AZARGA silmätipat, suspensio 10 mg/ml+5 mg/ml

Yksi ml suspensiota sisältää 10 mg brintsolamidia ja timololimaleaattia, joka vastaa 5 mg:aa timololia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi ml suspensiota sisältää 0,10 mg bentsalkoniumkloridia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Silmätipat, suspensio (silmätipat)

Silmänsisäisen paineen pienentämiseksi aikuispotilailla, joilla on avokulmaglaukooma tai silmän hypertensio ja joilla monoterapia ei alenna silmänsisäistä painetta riittävästi (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus

Aikuiset, mukaan lukien iäkkäät

Annos on yksi tippa Azarga‑valmistetta hoidettavan silmän tai hoidettavien silmien sidekalvopussiin kahdesti vuorokaudessa.

Systeemistä imeytymistä voidaan vähentää käyttämällä nasolakrimaalista okkluusiota tai pitämällä silmät kiinni. Tämä voi vähentää systeemisiä haittavaikutuksia ja lisätä paikallista vaikutusta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos potilas jättää yhden annoksen ottamatta, on hoitoa jatkettava antamalla seuraava annos hoitosuunnitelman mukaisesti. Kokonaisvuorokausiannos ei saa ylittää yhtä tippaa hoidettavaan silmään tai hoidettaviin silmiin kahdesti vuorokaudessa.

Jos jokin toinen silmänpainetaudin hoitoon tarkoitettu lääkevalmiste korvataan Azarga‑valmisteella, on toinen lääkevalmiste lopetettava ja Azarga aloitettava seuraavana päivänä.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Azarga‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0–18‑vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Maksan ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tehty tutkimuksia Azarga‑valmisteella eikä timololi 5 mg/ml‑silmätipoilla. Maksan vajaatoimintaa tai lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien annostusta ei tarvitse muuttaa.

Azarga‑valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) tai potilailla, joilla on hyperkloreeminen asidoosi (ks. Kohta Vasta-aiheet). Koska brintsolamidi ja sen pääasiallinen metaboliitti erittyvät ensisijaisesti munuaisteitse, Azarga on vasta‑aiheinen potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. Kohta Vasta-aiheet).

Azarga-valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. Kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antotapa

Silmän pinnalle.

Potilaita on neuvottava ravistamaan pulloa hyvin ennen käyttöä. Jos korkista avaamisen yhteydessä irtoava sinettirengas on löysällä korkin poistamisen jälkeen, pitää se irrottaa ennen valmisteen käyttämistä.

Jotta tippapullon kärki ja pullossa oleva suspensio eivät kontaminoituisi, on noudatettava varovaisuutta, jottei tippapullon kärki koskettaisi silmäluomia, silmänympärysalueita eikä muita pintoja. Potilasta on opastettava pitämään pullo hyvin suljettuna, kun pulloa ei käytetä.

Jos käytössä on useita paikallisesti silmään annosteltavia lääkevalmisteita, on valmisteiden annon välillä oltava vähintään 5 minuutin aikaväli. Silmävoiteet on annosteltava viimeiseksi.

• Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
• Yliherkkyys muille beetasalpaajille
• Yliherkkyys sulfonamideille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• Reaktiivinen keuhkosairaus, mukaan lukien vaikea keuhkoastma tai anamnestinen vaikea keuhkoastma tai vaikea keuhkoahtaumatauti
• Sinusbradykardia, sairaan sinuksen oireyhtymä, sino-atriaalinen katkos, II ja III asteen eteis‑kammiokatkos, jota ei säädellä tahdistimella, ilmeinen sydämen vajaatoiminta tai kardiogeeninen sokki
• Vaikea allerginen nuha
• Hyperkloreeminen asidoosi (ks. kohta Annostus ja antotapa)
• Vaikea munuaisten vajaatoiminta

Systeemiset vaikutukset

• Brintsolamidi ja timololi imeytyvät systeemisesti. Johtuen valmisteen sisältämän timololin beta-adrenergisesta salpausominaisuudesta samantyyppisiä kardiovaskulaarisia, pulmonaarisia ja muita haittavaikutuksia saattaa ilmetä kuin systeemisiä beetasalpaajia käytettäessä. Haittavaikutuksia esiintyy harvemmin paikallisesti silmään annosteltaessa, kuin systeemisesti annosteltaessa. Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (ks. kohta Annostus ja antotapa).
• Sulfonamidijohdannaisten aiheuttamia yliherkkyysreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä, on raportoitu ja voi ilmetä Azarga-valmistetta saavilla potilailla, koska se imeytyy systeemisesti. Lääkettä määrättäessä potilaille on kerrottava merkeistä ja oireista ja ihoreaktioita on seurattava tarkasti. Azarga-valmisteen käyttö on lopetettava heti, jos vakavia reaktioita tai yliherkkyyttä ilmenee.

Sydänhäiriöt

Potilailla, joilla on sydänsairaus (esim. sepelvaltimotauti, Prinzmetalin angina tai sydämen vajaatoiminta) ja alhainen verenpaine, beetasalpaajahoitoa on tarkkaan arvioitava ja vaihtoehtoista lääkehoitoa harkittava. Sydänsairautta sairastavia potilaita tulee seurata sairauden pahenemisen ja haittavaikutusten takia.

Koska beetasalpaajat vaikuttavat johtumisaikaan, niitä on annettava varoen potilaille, joilla on ensimmäisen asteen katkos.

Verisuonistohäiriöt

Potilaita, joilla on vakava ääreisverenkiertohäiriö (s.o. vaikea Raynaud’n tauti tai Raynaud’n oireyhtymä), on lääkittävä varoen.

Kilpirauhasen liikatoiminta

Beetasalpaajat voivat myös peittää kilpirauhasen liikatoiminnan oireet.

Lihasheikkous

Beeta-adrenergisten salpaavien lääkevalmisteiden on raportoitu aiheuttavan lihasheikkoutta, joka muistuttaa tiettyjä lihasheikkoustaudin oireita (joita ovat esim. diplopia, riippuluomi ja yleinen lihasheikkous).

Hengitystiehäiriöt

Hengitystiereaktioita, mukaan lukien bronkospasmista johtuva kuolema, on raportoitu astmapotilailla joidenkin silmään annettavien beetasalpaajien annostuksen jälkeen.

Azargaa pitää käyttää varoen potilailla, joilla on lievä/keskivaikea keuhkoahtaumatauti (COPD) ja vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ylittävät mahdolliset haitat.

Hypoglykemia/diabetes

Beetasalpaajia on annettava varoen potilaille, joilla voi spontaanisti ilmetä hypoglykemiaa, tai epävakaata diabetesta sairastaville, koska beetsalpaajat voivat peittää akuutin hypoglykemian oireet.

Happo‑emästasapainon häiriöt

Azarga sisältää brintsolamidia, joka on sulfonamidi. Kun valmistetta käytetään paikallisesti, saattaa esiintyä samanlaisia haittavaikutuksia kuin sulfonamidien käytön yhteydessä. Happo‑emästasapainon häiriöitä on raportoitu potilailla, jotka ovat käyttäneet oraalisia karboanhydraasin estäjiä. Tätä lääkevalmistetta on käytettävä mahdollisen metabolisen asidoosin riskin vuoksi varoen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminnan riski. Jos potilaalla ilmenee vakavia reaktioita tai yliherkkyyttä, tämän lääkevalmisteen käyttö on lopetettava.

Henkinen vireystila

Suun kautta otettavat karboanhydraasin estäjät saattavat heikentää potilaiden kykyä suoriutua riittävää vireystilaa ja/tai fyysistä koordinaatiokykyä edellyttävistä tehtävistä. Azarga imeytyy systeemisesti, ja siksi tällaista saattaa esiintyä paikallisenkin käytön yhteydessä.

Anafylaktiset reaktiot

Beetasalpaajahoitoa saavat potilaat, joilla on esiintynyt atopiaa tai vakavia anafylaktisia reaktioita eri allergeeneille, voivat reagoida voimakkaammin saman allergeenin toistuvalle altistukselle eikä vastetta saada anafylaktisten reaktioiden hoitoon tavanomaisesti käytetyillä adrenaliiniannoksilla.

Suonikalvon irtauma

Käytettäessä kammionesteen määrää vähentävää hoitoa (esim. timololi, asetatsoliamidi) filtroivan silmäleikkauksen jälkeen on havaittu silmän suonikalvon irtoamista.

Kirurginen anestesia

Silmään annettavat beetasalpaajat voivat salvata systeemisten beeta-agonistien, esim. adrenaliinin, vaikutukset. Anestesialääkärille pitää kertoa, jos potilas on saanut timololia.

Muut samanaikaiset lääkkeet

Vaikutus silmänsisäiseen paineeseen tai systeemisen beetasalpauksen tunnetut vaikutukset saattavat voimistua, jos timololia annetaan potilaalle, joka ennestään käyttää suun kautta otettavia beetasalpaajia. Tällaisen potilaan vastetta tulee tarkkailla tiiviisti. Kahden paikallisesti annosteltavan beetasalpaajan käyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Karboanhydraasin eston tunnetut systeemivaikutukset voivat johtaa additiiviseen vaikutukseen potilailla, jotka saavat jo suun kautta otettavaa karboanhydraasin estäjää ja Azargaa. Azargan ja suun kautta otettavan karboanhydraasin estäjän yhteiskäyttöä ei ole tutkittu, eikä sitä suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Silmävaikutukset

On vain vähän kokemusta Azargan käytöstä potilailla, joilla on pseudoeksfoliatiivinen glaukooma tai pigmenttiglaukooma. Tämän potilasryhmän hoidossa on oltava varovainen ja silmänpaineen seuraamista tarkoin suositellaan.

Azarga‑valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on ahdaskulmaglaukooma, eikä sen käyttöä tämän potilasryhmän hoitoon suositella.

Silmään annettavat beetasalpaajat saattavat aiheuttaa silmien kuivumista. Potilaita, joilla on sarveiskalvosairaus, on lääkittävä varoen.

Brintsolamidin mahdollista merkitystä sarveiskalvon endoteelifunktiolle ei ole tutkittu potilailla, joilla sarveiskalvo on heikentynyt (etenkin potilailla, joilla on pieni endoteelisolujen määrä). Erityisesti piilolinssejä käyttäviä potilaita ei ole tutkittu ja näiden potilaiden huolellista seurantaa suositellaan brintsolamidia käytettäessä, sillä karboanhydraasinestäjät saattavat vaikuttaa sarveiskalvon hydraatioon. Tämä voi johtaa sarveiskalvon dekompensaatioon ja turvotukseen, ja piilolinssien käyttö saattaa lisätä sarveiskalvohaittojen riskiä. Suositetaan tarkkaa seurantaa, jos potilaalla on heikentynyt sarveiskalvo, esimerkiksi diabeteksen tai sarveiskalvodystrofian vuoksi.

Azarga-valmistetta voidaan käyttää piilolinssien kanssa, kunhan potilaan tilaa tarkkaillaan huolellisesti (ks. alla ”Bentsalkoniumkloridi”-kohta).

Bentsalkoniumkloridi

Azarga sisältää bentsalkoniumkloridia, joka saattaa ärsyttää silmää ja jonka tiedetään värjäävän pehmeitä piilolinssejä. Siksi valmisteen ja pehmeiden piilolinssien välistä kontaktia on syytä välttää. Potilaita on neuvottava poistamaan piilolinssit ennen Azarga‑valmisteen käyttöä ja odottamaan 15 minuuttia lääkkeen tiputtamisen jälkeen ennen piilolinssien uudelleen paikalleenasettamista.

Bentsalkoniumkloridin on myös raportoitu aiheuttaneen pistekeratopatiaa ja/tai haavaista keratopatiaa. Tarkka seuranta on aiheellista, jos valmistetta käytetään usein tai pitkään.

Maksan vajaatoiminta

Azarga-valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty Azarga‑valmisteella.

Azarga sisältää brintsolamidia, joka on karboanhydraasinestäjä ja joka imeytyy systeemiverenkiertoon myös paikallisesti käytettäessä. Suun kautta otettavilla karboanhydraasinestäjillä on raportoitu happo‑emästasapainon häiriöitä. Azargaa käyttävillä potilailla voi esiintyä yhteisvaikutuksia.

Karboanhydraasin eston tunnetut systeemivaikutukset voivat lisääntyä potilailla, jotka saavat jo suun kautta otettavaa karboanhydraasin estäjää ja brintsoliamidisilmätippoja. Brintsolamidia sisältävien silmätippojen ja suun kautta otettavan karboanhydraasin estäjän yhteiskäyttöä ei suositella.

Brintsolamidin metaboliasta vastaavat sytokromi P‑450‑isoentsyymit ovat mm. CYP3A4 (pääasiallinen), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9. On odotettavissa, että CYP3A4‑inhibiittorit kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, klotrimatsoli, ritonaviiri ja troleandromysiini inhiboivat brintsolamidin CYP3A4‑välitteistä metaboliaa. Siksi suositetaan varovaisuutta, jos CYP3A4‑isoentsyymin inhibiittoreita käytetään samanaikaisesti Azarga‑valmisteen kanssa. On kuitenkin epätodennäköistä, että brintsolamidi kumuloituu, koska yhdiste poistuu pääasiassa munuaisten kautta. Brintsolamidi ei inhiboi sytokromi P‑450‑isoentsyymejä.

Hypotensioon ja/tai ilmeiseen bradykardiaan johtavia additiivisia vaikutuksia voi mahdollisesti ilmetä, kun silmään annettavaa beetasalpajaliuosta käytetään samanaikaisesti suun kautta annettavien kalsiuminestäjien, beetasalpaajien, rytmihäiriölääkkeiden, (kuten amiodaroni), digitalisglykosidien, parasympatomimeettien tai guanetidiinin kanssa.

Beetasalpaajat voivat heikentää vastetta anafylaktisten reaktioiden hoidossa käytettävälle adrenaliinille. Erityistä varovaisuutta on noudatettava sellaisilla potilailla, joilla on ollut aiemmin atopiaa tai anafylaksiaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Beetasalpaajat voivat voimistaa klonidiinin äkilliseen lopettamiseen liittyvää verenpaineen nousua. Tätä lääkevalmistetta on käytettävä varoen yhdessä klonidiinin kanssa.

Käytettäessä timololia yhdessä CYP2D6-entsyymin estäjien (esim. kinidiini, fluoksetiini ja paroksetiinin) kanssa on todettu systeemisen beetasalpaajavaikutuksen voimistumista (esim. alentunutta sydämen lyöntitiheyttä, depressiota). Harkintaa suositellaan.

Beetasalpaajat saattavat tehostaa diabeteslääkkeiden hypoglykeemistä vaikutusta. Beetasalpaajat voivat peittää hypoglykemiaan liittyvät oireet ja löydökset (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ajoittain on raportoitu samanaikaisesti silmään annettavan beetasalpaajan ja adrenaliinin (epinefriini) käytöstä aiheutuvaa mydriaasia.

Raskaus

Ei ole olemassa riittävää tietoa paikallisesti annettavan brintsolamidin ja timololin käytöstä raskaana oleville naisille. Brintsolamidilla suoritetuissa eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta systeemisen antamisen jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Azargaa ei pidä käyttää raskaana oleville naisille, ellei se ole selkeästi tarpeellista. Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Epidemiologisissa tutkimuksissa ei ole tullut ilmi epämuodostumia, mutta ne osoittavat, että on olemassa riski sikiön kasvun hidastumiseen, kun beetasalpaajia annetaan suun kautta. Lisäksi beetasalpauksen oireita (esim. bradykardia, matala verenpaine, hengitysvaikeudet ja hypoglykemia) on havaittu vastasyntyneillä, kun beetasalpaajia on annettu synnytykseen asti. Jos Azargaa annetaan synnytykseen asti, on vastasyntynyttä tarkkaan seurattava ensipäivien aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö paikallisesti annettava brintsolamidi äidinmaitoon. Eläinkokeissa on havaittu, että brintsolamidi erittyy rintamaitoon suun kautta annettuna (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Beetasalpaajat erittyvät äidinmaitoon. Silmätipoissa ei kuitenkaan terapeuttisilla annoksilla ole timololia niin paljon, että olisi todennäköistä, että pitoisuus äidinmaidossa riittäisi aiheuttamaan beetasalpauksen oireita vastasyntyneellä. Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Azarga-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Silmään annettavan Azarga-paikallishoidon vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen arvioivia tutkimuksia ei ole tehty.

Ei‑kliinisissä tiedoissa ei ole viitteittä siitä, että suun kautta otetulla brintsolamidilla tai timololilla olisi vaikutusta miesten tai naisten hedelmällisyyteen. Azargan käytön ei oleteta vaikuttavan miesten tai naisten hedelmällisyyteen.

Azarga-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Tilapäinen näön sumentuminen tai muut näköaistin häiriöt voivat vaikuttaa ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Jos näkö sumentuu tippoja silmään tiputettaessa, potilaan tulee odottaa näön kirkastumista, ennen kuin ajaa autoa tai käyttää koneita.

Karboanhydraasinestäjät saattavat heikentää potilaiden kykyä suorittaa tehtäviä, jotka edellyttävät henkistä valppautta ja/tai fyysistä koordinaatiota (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmät haittavaikutukset olivat näön sumentuminen, silmä-ärsytys ja silmäkipu, joita esiintyi noin 2–7 prosentilla potilaista.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu esiintyneen kliinisissä tutkimuksissa ja Azarga-valmisteen ja sen yksittäisten ainesosien, brintsolamidin ja timololin, markkinoilletulon jälkeisessä käytössä, ja niiden esiintyvyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

¹ Azargan käytön yhteydessä havaitut haittavaikutukset

² Muut haittavaikutukset, joita on havaittu timololimonoterapiassa / PhVWP:n vaatimusten mukaisesti

³ Muut haittavaikutukset, joita on havaittu brintsolamidimonoterapiassa

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Makuhäiriötä (dysgeusia eli kitkerä tai epätavallinen maku suussa silmätipan käytön jälkeen) raportoitiin usein systeemisenä haittavaikutuksena, joka liittyi Azarga‑valmisteen käyttöön kliinisessä lääketutkimuksessa. Todennäköisesti tämä haitta johtuu siitä, että silmätippoja pääsee kulkeutumaan nenänieluun kyynelkanavaa myöten ja vaikutus johtuu brintsolamidista. Tätä haittaa voidaan vähentää painamalla kevyesti kyynelkanavaa tai varovaisesti sulkemalla silmäluomet silmätippojen annon jälkeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Azarga sisältää brintsolamidia, joka on systeemisesti imeytyvä sulfonamidiryhmään kuuluva karboanhydraasin estäjä. Tavalliset, systeemisesti käytettäviin karboanhydraasin estäjiin liitettävät haittavaikutukset ovat maha‑suolikanavan haitat, hermoston haitat, hematologiset haitat sekä munuaisiin ja aineenvaihduntaan liittyvät haitat. Samantyyppisiä haittavaikutuksia, jotka liittyvät suun kautta otettaviin karboanhydraasin estäjiin, saattaa esiintyä myös paikallisesti käytettävillä karboanhydraasin estäjillä.

Timololi imeytyy systeemisesti. Samantyyppisiä epätoivottuja vaikutuksia saattaa ilmetä kuin systeemisiä beetasalpaajalääkevalmisteita käytettäessä. Listattuihin haittavaikutuksiin sisältyy silmään annosteltavien beetasalpaajien käytön yhteydessä nähdyt luokkavaikutukset. Yllä olevassa taulukossa on muita Azargan käytön yhteydessä mahdollisesti esiintyviä haittavaikutuksia, joita on esiintynyt valmisteen yksittäisten vaikuttavien aineiden käytön yhteydessä. Systeemisiä haittavaikutuksia esiintyy harvemmin paikallisesti silmään annosteltaessa, kuin systeemisesti annosteltaessa. Systeemisen imeytymisen vähentämisestä on lisätietoja kohdassa Annostus ja antotapa.

Pediatriset potilaat

Azarga‑valmistetta ei suositella lapsille ja alle 18‑vuotiaille nuorille, koska tietoa valmisteen turvallisuudesta ja tehosta ei ole.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Jos valmistetta niellään vahingossa, beetasalpaajan yliannostuksen oireita voivat olla bradykardia, hypotensio, sydämen vajaatoiminta ja bronkospasmi.

Jos tapahtuu Azarga‑silmätippojen yliannostus, hoidon tulee olla oireenmukaista ja supportiivista. Elektrolyyttihäiriöitä, asidoosia ja mahdollisesti keskushermostovaikutuksia saattaa ilmetä brintsolamidin vuoksi. Seerumin elektrolyyttitasoja (erityisesti kaliumpitoisuutta) sekä veren pH arvoja on syytä seurata. Tutkimukset ovat osoittaneet, ettei timololi poistu helposti dialyysissä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: silmälääkkeet, glaukoomalääkkeet ja mioosin aiheuttavat valmisteet, ATC‑koodi: S01ED51

Vaikutusmekanismi

Azargassa on kaksi vaikuttavaa ainetta: brintsolamidi ja timololimaleaatti. Nämä kaksi aineosaa laskevat kohonnutta silmänsisäistä painetta ensisijaisesti vähentämällä etukammionesteen eritystä mutta tämä tapahtuu eri mekanismein. Näiden kahden vaikuttavan aineen yhteinen vaikutus lisää silmänsisäisen paineen laskua enemmän kuin kumpikaan osatekijä yksinään.

Brintsolamidi on voimakas ihmisen karboanhydraasi‑II:n (CA‑II) estäjä; kyseessä on silmässä vallitsevasti esiintyvä isoentsyymi. Karboanhydraasin esto silmän processus ciliariksessa vähentää etukammionesteen eritystä, oletettavasti hidastamalla bikarbonaatti‑ionien muodostumista, jolloin natriumin ja nesteen kuljetus vähenee.

Timololi on epäselektiivinen adrenergisen järjestelmän salpaaja, jolla ei ole sympatomimeettistä ominaisvaikutusta, suoraa sydänlihasta lamaavaa vaikutusta eikä membraaneja stabiloivaa vaikutusta. Ihmisillä tehdyt tonografiset ja fluorofotometriset tutkimukset viittaavat siihen, että sen vallitseva vaikutus liittyy etukammionnesteen vähentyneeseen muodostumiseen ja ulosvirtauksen lievään lisääntymiseen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kliiniset vaikutukset

12 kuukautta kestäneessä kontrolloidussa kliinisessä lääketutkimuksessa, johon osallistui avokulma‑glaukoomaa tai silmän hypertensiota sairastavia potilailta ja jotka tutkijan mielestä saattoivat hyötyä yhdistelmähoidosta ja joiden keskimääräinen silmänpaineen lähtöarvo oli 25‑27 mmHg, kahdesti vuorokaudessa annettu Azarga laski silmänpainetta keskimäärin 7–9 mmHg. Azarga todettiin vähintään yhtä tehokkaaksi (non‑inferiority) kuin dortsolamidi 20 mg/ml + timololi 5 mg/ml silmänpaineen laskun keskiarvon perusteella kaikkina ajankohtina ja kaikkien käyntien yhteydessä.

Kuusi kuukautta kestäneessä kontrolloidussa lääketutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli avokulmaglaukooma tai silmän hypertensio ja keskimääräinen silmänpaineen lähtöarvo 25–27 mmHg, kahdesti vuorokaudessa annettu Azarga laski silmänpainetta keskimäärin 8–9 mmHg. Paine laski jopa 3 mmHg enemmän kuin kahdesti vuorokaudessa annetulla brintsolamidilla (10 mg/ml) ja jopa 2 mmHg enemmän kuin kahdesti vuorokaudessa annetulla timololilla (5 mg/ml). Silmänpaineen keskiarvon lasku oli tilastollisesti suurempi kuin brintsolamidia tai timololia käytettäessä kaikkina ajankohtina ja kaikilla käynneillä koko tutkimuksen ajan.

Kolmessa kontrolloidussa kliinisessä lääketutkimuksessa ilmeni, että Azargan silmään tiputukseen liittyvä silmän epämukavuus oli vähäisempää kuin dortsoliamidi 20 mg/ml + timololi 5 mg/ml‑valmisteella.

Imeytyminen

Silmään paikallisesti annettu brintsolamidi ja timololi imeytyvät sarveiskalvon läpi systeemiseen verenkiertoon. Farmakokinetiikkaa koskevassa tutkimuksessa terveet koehenkilöt saivat suun kautta 1 mg brintsolamidia kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan tavoitteena lyhentää vakaan tilan saavuttamiseen tarvittavaa aikaa ennen Azargann käytön aloittamista. Kun Azargana oli annettu 13 viikon ajan kaksi kertaa vuorokaudessa, oli punasolujen brintsolamidipitoisuus keskimäärin 18,8 ± 3,29 µM neljän viikon kohdalla, 18,1±2,68 µM 10 viikon kohdalla ja 18,4 ± 3,01 µM 15 viikon kohdalla. Tämä tulos viittaa siihen, että punasolujen brintsolamidipitoisuus oli vakaa.

Azarga‑valmisteen annossa saavutetussa vakaassa tilassa timololin keskimääräinen plasman C_max‑arvo oli 27 % pienempi ja AUC₀‑_12h‑arvo 28 % pienempi (C_max: 0,824 ± 0,453 ng/ml ja AUC₀‑_12h: 4,71 ± 4,29 ng h/ml) kuin annettaessa pelkkää timololia 5 mg/ml (C_max: 1,13 ± 0,494 ng/ml ja AUC₀‑_12h: 6,58 ± 3,18 ng h/ml). Pienempi systeeminen altistuminen timololille Azargan annon jälkeen ei ole kliinisesti merkitsevää. Timololin keskimääräinen C_max‑arvo saavutettiin 0,79 ± 0,45 tuntia Azargan annon jälkeen.

Jakautuminen

Brintsolamidi sitoutuu kohtuullisesti plasman proteiineihin (n. 60 %). Se siirtyy punasoluihin, koska sillä on korkea affiniteetti CA‑II:een ja vähemmässä määrin CA‑I:een. Brintsolamidin aktiivinen N‑desetyylimetaboliitti kumuloituu myös punasoluihin, jossa se sitoutuu ensisijaisesti CA‑I:een. Koska brintsolamidilla ja sen metaboliitilla on suuri affiniteetti punasoluihin ja kudoskarboanhydraasiin, ovat näiden yhdisteiden pitoisuudet plasmassa pieniä.

Kaneilla tehdyissä tutkimuksissa selvitettiin timololin jakautumista silmän kudoksiin. Timololipitoisuuksia voidaan mitata kammionesteestä vielä 48 tuntia Azarga‑valmisteen annon jälkeen. Vakaassa tilassa timololia on ihmisplasmassa vielä 12 tuntia Azarga‑valmisteen annon jälkeen.

Biotransformaatio

Brintsolamidin metabolinen reitti käsittää N‑dealkylaation, O‑dealkylaation ja oksidaation, jotka kohdistuvat brintsolamidin N‑propyylisivuketjuun. Ihmisellä brintsolamidin pääasiallinen metaboliitti on N‑desetyylibrintsolamidi, joka myös sitoutuu CA‑I:een brintsolamidin läsnä ollessa ja kumuloituu punasoluihin. In vitro ‑tutkimusten mukaan brintsolamidin metaboliaan osallistuu lähinnä CYP3A4‑isoentsyymi sekä ainakin neljä muuta isoentsyymiä (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9).

Timololi metaboloituu kahta reittiä pitkin. Toinen reitti tuottaa etanoliamiinisivuketjun brintsolamidin tiadiatsolirenkaaseen. Toinen reitti tuottaa etanolisivuketjun morfoliinityppeen ja toisen samanlaisen sivuketjun, joka sisältää karbonyyliryhmän typen vieressä. Timololi metaboloituu pääasiassa CYP2D6:n kautta.

Eliminaatio

Brintsolamidi erittyy pääasiassa munuaisten kautta (n. 60 %). Noin 20 % annoksesta erittyy virtsaan metaboloituneena. Brintsolamidi ja N‑desetyylibrintsolamidi ovat virtsaan erittyvät tärkeimmät yhdisteet, ja lisäksi virtsaan erittyy vähäisiä määriä (<1 %) N‑desmetoksipropyyli- ja O‑desmetyylimetaboliitteja.

Timololi ja sen metaboliitit erittyvät pääasiassa munuaisten kautta. Noin 20 % timololiannoksesta erittyy muuttumattomana ja loput metaboloituneena virtsaan. Timololin puoliintumisaika plasmassa on 4,8 tuntia Azarga‑valmisteen annon jälkeen.

Brintsolamidi

Brintsolamidilla tehtyjen kerta-annoksen aiheuttamaa toksisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta ja paikallista ärsytystä silmässä koskevien tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Kehitystoksisuustutkimukset kaniineilla, joille annettiin suun kautta enimmillään 6 mg/kg/vrk brintsolamidia (214 kertaa suositeltua kliinistä vuorokausiannosta 28 μg/kg/vrk suurempi annos), eivät tuoneet esiin vaikutusta sikiön kehitykseen huolimatta merkittävästä emoon kohdistuneesta toksisuudesta. Samanlaiset tutkimukset rotilla aiheuttivat sikiön kallon luutumisen lievää heikkenemistä ja sikiön rintalastan kehityshäiriöitä, kun emo sai annoksen 18 mg/kg/vrk brintsolamidia (642 kertaa suositeltua kliinistä vuorokausiannosta suurempi annos), mutta tätä vaikutusta ei todettu, kun annos oli 6 mg/kg/vrk. Nämä tulokset saatiin annoksilla, jotka aiheuttivat metabolista asidoosia, johon liittyi emojen ruumiinpainon lisääntymisen vähenemistä ja sikiöiden painon laskua. Annokseen liittyvää sikiön painon laskua havaittiin poikasilla, joiden emot saivat brintsolamidia suun kautta, alkaen lievästä painon laskusta (noin 5–6 %) annoksella 2 mg/kg/vrk lähes 14 %:iin annoksella 18 mg/kg/vrk. Jälkeläisille imetyksen aikana haitaton annostus (NAEL) oli 5 mg/kg/vrk.

Timololi

Timololilla tehtyjen kerta-annoksen aiheuttamaa toksisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta ja paikallista ärsytystä silmässä koskevien tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Timololin reproduktiotoksisuustutkimuksissa rottien sikiöillä todettiin luunmuodostuksen hidastumista, joka ei vaikuttanut haitallisesti postnataaliseen kehitykseen (annoksella 50 mg/kg/vrk tai 3 500 kertaa kliinistä vuorokausiannosta 14 µg/kg/vrk suuremmalla annoksella), ja kaniineilla todettiin sikiöiden resorption lisääntymistä (annoksella 90 mg/kg/vrk tai 6 400 kertaa kliinistä vuorokausiannosta suuremmalla annoksella).

Bentsalkoniumkloridi

Mannitoli (E 421)

Karbopoli 974P

Tyloksapoli

Dinatriumedetaatti

Natriumkloridi

Kloorivetyhappo ja/tai natriumhydroksidi (pH:n säätämiseeni)

Puhdistettu vesi

Ei oleellinen.

2 vuotta.

4 viikkoa pakkauksen ensiavaamisesta lukien.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

AZARGA silmätipat, suspensio
10 mg/ml+5 mg/ml 5 ml (13,90 €), 3 x 5 ml (40,58 €)

PF-selosteen tieto

5 ml pyöreä läpinäkymätön matalan tiheyden polyetyleenipullo, jossa on annostulppa ja valkoinen, polypropyleeni‑kierrekorkki ja joka sisältää 5 millilitraa suspensiota.

Pakkauksessa on 1 tai 3 pulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai lähes valkoinen homogeeninen suspensio, pH noin 7,2.

Ei erityisvaatimuksia.

AZARGA silmätipat, suspensio
10 mg/ml+5 mg/ml 5 ml, 3 x 5 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Glaukooma (114).
• Peruskorvaus (40 %).

S01ED51

11.10.2022