TRIXEO AEROSPHERE inhalationsspray, suspension 5/14,4/160 mikrog

Varje enskild aktivering (levererad dos, ur munstycket) innehåller 5 mikrogram formoterolfumaratdihydrat (formoteroli fumaras dihydricus), 18 mikrogram glykopyrroniumbromid som är ekvivalent med 14,4 mikrogram glykopyrronium (glycopyrronium) och 160 mikrogram budesonid (budesonidum).

Det motsvarar en uppmätt dos på 5,3 mikrogram formoterolfumaratdihydrat, 19,1 mikrogram glykopyrroniumbromid som är ekvivalent med 15,3 mikrogram glykopyrronium och 170 mikrogram budesonid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Inhalationsspray, suspension

Trixeo Aerosphere är avsett för underhållsbehandling av astma hos patienter som är 12 år och äldre och vars symtom inte är adekvat kontrollerade med en kombination av en medeldos inhalerad kortikosteroid (ICS) och en långverkande β₂-agonist (LABA).

Dosering

Den rekommenderade och maximala dosen är två inhalationer två gånger dagligen (två inhalationer på morgonen och två inhalationer på kvällen).

Patienter bör rådas att ta Trixeo Aerosphere varje dag även om de inte har symtom.

Om en dos glöms bort bör den tas så snart som möjligt och nästa dos bör tas vid den vanliga tidpunkten. Dubbel dos ska inte tas för att kompensera för den glömda dosen.

Särskilda patientgrupper

Äldre
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter i åldern 65 år och äldre (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt njurfunktion
Detta läkemedel kan användas med den rekommenderade dosen hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Det kan också användas med den rekommenderade dosen hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller dialyskrävande terminal njursvikt, men endast om den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion
Detta läkemedel kan användas med den rekommenderade dosen hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det kan också användas med den rekommenderade dosen hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion men endast om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Pediatrisk population
Ingen dosjustering är nödvändig vid behandling av astma hos ungdomar mellan 12 och 17 år.

Säkerhet och effekt för Trixeo Aerosphere för barn under 12 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Användning för inhalation.

Användarinstruktioner
För att säkerställa korrekt administrering av läkemedlet bör läkare eller annan sjukvårdspersonal visa patienten hur man använder inhalatorn korrekt, samt regelbundet kontrollera att patientens inhalationsteknik är adekvat. Patienten bör rådas att läsa bipacksedeln noggrant och följa bruksanvisningen som anges i bipacksedeln.
Det är viktigt att instruera patienten om att:

• Inte använda inhalatorn om torkmedlet inuti foliepåsen har läckt ut ur sin påse. För bästa resultat bör inhalatorn vara rumstempererad före användning.

• Förbereda inhalatorn genom att skaka den väl och spruta ut fyra puffar i luften (s.k. priming) innan den används för första gången, eller spruta ut två puffar i luften när inhalatorn inte använts på sju dagar, efter rengöring varje vecka eller om den har tappats i golvet.

• Skölja munnen med vatten efter inhalation av dosen för att minska risken för orofaryngeal candidainfektion. Svälj ej.

Vid aktivering av Trixeo Aerosphere frigörs en puff av suspensionen från behållaren. När patienten andas in genom munstycket samtidigt som inhalatorn aktiveras, följer substansen med den inandade luften ner i luftvägarna.

Patienter som har problem med att koordinera aktiveringen av inhalatorn med inandningen kan använda Trixeo Aerosphere tillsammans med en spacer för att försäkra sig om korrekt administrering av läkemedlet. Trixeo Aerosphere kan användas med olika spacers t.ex. Aerochamber Plus Flow‑Vu (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Ej för akut användning

Detta läkemedel är inte avsett för behandling av akuta episoder av bronkospasm, det vill säga det är inte avsett för symtomlindring vid bronkkonstriktion.

Paradoxal bronkospasm

Administrering av formoterol/glykopyrronium/budesonid kan orsaka paradoxal bronkospasm med en omedelbar väsande andning och andnöd efter dosering och kan vara livshotande.
Behandling med detta läkemedel ska omedelbart avbrytas om paradoxal bronkospasm inträffar. Patienten ska utvärderas och alternativ behandling sättas in om nödvändigt.

Försämring av sjukdomen

Behandling med detta läkemedel bör inte avbrytas plötsligt. Om patienter upplever att behandlingen är ineffektiv bör de fortsätta behandlingen men uppsöka läkare. Ökad användning av snabbverkande bronkodilaterare indikerar en försämring av den underliggande sjukdomen och motiverar en ny utvärdering av behandlingen. Plötslig och progressiv förvärring av astmasymtomen är potentiellt livshotande och patienten ska genomgå akut medicinsk bedömning.

Kardiovaskulära effekter

Kardiovaskulära effekter såsom hjärtarytmier, t.ex. förmaksflimmer och takykardi, kan förekomma efter administrering av muskarinreceptorantagonister och sympatomimetika, inklusive glykopyrronium och formoterol. Detta läkemedel ska användas med försiktighet hos patienter med kliniskt signifikant okontrollerad och svår kardiovaskulär sjukdom, såsom instabil ischemisk hjärtsjukdom, akut myokardinfarkt, kardiomyopati, hjärtarytmier och svår hjärtsvikt.

Försiktighet bör också iakttas vid behandling av patienter med känd eller misstänkt förlängning av QTc-intervallet (QTc > 450 millisekunder för män, eller > 470 millisekunder för kvinnor), antingen medfödd eller läkemedelsinducerad.

Systemiska kortikosteroideffekter

Systempåverkan kan förekomma vid inhalationsbehandling med alla kortikosteroider, särskilt efter höga doser under längre behandlingsperioder. Det är mycket mindre troligt att denna påverkan uppträder vid inhalationsbehandling jämfört med när kortikosteroider ges oralt. Eventuella systemeffekter inkluderar Cushings syndrom, cushingliknande symtombild, binjuresuppression, minskad benmineraldensitet, katarakt och glaukom. Potentiella effekter på bentäthet bör beaktas, framförallt för patienter som får långvarig behandling med höga doser med samtidig förekomst av riskfaktorer för osteoporos.

Synrubbningar

Synrubbning kan uppkomma vid systemisk och topisk användning av kortikosteroider. Om en patient uppvisar symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en oftalmolog för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar såsom central serös korioretinopati (CSCR), som har rapporterats efter användning av systemiska och topikala kortikosteroider (se avsnitt Biverkningar).

Övergång från oral behandling

Särskild försiktighet ska iakttas hos patienter som överförs från orala steroider eftersom de kan fortsätta vara i riskzonen för nedsatt binjurebarkfunktion under mycket lång tid. Patienter som har behövt behandling med högdos kortikosteroid eller långtidsbehandling med högsta rekommenderade dos inhalerad kortikosteroid kan också vara i riskzonen. Dessa patienter kan uppvisa tecken och symtom på nedsatt binjurebarkfunktion vid svår stress. Vid planerade kirurgiska ingrepp eller under perioder av stress bör tilläggsbehandling med systemisk kortikosteroid övervägas.

Hypokalemi

Behandling med β₂-agonist kan orsaka potentiellt allvarlig hypokalemi. Detta har potentialen att ge kardiovaskulära biverkningar. Särskild försiktighet rekommenderas hos patienter med svår astma eftersom denna effekt kan potentieras av hypoxi. Hypokalemi kan även potentieras av samtidig behandling med andra läkemedel som kan orsaka hypokalemi, såsom xantinderivat, steroider och diuretika (se avsnitt Interaktioner).

Hyperglykemi

Inhalation av höga doser av β₂-adrenerga agonister kan ge ökning i plasmaglukos. Blodglukos ska därför monitoreras under behandling, enligt fastställda riktlinjer för diabetespatienter.

Samtidiga sjukdomstillstånd

Detta läkemedel ska användas med försiktighet hos patienter med tyreotoxikos.

Antikolinerg aktivitet

På grund av dess antikolinerga aktivitet ska detta läkemedel användas med försiktighet hos patienter med symtomatisk prostatahyperplasi, urinretention eller med trångvinkelglaukom. Patienter ska informeras om tecken och symtom på akut trångvinkelglaukom och ska informeras om att sluta använda detta läkemedel och omedelbart kontakta sin läkare om något av dessa tecken eller symtom uppkommer.

Samtidig administrering av detta läkemedel med andra antikolinerga läkemedel rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Nedsatt njurfunktion

Eftersom glykopyrronium huvudsakligen utsöndras via njurarna ska patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), inklusive de med dialyskrävande terminal njursvikt endast behandlas med detta läkemedel om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska detta läkemedel endast användas om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakokinetiska egenskaper). Dessa patienter bör övervakas med avseende på potentiella biverkningar.

Pediatrisk population

Det rekommenderas att längden hos barn som får långvarig behandling med inhalerade kortikosteroider regelbundet kontrolleras. Om tillväxten avtar, ska behandlingen utvärderas på nytt med målsättning att minska dosen inhalerad kortikosteroid till lägsta möjliga dos vid vilken effektiv astmakontroll bibehålls, om möjligt. Fördelarna med kortikosteroidbehandling och den möjliga risken för tillväxthämning måste noggrant vägas mot varandra. Dessutom ska remittering av patienten till en pediatrisk lungspecialist övervägas.

Begränsade data från långtidsstudier indikerar att de flesta barn och ungdomar som behandlas med inhalerad budesonid slutligen når sin vuxna mållängd. En liten initial, men övergående, minskning i tillväxt (ungefär 1 cm) har dock observerats. Tillväxtminskningen uppstår oftast under det första behandlingsåret.

Farmakokinetiska interaktioner

Kliniska läkemedelsinteraktionsstudier har inte utförts med detta läkemedel. Potentialen för metaboliska interaktioner anses dock vara låg, baserat på in vitro studier (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Formoterol hämmar inte CYP450-enzymer vid terapeutiskt relevanta koncentrationer (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Budesonid och glykopyrronium varken hämmar eller inducerar CYP450-enzymer vid terapeutiskt relevanta koncentrationer.

Metabolismen av budesonid är primärt medierad av CYP3A4 (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Samtidig behandling med starka CYP3A-hämmare, t.ex. itrakonazol, ketokonazol, HIV-proteashämmare och läkemedel som innehåller kobicistat, förväntas öka risken för systemiska biverkningar och ska undvikas om inte nyttan uppväger den ökade risken för systemiska biverkningar av kortikosteroider. Patienter ska i så fall monitoreras med avseende på systemiska biverkningar av kortikosteroider. Detta är av begränsad klinisk betydelse för kortvarig (1‑2 veckors) behandling.

Begränsade data om denna interaktion för inhalerad budesonid i hög dos tyder på att markanta ökningar i plasmakoncentrationerna (i genomsnitt fyrfaldig) kan inträffa om itrakonazol 200 mg en gång dagligen administreras samtidigt med inhalerad budesonid (enkeldos på 1 000 mikrogram).

Eftersom glykopyrronium huvudsakligen elimineras via njurarna kan läkemedelsinteraktioner potentiellt inträffa med läkemedel som påverkar renala utsöndringsmekanismer. In vitro är glykopyrronium ett substrat för de renala transportörerna OCT2 och MATE1/2K. Effekten av cimetidin, en prob-hämmare av OCT2 och MATE1, på dispositionen av inhalerat glykopyrronium ledde till en begränsad ökning av den totala systemiska exponeringen (AUC_0‑t) med 22 % och en liten minskning av njurclearance med 23 % på grund av samtidig administrering av cimetidin.

Farmakodynamiska interaktioner

Andra antimuskariner och sympatomimetika
Samtidig användning av detta läkemedel med andra antikolinerga läkemedel och/eller läkemedel som innehåller långverkande β₂‑adrenerga agonister har inte studerats och rekommenderas inte eftersom det kan förstärka kända biverkningar av inhalerade muskarinantagonister eller β₂‑adrenerga agonister (se avsnitt Varningar och försiktighet och Överdosering).

Samtidig användning av andra β-adrenerga läkemedel kan potentiellt ha additiva effekter; försiktighet krävs därför när andra β-adrenerga läkemedel förskrivs samtidigt med formoterol.

Läkemedelsinducerad hypokalemi
Samtidig användning av vissa läkemedel, inklusive xantinderivat, steroider och icke-kaliumsparande diuretika kan förstärka en möjlig, initial hypokalemi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hypokalemi kan öka benägenheten för arytmier hos patienter som behandlas med digitalisglykosider.

β-adrenerga blockerare
β-adrenerga blockerare (inklusive ögondroppar) kan försvaga eller motverka effekten av formoterol. Samtidig användning av β-adrenerga blockerare bör undvikas om inte den förväntade nyttan överväger den potentiella risken. Om β-adrenerga blockerare krävs ska kardioselektiva β‑adrenerga blockerare väljas i första hand.

Andra farmakodynamiska interaktioner
Samtidig behandling med kinidin, disopyramid, prokainamid, antihistaminer, monoaminoxidashämmare, tricykliska antidepressiva medel och fentiaziner kan förlänga QT‑intervallet och öka risken för ventrikulära arytmier. Dessutom kan L-dopa, L-tyroxin, oxytocin och alkohol försämra hjärttoleransen för β₂‑sympatomimetika.

Samtidig behandling med monoaminoxidashämmare, inklusive läkemedel med liknande egenskaper som t.ex. furazolidon och prokarbazin, kan ge upphov till överkänslighetsreaktioner.

Det finns en ökad risk för arytmier hos patienter som får samtidig anestesi med halogenerade kolväten.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av budesonid, glykopyrronium och formoterol hos gravida kvinnor.

Data från användning av inhalerad budesonid hos fler än 2 500 exponerade graviditeter tyder inte på någon ökad teratogen risk vid behandling med budesonid. I enkeldosstudier på människa såg man att mycket små mängder glykopyrronium passerade placentabarriären.

Det finns ingen erfarenhet av eller någon evidens på säkerhetsproblem vid användning av drivgasen norfluran (HFA‑134a) under graviditet eller amning. Studier av effekten av HFA‑134a på reproduktionsfunktionen och den embryofetala utvecklingen hos djur visade dock inga kliniskt relevanta biverkningar.

Inga reproduktionstoxikologiska studier med detta läkemedel har utförts på djur. Budesonid har visat sig inducera embryofetal toxicitet hos råttor och kaniner, en klasseffekt av glukokortikoider. Vid mycket höga doser/nivåer som vid systemisk exponering orsakade formoterol implantationsförluster såväl som sänkt födelsevikt och sänkt tidig postnatal överlevnad, medan glykopyrronium inte hade några signifikanta effekter på reproduktion (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Administrering av detta läkemedel till gravida kvinnor bör endast övervägas om den förväntade nyttan för modern kan motivera den potentiella risken för fostret.

Amning

En klinisk farmakologisk studie har visat att inhalerad budesonid utsöndras i bröstmjölk. Budesonid detekterades dock inte i blodprover från ammade spädbarn. Baserat på farmakokinetiska parametrar uppskattas plasmakoncentrationen hos barnet till mindre än 0,17 % av moderns plasmakoncentration. Följaktligen förväntas inga effekter av budesonid hos ammade barn vars mödrar får terapeutiska doser av detta läkemedel. Det är okänt om glykopyrronium eller formoterol utsöndras i bröstmjölk. Evidens på utsöndring av glykopyrronium och formoterol i mjölk hos råtta har rapporterats.

Administrering av detta läkemedel till ammande kvinnor bör endast övervägas om den förväntade nyttan för modern är större än den eventuella risken för barnet.

Fertilitet

Studier på råttor har visat negativa effekter på fertiliteten, endast vid dosnivåer högre än den maximala humana exponeringen för formoterol (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Budesonid och glykopyrronium orsakade var för sig inga negativa effekter på fertilitet hos råttor. Det är osannolikt att detta läkemedel, administrerat med rekommenderad dos, skulle påverka fertiliteten hos människa.

Trixeo Aerosphere har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel är dock en mindre vanlig biverkning som bör beaktas när man kör bil eller använder maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen kännetecknas av antikolinerga och β₂-adrenerga klasseffekter och klasseffekter av kortikosteroider som är relaterade till de enskilda komponenterna i kombinationen. De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos patienter med astma var huvudvärk (2,2 %), dysfoni (1,9 %) och urinvägsinfektion (1,0 %).

Biverkningar i tabellform

Biverkningarna som anges i tabellen baseras på erfarenheter från kliniska studier med detta läkemedel och erfarenhet av de enskilda komponenterna.

Biverkningsfrekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Biverkningar sorterade efter frekvens och organsystem

Pediatrisk population

Totalt 128 ungdomar i åldern 12 till < 18 år med okontrollerad astma inkluderades i två 24 till 52 veckor långa studier, KALOS och LOGOS, fördelat över alla behandlingsarmarna (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Säkerhetsprofilen hos ungdomar var liknande den hos den totala studiepopulationen.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

En överdos kan leda till ökade antikolinerga och/eller β₂-adrenerga tecken och symtom. De vanligaste inkluderar dimsyn, muntorrhet, illamående, muskelspasmer, tremor, huvudvärk, palpitationer och systolisk hypertoni. Vid kronisk användning i mycket höga doser kan systemiska glukokortikosteroideffekter uppkomma.

Det finns ingen specifik behandling mot en överdos av detta läkemedel. Om överdosering inträffar ska patientens symtom hanteras med stödjande behandling och lämplig övervakning vid behov.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar, adrenergika i kombination med antikolinergika inkl. trippelkombinationer med kortikosteroider, ATC-kod: R03AL11

Verkningsmekanism

Trixeo Aerosphere innehåller budesonid, en glukokortikosteroid, och två bronkdilatorer: glykopyrronium som är en långverkande muskarinantagonist (antikolinergika) och formoterol som är en långverkande β₂-adrenerg agonist.

Budesonid är en glukokortikosteroid som har en dosberoende och snabbt insättande (inom timmar) antiinflammatorisk effekt i luftvägarna efter inhalation.

Glykopyrronium är en långverkande muskarinantagonist, även kallad antikolinergika. De viktigaste målen för antikolinerga läkemedel är muskarinreceptorer som finns i luftvägarna. Dess farmakologiska effekt i luftvägarna utgörs av hämning av M3-receptorn på den glatta muskulaturen, vilket leder till bronkdilatation. Hämningen är kompetitiv och reversibel. Förebyggande av metylkolin- och acetylkolininducerade bronkkonstriktiva effekter var dosberoende och varade mer än 12 timmar.

Formoterol är en selektiv β₂-adrenoceptoragonist som efter inhalation ger en snabb och långverkande relaxation av den glatta muskulaturen i bronkerna hos patienter med reversibel luftvägsobstruktion. Den bronkdilaterande effekten är dosberoende, med ett effekttillslag inom 1‑3 minuter efter inhalation. Effekten varar i åtminstone 12 timmar efter en engångsdos.

Farmakodynamisk effekt

I två 24 till 52 veckor långa fas III-studier (KALOS och LOGOS) visade alla behandlingsgrupper en snabbt insättande effekt, vilket påvisades genom förbättringar i FEV₁ 5 minuter efter dosering dag 1 jämfört med baslinjen. För Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogram var medelförändringen från baslinjen inom gruppen 161 ml (95 % KI: 145, 177) i KALOS och 180 ml (95 % KI: 162, 197) i LOGOS.

Klinisk effekt

Effekt och säkerhet av Trixeo Aerosphere utvärderades hos patienter i åldern 12 år och äldre med otillräckligt kontrollerad astma i två randomiserade och dubbelblinda parallellgruppsstudier, KALOS och LOGOS.

KALOS och LOGOS var två 24 till 52 veckor långa studier (KALOS: 2 144 randomiserade och behandlade; 65 % kvinnliga, genomsnittlig ålder 52 år [intervall: 12 till 80 år], 24 % 65 år och äldre; och LOGOS: 2 167 randomiserade och behandlade; 61 % kvinnliga, genomsnittlig ålder 52 år [intervall: 12 till 80 år], 19 % 65 år och äldre) som omfattade fyra behandlingsarmar och jämförde två inhalationer två gånger dagligen av Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogram, Trixeo Aerosphere 5/7,2/160 mikrogram, formoterolfumaratdihydrat/budesonid-inhalator med doseringsmätare (FOR/BUD MDI) 5/160 mikrogram och FOR/BUD MDI 4,5/160 mikrogram. Före randomisering fick patienterna FOR/BUD MDI 5/160 mikrogram med doseringen två inhalationer två gånger dagligen under den 4 veckor långa startperioden i båda studierna. FOR/BUD MDI 5/160 mikrogram användes med samma inhalator och patentskyddade Aerosphere-doseringsmekanism som Trixeo Aerosphere.

Båda studierna utfördes på patienter i åldern 12 år och äldre med astma som trots behandling med en medeldos eller högdos av inhalerad kortikosteroid (ICS) i kombination med långverkande β₂-agonist (LABA) fortfarande hade symtom och otillräckligt kontrollerad astma, vilket påvisades med ett totalpoäng på ≥ 1,5 i ACQ-7-enkäten (Asthma Control Questionnaire-7). Före bronkdilatation var FEV₁ < 80 % av förväntat normalvärde för deltagare ≥ 18 år och < 90 % av förväntat normalvärde för deltagare 12 till < 18 år.

Patienterna i KALOS hade haft astma i 16 år i median (intervall: 1–74), en genomsnittlig FEV₁ 59 % av förväntat värde före bronkdilatation (standardavvikelse [SD] 12 %) vid baslinjen och ett genomsnittligt ACQ-5-poäng på 2,49 (SD 0,66) vid baslinjen. Under det föregående året hade 33 % av patienterna 0 svåra exacerbationer, 46 % av patienterna hade 1 svår exacerbation och 21 % av patienterna hade ≥ 2 svåra exacerbationer. Vid studiestart stod 57 % av patienterna på en medeldos av ICS i kombination med en LABA, och 43 % av patienterna stod på en hög dos av ICS i kombination med en LABA.

Patienterna i LOGOS hade haft astma i 15 år i median (intervall: 1–76), en genomsnittlig FEV₁ 59 % av förväntat värde före bronkdilatation (SD 13 %) vid baslinjen och ett genomsnittligt ACQ-5-poäng på 2,49 (SD 0,66) vid baslinjen. Under det föregående året hade 51 % av patienterna 0 svåra exacerbationer, 40 % av patienterna hade 1 svår exacerbation och 9 % av patienterna hade ≥ 2 svåra exacerbationer. Vid studiestart stod 73 % av patienterna på en medeldos av ICS i kombination med en LABA, och 26 % av patienterna stod på en hög dos av ICS i kombination med en LABA.

I den kombinerade KALOS- och LOGOS-studiepopulationen hade 42 % av patienterna under det föregående året 0 svåra exacerbationer, 43 % av patienterna hade 1 svår exacerbation och 15 % av patienterna hade ≥ 2 svåra exacerbationer. Vid studiestart stod 65 % av patienterna på en medeldos av ICS i kombination med en LABA, och 34% av patienterna stod på en hög dos av ICS i kombination med en LABA.

Det primära effektmåttet i de enskilda studierna, KALOS och LOGOS, var en förändring från baslinjen i lägsta FEV₁ på morgonen före dosering under 24 veckor för Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogram jämfört med de sammanslagna FOR/BUD-behandlingsarmarna.

Det primära sammanslagna effektmåttet baserat på den kombinerade analysen av KALOS och LOGOS var frekvensen av svåra astmaexacerbationer för Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogram jämfört med de sammanslagna FOR/BUD-behandlingsarmarna.

Det viktigaste sekundära effektmåttet i KALOS och LOGOS var en förändring från baslinjen i FEV₁ AUC_0–3 under 24 veckor för Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogram jämfört med de sammanslagna FOR/BUD-behandlingsarmarna.

Effekter på lungfunktionen
I både KALOS och LOGOS resulterade behandling med Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogram, jämfört med de sammanslagna FOR/BUD-behandlingsarmarna, i statistiskt signifikanta förbättringar i förändring från baslinjen av lägsta FEV₁ på morgonen före dosering och förändring från baslinjen av FEV₁ AUC_0–3 under 24 veckor (se tabell 2).

Tabell 2: Lungfunktionsanalyser – KALOS OCH LOGOS

^1. Administrerades som två inhalationer två gånger dagligen
^2. Sammanslagna FOR/BUD MDI 5/160 mikrogram och FOR/BUD MDI 4,5/160 mikrogram
^3. Statistiskt signifikant enligt kontroll för typ 1-fel
AUC_0–3 = arean under kurvan från 0 till 3 timmar; KI = konfidensintervall; FEV₁ = forcerad exspiratorisk volym under 1 sekund; N = antal försökspersoner i behandlingsgruppen; n = antal försökspersoner med icke‑saknat värde under 24 veckor

I den kombinerade analysen av KALOS och LOGOS resulterade behandling med Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogram (N = 1 179) i en 166 ml ökning från baslinjen (LS-medelförändring) i lägsta FEV₁ på morgonen före dosering under 24 veckor jämfört med 90 ml för de sammanslagna FOR/BUD-behandlingsarmarna (skillnad: 76 ml, 95 % KI: 57, 94). Liknande förbättringar sågs i förändring från baslinjen av FEV₁ AUC_0–3 under 24 veckor i den kombinerade analysen av KALOS och LOGOS vid jämförelse av Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogram med de sammanslagna FOR/BUD-behandlingsarmarna (skillnad: 90 ml, 95 % KI: 72, 108). Förbättringarna i lungfunktionen kvarstod under 52 veckor.

Effekter på svåra exacerbationer
Astmaexacerbationer utvärderades under hela behandlingsperioden på 52 veckor. Svåra astmaexacerbationer definierades som försämring av astmasymtom som krävde användning av systemiska kortikosteroider i minst 3 dagar, besök på akutmottagning eller jourmottagning med systemisk kortikosteroidbehandling, hospitalisering, och/eller resulterade i död.

I den kombinerade analysen av KALOS och LOGOS resulterade behandling med Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogram i en statistiskt signifikant minskning (14 %) i den årliga frekvensen av svåra astmaexacerbationer jämfört med de sammanslagna FOR/BUD-behandlingsarmarna (se tabell 3).

Tabell 3: Frekvenser av svåra exacerbationer – kombinerad analys av KALOS och LOGOS

KI = konfidensintervall; N = antal försökspersoner i behandlingsgruppen
^1.Sammanslagna FOR/BUD MDI 5/160 mikrogram och FOR/BUD MDI 4,5/160 mikrogram
^2.Statistiskt signifikant enligt kontroll för typ 1-fel

Astmakontroll och hälsorelaterad livskvalitet
Astmakontroll och astmarelaterad livskvalitet utvärderades i varje studie med hjälp av enkäterna ACQ‑5 och ACQ-7 (Asthma Control Questionnaire) och enkäten AQLQ+12 (Asthma Quality of Life Questionnaire).

I den kombinerade analysen av KALOS och LOGOS visade alla behandlingsgrupper förbättringar från baslinjen i resultat avseende symtomkontroll och hälsorelaterad livskvalitet, vilket påvisades av förändringar i ACQ-7- och AQLQ+12-poäng. Andelen patienter som uppnådde den minsta kliniskt viktiga skillnaden (minimum clinically important difference, MCID; ≥ 0,5) i ACQ‑7 var 70 % för Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogram jämfört med 65 % för de sammanslagna FOR/BUD-behandlingsarmarna under 24 veckor (oddskvot [odds ratio, OR] 1,26; 95 % KI: 1,08; 1,47). Andelen patienter som uppnådde MCID ≥ 0,5 i AQLQ+12 var 58 % för Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogram jämfört med 57 % för de sammanslagna FOR/BUD-behandlingsarmarna under 24 veckor (OR 1,10, 95 % KI: 0,94, 1,29). Svarsfrekvensen med ACQ-5 (bestående av de 5 frågorna om symtom från ACQ-7) var liknande den med ACQ-7 under 24 veckor.

Pediatrisk population

Totalt 128 ungdomar i åldern 12 till < 18 år med okontrollerad astma randomiserades i KALOS och LOGOS och fick behandling med två inhalationer två gånger dagligen av Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogram (N = 30) eller Trixeo Aerosphere 5/7,2/160 mikrogram (N = 19). Dessa jämfördes med de sammanslagna behandlingsarmarna för FOR/BUD MDI 5/160 mikrogram och FOR/BUD MDI 4,5/160 mikrogram (två inhalationer två gånger dagligen, N=79).

I KALOS och LOGOS behandlades 72 % av ungdomarna med medeldos av ICS i kombination med en LABA och 27 % av ungdomarna behandlades med hög dos av ICS i kombination med en LABA vid baslinjen. Förändringen från baslinjen i lägsta FEV₁ på morgonen före dosering under 24 veckor för Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogram var 344 ml jämfört med 289 ml för de sammanslagna FOR/BUD-behandlingsarmarna (skillnad 55 ml, 95 % KI: -58, 169). Förändringen från baslinjen i FEV₁ AUC_0–3 under 24 veckor för Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogram var 459 ml jämfört med 404 ml för de sammanslagna FOR/BUD-behandlingsarmarna (skillnad 56 ml, 95 % KI: -51, 162). Hos ungdomar som fick behandling med Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 mikrogram var frekvensen av svåra astmaexacerbationer 0,19 jämfört med 0,38 för de sammanslagna FOR/BUD-behandlingsarmarna (frekvenskvot 0,51, 95 % KI: 0,18, 1,48). I den kombinerade analysen av KALOS och LOGOS observerades inga generella skillnader i säkerhet eller effekt hos ungdomar jämfört med den totala studiepopulationen.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för formoterolfumaratdihydrat/glykopyrronium/budesonid för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för astma (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Efter inhalation av kombinerad formoterol, glykopyrronium och budesonid var farmakokinetiken för varje enskild komponent liknande den som observerades för varje enskild komponent när de administrerades separat.

Effekten av en spacer

Användning av detta läkemedel med Aerochamber Plus Flow-Vu spacer hos friska frivilliga ökade den totala systemiska exponeringen (mätt med AUC_0–t) för budesonid och glykopyrronium med 33 % respektive 55 %, medan exponeringen för formoterol var oförändrad. Hos friska frivilliga med god inhalationsteknik ökade inte den systemiska exponeringen vid användning av en spacer.

Absorption

Budesonid
Efter inhalerad administrering av detta läkemedel hos försökspersoner med astma var mediantiden till maximal plasmakoncentration (T_max) för budesonid ungefär 40 minuter. Steady state uppnås efter ungefär 1 dag med upprepad dosering av detta läkemedel och exponeringsgraden är ungefär 1,3 gånger högre än efter den första dosen.

Glykopyrronium
Efter inhalerad administrering av detta läkemedel hos personer med astma var T_max för glykopyrronium ungefär 6 minuter. Steady state uppnås efter ungefär 2,4 dagar med upprepad dosering av detta läkemedel och exponeringsgraden är ungefär 2 gånger högre än efter den första dosen.

Formoterol
Efter inhalerad administrering av detta läkemedel hos personer med astma var T_max för formoterol ungefär 1,5 timme. Steady state uppnås efter ungefär 2 dagar med upprepad dosering av detta läkemedel och exponeringsgraden är cirka 1,9 gånger högre än efter den första dosen.

Distribution

Budesonid
Den uppskattade skenbara distributionsvolymen för budesonid vid steady state är ungefär 930 liter, enligt en farmakokinetisk populationsanalys. Plasmaproteinbindning av budesonid är ungefär 90 %.

Glykopyrronium
Den uppskattade skenbara distributionsvolymen för glykopyrronium vid steady state är ungefär 5 000 liter, i en farmakokinetisk populationsanalys. Plasmaproteinbindning av glykopyrronium varierade mellan 43 % och 54 % i koncentrationsintervallet 2‑500 nmol/l.

Formoterol
Den uppskattade skenbara distributionsvolymen för formoterol vid steady state är ungefär 2 700 liter, i en farmakokinetisk populationsanalys. I koncentrationsområdet 10‑500 nmol/l varierade plasmaproteinbindningen av formoterol mellan 46 % och 58 %.

Metabolism

Budesonid
Budesonid genomgår en omfattande grad (ungefär 90 %) av metabolism vid första passagen genom levern till metaboliter med låg glukokortikosteroidaktivitet. Glukokortikosteroidaktiviteten för de huvudsakliga metaboliterna, 6 β-hydroxybudesonid och 16α-hydroxyprednisolon, är mindre än 1 % av den för budesonid.

Glykopyrronium
Baserat på litteratur och en in vitro human hepatocytstudie, spelar metabolismen en mindre roll vid den totala elimineringen av glykopyrronium. CYP2D6 visade sig vara det dominerande enzymet som är inblandat i glykopyrroniums metabolism.

Formoterol
Den huvudsakliga metabolismen av formoterol sker genom direkt glukuronidering och genom O‑demetylering följt av konjugering till inaktiva metaboliter. Sekundära metaboliska vägar innefattar deformylering och sulfatkonjugering. CYP2D6 och CYP2C har identifierats som primärt ansvariga för O-demetylering.

Eliminering

Budesonid
Budesonid elimineras genom metabolism som främst katalyseras av enzymet CYP3A4. Budesonids metaboliter utsöndras i urinen i oförändrad eller konjugerad form. Endast försumbara mängder oförändrat budesonid återfinns i urinen. Den effektiva halveringstiden för budesonid bestämdes genom en farmakokinetisk populationsanalys till ungefär 5,2 timmar.

Glykopyrronium
Efter intravenös administrering av en 0,2 mg dos av radioaktivt märkt glykopyrronium återfanns 85 % av dosen i urin 48 timmar efter dosering och en del radioaktivitet kunde även hittas i gallan. Den effektiva halveringstiden för glykopyrronium bestämdes genom en farmakokinetisk populationsanalys till ungefär 12 timmar.

Formoterol
Utsöndringen av formoterol studerades hos sex friska försökspersoner efter oral eller intravenös, samtidig administrering av radioaktivt märkt formoterol. I studien utsöndrades 62 % av den radioaktivt märkta formoterolen i urinen, medan 24 % utsöndrades i avföringen. Den effektiva halveringstiden för formoterol bestämdes genom en farmakokinetisk populationsanalys till ungefär 11 timmar.

Särskilda patientgrupper

Ålder, kön, ras/etnicitet och vikt
Dosjustering är inte nödvändig baserat på hur de farmakokinetiska parametrarna för budesonid, glykopyrronium och formoterol påverkas av ålder, kön eller vikt. Det var inga större skillnader mellan japanska, kinesiska eller västerländska friska försökspersoner avseende total systemisk exponering (AUC) för alla substanser. Farmakokinetiska data är otillräckliga för andra etniciteter eller raser.

Nedsatt leverfunktion
Inga farmakokinetiska studier har utförts med detta läkemedel hos patienter med nedsatt leverfunktion. Dock kan en ökad exponering förväntas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion eftersom både budesonid och formoterol huvudsakligen elimineras via levermetabolism. Glykopyrronium elimineras huvudsakligen från den systemiska cirkulationen genom utsöndring via njurarna och nedsatt leverfunktion förväntas därför inte påverka systemisk exponering.

Nedsatt njurfunktion
Studier som utvärderar effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för budesonid, glykopyrronium och formoterol har inte utförts.

Exponeringen för budesonid, glykopyrronium och formoterol hos patienter med normal njurfunktion till måttligt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet, eGFR, vid baslinjen 40–221 ml/min) studerades hos ett begränsat antal astmapatienter i en populationsfarmakokinetisk studie. Exponering för budesonid, glykopyrronium och formoterol påverkades inte av njurfunktionen, även om resultaten bör tolkas med försiktighet på grund av liten urvalsstorlek.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Inga studier avseende gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling har utförts med kombinationen budesonid, glykopyrronium och formoterol.

I reproduktionsstudier på djur har glukokortikosteroider såsom budesonid visat sig orsaka missbildningar (gomspalt, skelettmissbildningar). Dessa resultat från djurstudier är dock inte relevanta för människa vid rekommenderade doser (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning). Budesonid visade inte på någon tumörogen potential hos möss. Hos råtta observerades en ökning av incidensen av hepatocellulära tumörer, vilket anses vara en klasseffekt hos råtta efter långvarig exponering för kortikosteroider.

Reproduktionsstudier med formoterol i djur har visat en något minskad fertilitet hos hanråttor vid hög systemisk exponering, samt implantationsförluster liksom minskad tidig postnatal överlevnad och minskad födelsevikt vid en systemisk exponering som avsevärt överstiger de nivåer som nås vid klinisk användning. En liten ökning av incidensen av livmoderleiomyom har observerats hos råttor och möss som behandlats med formoterol; en effekt som anses vara en klasseffekt hos gnagare efter långvarig exponering för höga doser av β₂‑adrenoreceptoragonister.

Djurreproduktionsstudier med glykopyrronium har visat reducerad fostervikt hos råttor och kaniner samt låg viktökning hos råttornas avkommor innan avslutad diperiod vid systemiska exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Inga tecken på en cancerframkallande effekt observerades i råttor och möss.

Norfluran
1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfokolin
Kalciumklorid

Ej relevant.

3 år

Ska användas inom 3 månader efter att påsen öppnats.

Förvaras vid högst 30 ºC.
Utsätt inte behållaren för temperaturer över 50 ºC. Punktera inte tryckbehållaren. Förvaras torrt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Trixeo Aerosphere är en inhalator i en tryckbehållare av belagd aluminium med doseringsmätare, en gul adapter av plast och ett munstycke med en tillhörande grå skyddskåpa och en dosindikator. Varje inhalator förpackas separat i en folielaminatpåse som innehåller en påse med torkmedel och är förpackad i en kartong.

Förpackningsstorlekar på 1 behållare med 120 doser.
Multipack med 360 (3 behållare med 120) doser.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Vit suspension.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Tryckbehållaren får inte tas sönder, punkteras eller brännas, även om den verkar tom.

R03AL11

18.09.2026