FYLREVY tabletti, kalvopäällysteinen 14,2 mg, 18,9 mg

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

FYLREVY 14,2 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yhdessä kalvopäällysteisessä tabletissa on 14,2 mg estetrolia (estetrol) (estetrolimonohydraattina).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kavopäällysteinen tabletti sisältää 42,9 mg laktoosimonohydraattia.

FYLREVY 18,9 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yhdessä kalvopäällysteisessä tabletissa on 18,9 mg estetrolia (estetrol) (estetrolimonohydraattina).

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kavopäällysteinen tabletti sisältää 37,9 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Hormonikorvaushoito (HRT) estrogeenivajauksen oireisiin postmenopausaalisille naisille, joiden kohtu on poistettu.

Hormonikorvaushoito (HRT) estrogeenivajauksen oireisiin postmenopausaalisille naisille, joilla on kohtu ja joiden viimeisistä kuukautisista on kulunut vähintään 12 kuukautta.

FYLREVY on vain estrogeenia sisältävä valmiste.

Annostus

Yksi tabletti suun kautta kerran päivässä suunnilleen samaan aikaan joka päivä, ruoan kanssa tai ilman, tarvittaessa pienen nestemäärän kera, ilman taukoja.

Vaihdevuosioireiden hoidon aloittamisessa ja jatkamisessa tulee käyttää pienintä tehokasta annosta mahdollisimman lyhyen ajan (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Naiset, joilla on kohtu

FYLREVY-hoito aloitetaan 14,2 mg:n annoksella. Jos oireiden lievittyminen on riittämätöntä, FYLREVY-annosta voidaan suurentaa 18,9 mg:aan.

Estrogeenihoidon lisänä käytettäväksi hyväksyttyä progestiinivalmistetta on käytettävä osana jatkuvaa hoitoa.

Kohdunpoiston läpikäyneet naiset

FYLREVY-annos tulee olla 18,9 mg.

Progestiinin lisäämistä kohdunpoiston läpikäyneille naisille ei suositella, jos ei ole aiempaa endometrioosidiagnoosia.

Hoidon aloittaminen tai vaihtaminen

Naiset, jotka eivät käytä hormonikorvaushoitoa, tai naiset, jotka siirtyvät pelkkää estrogeenia sisältävästä HRT-valmisteesta tai jatkuvasta yhdistelmähoidosta, hoito voidaan aloittaa minä tahansa sopivana päivänä. Naiset, jotka vaihtavat jaksottaisesta HRT-hoidosta, hoito aloitetaan edellisen hoitojakson päättymistä seuraavana päivänä.

Tabletin unohtaminen

Jos tabletti on unohtunut, se tulee ottaa mahdollisimman pian. Jos unohtamisesta on kulunut yli 12 tuntia, hoitoa jatketaan seuraavalla tabletilla ilman unohtuneen tabletin ottamista.

Unohdetut tabletit voivat lisätä läpivuodon tai tiputteluvuodon todennäköisyyttä naisilla, joilla on kohtu.

Maksan vajaatoiminta

Estetrolia ei saa käyttää naisilla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ennen kuin maksan toimintakokeiden arvot ovat palautuneet normaaliksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Estetrolia ei suositella naisille, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää estetrolia pediatrisille potilaille käyttöaiheessa hormonikorvaushoito (HRT) estrogeenivajauksen oireisiin postmenopausaalisille naisille.

Iäkkäät

Estetroli-hoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu naisilla, jotka aloittavat hoidon yli 65 vuoden iässä.

Tälle ikäryhmälle ei voida antaa annossuositusta.

Antotapa

Suun kautta.

• yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet luetelluille apuaineille
• tiedossa oleva, aiemmin sairastettu tai epäilty rintasyöpä
• tiedossa oleva, aiemmin sairastettu tai epäilty estrogeeniriippuvainen pahanlaatuinen kasvain (esim. endometriumin syöpä)
• selittämätön genitaalivuoto
• hoitamaton endometriumin hyperplasia
• aiempi tai nykyinen laskimotromboembolia (syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia)
• tiedossa olevat trombofiliat (esim. proteiini C-, proteiini S- tai antitrombiinivajaus, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• aktiivinen tai äskettäinen valtimotromboembolinen sairaus (esim. angina pectoris, sydäninfarkti)
• tämänhetkinen tai aiemmin ilmennyt vaikea maksasairaus, niin kauan kuin maksan toimintakokeiden arvot eivät ole palautuneet normaaliksi
• porfyria.

Vaiheen 3 tutkimuksessa naiset, joilla on kohtu ja joiden viimeisistä kuukautisista oli kulunut vähintään 12 kuukautta ja joita hoidettiin 18 mg:lla estetrolia yhdistettynä 100 mg:aan progesteronia (P4), emätinverenvuotoa ilmeni 66,8 %:lla ja häiriintynyttä proliferatiivista kohdun limakalvoa 5,4 %:lla (ks. myös kohta Haittavaikutukset). Tarvittaessa voidaan käyttää suurempia P4-annoksia tai muuta estrogeenihoitoon hyväksyttyä progestiinia, turvallisuus- ja siedettävyystietoja yhdistelmistä ei kuitenkaan ole saatavilla.

Estetrolin käyttö vaihdevuosioireiden hoitoon tulee aloittaa vain oireisiin, jotka heikentävät elämänlaatua. Kaikissa tapauksissa riskit ja hyödyt on arvioitava huolellisesti vähintään kerran vuodessa, ja hormonikorvaushoitoa tulee jatkaa vain niin kauan kuin hyödyt ovat riskejä suuremmat.

Tietoa hormonikorvaushoidon riskeistä ennenaikaisten vaihdevuosien hoidossa on rajallisesti. Koska nuoremmilla naisilla kokonaisriski on pienempi, hyöty-riskisuhde voi olla heille suotuisampi kuin vanhemmille naisille.

Lääkärintarkastus ja seuranta

Ennen hormonikorvaushoidon aloittamista tai uudelleen aloittamista tulee kartoittaa henkilökohtainen ja suvun sairaushistoria. Fyysinen tutkimus (mukaan lukien lantion alueen ja rintojen tutkimus) tehdään sairaushistorian, vasta-aiheiden sekä varoitusten perusteella. Hoidon aikana suositellaan säännöllisiä tarkastuksia yksilöllisen aikataulun ja yksilöllisten tarpeiden mukaan. Naisia tulee ohjeistaa, millaisista rintojen muutoksista heidän on ilmoitettava lääkärille tai sairaanhoitajalle (ks. kohta Rintasyöpä). Tarvittavat tutkimukset ja kuvantamiset, kuten mammografia, tehdään voimassa olevien seulontakäytäntöjen mukaisesti ja potilaan yksilölliset kliiniset tarpeet huomioiden.

Tilanteet, jotka vaativat seurantaa

Jos jokin seuraavista tiloista on olemassa, on esiintynyt aiemmin ja/tai pahentunut raskauden tai aiemman hormonikorvaushoidon aikana, potilasta tulee seurata tarkasti ja huomioiden, että nämä tilat voivat uusiutua tai pahentua estetrol-hoidon aikana: Tämä koskee etenkin seuraavia:

• leiomyooma (kohdun fibroidit) tai endometrioosi
• tromboembolisten sairauksien riskitekijät (ks. alla)
• estrogeeniriippuvaisten kasvainten riskitekijät (esim. rintasyövän esiintyminen lähisuvussa)
• hypertensio
• maksasairaudet (esim. maksa-adenooma)
• diabetes mellitus verisuonikomplikaatioilla tai ilman
• sappikivitauti
• migreeni tai vaikea päänsärky
• systeeminen lupus erythematosus
• endometriumin hyperplasia (ks. alla)
• epilepsia
• astma
• otoskleroosi.

Tapaukset, joissa hoito on välittömästi lopetettava

Hoito tulee lopettaa, jos todetaan vasta-aihe tai jokin seuraavista:

• keltaisuus tai maksan toiminnan heikkeneminen
• merkittävä verenpaineen nousu
• uusi migreenityyppinen päänsärky
• raskaus.

Endometriumin hyperplasia ja syöpä

Estrogeenin pitkäaikainen anto yksinään kasvattaa endometriumin hyperplasian ja syövän riskiä naisilla, joilla on kohtu. Riski voi olla 2–12-kertainen verrattuna ei-käyttäjiin, riippuen hoidon kestosta ja estrogeeniannoksesta (ks. kohta Haittavaikutukset). Riski voi säilyä kohonneena vähintään 10 vuotta hoidon lopettamisen jälkeen.

Progestogeenin lisääminen jatkuvaan yhdistelmähoitoon (estrogeeni-progestiini) naisille, joilla on kohtu, ehkäisee ainoastaan estrogeenia sisältävän hormonikorvaushoitoon liittyvän, suurentuneen riskin.

Läpivuoto ja tiputteluvuoto voivat esiintyä hoidon ensimmäisten kuukausien aikana. Jos läpivuoto tai tiputteluvuoto ilmenee hoidon jatkuessa pidempään tai jatkuu hoidon lopettamisen jälkeen, syy tulee selvittää. Kohdun pahanlaatuisten kasvainten poissulkemiseksi voidaan suorittaa kohdun limakalvon biopsia.

Yksinään käytetyn estrogeenin aiheuttama ärsyke voi johtaa endometrioosin jäännöspesäkkeissä esiintyviin pahanlaatuisiin muutoksiin tai niiden esiasteisiin. Siksi progestiinin lisäämistä estrogeenikorvaushoitoon tulisi harkita naisilla, joille on tehty kohdunpoisto endometrioosin vuoksi, jos heillä tiedetään olevan jäännösendometrioosia.

Rintasyöpä

Kokonaisnäyttö osoittaa rintasyöpäriskin suurenemisen naisilla, jotka saavat estrogeeni-progestiini-yhdistelmävalmisteita tai pelkkää estrogeenia käyttävillä. Riski riippuu hoidon kestosta.

Pelkkä estrogeenihoito

Women’s Health Initiative (WHI) -tutkimuksessa ei havaittu rintasyövän riskin suurenemista naisilla, joilta kohtu oli poistettu ja jotka käyttivät pelkkää estrogeeni-HRT-hoitoa. Havainnointitutkimuksissa on useimmiten raportoitu lievää rintasyöpädiagnoosin riskin kasvua, joka kuitenkin on merkittävästi pienempi kuin vastaava riski naisilla, jotka käyttävät estrogeeni-progestiini-yhdistelmähoitoa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Laajasta meta-analyysista saadut tulokset osoittivat, että suurentunut riski pienenee ajan myötä hoidon lopettamisen jälkeen. Aika riskin palautumiseen lähtötasolle, riippuu hormonikorvaushoidon kestosta. Hormonikorvaushoitoa käytettäessä yli viisi vuotta, riski voi kestää 10 vuotta tai pidempään.

HRT-hoito, erityisesti estrogeeni-progestiini-yhdistelmähoito, lisää tiiviyttä mammografiakuvissa, mikä voi haitata rintasyövän radiologista havaitsemista.

Munasarjasyöpä

Munasarjasyöpä on huomattavasti harvinaisempi kuin rintasyöpä.

Laajan meta-analyysin epidemiologinen näyttö viittaa siihen, että pelkästään estrogeenia sisältäviä tai estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää sisältäviä hormonihoitovalmisteita käyttävillä naisilla on hieman suurentunut riski, joka ilmenee viiden vuoden käytön jälkeen ja pienenee vähitellen käytön lopettamisen jälkeen.

Jotkin toiset tutkimukset, kuten WHI-tutkimus, viittaavat siihen, että yhdistelmävalmisteiden käyttöön saattaa liittyä samanlainen tai hieman pienempi riski (ks. kohta Haittavaikutukset).

Laskimotromboembolia (VTE)

HRT-hoitoon liittyy 1,3–3-kertainen riski sairastua laskimotromboemboliaan (VTE), kuten syvään laskimotukokseen tai keuhkoemboliaan. Tällaisten tapahtumien esiintyminen on todennäköisempää HRT-hoidon ensimmäisen vuoden aikana kuin myöhemmin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilailla, joilla on tunnettu trombofiilinen tila, on suurentunut VTE-riski, ja HRT-hoito voi lisätä tätä riskiä. HRT-hoito on siksi vasta-aiheinen näillä potilailla (ks. kohta Vasta-aiheet).

Yleisesti tunnustettuja VTE:n riskitekijöitä ovat estrogeenien käyttö, korkea ikä, suuri leikkaus, pitkäaikainen immobilisaatio, lihavuus (painoindeksi (BMI) ≥ 30 kg/m²), raskaus/synnytyksen jälkeinen aika, systeeminen lupus erythematosus (SLE) ja syöpä. Suonikohjujen mahdollisesta vaikutuksesta laskimotromboemboliaan ei ole yksimielisyyttä.

Kuten kaikilla leikkauksen jälkeisillä potilailla, laskimotromboembolian ehkäisytoimenpiteitä on harkittava leikkauksen jälkeen. Jos suunniteltua leikkausta seuraa pitkäaikainen immobilisaatio, HRT-hoidon tilapäinen keskeyttäminen 4–6 viikkoa ennen leikkausta on suositeltavaa. Hoitoa ei tule aloittaa uudelleen ennen kuin nainen on täysin mobilisoitunut.

Naisilla, joilla ei ole VTE-historiaa, mutta joiden lähisukulaisella on ollut tromboosi nuorella iällä, voidaan tarjota seulontatutkimuksia sen jälkeen, kun niiden rajoituksia on pohdittu huolellisesti (vain osa trombofiilisistä häiriöistä havaitaan seulonnalla). Jos potilaalla havaitaan trombofiilinen häiriö, johon liittyy suvuittaista tromboositaipumusta tai joka on vaikea (esim. antitrombiinin, proteiini S:n tai proteiini C:n puutos tai useita puutoksia yhtä aikaa), HRT-hoito on vasta-aiheinen.

Naiset, jotka jo saavat pitkäaikaista antikoagulanttihoitoa, vaativat huolellista hyötyjen ja riskien arviointia HRT-hoitoa ajatellen.

Jos VTE kehittyy HRT-hoidon aloittamisen jälkeen, lääkehoito on lopetettava. Potilaita tulee ohjeistaa ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin, jos he havaitsevat mahdolliseen tromboemboliaan viittaavia oireita (esim. kivulias jalan turvotus, äkillinen rintakipu, hengenahdistus).

Sepelvaltimotauti (CAD)

Satunnaistetuissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa ei ole todettu näyttöä sydäninfarktilta suojaavasta vaikutuksesta naisilla, joilla on tai ei ole sepelvaltimotautia, ja jotka saivat yhdistettyä estrogeeni-progestiini- tai pelkkää estrogeeni-HRT-hoitoa.

Pelkkä estrogeenihoito

Satunnaistetuissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa ei todettu suurentunutta sepelvaltimotautiriskiä naisilla, joilta kohtu oli poistettu ja jotka käyttivät pelkkää estrogeenihoitoa.

Iskeeminen aivohalvaus

Iskeemisen aivohalvauksen riski saattaa suurentua jopa 1,5-kertaiseksi estrogeeni-progestiini- ja estrogeeni-HRT-hoitojen yhteydessä. Suhteellinen riski ei muutu iän tai vaihdevuosien jälkeen kuluneen ajan mukaan. Koska aivohalvauksen lähtötason riski riippuu voimakkaasti iästä, HRT-hoitoa käyttävien naisten kokonaisriski kasvaa iän myötä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Muut tilat

Estrogeenit voivat aiheuttaa nesteen kertymistä, joten potilaita, joilla on sydämen tai munuaisten vajaatoiminta, tulee seurata huolellisesti.

Naisia, joilla on ennestään hypertriglyseridemia, tulee seurata huolellisesti estrogeeni- tai hormonikorvaushoidon aikana. Harvinaisissa tapauksissa on raportoitu plasman triglyseridien huomattavaa nousua, joka on johtanut haimatulehdukseen estrogeenihoidon yhteydessä.

Eksogeeniset estrogeenit voivat aiheuttaa tai pahentaa perinnöllisen ja hankitun angioedeeman oireita.

Estrogeenit lisäävät tyroksiinia sitovan globuliinin (TBG) määrää, mikä johtaa kilpirauhashormonin kokonaismäärän suurenemiseen mitattaessa proteiiniin sitoutunut jodi (PBI), S-tyroksiini (S-T4; pylväskromatografinen tai radioimmunologinen määritys) tai S-trijodityroniini (S-T3; radioimmunologinen määritys). T3-resiinin takaisinotto vähentyy, johtuen TBG:n määrän lisääntymisestä. Vapaan T4:n ja vapaan T3:n pitoisuudet eivät muutu. Muiden sitovien proteiinien, eli kortikosteroideja sitovan globuliinin (CBG) ja sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) pitoisuudet seerumissa voivat nousta johtaen vastaavasti kortikosteroidien ja sukupuolihormonien kokonaismäärän suurenemiseen. Vapaiden tai biologisesti aktiivisten hormonien pitoisuudet eivät muutu. Muiden plasman proteiinien (angiotensinogeeni/reniinisubstraatti, alfa-1-antitrypsiini, seruloplasmiini) pitoisuudet saattavat nousta.

HRT-hoito ei paranna kognitiivista toimintaa.

On jonkin verran näyttöä todennäköisen dementian riskin lisääntymisestä naisilla, jotka aloittavat jatkuvan yhdistelmä- tai pelkän estrogeeni-HRT-hoidon 65. ikävuoden jälkeen.

Alaniiniaminotransferaasin (ALT) nousu

Kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joita hoidettiin hepatiitti C -virusinfektion (HCV) vuoksi yhdistelmähoidolla ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri ribaviriinin kanssa tai ilman, ALT-arvojen nousu yli 5 kertaa viitearvon ylärajan (ULN) oli merkittävästi yleisempää naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkkeitä, kuten yhdistelmäehkäisyvalmisteita (CHC). Lisäksi potilailla, joita hoidettiin glekapreviiri/pibrentasviiri- tai sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri-yhdistelmillä, havaittiin ALT-arvojen nousua naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkkeitä, kuten CHC-valmisteita. Naisilla, jotka käyttivät muita estrogeeneja kuin etinyyliestradiolia (kuten estradiolia), ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri-yhdistelmää ja dasabuviiria ribaviriinin kanssa tai ilman, ALT-arvojen nousu oli samanlainen kuin niillä, jotka eivät käyttäneet estrogeenejä. Koska muita estrogeenejä käyttäneitä naisia oli vähän, suositellaan varovaisuutta samanaikaisessa käytössä seuraavien yhdistelmähoitojen kanssa: ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri ribaviriinin kanssa tai ilman, glekapreviiri/pibrentasviiri tai sofosbuviiri/velpatasviiri/voxilapreviiri (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Apuaineet

Laktoosi Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta.

Natrium Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per kalvopäällysteinen tabletti, eli se on käytännössä ”natriumiton”.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset estetrolin

Estetrolin pääasiallinen metaboliareitti on glukuronisaatio UDP-glukuronosyylitransferaasi (UGT) 2B7 -entsyymin kautta. Estetrolin ja vahvan UGT-estäjä valproiinihapon välillä ei havaittu kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta. Sytokromi P450 (CYP450) -entsyymit eivät ole merkittävässä roolissa estetrolin metaboliassa. Estetrolin yhteisvaikutus sellaisten aineiden kanssa, joiden tiedetään indusoivan tai estävän CYP450-entsyymejä, on siten epätodennäköinen.

Estetrolin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

In vitro -inhibitiotutkimusten perusteella estretolin vaikutukset muiden vaikuttavien aineiden metaboliaan ovat epätodennäköiset.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa HCV-yhdistelmähoidolla (ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri ribaviriinin kanssa tai erikseen) ALT-arvojen nousu yli 5 kertaa viitearvon ylärajan (ULN) oli merkittävästi yleisempää naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkevalmisteita, kuten yhdistelmäehkäisyvalmisteita (CHC). Lisäksi myös glekapreviiri/pibrentasviiri- tai sofosbuviiri/velpatasviiri/voxilapreviiri-hoitojen yhteydessä havaittiin ALT-arvojen nousua naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkkeitä, kuten CHC-valmisteita.

Naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolista poikkeavia estrogeenejä, kuten estradiolia, ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri-yhdistelmää ja dasabuviiria ribaviriinin kanssa tai ilman, ALT-arvojen nousu oli samanlainen kuin niillä, jotka eivät käyttäneet estrogeenejä. Koska näitä muita estrogeenejä käyttäneitä naisia oli kuitenkin vain rajallisesti, varovaisuutta suositellaan samanaikaisessa käytössä seuraavien yhdistelmähoitojen kanssa: ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri ribaviriinin kanssa tai erikseen, glekapreviiri/pibrentasviiri tai sofosbuviiri/velpatasviiri/voxilapreviiri (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

FYLREVY-valmistetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi raskauden aikana. Jos nainen tulee raskaaksi hoidon aikana, hoito on lopetettava välittömästi.

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Eläintutkimusten perusteella vaikuttavan aineen hormonaalisten ominaisuuksien aiheuttamia haitallisia vaikutuksia ei voida sulkea pois.

Tulokset useimmista tähänastisista epidemiologisista tutkimuksista, joissa sikiö on tahattomasti altistettu estrogeeneille, eivät osoita teratogeenisia tai sikiötoksisia vaikutuksia.

Imetys

FYLREVY-valmistetta ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

FYLREVY-valmiste ei ole tarkoitettu naisille, jotka voivat tulla raskaaksi.

FYLREVY-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli kohtu, joiden viimeisimmistä kuukautisista oli vähintään 12 kuukautta, ja jotka altistuivat estetrolille yhdessä progesteronin kanssa, olivat endometriumin paksuuntuminen (> 4 mm, 71,3 %), emättimen verenvuoto (66,8 %) ja häiriintynyttä proliferatiivista kohdun limakalvoa (DPE) (5,4 %). Muut yleisimmät haittavaikutukset, joita raportoitiin naisilla, joilla oli kohtu tai ei, olivat rintojen arkuus (8,7 %) ja rintakipu (5,6 %). Kohdun toimintaan liittyvien haittavaikutusten lisäksi ei havaittu muita eroja turvallisuusprofiilissa naisilla, joilla oli kohtu verrattuna heihin, joilla ei ollut kohtua.

Haittavaikutustaulukko

Estetrolin turvallisuutta arvioitiin yhdessä vaiheen 2 ja kahdessa vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa (Tutkimus 1 ja Tutkimus 2), joihin osallistui yhteensä 2 606 postmenopausaalista naista (1 290 sai estetrolia annoksina 14,2 mg tai 18,9 mg, 463 sai lumelääkettä ja 853 naista, joilla oli vähintään 12 kuukautta viimeisistä kuukautisista, sai estetrolia 18,9 mg jatkuvasti yhdistettynä 100 mg:aan P4).

Kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 1 ja luokiteltu esiintymistiheyden ja elinjärjestelmäluokkien mukaisesti. Yleisyysluokat: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 1: Haittavaikutukset

^a myös lantion alueen kipu

^b myös kohdun verenvuoto ja kuukautisten välinen verenvuoto

^c myös kohdunkaulan ja kohdun polyypit

^d myös Phyllodes-kasvain, rintakysta, rintojen kuvauksen poikkeavuudet

^e myös rintojen suureneminen/turpoaminen

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaukset

Rintasyöpäriski

• Naisilla, jotka ovat käyttäneet estrogeeni-progestiini-yhdistelmähoitoa yli viiden vuoden ajan, on ilmoitettu jopa kaksi kertaa suurentunutta rintasyöpäriskiä.

• Pelkkää estrogeenia käyttävien naisten lisääntynyt sairastumisriski on pienempi kuin yhdistelmähormonikorvaushoitoa käyttävien.

• Riskin suuruus riippuu käytön pituudesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

• Absoluuttiset riskiestimaatit, jotka perustuvat laajimman satunnaistetun lumelääkekontrolloidun tutkimuksen (WHI-tutkimus) ja prospektiivisten epidemiologisten tutkimusten laajimman metaanalyysin tuloksiin, on esitetty alla.

Prospektiivisten epidemiologisten tutkimusten laajin meta-analyysi

Rintasyövän arvioitu lisäriski viiden vuoden käytön jälkeen naisilla, joiden painoindeksi (BMI) on 27 (kg/m²)

* Vertailukohtana käytetty esiintymistiheyttä teollisuusmaissa Englannissa vuonna 2015 naisilla, joiden painoindeksi on 27 (kg/m²)

Huom.: Koska taustatietona käytetty rintasyövän esiintymistiheys vaihtelee EU-maissa, myös lisääntyneiden rintasyöpätapausten määrä vaihtelee samassa suhteessa.

Rintasyövän arvioitu lisäriski 10 vuoden käytön jälkeen naisilla, joiden painoindeksi on 27 (kg/m²)

* Vertailukohtana käytetty esiintymistiheyttä teollisuusmaissa Englannissa vuonna 2015 naisilla, joiden painoindeksi on 27 (kg/m²)

Huom.: Koska taustatietona käytetty rintasyövän esiintymistiheys vaihtelee EU-maissa, myös lisääntyneiden rintasyöpätapausten määrä vaihtelee samassa suhteessa.

US WHI -tutkimukset – rintasyöpään liittyvä lisäriski viiden vuoden käytön aikana

*WHI-tutkimuksessa rintasyövän riski ei kasvanut naisilla, joilta oli poistettu kohtu

‡Kun analyysi rajattiin naisiin, jotka eivät olleet käyttäneet hormonikorvaushoitoa ennen tutkimusta, ensimmäisten viiden hoitovuoden aikana ei havaittu lisääntynyttä riskiä: viiden vuoden jälkeen riski oli suurempi kuin ei-käyttäjillä.

Kohdun limakalvon syöpä

• Postmenopausaaliset naiset, joilla on kohtu

Kohdun limakalvosyövän riski on noin 5 tapausta per 1 000 naista, joilla on kohtu eivätkä käytä hormonikorvaushoitoa.

Pelkkää estrogeenia sisältävää hormonikorvaushoitoa ei suositella naisille, joilla kohtu on tallella, koska se lisää kohdun limakalvosyövän riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pelkän estrogeenikorvaushoidon kestosta ja käytetystä annoksesta riippuen kohdun limakalvosyöpään sairastumisen riski lisääntyi epidemiologisissa tutkimuksissa 5–55 lisätapauksen verran tuhatta 50–65-vuotiasta naista kohden.

Progestiinin lisääminen pelkkään estrogeenihoitoon vähintään 12 päiväksi per hoitosykli voi estää tämän riskin lisääntymisen. Million Women Study ‑tutkimuksessa viiden vuoden hormonikorvausyhdistelmähoito (sekventiaalinen tai jatkuva) ei lisännyt kohdun limakalvosyövän riskiä (RR 1,0 (0,8–1,2)).

Munasarjasyöpä

Pelkkää estrogeenia sisältävän tai estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää sisältävän hormonikorvaushoidon käyttöön on liittynyt pieni munasarjasyöpädiagnoosin riskin lisäys (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

52 epidemiologisen tutkimuksen meta-analyysissä havaittiin, että hormonikorvaushoitoa käyttävillä naisilla oli suurempi munasarjasyövän riski kuin naisilla, jotka eivät olleet koskaan saaneet hormonikorvaushoitoa (riskisuhde 1,43, 95 prosentin luottamusväli 1,31–1,56). Naisilla, joiden ikä on 50–54 vuotta ja jotka saavat hormonikorvaushoitoa viisi vuotta, tämä aiheuttaa noin yhden lisätapauksen 2 000 käyttäjää kohden. Naisilla, joiden ikä on 50–54 vuotta ja jotka eivät saa hormonikorvaushoitoa, munasarjasyöpä todetaan viiden vuoden aikana noin kahdella naisella 2 000:sta.

Laskimotromboembolian riski

Hormonikorvaushoitoon liittyy laskimotromboembolian, eli syvän laskimotukoksen tai keuhkoembolian, kehittymisen 1,3–3 kertaa tavallista suurempi suhteellinen riski. Laskimotromboembolia on todennäköisempi hormonikorvaushoidon ensimmäisen vuoden aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Alla olevassa taulukossa esitetään Women’s Health Initiative (WHI) ‑tutkimusten tuloksia:

WHI-tutkimukset – laskimotromboemboliaan liittyvä lisäriski viiden vuoden käytön aikana

*Tutkimus naisilla, joiden kohtu on poistettu

Sepelvalmtimotaudin riski

• Sepelvaltimotaudin riski on hieman suurentunut estrogeenin ja progestiinin yhdistelmähormonikorvaushoidon käyttäjillä, jotka ovat yli 60-vuotiaita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Iskeemisen aivohalvauksen riski

• Pelkästään estrogeenin sekä estrogeeni- ja progestiiniyhdistelmähoitoon liittyy noin 1,5 kertaa suurentunut iskeemisen aivohalvauksen suhteellinen riski. Aivoverenvuodon aiheuttaman halvauksen riski ei ole suurentunut hormonikorvaushoidon käytön aikana.

• Ikä ja lääkityksen käytön pituus eivät vaikuta tähän suhteelliseen riskiin, mutta koska ikä vaikuttaa voimakkaasti lähtötason riskiin, aivohalvauksen kokonaisriski hormonikorvaushoitoa käyttävillä naisilla suurenee iän myötä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhdistetyt WHI-tutkimukset – iskeemiseen aivohalvaukseen* liittyvä lisäriski viiden vuoden käytön aikana

*Iskeemistä ja aivoverenvuodosta johtuvaa aivohalvausta ei eroteltu

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Estrogeenia sisältävien tuotteiden yliannostuksen oireita voivat olla pahoinvointi, oksentelu, rintojen arkuus, huimaus, vatsakipu, uneliaisuus/väsymys sekä tyhjennysvuoto. Yksittäisellä 94,4 mg:n annoksella ja useilla 37,8 mg:n estetroliannoksilla tehtyjen tutkimusten perusteella nännien arkuutta ja lantion alueen kipua voi myös esiintyä.

Spesifistä vastalääkettä ei ole. Hoidon tulisi olla oireenmukaista.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet, luonnolliset ja puolisynteettiset estrogeenit, ATC-koodi: G03CA10

Vaikutusmekanismi

Vaikuttava aine, synteettinen estetroli, on kemiallisesti ja biologisesti identtinen endogeenisen estetrolin kanssa, jota ihmissikiön maksa tuottaa raskauden aikana.

Estetroli korvaa estrogeenituotannon vähenemisen vaihdevuosi-ikäisillä naisilla ja lievittää vaihdevuosioireita, mukaan lukien vasomotoriset oireet.

Kliinisistä tutkimuksista kertyneet tiedot

Estetrolivahvuuksien 14,2 mg ja 18,9 mg kliinistä tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa vaiheen 3 kliinisessä monikeskustutkimuksessa (Tutkimus 1 ja Tutkimus 2). Molemmissa tutkimuksissa oli kaksi osaa: osa 1 (satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu) keskittyi pääasiassa tehoon ja osa 2 (avoin, yksihaarainen) turvallisuuteen.

Estrogeenin puutteeseen liittyvien oireiden lievitys

Estetrolin vasomotorisia oireita (VMS) lievittävää tehoa arvioitiin Tutkimusten 1 ja 2 osassa 1 postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli kohtalaisia tai vaikeita VMS-oireita. Tutkimuksiin satunnaistettiin yhteensä 628 naista, joilta kohtu on poistettu (joista 419 sai 14,2 mg tai 18,9 mg estetrolia ja 209 lumelääkettä) ja 591 naista, joilla oli kohtu tallella (joista 392 sai 14,2 mg tai 18,9 mg estetrolia ja 199 lumelääkettä).

Molemmissa tutkimuksissa yhteiset ensisijaiset tehon päätetapahtumat (4 kpl) olivat lähtötilanteesta tapahtunut muutos kohtalaisten tai vaikeiden VMS-oireiden viikoittaisessa esiintymistiheydessä ja keskimääräisessä vaikeusasteessa 4. ja 12. viikon kohdalla.

Vaihdevuosioireiden lievittyminen saavutettiin hoidon ensimmäisten viikkojen aikana ja vaikutus säilyi koko hoitojakson ajan.

Molemmissa keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa (mukaan lukien naiset, joilla oli kohtu tallella ja joiden viimeisistä kuukautisista oli vähintään 12 kuukautta, sekä naiset, joilta kohtu oli poistettu) estetrolin kerran vuorokaudessa suun kautta otettavat 14,2 mg:n ja 18,9 mg:n annokset vähensivät tilastollisesti merkittävästi kohtalaisten ja vaikeiden VMS‑oireiden viikoittaista esiintymistiheyttä 4 viikon kohdalla verrattuna lumelääkkeeseen. Tilastollisesti merkitsevä väheneminen säilyi 12 hoitoviikon kohdalla.

Kerran vuorokaudessa otettavat 18,9 mg:n estetroliannokset vähensivät tilastollisesti merkitsevästi kohtalaisten ja vaikeiden VMS‑oireiden vaikeusastetta 4. ja 12. viikon kohdalla verrattuna lumelääkkeeseen. Tutkimuksessa 1 tilastollisesti merkitsevä vähentyminen VMS‑oireiden vaikeusasteessa havaittiin myös 14,2 mg:lla estetrolia kummassakin ajankohdassa, mutta näin ei ollut Tutkimuksessa 2.

Kohtalaisten ja vaikeiden VMS‑oireiden viikoittaisen esiintymistiheyden ja keskimääräisen vaikeusasteen muutosten tulokset Tutkimuksen 1 osasta 1 ja Tutkimuksen 2 osasta 1 (post hoc analyysi) esitetään taulukossa 2 (14,2 mg estetrolia) ja taulukossa 3 (18,9 mg estetrolia).

Taulukko 2: 14,2 mg:n estretoliannosten vaikutus kohtalaisten ja vaikeiden VMS‑oireiden viikoittaiseen esiintymistiheyteen ja keskimääräiseen vaikeusasteeseen viikolla 4 ja viikolla 12 –naiset, joilla oli kohtu tallella ja joiden viimeisistä kuukautisista oli vähintään 12 kuukautta, sekä naiset, joiden kohtu oli poistettu (Tutkimus 1, osa 1 ja Tutkimus 2, osa 1)

CI: luottamusväli, LS-keskiarvo: pienimmän neliösumman keskiarvon muutos lähtötasosta, joka on arvioitu MMRM-mallilla, MMRM: sekamalli toistuville mittauksille, SD: keskihajonta, SE: keskivirhe

Taulukko 3: 18,9 mg:n estretoliannosten vaikutus kohtalaisten ja vaikeiden VMS‑oireiden viikoittaiseen esiintymistiheyteen ja keskimääräiseen vaikeusasteeseen viikolla 4 ja viikolla 12 –naiset, joilla oli kohtu tallella ja joiden viimeisistä kuukautisista oli vähintään 12 kuukautta, sekä naiset, joiden kohtu oli poistettu (Tutkimus 1, osa 1 ja Tutkimus 2, osa 1)

CI: luottamusväli, LS keskiarvo: pienimmän neliösumman keskiarvon muutos lähtötasosta, joka on arvioitu MMRM-mallilla, MMRM, sekamalli toistuville mittauksille, SD: keskihajonta, SE: keskivirhe

Kohdun limakalvoon liittyvät turvallisuustiedot

Kohdun limakalvoon liittyvää turvallisuutta arvioitiin 1 vuoden avoimessa tutkimuksessa (Tutkimus 1, osa 2), jossa 346 postmenopausaalista naista, joiden kohtu oli tallella, saivat jatkuvasti 18,9 mg estetrolin ja 100 mg P4:n yhdistelmää. Näistä 325:ltä oli arvioitavissa oleva kohdun limakalvon biopsia 1 vuoden kohdalla. Alaryhmässä, johon kuuluivat naiset, joilla viimeisistä kuukautisista oli kulunut vähintään 12 kuukautta, kohdun limakalvoon liittyvää turvallisuutta arvioitiin 316 naisella, joista 298:ltä oli arvioitavissa oleva kohdun limakalvon biopsia 1 vuoden kohdalla.

Kliinisen tutkimuksen aikana 12 kuukauden kohdalla tai aikaisemmin tapahtuneen tutkimukseen osallistumisen keskeyttämisen yhteydessä otetuissa kohdun limakalvon koepaloissa todettiin yksi endometriumin hyperplasiatapaus ilman atypiaa, eikä yhtään endometriumin hyperplasiastapausta atypian kanssa tai endometriumin syöpätapausta (N = 1/325, 0,3 %; kaksisuuntainen 95 %:n luottamusväli: 0,0–1,7 %). Vähintään 12 kuukautta viimeisistä kuukautisista kohduttomien naisten alaryhmän (n = 298) post-hoc-analyysissä piste-estimaatti oli 0,3 % (2-puolinen 95 %:n luottamusväli: 0,0–1,9 %).

Vuotoihin liittyvät muutokset

Tutkimuksessa 1, osassa 2, yhteensä 853 naista, joilla oli kohtu tallella ja joiden viimeisistä kuukautisista oli vähintään 12 kuukautta, sai 18,9 mg estetrolia yhdessä 100 mg P4-annoksen kanssa enintään 53 viikon ajan. Vuotojen tai tiputteluvuotojen puuttuminen havaittiin 37,8 %:lla naisista hoitokuukausina 10–12. Vuotoa ja/tai tiputteluvuotoa esiintyi 77,2 %:lla naisista hoidon ensimmäisten kolmen kuukauden aikana ja 62,2 %:lla hoitokuukausina 10–12.

Imeytyminen

Estetrol imeytyy nopeasti nielemisen jälkeen. Kun estetrolia annettiin tabletteina 14,2 mg:n ja 18,9 mg:n annoksina, keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa, eli 17,9 ng/ml ja 17,3–20,75 ng/ml, saavutettiin 0,47–0,63 tunnin kuluttua kerta-annoksesta. Estetrolialtistus on samansuuruinen ruokailusta riippumatta. Ruokailu pienentää estetrolin havaitun huippupitoisuuden plasmassa (C_max) noin 50 %. Huippupitoisuus saavutetaan nopeammin paasto-olosuhteissa kuin ruokailun jälkeen (mediaaniaika huippupitoisuuden saavuttamiseen (T_max) on 0,5 tuntia paaston yhteydessä verrattuna 1 tuntiin ruokailun yhteydessä).

Massatasapainotutkimuksen perusteella estetrolin biologiseksi hyötyosuudeksi arvioitiin vähintään 69 %.

Kun estetrolia annettiin toistuvasti 14,2 mg kerran vuorokaudessa 14 päivän ajan, mediaani T_max,ss oli noin 0,5 tuntia. Vakaa tila (steady state) saavutettiin 6–8 päivän kuluttua. Vakaassa tilassa C_max, keskimääräinen pitoisuus ja vähimmäispitoisuus (jäännöspitoisuus) plasmassa olivat vastaavasti 16,69 ng/ml, 3,08 ng/ml ja 1,42 ng/ml.

Kun estetrolia annettiin toistuvasti 18,9 mg kerran vuorokaudessa 8 päivän ajan, mediaani T_max,ss oli noin 0,5 tuntia. Vakaa tila (steady state) saavutettiin 6–8 päivän kuluttua. Vakaassa tilassa C_max, keskimääräinen pitoisuus ja vähimmäispitoisuus (jäännöspitoisuus) olivat vastaavasti 19,6 ng/ml, 3,50 ng/ml ja 1,59 ng/ml.

Jakautuminen

Estetrolin farmakokineetiikkaa leimaa nopea jakautumisvaihe. Se jakautuu ja todennäköisesti imeytyy takaisin enterohepaattisen kierron kautta ensimmäisten 18 tunnin aikana suun kautta otetun annoksen jälkeen. Jakautumistilavuus, joka määritettiin 14,2 mg:n suun kautta otetun kerta-annoksen jälkeen, oli suuri, mikä viittaa siihen, että estetroli jakautuu laajalti kudoksiin.

Estetroli ei sitoudu sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG). Estetroli sitoutuu kohtalaisesti ihmisen plasman proteiineihin (45,5–50,4 %). Estetroli jakautuu yhtä suuressa määrin punasoluihin ja plasmaan.

In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että estetroli on P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) kuljettajien substraatti. On kuitenkin epätodennäköistä, että P-gp:n ja BCRP:n aktiivisuuteen vaikuttavien lääkkeiden samanaikainen anto aiheuttaisi kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia estetrolin kanssa.

Biotransformaatio

Suun kautta annettu estetroli käy läpi laajan toisen vaiheen metabolian, jossa muodostuu glukuronidi-ja sulfaattikonjugaatteja. Kahdella päämetaboliitilla, estetroli-3-glukuronidilla ja estetroli-16-glukuronidilla, ei ole lähes lainkaan estrogeeniaktiivisuutta. UGT2B7 on dominantti UGT-isoentsyymi, joka osallistuu estetrolin biotransformaation suoraan glukuronidiksi. Estetrolille tapahtuu pääosin estrogeenisulfotransferaasin (SULT1E1) aikaansaamaa sulfaatiota.

Eliminaatio

Estetrolin terminaalisen eliminaation puoliintumisajan (t_1/2) havaittiin olevan noin 24 tuntia sekä yksittäisen annoksen jälkeen että vakaassa tilassa.

15 mg [¹⁴C]-estetrolia sisältävän oraaliliuoskerta-annoksen jälkeen noin 69 % radioaktiivisuudesta löytyi virtsasta ja 21,9 % ulosteesta.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Estetrolin pitoisuuksissa plasmassa ei havaita merkityksellisiä poikkeamia annoslineaarisuudesta kerta-annoksilla 4,7 mg–94,4 mg.

Vakaa tila

Vakaa tila saavutetaan 6–8 päivän kuluttua. Kun estetrolia annetaan 14,2 mg tai 18,9 mg toistuvasti kerran päivässä, estetrolin huippupitoisuudet plasmassa ovat noin 16,69 ng/ml ja 19,60 ng/ml, ja ne saavutetaan 0,18–2 tuntia annostelun jälkeen. Keskimääräiset pitoisuudet plasmassa ovat vastaavasti 3,08 ng/ml ja 3,50 ng/ml. Kertyminen on hyvin rajallista, ja päivittäinen käyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) on vakaassa tilassa 60 % suurempi kuin yhden annoksen jälkeen, C_max:n nousua ei havaittu.

Erityispotilasryhmät

Maksan vajaatoiminta

Kerta-annostutkimuksessa annettiin 18,9 mg:n annos estetrolia suun kautta naisille, joilla oli normaali maksan toiminta, lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokka A), keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokka B) tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokka C).

Tutkimustulokset osoittavat, että normaaliin maksafunktioon verrattuna estetrolin Cmax-suhde oli noin 1,7-kertainen ja AUCinf-suhde noin 1,1-kertainen lievässä maksan vajaatoiminnassa, ja vastaavasti noin 1,9-kertainen ja noin 1-kertainen kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa ja noin 5,4-kertainen ja noin 1,9-kertainen vaikeassa maksan vajaatoiminnassa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta

Kerta-annostutkimuksessa, jossa arvioitiin munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta estetrolin farmakokinetiikkaan, annettiin 18,9 mg:n kerta-annos estetrolia suun kautta naisille, joilla oli normaali munuaisten toiminta, lievä munuaisten vajaatoiminta (GFR-arvo ≥60–<90 ml/min), keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR-arvo ≥30–<60 ml/min) tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR-arvo <30 ml/min).

Normaaliin munuaisfunktioon verrattuna estetrolin C_max ja AUC_inf olivat noin 1,1-kertainen ja 1,7-kertainen lievässä munuaisten vajaatoiminnassa ja vastaavasti 1,8-kertainen ja 2,3-kertainen keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa ja 1,5-kertainen ja 2,3-kertainen vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa.

Munuaispuhdistuma (CL_r) laski 20 % niillä, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta; 40 % niillä, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta; ja 71 % niillä, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta on normaali.

Tutkimustulokset viittaavat siihen, että estetrolialtistuksen suurenemisella plasmassa voisi olla kliinistä merkitystä keskivaikean tai vaikean munuaisten vajaatoiminnan omaavilla henkilöillä verrattuna normaalin munuaisfunktion omaaviin henkilöihin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Muut erityispotilasryhmät

Etniset ryhmät

14,2 mg:n kerta-annoksen jälkeisessä estetrolin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja japanilaisten ja valkoihoisten naisten välillä.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa tutkimuksissa estetrolilla saadut tulokset viittaavat odotettuihin estrogeenivaikutuksiin. Etenkin lisääntymistoksisuutta koskevissa eläinkokeissa havaittiin sikiötoksisia vaikutuksia, joita pidetään eläinlajispesifisinä.

Estetrolia ei pidetä genotoksisena. On kuitenkin tiedossa, että sukupuolisteroidit voivat hormonaalisen vaikutuksensa vuoksi edistää tiettyjen hormoniriippuvaisten kudosten ja kasvainten kasvua.

Ympäristöriskinarviointitutkimukset ovat osoittaneet, että estetroli voi aiheuttaa riskin vesistölle ja pohjavesialueelle.

Tabletin ydin

laktoosimonohydraatti, natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A), maissitärkkelys, povidoni K30, magnesiumstearaatti (E 572)

Tabletin päällyste

hypromelloosi (E 464), hydroksipropyyliselluloosa (E 463), talkki (E 553b), puuvillansiemenöljy, hydrattu, titaanidioksidi (E 171), keltainen rautaoksidi (E 172), punainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FYLREVY tabletti, kalvopäällysteinen
14,2 mg (L:kyllä) 28 fol (32,29 €)
18,9 mg (L:kyllä) 28 fol (32,29 €)

PF-selosteen tieto

Läpinäkyvä PVC-/alumiiniläpipainopakkaus, joka sisältää 28 kalvopäällysteistä tablettia. Läpipainopakkaukset toimitetaan pahvilaatikoissa, joissa on erillinen säilytyskotelo

Pakkauskoot

28, 84 tai 168 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

FYLREVY 14,2 mg kalvopäällysteiset tabletit

Kalvopäällysteinen tabletti on oranssi, läpimitaltaan 6 mm, pyöreä, kaksoiskupera, ja tabletissa on pisaranmuotoinen kaiverrus toisella puolella.

FYLREVY 18,9 mg kalvopäällysteiset tabletit

Kalvopäällysteinen tabletti on keltainen, läpimitaltaan 6 mm, kaksoiskupera, ja tabletissa on pisaranmuotoinen kaiverrus toisella puolella.

Tämä lääkevalmiste saattaa aiheuttaa vaaraa ympäristölle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

FYLREVY tabletti, kalvopäällysteinen
14,2 mg 28 fol
18,9 mg 28 fol

• Ei korvausta.

G03CA10

09.04.2026