MIDAZOLAM FROSTPHARMA nenäsumute, liuos, kerta-annospakkaus 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg

Midazolam FrostPharma 2,5 mg

1 ml liuosta sisältää midatsolaamia hydrokloridina, joka vastaa 50 mg midatsolaamia.

Yksi kerta-annospakkaus sisältää yhden annoksen (50 mikrolitraa) 2,5 mg midatsolaamia (hydrokloridina).

Midazolam FrostPharma 3,75 mg

1 ml liuosta sisältää midatsolaamia hydrokloridina, joka vastaa 50 mg midatsolaamia.

Yksi kerta-annospakkaus sisältää yhden annoksen (75 mikrolitraa) 3,75 mg midatsolaamia (hydrokloridina).

Midazolam FrostPharma 5 mg

1 ml liuosta sisältää midatsolaamia hydrokloridina, joka vastaa 50 mg midatsolaamia.

Yksi kerta-annospakkaus sisältää yhden annoksen (100 mikrolitraa) 5 mg midatsolaamia (hydrokloridina).

Täydellinen luettelo apuaineista, ks. kohta Apuaineet.

Nenäsumute, liuos, kerta-annospakkaus

Midazolam FrostPharma on lyhytvaikutteinen nukuttava ja kouristuksia estävä lääke, jonka käyttöaiheet ovat seuraavat:

• Kohtalainen sedaatio ennen lääketieteellistä tutkimusta tai toimenpidettä tai niiden aikana, paikallispuudutuksessa tai ilman sitä

• Esilääkitys ennen anestesian induktiota

Vain terveydenhuollon ammattilaiset saavat antaa Midazolam FrostPharma-valmistetta rauhoittavana lääkkeenä tai esilääkitykseen

• Pitkittyneiden, äkillisten kouristuskohtausten pysäyttämiseen.

Vain vanhemmat tai hoitajat saavat antaa tätä lääkettä potilaalle, jolla on diagnosoitu epilepsia.

Midazolam FrostPharma on tarkoitettu aikuisille sekä vähintään > 12 kg:n painoisille ja vähintään 2-vuotiaille lapsille.

Annostus

Tavanomaiset annokset esitetään alla olevassa taulukossa 1. Lisätietoja löytyy taulukon jälkeen tulevasta tekstistä.

Taulukko 1

* riippuu tavoitellusta sedaation syvyydestä ja kestosta

Annostus sedaatiossa ja esilääkityksessä

• Vain terveydenhuollon ammattilaiset saavat antaa Midazolam FrostPharma-valmistetta rauhoittavana lääkkeenä tai esilääkitykseen. Potilaan tilan tarkkailu lääkkeen antamisen jälkeen on pakollista.

• Midazolam FrostPharma-valmistetta voidaan antaa makuu- tai istuma-asennossa oleville potilaille

• Taulukossa 1 ilmoitettu annos on annettava intranasaalisesti toiseen sieraimeen 5-10 minuuttia ennen toimenpiteen aloittamista.

• Vaikutus alkaa noin 4-8 minuutin kuluttua ensimmäisen annoksen antamisesta nenään. Sedaation alkaminen voi vaihdella yksilöllisesti potilaan yleistilan mukaan.

• Tarvittaessa yksi lisäannos voidaan antaa nenänsisäisesti eri sieraimeen kuin ensimmäinen. Toinen annos voidaan antaa aikaisintaan 10 minuuttia ensimmäisen annoksen jälkeen, yksilöllisen tarpeen mukaan.

• Enimmäisannos sedaatiota tai esilääkitystä varten on 10 mg.

• Jos midatsolaamin suositusannosten (ks. taulukko 1) antamisen jälkeen sedaation taso ei ole riittävä, intranasaalisia midatsolaamilisäannoksia ei saa enää antaa. Muiden midatsolaamivalmisteiden käyttöä on harkittava.

• Lapsipotilaat < 12 kg: Midazolam FrostPharma-valmisteen turvallisuutta ja tehoa tässä lapsipotilasryhmässä ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Midazolam FrostPharma-valmistetta ei saa käyttää tässä potilasryhmässä.

• Toisen Midazolam FrostPharma-annoksen antaminen voi johtaa pitkittyneeseen sedaatioon.

• 12 kg - 43 kg painaville lapsipotilaille, jotka ovat heikkokuntoisia tai kroonisesti sairaita, ja jotka tarvitsevat sedaatiota tai esilääkitystä, Midazolam FrostPharma-lääkettä saa antaa vain , jos erityiset valmiudet potilaan tarkkailuun ja tukitoimiin ovat olemassa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

• Potilaat, jotka painavat > 44 kg ja ovat < 60-vuotiaita ja jotka ovat heikkokuntoisia tai pitkäaikaissairaita: Ensimmäinen annos on 2,5 mg, joka annetaan intranasaalisesti 5-10 minuuttia ennen toimenpiteen aloittamista. Yksi 2,5 mg:n lisäannos voidaan antaa tarpeen mukaan, mutta vähintään 10 minuutin kuluttua ensimmäisestä annoksesta eri sieraimeen kuin ensimmäinen (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

• Potilaille, jotka ovat > 60-vuotiaita ja jotka ovat heikkokuntoisia tai pitkäaikaissairaita, ja jotka tarvitsevat sedaatiota tai esilääkitystä, saa antaa Midazolam FrostPharma-lääkettä vain , jos erityiset valmiudet potilaan tarkkailuun ja tukitoimiin ovat olemassa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

• Juuri ennen toimenpidettä esilääkityksenä annettu midatsolaami rauhoittaa (aiheuttaa väsymystä tai uneliaisuutta sekä lievittää pelkoa) ja aiheuttaa preoperatiivista amnesiaa. Esilääkityksen antamisen jälkeen potilaan jatkuva ja huolellinen seuranta välttämätöntä yksilöllisen herkkyyden vaikutuksille vaihdellessa ja mahdollisten yliannostusoireiden vuoksi.

Annostus pitkittyneiden, akuuttien kouristuskohtausten hoidossa

• Vanhemmat tai huoltajat saavat antaa Midazolam FrostPharma-valmistetta ainoastaan silloin, kun potilaalla on diagnosoitu epilepsia.

• Midazolam FrostPharma-valmistetta määräävän henkilön on huomioitava seuraavat asiat ennen hoidon alkamista:

sellaiset potilaat, joilla on kohonnut bentsodiatsepiineista johtuva hypoventilaation riski, on harkittava Midazolam FrostPharma-valmisteen antamista terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa ennen hoidon aloittamista Midazolam FrostPharma-valmisteella. Tämä anto voidaan tehdä, kun aktiivista kohtausta ei ole.

1. ennen hoidon aloittamista, terveydenhuollon ammattilainen antaa ohjeet potilaalle ja hänen vanhemmilleen tai huoltajilleen seuraavista seikoista:

(kouristusta aiheuttavien) kohtausten tunnistaminen

• Midazolam FrostPharma-valmisteen asianmukainen käyttö

• milloin toinen annos voidaan antaa ja milloin ei

• opioidien, alkoholin, keskushermostoa lamaavien lääkkeiden tai muiden bentsodiatsepiinien yhteiskäyttöön liittyvät riskit;

• hengityslaman riski, oireet ja mitä tehdä sen tapahtuessa

Midazolam FrostPharma-valmiste voidaan annostella missä tahansa asennossa, myös makaaville ja istuville potilaille

• Taulukon 1 mukainen ensimmäinen annos annetaan nenänsisäisesti toiseen sieraimeen.

• Huoltaja saa antaa ainoastaan yhden midatsolaamiannoksen. Jos kohtaus ei ole päättynyt 10 minuutin sisällä midatsolaamiannoksen saamisesta, kiireellistä lääkintäapua on haettava ja tyhjä yhden annoksen sisältävä pakkaus täytyy antaa terveydenhuollon ammattilaiselle, jotta tämä saa tiedot potilaan saamasta annoksesta.

Jos kohtaus jatkuu tai uusiutuu, ei toista annosta saa antaa ilman lääketieteellistä ohjetta. Etenkin pikkulapsille, potilaille, joilla on hengitysvaikeuksia ja iäkkäille saa antaa toisen annoksen ainoastaan terveydenhuollon ammattilaisen läsnä ollessa. Tämä toinen annos annetaan eri sieraimeen, kuin ensimmäinen annos.

Käyttö erityisryhmissä

Munuaisten vajaatoiminta

Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, midatsolaamin farmakologiset vaikutukset voivat voimistua ja sedaation kesto pitkittyä, mihin voi liittyä kliinisesti merkittävä hengitys- tai kardiovaskulaarinen lama.

Annoksen säätäminen ei ole tarpeen, mutta Midazolam FrostPharma-valmistetta on kuitenkin käytettävä varoen potilaille, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta, sillä midatsolaamin poistuma voi hidastua ja midatsolaamin kliiniset vaikutukset pitkittyä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnassa midatsolaamin puhdistuma pienenee ja loppuvaiheen puoliintumisaika pitenee. Kliiniset vaikutukset maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla saattavat pitkittyä, ja kliinisiä vaikutuksia ja elintoimintoja on seurattava asianmukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Midazolam FrostPharma on vasta-aiheinen potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Iäkkäät

60 vuotta täyttäneille ja iäkkäille Midazolam FrostPharma-valmistetta annettaessa on noudatettava varovaisuutta ja annoksen pienentäminen on suositeltavaa (katso taulukko 1). Iäkkäille toisen annoksen saa antaa ainoastaan terveydenhuollon ammattilaisen läsnä ollessa. Katso teksti myös taulukon 1 alla ja kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Pediatriset potilaat

Lapset < 12 kg: Midazolam FrostPharma-valmistetta ei saa käyttää. Midatsolaamin turvallisuutta ja tehoa heille ei ole vahvistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Lapset > 12 kg: Midazolam FrostPharma-valmistetta käytetään taulukon 1 ohjeen mukaisesti. Etenkin pikkulapsille saa antaa toisen annoksen ainoastaan terveydenhuollon ammattilaisen läsnäollessa. Katso teksti myös taulukon 1 alla ja kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Antotapa

Midazolam FrostPharma on tarkoitettu vain intranasaaliseen käyttöön. Jokainen Midazolam FrostPharma-kerta-annospakkaus sisältää vain yhden annoksen ja on tarkoitettu annettavaksi vain yhteen sieraimeen. Jos kyseessä on pieni lapsi, suutinta ei ehkä mahdu sieraimeen. Tässä tapauksessa varmista, että suutin asettuu tiiviisti sieraimeen. Älä testaa tai valmistele tuotetta ennen sen antamista, sillä Midazolam FrostPharma sisältää vain yhden kerta-annoksen. Jos toinen annos tarvitaan, käytä uutta yhden annoksen sisältävää pakkausta ja annostele toinen annos eri sieraimeen kuin ensimmäinen. Ks. myös kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Lääkkeen käyttö potilailla, joilla on:

- tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (midatsolaamille), bentsodiatsepiineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

- vaikea hengitysvajaus tai akuutti hengityslama,

- vaikea maksan vajaatoiminta,

- myasthenia gravis tai uniapneaoireyhtymä,

- akuutti ahdaskulmaglaukooma; bentsodiatsepiinejä voidaan käyttää avokulmaglaukooman yhteydessä vain, jos niitä annetaan asianmukaisen annoksen mukaisesti,

- syanogeeninen synnynnäinen sydänsairaus,

- vaikea sepsis.

Hengitysvajaus

Erityistä varovaisuutta on noudatettava hengitysvajauksesta kärsivillä potilailla, koska midatsolaami voi heikentää hengitystä entisestään.

Pitkittyneet, akuutit ja kouristuksia aiheuttavat kohtaukset

Kaikille potilaille, joille on määrätty Midazolam FrostPharma, on annettava perusteelliset ohjeet käyttöaiheista ja oikeasta antotavasta (ks. kohta Annostus ja antotapa). On erittäin suositeltavaa, että myös potilaan lähipiiriä (esim. vanhempia, hoitajia) opastetaan Midazolam FrostPharma-valmisteen käyttöön, mikäli potilas tarvitsee apua hätätilanteessa.

Riskiryhmien potilaat kohtalaisessa sedaatiossa ja esilääkityksessä

Erityistä varovaisuutta on noudatettava annettaessa midatsolaamia riskiryhmien potilaille:

• aikuiset > 60-vuotiaat;

• Kroonisesti sairaat tai heikkokuntoiset potilaat > 44 kg:n painoiset tai 12–60-vuotiaat, esim. :

- potilaat, joilla on krooninen hengitysvajaus, koska midatsolaami voi heikentää hengitystä entisestään

- potilaat, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta

- potilaat, joilla on maksasairaus

- potilaat, joilla on sydänsairaus

Näille potilaille on annettava pienempiä annoksia (ks. kohta Annostus ja antotapa), ja heidän elintoimintojaan on valvottava tiiviisti ja jatkuvasti.

Erityistä varovaisuutta on noudatettava, kun midatsolaamia annetaan 12–43 kg painaville lapsipotilaille, joilla on krooninen sairaus, tai joiden kunto on heikentynyt. Noudata myös varovaisuutta, kun rauhoittavaa lääkitystä tarvitseva potilas on yli 60 vuoden ikäinen kroonisesti sairas henkilö tai jos hänellä on hengitysvaikeuksia tai munuais-, maksa- tai sydänsairaus. Midazolam FrostPharma-valmistetta saa antaa näille potilaille vain, jos käytettävissä on tarvittavat välineet potilaan tilan ja hengitys- ja sydän- ja verenkiertoelimistön toiminnan valvontaan ja mahdollisten sivuvaikutusten hoitamiseen, mukaan lukien hengityksen ja sydämen elvytys.

Ikääntyneet potilaat

Yli 60-vuotiaiden potilaiden on oltava tietoisia siitä, että Midazolam FrostPharma-valmisteen käyttö voi johtaa pitkittyneeseen sedaatioon.

Muistinmenetys

Suositeltu annos saattaa aiheuttaa anterogradista amnesiaa, ja riski kasvaa suuremmilla annoksilla (usein vaikutus on hyvin toivottava esimerkiksi ennen kirurgisia ja diagnostisia toimenpiteitä sekä niiden aikana). Sen kesto on suoraan yhteydessä annettuun annokseen. Pitkittynyt muistinmenetys voi aiheuttaa ongelmia avohoitopotilaille, jotka on tarkoitus kotiuttaa toimenpiteen jälkeen.

Kotiutumisen kriteerit sedaation jälkeen

Midatsolaamin saamisen jälkeen potilas tulisi kotiuttaa sairaalasta tai vastaanottohuoneesta vain hoitavan lääkärin suosituksesta. Suositus on, että potilas kotiutetaan vain saattajan seurassa

Midatsolaamin muuttunut eliminaatio

Midatsolaamia on käytettävä varoen potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta tai maksa- tai sydänsairaus.

Midatsolaamin eliminaatio voi muuttua potilailla, jotka saavat CYP3A4:ää estäviä tai indusoivia yhdisteitä, ja midatsolaamiannosta voidaan joutua säätämään vastaavasti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Midatsolaamin eliminaatio voi myös viivästyä potilailla, joilla on tai munuais-, maksa- tai sydänsairaus (ks. kohta Farmakokinetiikka). Midatsolaami saattaa kertyä potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt. Potilailla, joilla on sydänsairaus, midatsolaamin puhdistuma saattaa vähentyä.

Opioidien samanaikaisesta käytöstä aiheutuva riski

Midazolam FrostPharma-valmisteen ja opioidien samanaikainen käyttö voi johtaa sedaatioon, hengityslamaan, koomaan ja kuolemaan. Tästä syystä sedatiivisten lääkkeiden, kuten bentsodiatsepiinien ja sen kaltaisten lääkkeiden, kuten Midazolam FrostPharma-valmisteen ja opioidien samanaikaista käyttöä on syytä harkita vain, jos muut hoitovaihtoehdot eivät ole mahdollisia. Jos kuitenkin Midazolam FrostPharma-valmisteen käyttö samanaikaisesti opioidien kanssa on tarpeen, on käytettävä opioidin pienintä tehokasta annosta ja mahdollisimman lyhyen aikaa.

Potilaita on seurattava tarkasti hengityslaman ja sedaation merkkien ja oireiden varalta. Edellä mainituista oireista ja löydöksistä on hyvä kertoa potilaalle ja hänen hoitajilleen (tarvittaessa) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Alkoholin / keskushermostoa lamaavien lääkkeiden samanaikainen käyttö

Vältä midatsolaamin ja alkoholin tai keskushermostoa lamaavien lääkkeiden samanaikaista käyttöä. Samanaikainen käyttö voi voimistaa midatsolaamin vaikutuksia ja lisätä syvän uneliaisuuden, hengitysvaikeuksien (hengityslaman) ja kooman riskiä ja voi olla hengenvaarallista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Muiden bentsodiatsepiinien samanaikainen käyttö

Heikkokuntoiset potilaat ovat alttiimpia bentsodiatsepiinien keskushermostovaikutuksille, ja siksi heille pienemmät annokset olla riittäviä.

Alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö

Midatsolaamia, kuten muitakin bentsodiatsepiinejä, on vältettävä potilailla, joilla on ollut alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä.

Apuaineet

Tämä valmiste sisältää 7,8 mg (Midazolam FrostPharma 2,5 mg), 11,7 mg (Midazolam FrostPharma 3,75 mg) tai 15,6 mg (Midazolam FrostPharma 5 mg) propyleeniglykolia annosyksikköä kohti.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Midatsolaami metaboloituu sytokromi P450:n (CYP3A4, CYP3A5) välityksellä. CYP3A:n estäjät ja induktorit voivat suurentaa tai pienentää midatsolaamin pitoisuuksia plasmassa ja siten myös sen vaikutuksia. Tämä edellyttää annoksen säätämistä vastaavasti.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset CYP3A4:n estäjien tai indusoijien kanssa ovat voimakkaampia midatsolaamin oraalisen kuin laskimonsisäisen tai intranasaalisen annon yhteydessä, erityisesti koska CYP3A4:ää esiintyy myös ylemmässä ruoansulatuskanavassa. Tämä johtuu siitä, että oraalisen reitin osalta sekä systeeminen puhdistuma että hyötyosuus muuttuvat, kun taas parenteraalisen ja intranasaalisen reitin osalta vain systeeminen puhdistuma on olennainen. Laskimonsisäisesti tai intranasaalisesti annetun midatsolaamin kerta-annoksen jälkeen CYP3A4:n estosta johtuva vaikutus kliiniseen maksimivaikutukseen on vähäinen, mutta vaikutuksen kesto voi pidentyä. Kuitenkin midatsolaamin pitkäaikaisessa käytössä sekä vaikutuksen voimakkuus että kesto lisääntyvät CYP3A4:n eston yhteydessä.

Saatavissa ei ole tutkimuksia CYP3A4-entsyymin modulaation vaikutuksesta midatsolaamin farmakokinetiikkaan rektaalisen, intramuskulaarisen tai intranasaalisen annon jälkeen. On odotettavissa, että CYP3A4:n modulaation vaikutukset eivät olennaisesti eroa suonensisäisen midatsolaamin vaikutuksista.

Sen vuoksi kliinisiä vaikutuksia ja elintoimintoja on hyvä seurata midatsolaamin käytön aikana. Vaikutukset voivat olla voimakkaampia ja kestää pidempään CYP3A4:n estäjän samanaikaisen antamisen jälkeen, vaikka sitä annettaisiinkin vain kerran.

CYP3A4:n induktion osalta on otettava huomioon, että induktioprosessi vaatii useita päiviä saavuttaakseen maksimivaikutuksensa ja myös useita päiviä haihtuakseen. Lyhytaikaisen hoidon odotetaan aiheuttavan vähemmän ilmeisiä yhteisvaikutuksia midatsolaamin kanssa, toisin kuin useiden päivien kestävän hoidon induktiolääkkeellä. Vahvojen induktorien osalta ei kuitenkaan voida sulkea pois merkityksellistä induktiota edes lyhytaikaisen hoidon jälkeen.

CYP3A-entsyymejä estävät lääkkeet

CYP3A:ta estävien lääkkeiden samanaikainen käyttö voi johtaa samankaltaiseen midatsolaamipitoisuuksien nousuun kuin laskimonsisäisen midatsolaamin antamisen jälkeen on havaittu, ja voi siksi pidentää intranasaalisen midatsolaamin farmakologista aktiivisuutta.

Atsoli-sieni-infektiolääkkeet

• Ketokonatsoli nosti laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin pitoisuudet plasmassa viisinkertaisiksi, kun taas terminaalinen puoliintumisaika piteni noin kolminkertaiseksi. Jos parenteraalista midatsolaamia annetaan samanaikaisesti voimakkaan CYP3A:n estäjä ketokonatsolin kanssa, se on tehtävä tehohoitoyksikössä (ICU) tai vastaavassa ympäristössä, jossa on mahdollista toteuttaa tiivis kliininen seuranta ja asianmukainen hoito hengityslaman ja pitkittyneen sedaation varalta. Annostelun porrastamista ja annoksen säätämistä on harkittava, erityisesti jos midatsolaamia annetaan enemmän kuin yksi i.v.-annos. Sama suositus voi koskea myös muita atsolilääkkeitä (ks. jäljempänä), koska suonensisäisesti annettavan midatsolaamin (joskin vähäisempien) sedatiivisten vaikutusten on raportoitu lisääntyneen.

• Vorikonatsoli lisäsi laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin altistuksen kolminkertaiseksi, ja eliminaation puoliintumisaika piteni noin kolminkertaiseksi.

• Sekä flukonatsoli että itrakonatsoli lisäsivät laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin pitoisuuksia plasmassa 2-3-kertaisiksi. Terminaalinen puoliintumisaika pidentyi 2,4-kertaiseksi itrakonatsolin kanssa ja 1,5-kertaiseksi flukonatsolin kanssa.

• Posakonatsoli nosti laskimoon annetun midatsolaamin pitoisuuksia plasmassa noin kaksinkertaiseksi.

On huomattava, että jos midatsolaamia annetaan suun kautta, altistus on huomattavasti suurempi kuin edellä mainittujen, erityisesti ketokonatsolin, itrakonatsolin ja vorikonatsolin kanssa.

Makrolidi-antibiootit

• Erytromysiinin vaikutuksesta laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin pitoisuudet plasmassa kasvoivat noin 1,6-2-kertaisiksi, ja midatsolaamin terminaalinen puoliintumisaika pidentyi 1,5-1,8-kertaiseksi.

• Klaritromysiini nosti midatsolaamin pitoisuuden plasmassa jopa 2,5-kertaiseksi, sekä terminaalisen puoliintumisajan pidentyminen 1,5-2-kertaiseksi.

Laskimonsisäiset nukutusaineet

• Laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin dispositio muuttui iv-propofolin vaikutuksesta (AUC ja puoliintumisaika kasvoivat 1,6-kertaisiksi).

Proteaasin estäjät

• Sakinaviiri ja muut HIV-proteaasin estäjät: samanaikainen käyttö proteaasin estäjien kanssa voi aiheuttaa midatsolaamin pitoisuuden suuren nousun. Samanaikaisesti ritonaviirilla tehostetun lopinaviirin kanssa käytettynä laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin pitoisuudet plasmassa kasvoivat 5,4-kertaisiksi, ja vastaavan terminaalisen puoliintumisajan pidentymisen. Jos parenteraalista midatsolaamia annetaan samanaikaisesti HIV-proteaasin estäjien kanssa, hoidossa on noudatettava edellä olevassa kohdassa kuvattua kuvausta atsoli- ja ketokonatsolilääkkeistä.

• HCV-proteaasin estäjät: bosepreviiri ja telapreviiri vähentävät midatsolaamin puhdistumaa. Tämä vaikutus johti midatsolaamin AUC-arvon 3,4-kertaistumiseen i.v.-annostelun jälkeen ja pidensi sen eliminaation puoliintumisaikaa 4-kertaiseksi.

Kalsiumkanavan salpaajat

• Diltiatseemi: Diltiatseemin kerta-annos annettuna potilaille, joille tehtiin sepelvaltimon ohitusleikkausta, lisäsi laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin plasmapitoisuuksia noin 25 %:lla ja pidensi midatsolaamin lopullista puoliintumisaikaa 43 %:lla.

Muut lääkkeet

• Atorvastatiini kohotti laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin plasmapitoisuudet 1,4-kertaisiksi verrokkiryhmään verrattuna.

• Laskimonsisäinen fentanyyli on heikko midatsolaamin eliminaation estäjä: laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin AUC ja puoliintumisaika nousivat 1,5-kertaiseksi fentanyylin läsnä ollessa.

CYP3A-entsyymejä indusoivat lääkkeet

• Rifampisiini vähensi laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin plasmapitoisuuksia noin 60 %:lla, kun rifampisiinia oli annettu 600 mg kerran vuorokaudessa 7 päivän ajan. Lopullinen puoliintumisaika lyheni noin 50-60 %.

• Tikagrelori on heikko CYP3A:n indusoija, ja sillä on vain pieni vaikutus laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin (- 12 %) ja 4-hydroksimidatsolaamin (- 23 %) altistuksiin

Kasvirohdosvalmisteet ja ruoka

• Mäkikuisma vähensi midatsolaamin plasmapitoisuuksia noin 20-40 % ja lyhensi sen lopullista puoliintumisaikaa noin 15-17 %:lla. Mäkikuisman CYP3A4:ä indusoiva vaikutus saattaa vaihdella riippuen siitä, mitä erityistä mäkikuismauutetta käytetään.

Proteiiniin sitoutumisen syrjäytys

• Vapaan midatsolaamin pitoisuuden kohoamista sen seurauksena, että valproehappo syrjäyttää plasman proteiinien sitoutumista, ei voi poissulkea. Sen kliinistä merkitystä ei tunneta.

Farmakodynaamiset lääke-lääke -yhteisvaikutukset (DDI)

Midatsolaamin ja muiden sedatiivien / hypnoottisten lääkkeiden ja keskushermostoa lamaavien lääkkeiden (alkoholi mukaan lukien) samanaikainen käyttö lisää todennäköisesti sedatiivista ja hengitystä lamaavia vaikutuksia.

Tällaisia lääkkeitä ovat opiaattijohdannaiset (käytetäänpä niitä sitten kipulääkkeinä, yskän lääkkeinä tai korvaushoitolääkkeinä), psykoosilääkkeet, muut anksiolyytteinä/hypnootteina käytettävät bentsodiatsepiinit, barbituraatit, propofoli, ketamiini ja etomidaatti; sedatiiviset masennuslääkkeet, vanhemmat H1 antihistamiinit ja keskushermostovälitteiset verenpainetta alentavat lääkkeet.

Alkoholi merkittävästi voimistaa midatsolaamin sedatiivista vaikutusta. Alkoholin käyttöä kehotetaan voimakkaasti välttämään midatsolaamin käytön yhteydessä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Midatsolaami pienentää inhalaatioanesteettien pienintä alveolaarista pitoisuutta (MAC-arvoa)

Raskaus

Midatsolaamin turvallisesta käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoa.

Eläintutkimukset eivät viittaa teratogeenisiin vaikutuksiin. Sikiötoksisuutta on havaittu kuten muillakin bentsodiatsepaameilla. Midatsolaamin käytöstä raskauden kahden ensimmäisen kolmanneksen aikana ei ole tutkimustuloksia. On esitetty, että bentsodiatsepiinien käyttöön raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana liittyy kohonnut synnynnäisten epämuodostumien riski.

Suurten midatsolaamiannosten antaminen raskauden viimeisen kolmanneksen aikana, synnytyksen aikana tai keisarileikkauksen induktiossa on aiheuttanut haittavaikutuksia synnyttävälle äidille tai sikiölle (aspiraatioriski äidille, sydämen lyöntien epätasaisuus sikiölle, hypotonia, imemisvaikeudet, hypotermia sekä hengityksen lamaantuminen vastasyntyneelle).

Lisäksi raskauden lopulla pitkäaikaisesti bentsodiatsepiinejä käyttävien äitien vauvoille saattaa kehittyä fyysinen riippuvuus, ja riski vieroitusoireiden esiintymiselle postnataalivaiheessa on olemassa.

Näin ollen midatsolaamia voi käyttää raskauden aikana, jos sille on selkeä tarve. Sen käyttöä keisarileikkauksissa tulisi kuitenkin välttää.

Riski vastasyntyneelle pitää huomioida annettaessa midatsolaamia leikkauksissa raskauden loppuvaiheessa.

Imetys

Midatsolaamia erittyy pieninä määrinä (0,6 %) äidinmaitoon. Tämän vuoksi imetystä ei välttämättä tarvitse keskeyttää yhden tai kahden midatsolaamiannoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Eläinkokeet eivät osoittaneet hedelmällisyyden heikkenemistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Midatsolaamilla on merkittävä vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Sedaatio, amnesia, tarkkaavaisuuden heikentyminen ja häiriintynyt lihastoiminta voivat vaikuttaa haitallisesti ajokykyyn, kykyyn ajaa pyörällä ja koneiden käyttökykyyn. Ennen kuin midatsolaamia annetaan potilaalle, häntä on kehotettava välttämään autolla ajamista ja koneiden käyttöä, kunnes hän on täysin toipunut.

Tietoinen sedaatio: Lääkäri päättää, milloin potilas voi jatkaa näitä toimintoja. Suositus on, että potilas kotiutetaan vain saattajan seurassa.

Pitkittyneen akuutin epileptisen kohtauksen hoidossa: Midatsolaamin antamisen jälkeen potilasta on kehotettava välttämään autolla ajamista ja koneiden käyttöä, kunnes hän on täysin toipunut.

Yhteenveto

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu (esiintymistiheyttä ei tiedetä, ei voida arvioida käytettävissä olevien tietojen perusteella) midatsolaami-injektion yhteydessä:

Haittavaikutusten esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti:

Hyvin yleinen: ≥1/10;

Yleinen ≥1/100, <1/10;

Melko harvinainen ≥1/1 000, <1/100

Harvinainen (1/10 000, <1/1 000)

Hyvin harvinainen (<1/10,000)

Tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

* Tällaisia paradoksaalisia lääkereaktioita on raportoitu erityisesti lapsilla ja iäkkäillä potilailla laskimonsisäisen midatsolaamin antamisen jälkeen, mikä saattaa olla merkityksellistä intranasaalisen annostelun kannalta.

** Anterogradista amnesiaa voi edelleen olla toimenpiteen lopussa, ja joissakin tapauksissa on raportoitu pitkittynyttä muistinmenetystä.

*** Kaatumisten ja murtumien riski on suurentunut niillä henkilöillä, jotka käyttävät samanaikaisesti sedatiiveja (mukaan lukien alkoholituotteet) ja iäkkäillä.

Vaikeita sydän- ja hengitysoireita on esiintynyt midatsolaamin käytön jälkeen. Henkeä uhkaavat tapahtumat ovat yleisempiä yli 60-vuotiailla ja henkilöillä, joilla on jo ennestään hengitysvajaus tai heikentynyt sydämen toiminta, erityisesti jos annettu annos on suuri (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‐haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavasti:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet

Midatsolaamin yliannostus voi olla hengenvaarallinen, jos potilaalla on ennestään hengityselinsairaus tai sydämen vajaatoiminta tai jos se yhdistetään muihin keskushermostoa lamaaviin aineisiin (mukaan lukien alkoholi).

Kuten muutkin bentsodiatsepiinit, myös midatsolaami aiheuttaa usein uneliaisuutta, ataksiaa, dysartriaa ja nystagmusta. Midatsolaamin yliannostus on harvoin henkeä uhkaava, jos lääkettä käytetään yksinään, mutta se voi aiheuttaa heijasteettomuutta, apneaa, hypotensiota, kardiorespiratorista lamaa ja harvinaisissa tapauksissa kooman. Kooma, jos sitä esiintyy, tavallisesti kestää muutamia tunteja, mutta erityisesti iäkkäillä potilailla se voi olla pitkittynyttä ja jaksottaista. Bentsodiatsepiinien hengitystä lamaavat vaikutukset ovat vakavampia potilailla, joilla on hengityselinsairaus. Bentsodiatsepiinit voimistavat muiden keskushermostoa lamaavien aineiden (mukaan lukien alkoholin) vaikutusta.

Hoito

Seuraa potilaan vitaalitoimintoja ja anna potilaalle kliinisen tilan edellyttämää hoitoa. Potilaat saattavat tarvita oireenmukaista hoitoa erityisesti kardiorespiratorisiin vaikutuksiin tai keskushermostovaikutuksiin.

Jos lääke on otettu suun kautta, lisäimeytyminen estetään asianmukaisella tavalla, esim. antamalla aktiivihiiltä 1–2 tunnin sisällä. Jos lääkehiiltä annetaan uneliaille potilaille, hengitysteiden suojaus on välttämätöntä. Sekakäytössä mahahuuhtelua voidaan harkita, mutta sitä ei tehdä rutiinitoimenpiteenä.

Jos keskushermostolama on vakava, voidaan harkita flumatseniilin (bentsodiatsepiiniantagonisti) käyttöä. Sitä saa antaa vain huolellisessa seurannassa. Sillä on lyhyt puoliintumisaika (noin tunti), ja siksi flumatseniilia saaneet potilaat tarvitsevat seurantaa sen vaikutuksen loputtua. Flumatseniiliä on käytettävä erittäin varoen sellaisten lääkeaineiden yhteydessä, jotka alentavat kohtauskynnystä (esimerkiksi trisykliset masennuslääkkeet). Tutustu flumatseniilin valmisteyhteenvetoon saadaksesi lisätietoja lääkeaineen oikeasta käytöstä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hypnootit ja sedatiivit (bentsodiatsepiinijohdannaiset), ATC-koodi: N05CD08.

Vaikutusmekanismi

Midatsolaami on imidatsobentsodiatsepiinien ryhmän johdannainen. Vapaa emäs on heikosti veteen liukeneva lipofiilinen aine. Emäksinen typpi imidatsobentsodiatsepiinirengassysteemin asemassa 2 mahdollistaa sen, että midatsolaamin vaikuttava aine muodostaa vesiliukoisia suoloja happojen kanssa. Ne muodostavat stabiilin liuoksen nasaalista annostelua varten.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Midatsolaamin farmakologiselle vaikutukselle on luonteenomaista lyhyt kesto nopean metabolian vuoksi. Midatsolaamilla on voimakas rauhoittava ja unta antava vaikutus. Sillä on myös anksiolyyttinen, kouristuksia ehkäisevä ja lihaksia rentouttava vaikutus.

Midatsolaamin antamisen jälkeen esiintyy lyhytkestoista anterogradista amnesiaa (potilas ei muista mitä tapahtui silloin, kun lääkkeen vaikutus oli voimakkaimmillaan).

Kliininen teho ja turvallisuus

Pediatrisilla ja aikuispotilailla tehdyt tutkimukset osoittavat, että intranasaalisesti annostellulla midatsolaamilla on sedatiivinen ja anksiolyyttinen vaikutus, ja se sopii käytettäväksi ennen anestesiaa vaativaa kirurgista toimenpidettä sekä muissa lääketieteellisissä toimenpiteissä, jotka edellyttävät sedaatiota ilman anestesiaa. Terveillä aikuisilla tehty tutkimus osoitti, että intranasaalinen midatsolaami vaikuttaa nopeasti. Sedaatio alkoi keskimäärin 7 minuutin kuluttua 2,5 mg:n annoksen antamisesta ja 4 minuutin kuluttua 5 mg:n annoksen antamisesta. Maksimaalinen sedaatio saavutettiin yleensä noin 15-40 minuutin kuluttua intranasaalisen midatsolaamin antamisesta. Vaikutus ilmeni plasman midatsolaamipitoisuuksilla, jotka vaihtelivat keskimäärin 20 ja 80 ng/ml välillä.

Pediatrisilla ja aikuispotilailla tehdyt tutkimukset osoittavat, että intranasaalisesti annosteltu midatsolaami on tehokas pitkittyneiden, akuuttien, kouristuksia aiheuttavien epileptisten kohtausten hoidossa lapsilla (> 2 vuotta), nuorilla ja aikuisilla. Terveillä aikuisilla tehdyssä tutkimuksessa todettiin midatsolaamipitoisuuksien nopea nousu Midazolam FrostPharma-valmisteen antamisen jälkeen. Midazolam FrostPharma-valmisteen antamisen jälkeen midatsolaamin pitoisuudet nousivat kliinisesti merkityksellisiin pitoisuuksiin 5 minuutissa ja saavuttivat maksimipitoisuuden 31 ng/ml 11 minuutissa 2,5 mg:n annoksella ja 66 ng/ml 14 minuutissa 5 mg:n annoksella.

Midazolam FrostPharma-valmisteen turvallisuus ja teho on arvioitu aikuisilla sekä in silico -simulaatioiden että tutkimuskirjallisuuden perusteella midatsolaamin turvallisuudesta 2-12-vuotiailla lapsilla. Intranasaalisen midatsolaamin turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiailla lapsilla ei ole arvioitu. Siksi intranasaalista midatsolaamia ei suositella alle 2-vuotiaille lapsille

Imeytyminen intranasaalisen annostelun jälkeen

Intranasaalisen Midazolam FrostPharma-valmisteen antamisen jälkeen midatsolaami imeytyy nopeasti. Midatsolaamin maksimipitoisuudet plasmassa saavutetaan aikuisilla 11 minuutin kuluessa 2,5 mg:n Midazolam FrostPharma-annoksen antamisesta ja 14 minuutin kuluessa 5 mg:n annoksen antamisesta. Midazolam FrostPharma-valmisteen absoluuttinen hyötyosuus aikuisilla on noin 75 % aikuisilla.

Jakautuminen

Midatsolaami on erittäin lipofiilinen ja jakautuu laajalti. Jakaantumistilavuus vakaassa tilassa on 0,7-1,2 l/kg. Noin 96-98 % midatsolaamista sitoutuu plasman proteiineihin, suurimmaksi osaksi albumiiniin. Midatsolaamin siirtyminen aivo-selkäydinnesteeseen on hidasta ja vähäistä. Ihmisillä midatsolaamin on osoitettu läpäisevän istukan hitaasti ja pääsevän sikiön verenkiertoon. Äidinmaidossa on pieniä määriä midatsolaamia.

Biotransformaatio

Midatsolaami eliminoituu lähes täysin biotransformaation kautta. Maksan kautta annoksesta on arvioitu erittyvän noin 30-60 %. Midatsolaami hydroksyloituu sytokromi P4503A4-isoentsyymin välityksellä. Virtsassa ja plasmassa esiintyvä päämetaboliitti on alfa-hydroksimidatsolaami. Alfahydroksimidatsolaamin pitoisuudet plasmassa Midazolam FrostPharma-valmisteen antamisen jälkeen terveillä aikuisilla ovat 17 % kantayhdisteen pitoisuuksista. Alfa-hydroksimidatsolaami on farmakologisesti aktiivinen, mutta sen merkitys on vähäinen (noin 10 %) suhteessa laskimoon annetun midatsolaamin vaikutukseen.

Eliminaatio

Terveillä vapaaehtoisilla laskimoon annetun midatsolaamin eliminaation puoliintumisaika on 1,5-2,5 tuntia. Intranasaalisesti annostellun midatsolaamin puoliintumisaika on 3-6 tuntia. Plasmapuhdistuma on 300-500 ml/min. Midatsolaami erittyy pääasiassa munuaisten kautta (60-80 % injektoidusta annoksesta) ja erittyyglukuronidiin konjugoituneena alfa-hydroksi- midatsolaamina. Alle 1 % annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana.

Altistus toisen annoksen jälkeen

Koska midatsolaamin farmakokinetiikka on lineaarinen ilmoitetulla annosalueella, midatsolaamin toinen annos, joka annetaan toiseen sieraimeen yhdessä ensimmäiseen sieraimeen annetun ensimmäisen annoksen kanssa, lisää midatsolaamin AUC-arvoa 100 prosentilla. Toisen annoksen antaminen 10 minuutin kuluttua ensimmäisestä annoksesta johtaa in silico -farmakokineettisten simulaatioiden perusteella noin 1,7-1,9-kertaiseen Cmax-arvon nousuun.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Iäkkäät

Yli 60-vuotiailla eliminaation puoliintumisaika voi pidentyä jopa nelinkertaiseksi.

Lapset

Eliminaation puoliintumisaika laskimonsisäisen ja rektaalisen annostelun jälkeen on 3-10-vuotiailla lapsilla lyhyempi (1-1,5 tuntia) kuin aikuisilla. Ero johtuu tämänikäisten lasten nopeammasta metabolisesta puhdistumasta.

Lihavuus

Keskimääräinen puoliintumisaika on lihavilla pidempi kuin ei-lihavilla (5,9 vs 2,3 tuntia) noin 50 % suuremman jakaantumistilavuuden takia. Puhdistumassa ei ole merkittävää eroa lihavilla ja ei-lihavilla potilailla.

Lihavilla potilailla 2,5 mg:n, 3,75 mg:n tai 5 mg:n annoksen antaminen intranasaalisesti midatsolaamia johtaa midatsolaamipitoisuuksien hitaampaan pienenemiseen subkliinisillä tasoilla. Tämän pidentymisen subkliinisillä tasoilla ei odoteta johtavan farmakologisen vaikutuksen pidentymiseen lihavilla potilailla verrattuna ei-lihaviin potilaisiin.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Eliminaation puoliintumisaika voi pidentyä kirroosipotilailla ja puhdistuma voi olla vähäisempää kuin terveillä koehenkilöillä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Sitoutumattoman midatsolaamin farmakokinetiikka ei muutu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Farmakologisesti lievästi aktiivinen midatsolaamin metaboliitti, 1’-hydroksimidatsolaamiglukuronidi, joka erittyy munuaisten kautta, kumuloituu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Tämä kumuloituminen voi aiheuttaa sedaation pitkittymisen. Midatsolaamia on annosteltava varovasti.

Kriittisesti sairaat potilaat

Näillä potilailla midatsolaamin eliminaation puoliintumisaika on jopa kuusi kertaa pidempi.

Sydämen vajaatoimintapotilaat

Eliminaation puoliintumisaika on sydämen vajaatoimintapotilailla pidempi kuin terveillä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Altistuminen toisen annoksen jälkeen sedaation, esilääkityksen tai pitkittyneiden, äkillisten kouristuskohtausten hoidossa.

Koska midatsolaamin farmakokinetiikka on lineaarinen ilmoitetulla annosalueella, toisen annoksen antaminen lisää kokonais-AUC-arvoa 100 prosentilla. Toisen annoksen antaminen 10 minuuttia ensimmäisen annoksen jälkeen johtaa keskimääräisen Cmax-arvon merkittävään nousuun 1,7-1,9-kertaiseksi. Toisen annoksen antaminen 30 tai 60 minuutin kuluttua lisää Cmax-arvoa 1,3-1,6-kertaiseksi, ja 1,2-1,5-kertaiseksi in silico -simulaatioiden perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa, jossa rotille annettiin jopa kymmenkertainen annos kliiniseen annokseen verrattuna, ei havaittu haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Eläimillä tehdyissä paikallisissa siedettävyystutkimuksissa Midazolam FrostPharma oli hyvin siedetty intranasaalisen annostelun jälkeen.

Valmisteyhteenvedon muissa kohdissa jo esitettyjen prekliinisten tietojen lisäksi ei ole saatavissa muita, lääkäreille oleellisia, prekliinisiä tutkimustuloksia.

Vesi

Propyleeniglykoli

Etanoli

Ei oleellinen.

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Kerta-annospakkaus, joka sisältää kirkkaan lasiampullin kumitulpalla. Ampulli on asetettu polypropyleenisumuttimeen ja pakattu kerta-annoksina läpipainopakkaukseen.

Pakkauskoko: 4 kerta-annospakkausta (2,5 mg) tai 4 kerta-annospakkausta (3,75 mg) tai 4 kerta-annospakkausta (5 mg).

Valmisteen kuvaus:

Vaaleankeltainen kirkas liuos.

pH 3,3 - 3,8

Jokainen kerta-annospakkaus sisältää vain yhden annoksen. Kerta-annospakkausta ei saa testata ennen käyttöä. Epileptikoilla tulisi aina olla käytettävissä vähintään 2 kerta-annospakkausta. Käyttämättä jäänyt tuote tai jätemateriaali on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti tai palautettava apteekkiin.

Antotapa

1. Poista kerta-annospakkaus läpipainopakkauksesta
2. Pidä kerta-annospakkauksesta kiinni asettamalla peukalo sumutteen männän päälle sekä etu- ja keskisormet suuttimen kummallekin puolelle
3. Vie sumutin sieraimeen, kunnes sumuttimesta kiinni pitävät sormet koskettavat nenää. Jos kyseessä on pieni lapsi, suutinta ei ehkä pysty viemään sieraimeen. Mikäli näin on, aseta suuttimen pää sieraimen kohdalle (kärjen pyöreä muoto varmistaa, että ainetta menee aina jonkin verran sieraimeen asti), ja varmista, että suutin peittää sieraimen tiiviisti ennen annoksen antamista
4. Paina mäntää tukevasti peukalolla
5. Poista suutin nenästä
6. Epileptisen kohtauksen hoidossa potilas on mahdollisuuksien mukaan asetettava toipumisasentoon kyljelleen suu auki ja pää taaksepäin kallistettuna
7. Tarvittaessa yksi lisäannos voidaan annostella intranasaalisesti eri sieraimeen kuin ensimmäinen. Toinen annos voidaan annostella aikaisintaan 10 minuuttia ensimmäisen annoksen jälkeen (esim. jos epileptinen kohtaus ei loppunut ensimmäisen annoksen jälkeen), vain lääkärin ohjeiden mukaan. Lisäannosta ei tule antaa, jos potilaalla on hengitysvaikeuksia tai jos ilmaantuu liiallista sedaatiota, joka ei ole potilaalle tyypillistä kouristuskohtauksen aikana. Tällaisissa tilanteissa on hakeuduttava välittömästi lääkäriin.

N05CD08

19.03.2026