Vertaa PF-selostetta

KESTINE tabletti, kalvopäällysteinen 10 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Mikronisoitu ebastiini, 10 mg

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Laktoosimonohydraatti 88,5 mg

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Ebastiini on indikoitu oireenmukaiseen hoitoon seuraavissa tiloissa:

  • Kausiluontoinen ja ympärivuotinen allerginen riniitti ja konjunktiviitti.
  • Urtikaria, ks. kohta Farmakodynamiikka.
  • Hyttysenpiston aiheuttamat voimakkaat ihoreaktiot.

Annostus ja antotapa

Kausiluontoisessa ja ympärivuotisessa allergisessa riniitissä sekä konjunktiviitissä tavallinen annos aikuiselle on 10 mg kerran vuorokaudessa. Annosta voidaan tarvittaessa nostaa 20 mg:aan kerran vuorokaudessa. Urtikariassa aikuisen annos on 10 mg kerran vuorokaudessa. Hyttysenpiston aiheuttamissa voimakkaissa ihoreaktioissa paras hoitotulos saadaan, jos lääke otetaan ennen hyttysille altistumista. Ebastiinin turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuotiaille lapsille ei ole osoitettu.

Erityispotilasryhmät: Annoksen sovittamiseen ei ole tarvetta hoidettaessa potilaita, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta tai lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Yli 10 mg:n annoksista ei ole kokemusta potilailla, joilla on vaikea maksan vajatoiminta, siksi 10 mg:n annosta ei saa ylittää, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta. Hoitoa voi jatkaa, kunnes oireet ovat kadonneet.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys ebastiinille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Koska ebastiinin yhteiskäyttö imidatsolin tyyppisten sienilääkkeiden, kuten ketokonatsolin ja itrakonatsolin, makrolidiantibioottien, kuten erytromysiinin tai tuberkuloosilääkkeiden, kuten rifampisiinin kanssa aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia (ks. kohta Yhteisvaikutukset), varovaisuutta tulisi noudattaa määrättäessä ebastiinia potilaille, jotka käyttävät näihin lääkeryhmiin kuuluvia lääkkeitä.

Ebastiinia tulee käyttää varoen potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Kestine sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Yhteisvaikutukset

Ebastiinin yhteiskäyttö ketokonatsolin tai erytromysiinin kanssa suurentaa plasman ebastiinipitoisuutta ja vähemmässä määrin karebastiinipitoisuutta. Tähän liittyy vähäistä QTc-ajan pitenemistä, mutta tämä ei ole kliinisesti merkittävää.

Ebastiinia, kuten muitakin ei-sedatiivisia antihistamiineja, on syytä kuitenkin antaa varoen potilaille, joilla on lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QTc-väliä. Tällaisia lääkkeitä ovat luokkiin I ja III kuuluvat rytmihäiriölääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet, neuroleptit ja/tai lääkkeet, jotka estävät CYP3A4-entsyymijärjestelmän toimintaa. CYP3A4-entsyymijärjestelmän toimintaa estäviä lääkkeitä ovat mm. atsolisienilääkkeet, kuten ketokonatsoli ja itrakonatsoli, ja makrolidiantibiootit, kuten erytromysiini (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia on havaittu, kun ebastiinia käytetään rifampisiinin kanssa. Nämä yhteisvaikutukset pienentävät ebastiinin plasmapitoisuuksia ja vähentävät sen antihistamiinivaikutuksia.

Ebastiinin ja teofylliinin, varfariinin, simetidiinin, diatsepaamin tai alkoholin yhteisvaikutuksia ei ole raportoitu.

Ebastiinin ottaminen ruoan kanssa ei muuta sen kliinistä tehoa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

On vain vähän tietoa ebastiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet eivät osoita suoria tai epäsuoria haitallisia lisääntymistoksisia vaikutuksia. Varotoimenpiteenä on suositeltavaa välttää ebastiinin käyttöä raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä erittyykö ebastiini ihmisen rintamaitoon. Ebastiini ja sen päämetaboliitti, karebastiini sitoutuvat suuressa määrin proteiineihin (> 97 %), mikä ei viittaa lääkkeen erittymiseen rintamaitoon. Varotoimenpiteenä on suositeltavaa välttää ebastiinin käyttöä imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Tietoja ebastiinin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ihmisillä psykomotorisia toimintoja on tutkittu laajasti ja vaikutuksia ei löytynyt. Kestine ei suositeltuina terapeuttisina annoksina haittaa ajokykyä tai koneiden käyttökykyä. Herkkien ihmisten, jotka reagoivat ebastiiniin epätavallisesti, on suositeltavaa kuitenkin tietää yksilöllisistä reaktioistaan ennen kuin he ajavat autoa tai suorittavat monimutkaisia toimintoja: uneliaisuutta tai huimausta voi esiintyä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Yhdistetyssä analyysissä lumekontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista, joissa 5708 potilasta sai ebastiinia, yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat päänsärky, suun kuivuminen ja uneliaisuus.

Kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset lapsilla (n=460) olivat samanlaisia kuin aikuisilla.

Alla olevassa taulukossa on lueteltu kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 ja <1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, <1/100), harvinainen (≥ 1/10000, < 1/1000) ja hyvin harvinainen (< 1/10000).

Immuunijärjestelmä

Harvinainen: Yliherkkyysreaktiot (kuten anafylaksia ja angioedeema)

Psyykkiset häiriötHarvinainen: hermostuneisuus, unettomuus

Hermosto

Hyvin yleinen: Päänsärky

 Yleinen: Uneliaisuus
 

Harvinainen: Heitehuimaus, tuntohäiriöt, päänsärky

Sydän

Harvinainen: Sydämentykytys, takykardia

Ruoansulatuselimistö

Yleinen: Suun kuivuminen

 

Harvinainen: Vatsakipu, oksentelu, pahoinvointi, dyspepsia

Maksa ja sappi

Harvinainen: Maksatulehdus, kolestaasi, poikkeavat maksan toimintakokeiden tulokset (kohonneet transaminaasit, gamma-GT, alkalinen fosfataasi ja bilirubiini)

Iho ja ihonalainen kudos

Harvinainen: Nokkosihottuma, ihottuma, ihotulehdus

Sukupuolielimet ja rinnat

Harvinainen: Kuukautishäiriöt

Yleiset oireet ja antopaikassa todettavat haitat

Harvinainen: Turvotus, voimattomuus

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi; Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, 00034 Fimea.

Yliannostus

Suurilla annoksilla tehdyissä tutkimuksissa ei ole tullut esiin kliinisesti merkitseviä löydöksiä eikä oireita annostuksen ollessa enintään 100 mg kerran päivässä. Ebastiinille ei ole tunnettua vastalääkettä. Kokemukset huomattavasti 100 mg suuremmista annoksista ovat vähäisiä.

Oireet: Mahdollisia ovat päänsärky, uneliaisuus ja erittäin suurten annosten yhteydessä mahdollisesti tajuttomuus. Suun kuivuus, mahdollisesti mydriaasi. Mahdollisia ovat takykardia, vasodilataatio, verenpaineen aleneminen. Erittäin suurissa yliannostustapauksissa QT-ajan pidentyminen, kammioperäisten rytmihäiriöiden riski (”torsade de pointes”).

Hoito: Tarvittaessa mahahuuhtelu, lääkehiilen anto. Suurten annosten yhteydessä peruselintoimintojen seuranta mukaan lukien jatkuva EKG-seuranta. ”Torsade de pointes” -tapauksissa isoprenaliini-infuusio tai magnesiumsulfaatti, mahdollisesti tahdistin. Muutoin hoito on oireenmukaista.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut systeemiset antihistamiinit, ATC-koodi: R06AX22.

Kestinen vaikuttava aine, ebastiini, muuttuu lähes täydellisesti suoliston limakalvon/maksan entsyymijärjestelmässä aktiiviseksi metaboliitiksi, karebastiiniksi. Sekä ebastiinilla että karebastiinilla on voimakas affiniteetti H1-histamiinireseptoreihin. In vitro- ja in vivo -tutkimusten tulokset osoittavat, että ebastiini ja karebastiini ovat voimakkaita, pitkävaikutteisia ja selektiivisiä H1-histamiinireseptoreiden salpaajia, joilla ei ole merkittäviä keskushermostoon kohdistuvia antikolinergisia vaikutuksia.

Ihon histamiinipaukamatutkimuksissa karebastiinilla on tilastollisesti ja kliinisesti merkitsevä antihistamiinivaikutus, joka alkaa 1 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta ja kestää yli 48 tuntia. Viiden päivän ebastiinikuurin päätyttyä antihistamiinivaikutus säilyy havaittavalla tasolla 72 tuntia.

Vaikutuksen kesto vastaa ebastiinin tärkeimmän aktiivin, metaboliitin, karebastiinin, pitoisuuksia plasmassa. Toistuvan annon jälkeen perifeeristen H1-reseptorien salpaus pysyy vakaana eikä toleranssia ole esiintynyt. Tulokset viittaavat siihen, että vähintään 10 mg:n ebastiiniannoksina karebastiinilla on nopea, tehokas ja pitkään kestävä perifeerisiä H1-histamiinireseptoreita salpaava vaikutus. Tämä tukee ebastiinin ottoa kerran päivässä.

Ebastiinilla ja karebastiinilla on heikko sedatiivinen vaikutus. Sedaatiota on tutkittu farmako-EEG:n, kognitiivisen suorituskyvyn, visuaalis-motoristen koordinaatiotestien ja subjektiivisten arviointien avulla. Kliinisesti merkitsevää karebastiinista johtuvaa sedaation lisääntymistä ei havaittu, kun ebastiinia käytettiin suositellulla annostuksella.

Suositeltuja ebastiiniannoksia käytettäessä ei kliinisissä tutkimuksissa ole havaittu sydämeen kohdistuvia vaikutuksia, ei myöskään QT-ajan pidentymistä. Kun koehenkilöille annettiin 500 mg kerta-annoksena, QT-aika lyheni lievästi.

Ebastiinin on osoitettu lievittävän urtikarian oireita kliinisissä tutkimuksissa, joihin otettiin pääasiassa kroonista idiopaattista urtikariaa sairastavia potilaita. Kroonista idiopaattista urtikariaa tutkittiin urtikariatilojen kliinisenä mallina, koska eri urtikarioiden patofysiologia on samanlainen riippumatta etiologiasta, ja koska kroonisia potilaita on helpompi rekrytoida prospektiivisiin tutkimuksiin. Histamiinin vapautuminen on syytekijä kaikissa urtikariatiloissa, ja kliinisissä ohjeistoissa neuvotaan käyttämään urtikariatilojen hoitoon ei-sedatiivisia antihistamiineja. Ebastiinin oletetaan lievittävän myös muiden kuin kroonisen idiopaattisen urtikarian oireita.

Farmakokinetiikka

Oraalisen annon jälkeen ebastiini muuttuu alkureitin metabolian aikana suoliston limakalvossa/maksassa CYP3A4 entsyymijärjestemän kautta aktiiviseksi metaboliitikseen, karebastiiniksi. Koska ebastiinin pitoisuudet plasmassa ovat erittäin pieniä, sen farmakokineettiset tutkimukset pohjautuvat karebastiinin määrityksiin. Koska CYP3A4 entsyymijärjestelmässä ei esiinny polymorfiaa, suurta yksilöiden välistä vaihtelua ebastiinin metaboliassa ei ole odotettavissa.

Kun ebastiinia otetaan suun kautta 10 mg, 80-100 ng/ml karebastiinin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 2,6-6 tunnissa. Huippupitoisuuden saavuttamisen jälkeen karebastiinin pitoisuudet plasmassa alenivat monoeksponentiaalisesti. AUC-arvot vaihtelivat 1,75-2,94 mg/l/h välillä. Kun ebastiini otetaan aterian yhteydessä, karebastiinin huippupitoisuudet kaksinkertaistuvat ja AUC-arvot ovat 50 %:ia korkeampia kuin paastonneilla henkilöillä, mutta aika huippupitoisuuden saavuttamiseen ei kuitenkaan muutu. Ebastiinin hyötyosuus, jos se ekstrapoloidaan karebastiinin pitoisuuksista, on suuri ja ruoan samanaikainen nauttiminen lisää hyötyosuutta. Kun ebastiinia annetaan toistuvasti kerran vrk:ssa, karebastiinin vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 3-5 vrk:ssa, jolloin huippupitoisuudet ovat 130-160 ng/ml.

Terveille vapaaehtoisille suoritetut tutkimukset osoittivat, että karebastiinin farmakokinetiikka on lineaarista, kun ebastiinia annetaan alle 40 mg:n kerta-annoksina tai toistuvasti. Suositeltua suuremmilla ebastiinin kerta-annoksilla (80 mg, 150 mg, 300 mg ja 500 mg) ebastiinin huippupitoisuudet lisääntyivät suhteessa annoksen suuruuteen, kun taas AUC-arvot suurenivat enemmän kuin annosta vastaavasti. Karebastiinin vastaavat huippupitoisuudet ja AUC-arvot suurenivat vähemmän kuin annosvastaavuuden suhteen voitiin odottaa. Tulokset viittasivat siihen, että ebastiinin metabolia saturoituu käytettäessä erittäin suuria annoksia.

Ebastiini ja karebastiini sitoutuvat > 97-prosenttisesti plasman proteiineihin. Ebastiinin eliminaation puoliintumisaika on 5-10 tuntia. Karebastiinin terminaalinen puoliintumisaika on 15-18 tuntia ja se on sama nuorilla ja iäkkäillä aikuisilla. Karebastiinin puhdistuma on 1,8 ± 0,3 l/tunti ja jakautumistilavuus vakaassa tilassa 33± 6 l, ja se on riippumaton käytetystä annoksesta.

Suun kautta otettu ebastiini ja sen metaboliitti karebastiini eivät läpäise kliinisesti merkitsevästi veri-aivoestettä. Tiedot ebastiinin ja karebastiinin kulkeutumisesta ihmisen istukan läpi ovat puutteellisia. Rotilla suoritetut tutkimukset osoittavat, ettei karebastiini läpäise istukkaa.

Ebastiini metaboloituu pääasiassa karebastiiniksi CYP3A4-isoentsyymin välityksellä. Useita muita vähäisempiä metaboliitteja on lisäksi todettu. Ebastiini ja erikoisesti karebastiini hajoavat edelleen oksidatiivisen demetylaation kautta. Suurin osa suun kautta otetusta annoksesta (80 %) erittyy pääasiassa konjugoituina metaboliitteina ja vain alle 1 % muuttumattomana karebastiinina munuaisten kautta. Ulosteeseen erittyy ebastiinia (1 %), karebastiinia ja hydroksi-4 karebastiinia.

Karebastiinin eliminaation puoliintumisaika on sama nuorilla ja iäkkäillä (65-75 vuotiailla) aikuisilla. Annoksen mukauttaminen ei ole näin ollen tarpeen iäkkäillä henkilöillä.

Ensimmäisenä ja viidentenä hoitopäivänä saavutetut ebastiini- ja karebastiinipitoisuudet plasmassa olivat terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä samat kuin lievästä/keskivaikeasta/vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta tai lievästä/keskivaikeasta maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla, joille annettiin 20 mg ebastiinia vuorokaudessa, sekä vaikeasta maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla, joita hoidettiin 10 mg:lla ebastiinia vuorokaudessa. Ebastiinin ja sen metaboliittien farmakokineettinen profiili ei siis olennaisesti muutu maksan tai munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla riippumatta vajaatoiminnan vaikeusasteesta.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Prekliiniset tutkimustulokset hiirillä, rotilla ja koirilla osoittivat, että suun kautta annetun ebastiinin toksisuus on pieni. Pääasiallisin todettu vaikutus (keltarauhasten määrän väheneminen rotilla käytettäessä hyvin suuria annoksia) liittyi todennäköisesti ebastiinin farmakologiseen vaikutukseen. Sama vaikutus on todettu muillakin antihistamiineilla.

Ebastiinilla ei ollut vaikutusta koe-eläinten lisääntymiseen, kun käytettiin annoksia, jotka vastasivat ihmisille käytettäviä terapeuttisia annoksia. Hyvin suuret annokset (140 mg/kg/pv eli 400 kertaa ihmisen hoidossa käytettävä annos) vähensivät rotilla ravinnon käyttöä ja aiheuttivat painon alenemista sekä saivat aikaan hyvin vähäistä implantaatiopaikkojen vähenemistä, poikasten painon alenemista ja kasvun hidastumista.

Ebastiini ei ole ollut teratogeeninen asiaankuuluvissa tutkimuksissa eikä sillä ole ollut mutageenisia eikä klastogeenisia vaikutuksia in vitro ja in vivo -tutkimuksissa. Ebastiini ei ole osoittautunut myöskään karsinogeeniseksi hiirillä ja rotilla suoritetuissa tutkimuksissa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ytimen koostumus: mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, esigelatinoitu maissitärkkelys, kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti.

Päällysteen koostumus: hypromelloosi, makrogoli 6000, titaanidioksidi (E171).

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Säilytä 15-25 °C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KESTINE tabletti, kalvopäällysteinen
10 mg (J) 100 fol (13,94 €)

Itsehoito

KESTINE tabletti, kalvopäällysteinen
10 mg (J) 10 fol (7,47 €), 30 fol (14,96 €)

PF-selosteen tieto

Läpipainopakkaus (PVC/alumiini), 10, 30 ja 100 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Pyöreä, valkoinen, kalvopäällysteinen, jakouurteellinen tabletti merkinnällä E10.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisiä ohjeita.

Korvattavuus

KESTINE tabletti, kalvopäällysteinen
10 mg 100 fol

  • Peruskorvaus (40 %).

KESTINE tabletti, kalvopäällysteinen
10 mg 10 fol, 30 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

R06AX22

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

09.10.2015

Yhteystiedot

ALMIRALL NORDIC ApS
Strandvejen 102 B
DK-2900 Hellerup
Denmark

+45 7025 7575