Vertaa PF-selostetta

AZARGA silmätipat, suspensio 10 mg/ml+5 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi ml suspensiota sisältää 10 mg brintsolamidia ja timololimaleaattia, joka vastaa 5 mg:aa timololia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi ml suspensiota sisältää 0,10 mg bentsalkoniumkloridia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Silmätipat, suspensio (silmätipat)

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Silmänsisäisen paineen pienentämiseksi aikuispotilailla, joilla on avokulmaglaukooma tai silmän hypertensio ja joilla monoterapia ei alenna silmänsisäistä painetta riittävästi (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset, mukaan lukien iäkkäät
Annos on yksi tippa Azargavalmistetta hoidettavan silmän tai hoidettavien silmien sidekalvopussiin kahdesti vuorokaudessa.

Systeemistä imeytymistä voidaan vähentää käyttämällä nasolakrimaalista okkluusiota tai pitämällä silmät kiinni. Tämä voi vähentää systeemisiä haittavaikutuksia ja lisätä paikallista vaikutusta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos potilas jättää yhden annoksen ottamatta, on hoitoa jatkettava antamalla seuraava annos hoitosuunnitelman mukaisesti. Kokonaisvuorokausiannos ei saa ylittää yhtä tippaa hoidettavaan silmään tai hoidettaviin silmiin kahdesti vuorokaudessa.

Jos jokin toinen silmänpainetaudin hoitoon tarkoitettu lääkevalmiste korvataan Azargavalmisteella, on toinen lääkevalmiste lopetettava ja Azarga aloitettava seuraavana päivänä.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat
Azarga‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0–18‑vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu.
Tietoja ei ole saatavilla.

Maksan ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tehty tutkimuksia Azargavalmisteella eikä timololi 5 mg/ml‑silmätipoilla. Maksan vajaatoimintaa tai lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien annostusta ei tarvitse muuttaa.
Azargavalmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) tai potilailla, joilla on hyperkloreeminen asidoosi (ks. kohta Vasta-aiheet). Koska brintsolamidi ja sen pääasiallinen metaboliitti erittyvät ensisijaisesti munuaisteitse, Azarga on vasta‑aiheinen potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Azarga-valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antotapa

Silmään.

Potilaita on neuvottava ravistamaan pulloa hyvin ennen käyttöä. Jos korkista avaamisen yhteydessä irtoava sinettirengas on löysällä korkin poistamisen jälkeen, pitää se irrottaa ennen valmisteen käyttämistä.

Jotta tippapullon kärki ja pullossa oleva suspensio eivät kontaminoituisi, on noudatettava varovaisuutta, jottei tippapullon kärki koskettaisi silmäluomia, silmänympärysalueita eikä muita pintoja. Potilasta on opastettava pitämään pullo hyvin suljettuna, kun pulloa ei käytetä.

Jos käytössä on useita paikallisesti silmään annosteltavia lääkevalmisteita, on valmisteiden annon välillä oltava vähintään 5 minuutin aikaväli. Silmävoiteet on annosteltava viimeiseksi.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
  • Yliherkkyys muille beetasalpaajille
  • Yliherkkyys sulfonamideille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
  • Reaktiivinen keuhkosairaus, mukaan lukien vaikea keuhkoastma tai anamnestinen vaikea keuhkoastma tai vaikea keuhkoahtaumatauti
  • Sinusbradykardia, sairaan sinuksen oireyhtymä, sino-atriaalinen katkos, II ja III asteen eteis‑kammiokatkos, jota ei säädellä tahdistimella, ilmeinen sydämen vajaatoiminta tai kardiogeeninen sokki
  • Vaikea allerginen nuha
  • Hyperkloreeminen asidoosi (ks. kohta Annostus ja antotapa)
  • Vaikea munuaisten vajaatoiminta

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Systeemiset vaikutukset

  • Brintsolamidi ja timololi imeytyvät systeemisesti. Johtuen valmisteen sisältämän timololin beta-adrenergisesta salpausominaisuudesta samantyyppisiä kardiovaskulaarisia, pulmonaarisia ja muita haittavaikutuksia saattaa ilmetä kuin systeemisiä beetasalpaajia käytettäessä. Haittavaikutuksia esiintyy harvemmin paikallisesti silmään annosteltaessa, kuin systeemisesti annosteltaessa. Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (ks. kohta Annostus ja antotapa).
  • Kaikkien sulfonamidijohdannaisten aiheuttamia yliherkkyysreaktioita voi ilmetä Azarga-valmistetta saavilla potilailla, koska se imeytyy systeemisesti.

Sydänhäiriöt

Potilailla, joilla on sydänsairaus (esim. sepelvaltimotauti, Prinzmetalin angina tai sydämen vajaatoiminta) ja alhainen verenpaine, beetasalpaajahoitoa on tarkkaan arvioitava ja vaihtoehtoista lääkehoitoa harkittava. Sydänsairautta sairastavia potilaita tulee seurata sairauden pahenemisen ja haittavaikutusten takia.

Koska beetasalpaajat vaikuttavat johtumisaikaan, niitä on annettava varoen potilaille, joilla on ensimmäisen asteen katkos.

Verisuonistohäiriöt

Potilaita, joilla on vakava ääreisverenkiertohäiriö (s.o. vaikea Raynaud’n tauti tai Raynaud’n oireyhtymä), on lääkittävä varoen.

Kilpirauhasen liikatoiminta

Beetasalpaajat voivat myös peittää kilpirauhasen liikatoiminnan oireet.

Lihasheikkous

Beeta-adrenergisten salpaavien lääkevalmisteiden on raportoitu aiheuttavan lihasheikkoutta, joka muistuttaa tiettyjä lihasheikkoustaudin oireita (joita ovat esim. diplopia, riippuluomi ja yleinen lihasheikkous).

Hengitystiehäiriöt

Hengitystiereaktioita, mukaan lukien bronkospasmista johtuva kuolema, on raportoitu astmapotilailla joidenkin silmään annettavien beetasalpaajien annostuksen jälkeen.

Azargaa pitää käyttää varoen potilailla, joilla on lievä/keskivaikea keuhkoahtaumatauti (COPD) ja vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ylittävät mahdolliset haitat.

Hypoglykemia/diabetes

Beetasalpaajia on annettava varoen potilaille, joilla voi spontaanisti ilmetä hypoglykemiaa, tai epävakaata diabetesta sairastaville, koska beetsalpaajat voivat peittää akuutin hypoglykemian oireet.

Happo‑emästasapainon häiriöt

Azarga sisältää brintsolamidia, joka on sulfonamidi. Kun valmistetta käytetään paikallisesti, saattaa esiintyä samanlaisia haittavaikutuksia kuin sulfonamidien käytön yhteydessä. Happo‑emästasapainon häiriöitä on raportoitu potilailla, jotka ovat käyttäneet oraalisia karboanhydraasin estäjiä. Tätä lääkevalmistetta on käytettävä mahdollisen metabolisen asidoosin riskin vuoksi varoen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminnan riski. Jos potilaalla ilmenee vakavia reaktioita tai yliherkkyyttä, tämän lääkevalmisteen käyttö on lopetettava.

Henkinen vireystila

Suun kautta otettavat karboanhydraasin estäjät saattavat heikentää potilaiden kykyä suoriutua riittävää vireystilaa ja/tai fyysistä koordinaatiokykyä edellyttävistä tehtävistä. Azarga imeytyy systeemisesti, ja siksi tällaista saattaa esiintyä paikallisenkin käytön yhteydessä.

Anafylaktiset reaktiot

Beetasalpaajahoitoa saavat potilaat, joilla on esiintynyt atopiaa tai vakavia anafylaktisia reaktioita eri allergeeneille, voivat reagoida voimakkaammin saman allergeenin toistuvalle altistukselle eikä vastetta saada anafylaktisten reaktioiden hoitoon tavanomaisesti käytetyillä adrenaliiniannoksilla.

Suonikalvon irtauma

Käytettäessä kammionesteen määrää vähentävää hoitoa (esim. timololi, asetatsoliamidi) filtroivan silmäleikkauksen jälkeen on havaittu silmän suonikalvon irtoamista.

Kirurginen anestesia

Silmään annettavat beetasalpaajat voivat salvata systeemisten beeta-agonistien, esim. adrenaliinin, vaikutukset. Anestesialääkärille pitää kertoa, jos potilas on saanut timololia.

Muut samanaikaiset lääkkeet

Vaikutus silmänsisäiseen paineeseen tai systeemisen beetasalpauksen tunnetut vaikutukset saattavat voimistua, jos timololia annetaan potilaalle, joka ennestään käyttää suun kautta otettavia beetasalpaajia. Tällaisen potilaan vastetta tulee tarkkailla tiiviisti. Kahden paikallisesti annosteltavan beetasalpaajan käyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Karboanhydraasin eston tunnetut systeemivaikutukset voivat johtaa additiiviseen vaikutukseen potilailla, jotka saavat jo suun kautta otettavaa karboanhydraasin estäjää ja Azargaa. Azargan ja suun kautta otettavan karboanhydraasin estäjän yhteiskäyttöä ei ole tutkittu, eikä sitä suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Silmävaikutukset

On vain vähän kokemusta Azargan käytöstä potilailla, joilla on pseudoeksfoliatiivinen glaukooma tai pigmenttiglaukooma. Tämän potilasryhmän hoidossa on oltava varovainen ja silmänpaineen seuraamista tarkoin suositellaan.

Azargavalmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on ahdaskulmaglaukooma, eikä sen käyttöä tämän potilasryhmän hoitoon suositella.

Silmään annettavat beetasalpaajat saattavat aiheuttaa silmien kuivumista. Potilaita, joilla on sarveiskalvosairaus, on lääkittävä varoen.

Brintsolamidin mahdollista merkitystä sarveiskalvon endoteelifunktiolle ei ole tutkittu potilailla, joilla sarveiskalvo on heikentynyt (etenkin potilailla, joilla on pieni endoteelisolujen määrä). Erityisesti piilolinssejä käyttäviä potilaita ei ole tutkittu ja näiden potilaiden huolellista seurantaa suositellaan brintsolamidia käytettäessä, sillä karboanhydraasinestäjät saattavat vaikuttaa sarveiskalvon hydraatioon. Tämä voi johtaa sarveiskalvon dekompensaatioon ja turvotukseen, ja piilolinssien käyttö saattaa lisätä sarveiskalvohaittojen riskiä. Suositetaan tarkkaa seurantaa, jos potilaalla on heikentynyt sarveiskalvo, esimerkiksi diabeteksen tai sarveiskalvodystrofian vuoksi.

Azarga-valmistetta voidaan käyttää piilolinssien kanssa, kunhan potilaan tilaa tarkkaillaan huolellisesti (ks. alla ”Bentsalkoniumkloridi”-kohta).

Bentsalkoniumkloridi

Azarga sisältää bentsalkoniumkloridia, joka saattaa ärsyttää silmää ja jonka tiedetään värjäävän pehmeitä piilolinssejä. Siksi valmisteen ja pehmeiden piilolinssien välistä kontaktia on syytä välttää. Potilaita on neuvottava poistamaan piilolinssit ennen Azargavalmisteen käyttöä ja odottamaan 15 minuuttia lääkkeen tiputtamisen jälkeen ennen piilolinssien uudelleen paikalleenasettamista.

Bentsalkoniumkloridin on myös raportoitu aiheuttaneen pistekeratopatiaa ja/tai haavaista keratopatiaa. Tarkka seuranta on aiheellista, jos valmistetta käytetään usein tai pitkään.

Maksan vajaatoiminta

Azarga-valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty Azargavalmisteella.

Azarga sisältää brintsolamidia, joka on karboanhydraasinestäjä ja joka imeytyy systeemiverenkiertoon myös paikallisesti käytettäessä. Suun kautta otettavilla karboanhydraasinestäjillä on raportoitu happo‑emästasapainon häiriöitä. Azargaa käyttävillä potilailla voi esiintyä yhteisvaikutuksia.

Karboanhydraasin eston tunnetut systeemivaikutukset voivat lisääntyä potilailla, jotka saavat jo suun kautta otettavaa karboanhydraasin estäjää ja brintsoliamidisilmätippoja. Brintsolamidia sisältävien silmätippojen ja suun kautta otettavan karboanhydraasin estäjän yhteiskäyttöä ei suositella.

Brintsolamidin metaboliasta vastaavat sytokromi P450‑isoentsyymit ovat mm. CYP3A4 (pääasiallinen), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9. On odotettavissa, että CYP3A4inhibiittorit kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, klotrimatsoli, ritonaviiri ja troleandromysiini inhiboivat brintsolamidin CYP3A4välitteistä metaboliaa. Siksi suositetaan varovaisuutta, jos CYP3A4isoentsyymin inhibiittoreita käytetään samanaikaisesti Azargavalmisteen kanssa. On kuitenkin epätodennäköistä, että brintsolamidi kumuloituu, koska yhdiste poistuu pääasiassa munuaisten kautta. Brintsolamidi ei inhiboi sytokromi P450‑isoentsyymejä.

Hypotensioon ja/tai ilmeiseen bradykardiaan johtavia additiivisia vaikutuksia voi mahdollisesti ilmetä, kun silmään annettavaa beetasalpajaliuosta käytetään samanaikaisesti suun kautta annettavien kalsiuminestäjien, beetasalpaajien, rytmihäiriölääkkeiden, (kuten amiodaroni), digitalisglykosidien, parasympatomimeettien tai guanetidiinin kanssa.

Beetasalpaajat voivat heikentää vastetta anafylaktisten reaktioiden hoidossa käytettävälle adrenaliinille. Erityistä varovaisuutta on noudatettava sellaisilla potilailla, joilla on ollut aiemmin atopiaa tai anafylaksiaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Beetasalpaajat voivat voimistaa klonidiinin äkilliseen lopettamiseen liittyvää verenpaineen nousua. Tätä lääkevalmistetta on käytettävä varoen yhdessä klonidiinin kanssa.
Käytettäessä timololia yhdessä CYP2D6-entsyymin estäjien (esim. kinidiini, fluoksetiini ja paroksetiinin) kanssa on todettu systeemisen beetasalpaajavaikutuksen voimistumista (esim. alentunutta sydämen lyöntitiheyttä, depressiota). Harkintaa suositellaan.

Beetasalpaajat saattavat tehostaa diabeteslääkkeiden hypoglykeemistä vaikutusta. Beetasalpaajat voivat peittää hypoglykemiaan liittyvät oireet ja löydökset (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ajoittain on raportoitu samanaikaisesti silmään annettavan beetasalpaajan ja adrenaliinin (epinefriini) käytöstä aiheutuvaa mydriaasia.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa riittävää tietoa paikallisesti annettavan brintsolamidin ja timololin käytöstä raskaana oleville naisille. Brintsolamidilla suoritetuissa eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta systeemisen antamisen jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Azargaa ei pidä käyttää raskaana oleville naisille, ellei se ole selkeästi tarpeellista. Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Epidemiologisissa tutkimuksissa ei ole tullut ilmi epämuodostumia, mutta ne osoittavat, että on olemassa riski sikiön kasvun hidastumiseen, kun beetasalpaajia annetaan suun kautta. Lisäksi beetasalpauksen oireita (esim. bradykardia, matala verenpaine, hengitysvaikeudet ja hypoglykemia) on havaittu vastasyntyneillä, kun beetasalpaajia on annettu synnytykseen asti. Jos Azargaa annetaan synnytykseen asti, on vastasyntynyttä tarkkaan seurattava ensipäivien aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö paikallisesti annettava brintsolamidi äidinmaitoon. Eläinkokeissa on havaittu, että brintsolamidi erittyy rintamaitoon suun kautta annettuna (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Beetasalpaajat erittyvät äidinmaitoon. Silmätipoissa ei kuitenkaan terapeuttisilla annoksilla ole timololia niin paljon, että olisi todennäköistä, että pitoisuus äidinmaidossa riittäisi aiheuttamaan beetasalpauksen oireita vastasyntyneellä. Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Azarga-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Silmään annettavan Azarga-paikallishoidon vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen arvioivia tutkimuksia ei ole tehty.

Ei‑kliinisissä tiedoissa ei ole viitteittä siitä, että suun kautta otetulla brintsolamidilla tai timololilla olisi vaikutusta miesten tai naisten hedelmällisyyteen. Azargan käytön ei oleteta vaikuttavan miesten tai naisten hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Azarga-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Tilapäinen näön sumentuminen tai muut näköaistin häiriöt voivat vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jos näkö sumentuu tippoja silmään tiputettaessa, potilaan tulee odottaa näön kirkastumista, ennen kuin ajaa autoa tai käyttää koneita.

Karboanhydraasinestäjät saattavat heikentää potilaiden kykyä suorittaa tehtäviä, jotka edellyttävät henkistä valppautta ja/tai fyysistä koordinaatiota (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmät haittavaikutukset olivat näön sumentuminen, silmä-ärsytys ja silmäkipu, joita esiintyi noin 2–7 prosentilla potilaista.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu esiintyneen kliinisissä tutkimuksissa ja Azarga-valmisteen ja sen yksittäisten ainesosien, brintsolamidin ja timololin, markkinoilletulon jälkeisessä käytössä, ja niiden esiintyvyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä

MedDRA:n mukainen termi (versio 18.0)

Infektiot

Tuntematon: nenänielun tulehdus3, nielutulehdus3, nenän sivuonteloiden tulehdus3, nuha3

Veri ja imukudos

Melko harvinainen: valkosolumäärän pieneneminen1

Tuntematon: vähentynyt punasolujen lukumäärä3, veren kloridipitoisuuden kasvu3

Immuunijärjestelmä

Tuntematon: anafylaksia2, anafylaktinen sokki1, systeemiset allergiset reaktiot, mukaan lukien angioedeema2, paikallinen ja laajalle levinnyt ihottuma2, yliherkkyys1, nokkosihottuma2, kutina2

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Tuntematon: hypoglykemia2

Psyykkiset häiriöt

Harvinainen: unettomuus1

Tuntematon: depressio1, muistinmenetys2, apatia3, masentunut mieliala3, heikentynyt libido3, painajaiset2,3, hermostuneisuus3

Hermosto

Yleinen: makuhäiriö1

Tuntematon: aivojen hapenpuute2, aivoverenkiertohäiriö2, synkopee2, myasthenia gravis -oireiden lisääntyminen2, uneliaisuus3, motorisen toiminnan häiriö3, muistinmenetys3, heikentynyt muisti3, parestesia2,3, vapina3, heikentynyt tuntoaistimus3, makuaistimuksen menetys3, pyörrytys1, päänsärky1

Silmät

Yleinen: pistemäinen sarveiskalvotulehdus1, näön sumentuminen1, silmäkipu1, silmä-ärsytys1

Melko harvinainen: sarveiskalvotulehdus1,2,3, silmän kuivuminen1, sarveiskalvon värjäytyminen vitaalivärillä1, silmän vuotaminen1, silmän kutina1, rikantunne silmissä1, silmän verekkyys1, sidekalvon verekkyys1

Harvinainen: sarveiskalvon eroosio1, etukammion valotie1, valonarkuus1, lisääntynyt kyynelvuoto1, kovakalvon verekkyys1, silmäluomen punoitus1, karstan muodostuminen silmäluomen reunaan1

Tuntematon: suurentunut näköhermon nystyn kuopan ja näköhermon nystyn välinen suhde3, suonikalvon irtauma filtroivan silmäleikkauksen jälkeen2 (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), keratopatia3, sarveiskalvon epiteelipuutos3, sarveiskalvon epiteelin häiriö3, silmänpaineen nousu3, saostumia silmässä3, sarveiskalvon värjäytyminen3, sarveiskalvon turvotus3, sarveiskalvon tuntoherkkyyden heikkeneminen2, sidekalvotulehdus3, Meibomin rauhasen tulehdus3, kahtena näkeminen2,3, häikäisy3, fotopsia3, heikentynyt näöntarkkuus3, näköhäiriö1, siipikalvo3, epämukava tunne silmässä3, kyynelvajauksesta johtuva sarveis- ja sidekalvon tulehdus (keratoconjunctivitis sicca)3, alentunut tuntoaistimus silmässä3, kovakalvon pigmentaatio3, sidekalvonalainen kysta3, näköaistin häiriö3, silmän turvotus3, silmäallergia3, silmäripsien tai kulmakarvojen menetys (madaroosi)3, silmäluomen häiriö3, silmäluomen turvotus1, riippuluomi2

Kuulo ja tasapainoelin

Tuntematon: huimaus3, tinnitus3

Sydän

Yleinen: sydämen sykkeen hidastuminen1

Tuntematon: sydänpysähdys2, sydämen vajaatoiminta2, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta2, eteis‑kammiokatkos2, kardiorespiratorinen vajaus3, rasitusrintakipu3, sydämen harvalyöntisyys2,3, epäsäännöllinen syke3, rytmihäiriö2,3, sydämen tykytys2,3, sydämen tiheälyöntisyys3, nopeutunut syke3, rintakipu2, turvotus2

Verisuonisto

Melko harvinainen: verenpaineen lasku1

Tuntematon: hypotensio2, hypertensio3, verenpaineen nousu1, Raynaud’n tauti2, kylmät kädet ja jalat2

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Melko harvinainen: yskä1

Harvinainen: suu-nielukipu1, voimakas nuha1

Tuntematon: bronkospasmi2 (pääasiassa potilailla, joilla on ennestään jokin bronkospastinen sairaus), hengenahdistus1, astma3, nenäverenvuoto1, keuhkoputken hyperaktiviteetti3, kurkun ärsytys3, nenän tukkoisuus3, ylähengitysteiden tukkoisuus3, nenän takaosan eritteen valuminen nieluun3, aivastelu3, nenän kuivuus3

Ruoansulatuselimistö

Tuntematon: oksentaminen2,3,ylävatsakipu1, vatsakipu2, ripuli1, suun kuivuminen1, pahoinvointi1, ruokatorvitulehdus3, ruoansulatushäiriö2,3, epämiellyttävä tunne vatsan alueella3, epämiellyttävä tunne mahassa3, tihentynyt suolen toiminta3, mahasuolikanavan häiriö3, suun heikentynyt tuntoaistimus3, suun tuntohäiriöt3, ilmavaivat3

Maksa ja sappi

Tuntematon: poikkeavat maksan toimintakokeiden tulokset3

Iho ja ihonalainen kudos

Tuntematon: nokkosihottuma3, makulopapulaarinen ihottuma3, yleistynyt kutina3, ihon kireyden tunne3, dermatiitti3, hiustenlähtö1, psoriaasin tyyppinen ihottuma tai psoriaasin paheneminen2, ihottuma1, punoitus1

Luusto, lihakset ja sidekudos

Tuntematon: myalgia1, lihasspasmit3, nivelkipu3, selkäkipu3, raajakipu3

Munuaiset ja virtsatiet

Melko harvinainen: verivirtsaisuus1

Tuntematon: munuaiskipu3, tiheä virtsaamisen tarve3

Sukupuolielimet ja rinnat

Tuntematon: erektiohäiriö3, seksuaaliset toimintahäiriöt2, libidon heikkeneminen2

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Melko harvinainen: huonovointisuus1,3

Tuntematon: rintakipu1, kipu3, uupumus1, heikkous2,3, epämukava tunne rinnassa3, rauhaton olo3, ärtyneisyys3, perifeerinen turvotus3, lääkejäämät3

Tutkimukset

Melko harvinainen: veren kaliumpitoisuuden lisääntyminen1, veren laktaattidehydrogenaasin pitoisuuden lisääntyminen1

1 Azargan käytön yhteydessä havaitut haittavaikutukset
2 Muut haittavaikutukset, joita on havaittu timolololimonoterapiassa / PhVWP:n vaatimusten mukaisesti
3 Muut haittavaikutukset, joita on havaittu brintsolamidimonoterapiassa

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Makuhäiriötä (dysgeusia eli kitkerä tai epätavallinen maku suussa silmätipan käytön jälkeen) raportoitiin usein systeemisenä haittavaikutuksena, joka liittyi Azargavalmisteen käyttöön kliinisessä lääketutkimuksessa. Todennäköisesti tämä haitta johtuu siitä, että silmätippoja pääsee kulkeutumaan nenänieluun kyynelkanavaa myöten ja vaikutus johtuu brintsolamidista. Tätä haittaa voidaan vähentää painamalla kevyesti kyynelkanavaa tai varovaisesti sulkemalla silmäluomet silmätippojen annon jälkeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Azarga sisältää brintsolamidia, joka on systeemisesti imeytyvä sulfonamidiryhmään kuuluva karboanhydraasin estäjä. Tavalliset, systeemisesti käytettäviin karboanhydraasin estäjiin liitettävät haittavaikutukset ovat mahasuolikanavan haitat, hermoston haitat, hematologiset haitat sekä munuaisiin ja aineenvaihduntaan liittyvät haitat. Samantyyppisiä haittavaikutuksia, jotka liittyvät suun kautta otettaviin karboanhydraasin estäjiin, saattaa esiintyä myös paikallisesti käytettävillä karboanhydraasin estäjillä.

Timololi imeytyy systeemisesti. Samantyyppisiä epätoivottuja vaikutuksia saattaa ilmetä kuin systeemisiä beetasalpaajalääkevalmisteita käytettäessä. Listattuihin haittavaikutuksiin sisältyy silmään annosteltavien beetasalpaajien käytön yhteydessä nähdyt luokkavaikutukset. Yllä olevassa taulukossa on muita Azargan käytön yhteydessä mahdollisesti esiintyviä haittavaikutuksia, joita on esiintynyt valmisteen yksittäisten vaikuttavien aineiden käytön yhteydessä. Systeemisiä haittavaikutuksia esiintyy harvemmin paikallisesti silmään annosteltaessa, kuin systeemisesti annosteltaessa. Systeemisen imeytymisen vähentämisestä on lisätietoja kohdassa Annostus ja antotapa.

Pediatriset potilaat

Azarga‑valmistetta ei suositella lapsille ja alle 18vuotiaille nuorille, koska tietoa valmisteen turvallisuudesta ja tehosta ei ole.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Yliannostus

Jos valmistetta niellään vahingossa, beetasalpaajan yliannostuksen oireita voivat olla bradykardia, hypotensio, sydämen vajaatoiminta ja bronkospasmi.

Jos tapahtuu Azarga‑silmätippojen yliannostus, hoidon tulee olla oireenmukaista ja supportiivista. Elektrolyyttihäiriöitä, asidoosia ja mahdollisesti keskushermostovaikutuksia saattaa ilmetä brintsolamidin vuoksi. Seerumin elektrolyyttitasoja (erityisesti kaliumpitoisuutta) sekä veren pH arvoja on syytä seurata. Tutkimukset ovat osoittaneet, ettei timololi poistu helposti dialyysissä.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: silmälääkkeet, glaukoomalääkkeet ja mioosin aiheuttavat valmisteet.

ATCkoodi: S01ED51

Vaikutusmekanismi

Azargassa on kaksi vaikuttavaa ainetta: brintsolamidi ja timololimaleaatti. Nämä kaksi aineosaa laskevat kohonnutta silmänsisäistä painetta ensisijaisesti vähentämällä etukammionesteen eritystä mutta tämä tapahtuu eri mekanismein. Näiden kahden vaikuttavan aineen yhteinen vaikutus lisää silmänsisäisen paineen laskua enemmän kuin kumpikaan osatekijä yksinään.

Brintsolamidi on voimakas ihmisen karboanhydraasiII:n (CAII) estäjä; kyseessä on silmässä vallitsevasti esiintyvä isoentsyymi. Karboanhydraasin esto silmän processus ciliariksessa vähentää etukammionesteen eritystä, oletettavasti hidastamalla bikarbonaatti‑ionien muodostumista, jolloin natriumin ja nesteen kuljetus vähenee.

Timololi on epäselektiivinen adrenergisen järjestelmän salpaaja, jolla ei ole sympatomimeettistä ominaisvaikutusta, suoraa sydänlihasta lamaavaa vaikutusta eikä membraaneja stabiloivaa vaikutusta. Ihmisillä tehdyt tonografiset ja fluorofotometriset tutkimukset viittaavat siihen, että sen vallitseva vaikutus liittyy etukammionnesteen vähentyneeseen muodostumiseen ja ulosvirtauksen lievään lisääntymiseen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kliiniset vaikutukset:
12 kuukautta kestäneessä kontrolloidussa kliinisessä lääketutkimuksessa, johon osallistui avokulmaglaukoomaa tai silmän hypertensiota sairastavia potilailta ja jotka tutkijan mielestä saattoivat hyötyä yhdistelmähoidosta ja joiden keskimääräinen silmänpaineen lähtöarvo oli 2527 mmHg, kahdesti vuorokaudessa annettu Azarga laski silmänpainetta keskimäärin 7–9 mmHg. Azarga todettiin vähintään yhtä tehokkaaksi (noninferiority) kuin dortsolamidi 20 mg/ml + timololi 5 mg/ml silmänpaineen laskun keskiarvon perusteella kaikkina ajankohtina ja kaikkien käyntien yhteydessä.

Kuusi kuukautta kestäneessä kontrolloidussa lääketutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli avokulmaglaukooma tai silmän hypertensio ja keskimääräinen silmänpaineen lähtöarvo 25–27 mmHg, kahdesti vuorokaudessa annettu Azarga laski silmänpainetta keskimäärin 7–9 mmHg. Paine laski jopa 3 mmHg enemmän kuin kahdesti vuorokaudessa annetulla brintsolamidilla (10 mg/ml) ja jopa 2 mmHg enemmän kuin kahdesti vuorokaudessa annetulla timololilla (5 mg/ml). Silmänpaineen keskiarvon lasku oli tilastollisesti suurempi kuin brintsolamidia tai timololia käytettäessä kaikkina ajankohtina ja kaikilla käynneillä koko tutkimuksen ajan.

Kolmessa kontrolloidussa kliinisessä lääketutkimuksessa ilmeni, että Azargan silmään tiputukseen liittyvä silmän epämukavuus oli vähäisempää kuin dortsoliamidi 20 mg/ml + timololi 5 mg/ml‑valmisteella.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Silmään paikallisesti annettu brintsolamidi ja timololi imeytyvät sarveiskalvon läpi systeemiseen verenkiertoon. Farmakokinetiikkaa koskevassa tutkimuksessa terveet koehenkilöt saivat suun kautta 1 mg brintsolamidia kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan tavoitteena lyhentää vakaan tilan saavuttamiseen tarvittavaa aikaa ennen Azargann käytön aloittamista. Kun Azargana oli annettu 13 viikon ajan kaksi kertaa vuorokaudessa, oli punasolujen brintsolamidipitoisuus keskimäärin 18,8 ± 3,29 µM neljän viikon kohdalla, 18,1±2,68 µM 10 viikon kohdalla ja 18,4 ± 3,01 µM 15 viikon kohdalla. Tämä tulos viittaa siihen, että punasolujen brintsolamidipitoisuus oli vakaa.
Azargavalmisteen annossa saavutetussa vakaassa tilassa timololin keskimääräinen plasman Cmaxarvo oli 27 % pienempi ja AUC012harvo 28 % pienempi (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml ja AUC012h: 4,71 ± 4,29 ng h/ml) kuin annettaessa pelkkää timololia 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml ja AUC012h: 6,58 ± 3,18 ng h/ml). Pienempi systeeminen altistuminen timololille Azargan annon jälkeen ei ole kliinisesti merkitsevää. Timololin keskimääräinen Cmaxarvo saavutettiin 0,79 ± 0,45 tuntia Azargan annon jälkeen.

Jakautuminen

Brintsolamidi sitoutuu kohtuullisesti plasman proteiineihin (n. 60 %). Se siirtyy punasoluihin, koska sillä on korkea affiniteetti CAII:een ja vähemmässä määrin CAI:een. Brintsolamidin aktiivinen Ndesetyylimetaboliitti kumuloituu myös punasoluihin, jossa se sitoutuu ensisijaisesti CAI:een. Koska brintsolamidilla ja sen metaboliitilla on suuri affiniteetti punasoluihin ja kudoskarboanhydraasiin, ovat näiden yhdisteiden pitoisuudet plasmassa pieniä.

Kaneilla tehdyissä tutkimuksissa selvitettiin timololin jakautumista silmän kudoksiin. Timololipitoisuuksia voidaan mitata kammionesteestä vielä 48 tuntia Azargavalmisteen annon jälkeen. Vakaassa tilassa timololia on ihmisplasmassa vielä 12 tuntia Azargavalmisteen annon jälkeen.

Biotransformaatio

Brintsolamidin metabolinen reitti käsittää Ndealkylaation, Odealkylaation ja oksidaation, jotka kohdistuvat brintsolamidin Npropyylisivuketjuun. Ihmisellä brintsolamidin pääasiallinen metaboliitti on Ndesetyylibrintsolamidi, joka myös sitoutuu CA‑I:een brintsolamidin läsnä ollessa ja kumuloituu punasoluihin. In vitro ‑tutkimusten mukaan brintsolamidin metaboliaan osallistuu lähinnä CYP3A4isoentsyymi sekä ainakin neljä muuta isoentsyymiä (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9).

Timololi metaboloituu kahta reittiä pitkin. Toinen reitti tuottaa etanoliamiinisivuketjun brintsolamidin tiadiatsolirenkaaseen. Toinen reitti tuottaa etanolisivuketjun morfoliinityppeen ja toisen samanlaisen sivuketjun, joka sisältää karbonyyliryhmän typen vieressä. Timololi metaboloituu pääasiassa CYP2D6:n kautta.

Eliminaatio

Brintsolamidi erittyy pääasiassa munuaisten kautta (n. 60 %). Noin 20 % annoksesta erittyy virtsaan metaboloituneena. Brintsolamidi ja Ndesetyylibrintsolamidi ovat virtsaan erittyvät tärkeimmät yhdisteet, ja lisäksi virtsaan erittyy vähäisiä määriä (<1 %) Ndesmetoksipropyyli- ja Odesmetyylimetaboliitteja.

Timololi ja sen metaboliitit erittyvät pääasiassa munuaisten kautta. Noin 20 % timololiannoksesta erittyy muuttumattomana ja loput metaboloituneena virtsaan. Timololin puoliintumisaika plasmassa on 4,8 tuntia Azargavalmisteen annon jälkeen.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Brintsolamidi

Brintsolamidilla tehtyjen farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Kehitystoksisuustutkimukset kaniineilla, joille annettiin suun kautta enimmillään 6 mg/kg/vrk brintsolamidia (214 kertaa suositeltua kliinistä vuorokausiannosta 28 μg/kg/vrk suurempi annos), eivät tuoneet esiin vaikutusta sikiön kehitykseen huolimatta merkittävästä emoon kohdistuneesta toksisuudesta. Samanlaiset tutkimukset rotilla aiheuttivat sikiön kallon luutumisen lievää heikkenemistä ja sikiön rintalastan kehityshäiriöitä, kun emo sai annoksen 18 mg/kg/vrk brintsolamidia (642 kertaa suositeltua kliinistä vuorokausiannosta suurempi annos), mutta tätä vaikutusta ei todettu, kun annos oli 6 mg/kg/vrk. Nämä tulokset saatiin annoksilla, jotka aiheuttivat metabolista asidoosia, johon liittyi emojen ruumiinpainon lisääntymisen vähenemistä ja sikiöiden painon laskua. Annokseen liittyvää sikiön painon laskua havaittiin poikasilla, joiden emot saivat brintsolamidia suun kautta, alkaen lievästä painon laskusta (noin 5–6 %) annoksella 2 mg/kg/vrk lähes 14 %:iin annoksella 18 mg/kg/vrk. Jälkeläisille imetyksen aikana haitaton annostus (NAEL) oli 5 mg/kg/vrk.

Timololi

Timololilla tehtyjen farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta sekä karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Timololin reproduktiotoksisuustutkimuksissa rottien sikiöillä todettiin luunmuodostuksen hidastumista, joka ei vaikuttanut haitallisesti postnataaliseen kehitykseen (annoksella 50 mg/kg/vrk tai 3500 kertaa kliinistä vuorokausiannosta 14 µg/kg/vrk suuremmalla annoksella), ja kaniineilla todettiin sikiöiden resorption lisääntymistä (annoksella 90 mg/kg/vrk tai 6400 kertaa kliinistä vuorokausiannosta suuremmalla annoksella).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Bentsalkoniumkloridi, mannitoli (E 421), karbopoli 974P, tyloksapoli, dinatriumedetaatti, natriumkloridi, kloorivetyhappo ja/tai natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen), puhdistettu vesi.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta.

4 viikkoa pakkauksen ensiavaamisesta lukien.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

AZARGA silmätipat, suspensio
10 mg/ml+5 mg/ml 5 ml (15,83 €), 3 x 5 ml (45,46 €)

PF-selosteen tieto

5 ml pyöreä läpinäkymätön matalan tiheyden polyetyleenipullo, jossa on annostulppa ja valkoinen, polypropyleenikierrekorkki (DROP‑TAINER) ja joka sisältää 5 millilitraa suspensiota.

Pakkauksessa on 1 tai 3 pulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai lähes valkoinen homogeeninen suspensio, pH noin 7,2.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

AZARGA silmätipat, suspensio
10 mg/ml+5 mg/ml 5 ml, 3 x 5 ml

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Glaukooma (114).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

S01ED51

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

19.04.2018

Yhteystiedot

NOVARTIS FINLAND OY
Metsänneidonkuja 10
02130 Espoo

010 613 3200
www.novartis.fi
Lääkeinformaatiopalvelu 010 6133 210, novartis.laakeinformaatio@novartis.com