IMDYLLTRA kuiva-aine välikonsentraatiksi ja liuos infuusionestettä varten, liuos 1 mg, 10 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

IMDYLLTRA 1 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi ja liuos infuusionestettä varten, liuos

Yksi injektiopullo kuiva-ainetta sisältää 1 mg tarlatamabia.

Kun kuiva-aine liuotetaan injektionesteisiin käytettävään veteen, lopullinen tarlatamabipitoisuus on 0,9 mg/ml.

IMDYLLTRA 10 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi ja liuos infuusionestettä varten, liuos

Yksi injektiopullo kuiva-ainetta sisältää 10 mg tarlatamabia.

Kun kuiva-aine liuotetaan injektionesteisiin käytettävään veteen, lopullinen tarlatamabipitoisuus on 2,4 mg/ml.

Tarlatamabi on tuotettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasoluissa.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Imdylltra sisältää 0,04 mg polysorbaatti 80:tä per 1 mg:n injektiopullo ja 0,2 mg polysorbaatti 80:tä per 10 mg:n injektiopullo.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi ja liuos infuusionestettä varten, liuos.

Imdylltra on tarkoitettu monoterapiaksi levinneen pienisoluisen keuhkosyövän (ES‑SCLC) hoitoon aikuisille, jotka tarvitsevat systeemistä hoitoa sairauden edettyä ensilinjan platinapohjaisen solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen.

Hoito on aloitettava ja toteutettava syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin johdolla ja valvonnassa. Valmiste annetaan asianmukaisessa terveydenhuollon yksikössä.

Imdylltra-hoito on aloitettava ja toteutettava syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin johdolla ja valvonnassa. Valmiste annetaan asianmukaisessa terveydenhuollon toimintayksikössä. Suositellut samanaikaisesti annettavat lääkevalmisteet, ks. taulukko 2.

Potilaita on seurattava 6–8 tunnin ajan infuusion alkamisesta päivänä 1 ja päivänä 8. Lisäseurannan ja myöhempien infuusioiden yhteydessä tarvittavan seurannan suhteen noudatetaan lääkärin harkintaa.

Päivänä 1 ja päivänä 8 potilaita on ohjeistettava pysymään asianmukaisen terveydenhuollon toimintayksikön läheisyydessä ja potilaasta huolehtivan henkilön seurassa 24 tunnin ajan infuusion antamisen jälkeen.

Sekä potilaille että potilaasta huolehtiville henkilöille on kerrottava sytokiinioireyhtymän (CRS) ja immuuniefektorisoluihin liittyvän neurotoksisen oireyhtymän (ICANS) merkeistä ja oireista ennen lähtöä terveydenhuollon toimintayksiköstä.

Annostus

Imdylltran suositeltu annostusaikataulu on 1 mg:n aloitusannos päivänä 1 ja sitten 10 mg päivinä 8 ja 15 ja sen jälkeen 2 viikon välein taulukossa 1 kuvatulla tavalla.

Potilaiden hoitoa jatketaan, kunnes sairaus etenee tai ilmenee sietämättömiä haittavaikutuksia.

Taulukko 1. Imdylltran suositeltu annostusaikataulu

Suositellut samanaikaiset lääkevalmisteet

Imdylltra-hoidon aikana annetaan samanaikaisia lääkevalmisteita sytokiinioireyhtymän riskin pienentämiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) taulukossa 2 annettujen ohjeiden mukaisesti.

Taulukko 2. Päivänä 1 ja päivänä 8 samanaikaisesti annettavat lääkevalmisteet

Imdylltra-hoidon uudelleenaloitus annoksen viivästymisen jälkeen

Jos Imdylltra-annoksen antaminen viivästyy, hoito on aloitettava uudelleen ja annostusaikatauluun on palattava taulukossa 3 annettujen suositusten mukaisesti. Suositeltuja samanaikaisia lääkevalmisteita annetaan taulukossa 2 annettujen ohjeiden mukaisesti.

Taulukko 3. Suositukset Imdylltra-hoidon uudelleenaloituksesta annoksen viivästymisen jälkeen

Annosmuutokset ja haittavaikutusten hoito

Imdylltra-annoksen pienentämistä ei suositella.

Ks. sytokiinioireyhtymän hoitoa koskevat suositukset taulukosta 4, ICANS-oireyhtymän hoitoa koskevat suositukset taulukosta 5 ja muiden haittavaikutusten hoitoa koskevat suositukset taulukosta 6.

Sytokiinioireyhtymä (CRS)

Sytokiinioireyhtymä diagnosoidaan kliinisen oireiston perusteella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Muut kuumeen, hypoksian ja hypotension syyt on arvioitava ja hoidettava. Jos sytokiinioireyhtymää epäillään, se on hoidettava taulukossa 4 annettujen suositusten mukaisesti. Potilaita, joille kehittyy 2. tai korkeamman asteen sytokiinioireyhtymä (esim. nesteytykseen reagoimaton hypotensio tai lisähappea vaativa hypoksia), on seurattava sytokiinioireyhtymän oireiden ja löydösten, kuten kuumeen, hypotension ja hypoksian, varalta pulssioksimetrillä tai tarpeen mukaan sydämen telemetrian avulla. Vaikean tai henkeä uhkaavan sytokiinioireyhtymän tapauksessa suositellaan IL‑6-vasta-ainehoitoa, esimerkiksi tosilitsumabia, ja tukihoidon antamista tehohoitoyksikössä (teho-osastolla).

Taulukko 4. Suositukset sytokiinioireyhtymän vaikeusasteluokituksesta, annosmuutoksista ja hoidosta^a

Immuuniefektorisoluihin liittyvä neurotoksinen oireyhtymä (ICANS)

Potilaita on seurattava ICANS-oireyhtymän oireiden ja löydösten varalta. Neurologisten oireiden muut syyt on suljettava pois. Jos neurologiset oireet ovat vaikeita tai henkeä uhkaavia, on annettava tehohoitoa. Jos ICANS-oireyhtymää epäillään, se on hoidettava taulukossa 5 annettujen suositusten mukaisesti.

Taulukko 5. Suositukset immuuniefektorisoluihin liittyvän neurotoksisen oireyhtymän vaikeusasteluokituksesta, annosmuutoksista ja hoidosta^a

Neutropenia ja muut haittavaikutukset

Neutropenia ja muut haittavaikutukset hoidetaan taulukossa 6 annettujen ohjeiden mukaisesti.

Taulukko 6. Suositukset Imdylltra-hoidon keskeyttämisestä muiden haittavaikutusten hoidon ajaksi^a,b

Erityisryhmät

Iäkkäät

Iäkkäiden (≥ 65-vuotiaiden) potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.

Maksan vajaatoiminta

Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista on saatavilla vain vähän tietoja. Imdylltraa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Annossuosituksia ei voida antaa keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai keskivaikea munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Imdylltraa ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Annossuosituksia ei voida antaa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaistautia sairastaville potilaille.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Imdylltraa pediatrisille potilaille pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon.

Antotapa

Imdylltra annetaan laskimoon.

Imdylltra saatetaan käyttökuntoon (kuiva-aine liuotetaan) ja sitten laimennetaan edelleen ennen antamista infuusiona laskimoon.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Esilääkitykseen käytettävää infuusioletkua voidaan käyttää Imdylltran antoon. Infuusioletku on huuhdeltava samanaikaisten lääkevalmisteiden ja Imdylltran antamisen välillä.

Koko Imdylltra-annos annetaan 1 tunnin kestoisena laskimoinfuusiona infuusiopumpulla tasaisella virtausnopeudella, ks. taulukko 7. Pumpun on oltava ohjelmoitava ja lukittava, se ei saa olla elastomeerinen ja siinä on oltava hälytin.

Infuusioletku esitäytetään natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) -infuusionesteellä TAI valmiilla Imdylltra-infuusioliuoksella.

Imdylltra-infuusion päätyttyä infuusioletkua on huuhdeltava 3–5 minuutin ajan natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) -infuusionesteellä.

Taulukko 7. Tarlatamabin anto-ohjeet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Sytokiinioireyhtymä (CRS)

Tarlatamabin annon yhteydessä on esiintynyt sytokiinioireyhtymää, mukaan lukien henkeä uhkaavia tai kuolemaan johtaneita tapahtumia, ks. kohta Haittavaikutukset. Sytokiinioireyhtymään voi liittyä kuumeen, hypotension, hypoksian, väsymyksen, takykardian, päänsäryn, vilunväristysten, pahoinvoinnin ja oksentelun kaltaisia oireita.

Potilaille ja potilaista huolehtiville henkilöille on kerrottava, että sytokiinioireyhtymä voi kehittyä terveydenhuollon toimintayksiköstä lähdön jälkeen, ja heitä on ohjeistettava hakeutumaan välittömästi lääkärinhoitoon, jos mitä tahansa sen merkeistä tai oireista ilmenee.

Tarlatamabia on annettava terveydenhuollon toimintayksikössä, jossa on valmiudet sytokiinioireyhtymän seurantaan ja hoitoon. Ennen infuusioiden aloittamista on varmistettava, että potilas on euvoleeminen. Potilaita on seurattava huolellisesti sytokiinioireyhtymän oireiden ja löydösten varalta tarlatamabihoidon aloitusvaiheessa. Sytokiinioireyhtymän riskin pienentämiseksi on tärkeää, että tarlatamabihoito aloitetaan taulukossa 1 suositellulla aloitusannoksella.

Sytokiinioireyhtymän hoidossa on noudatettava taulukossa 4 annettuja suosituksia.

Immuuniefektorisoluihin liittyvä neurotoksinen oireyhtymä (ICANS)

Tarlatamabin annon yhteydessä on esiintynyt ICANS-oireyhtymää, mukaan lukien henkeä uhkaavia tai kuolemaan johtaneita tapahtumia, ks. kohta Haittavaikutukset. ICANS-oireyhtymä voi kehittyä useita viikkoja tarlatamabin annon jälkeen. ICANS-oireyhtymään liittyviä haittavaikutuksia voivat olla esimerkiksi päänsärky, enkefalopatia, sekavuus, delirium, kohtaus, ataksia, neurotoksisuus ja vapina. Potilaita on seurattava huolellisesti ICANS-oireyhtymän oireiden ja löydösten varalta tarlatamabihoidon aikana.

Potilaille ja potilaista huolehtiville henkilöille on kerrottava, että ICANS-oireyhtymä voi kehittyä terveydenhuollon toimintayksiköstä lähdön jälkeen, ja heitä on ohjeistettava hakeutumaan välittömästi lääkärinhoitoon, jos mitä tahansa sen merkkejä tai oireita ilmenee.

ICANS-oireyhtymän hoidossa on noudatettava taulukossa 5 annettuja suosituksia.

Neutropenia

Tarlatamabin annon yhteydessä on esiintynyt neutropeniaa, ks. kohta Haittavaikutukset. Potilaita on seurattava huolellisesti neutropenian oireiden ja löydösten varalta tarlatamabihoidon aikana.

Neutropenian hoidossa on noudatettava taulukossa 6 annettuja suosituksia.

Infektiot

Tarlatamabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu vakavia infektioita, myös henkeä uhkaavia ja kuolemaan johtaneita infektioita. Yleisimpiä infektioita ovat olleet keuhkokuume, virtsatieinfektio, COVID‑19, ylähengitystieinfektio, hengitystieinfektio, hiivasieni-infektio, sammas ja nenänielutulehdus.

Potilaita on seurattava infektioiden oireiden ja löydösten varalta ennen tarlatamabihoitoa ja sen aikana.

Yliherkkyys

Tarlatamabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu yliherkkyysreaktioita, myös harvinaisia vaikea-asteisia tapahtumia. Yliherkkyyden kliinisiä oireita ja löydöksiä voivat olla esimerkiksi ihottuma ja bronkospasmi. Potilaita on seurattava yliherkkyyden oireiden ja löydösten varalta tarlatamabihoidon aikana, ja hoitoa on annettava kliinisen tarpeen mukaan. Tarlatamabihoidon keskeyttämistä tai pysyvää lopettamista on harkittava vaikeusasteen perusteella, ks. muiden haittavaikutusten hoito-ohjeet taulukosta 6.

Maksatoksisuus

Tarlatamabin annon yhteydessä on esiintynyt maksaentsyymiarvojen suurentumista. Maksaentsyymiarvojen suurentumista voi esiintyä samanaikaisesti sytokiinioireyhtymän kanssa tai ilman sitä.

Maksaentsyymejä ja bilirubiinia on seurattava ennen tarlatamabihoitoa ja kliinisen tarpeen mukaan. Mahdollisten toksisuuksien hoidossa on noudatettava taulukossa 6 annettuja suosituksia.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen tarlatamabihoidon aloittamista. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 2 kuukauden ajan viimeisen tarlatamabiannoksen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Tämä lääkevalmiste sisältää 0,04 mg polysorbaatti 80:tä per 1 mg:n injektiopullo ja 0,2 mg per 10 mg:n injektiopullo. Polysorbaatit saattavat aiheuttaa allergisia reaktioita.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Tarlatamabihoidon aloittaminen aiheuttaa ohimenevää sytokiinien vapautumista, joka saattaa vähentää CYP450-entsyymien toimintaa ja suurentaa altistusta samanaikaisesti käytetyille CYP-substraateille. Jos potilas saa samanaikaisesti CYP450:n substraatteja, etenkin sellaisia, joiden terapeuttinen indeksi on kapea, häntä on seurattava tunnettujen haittatapahtumien varalta. Samanaikaisesti käytetyn lääkevalmisteen annosta on tarvittaessa muutettava.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä tarlatamabihoidon aikana ja 2 kuukauden ajan tarlatamabihoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Tarlatamabin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole saatavilla tietoja.

Hiirillä tehdyssä lisääntymistoksisuustutkimuksessa, jossa käytettiin hiiriperäistä korvaavaa molekyyliä muS757, todettiin muS757:n kulkeutuvan istukan läpi (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vaikutusmekanisminsa ja tarlatamabialtistuksen jälkeen mahdollisesti kehittyvien haittavaikutusten (kuten sytokiinioireyhtymän) perusteella raskaana oleville naisille annettu tarlatamabi voi vahingoittaa sikiötä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tarlatamabin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä ehkäisyä.

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen tarlatamabihoidon aloittamista.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö tarlatamabi ihmisillä äidinmaitoon. Koska monet lääkevalmisteet, mukaan lukien vasta-aineet, voivat erittyä ihmisillä äidinmaitoon, imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois. Imetys on lopetettava tarlatamabihoidon ajaksi ja vähintään 2 kuukauden ajaksi viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Tarlatamabin vaikutuksia hedelmällisyyteen ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa.

Tarlatamabi-infuusion jälkeen voi esiintyä ICANS-oireyhtymään liittyviä neurologisia tapahtumia, joten tarlatamabilla voi olla huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Jos neurologisia oireita ilmenee, potilaita on kehotettava välttämään autolla ajamista ja vaarallisia työtehtäviä tai aktiviteetteja, kuten raskaiden tai mahdollisesti vaarallisten koneiden käyttämistä, kunnes oireet ovat hävinneet.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Imdylltra-valmisteen turvallisuutta arvioitiin 473 potilaalla, joilla oli pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) ja jotka saivat tarlatamabin 10 mg:n tavoiteannoksen monoterapiana kliinisissä tutkimuksissa.

Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat sytokiinioireyhtymä (56,7 %), vähentynyt ruokahalu (36,4 %), kuume (31,9 %), makuhäiriö (31,3 %), ummetus (30,4 %), anemia (30,0 %), väsymys (29,8 %), pahoinvointi (24,9 %), heikkous (19,0 %), neutropenia (16,9 %), hyponatremia (16,7 %), päänsärky (16,3 %) ja lymfopenia (15,6 %).

Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia olivat sytokiinioireyhtymä (19,7 %) ja kuume (4,7 %).

Haittavaikutustaulukko

Kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokan ja yleisyyden mukaan. Haittavaikutusten yleisyydet perustuvat yhden vaiheen 1 tutkimuksen, yhden vaiheen 2 tutkimuksen ja yhden vaiheen 3 tutkimuksen yhdistettyihin tietoihin 473 potilaasta. Altistuksen mediaanikesto oli 18,0 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–175,1 viikkoa).

Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmäluokan ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 8. Haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Sytokiinioireyhtymä (CRS)

Kliinisissä tutkimuksissa, joiden yhdistetyt turvallisuustiedot kattoivat 473 SCLC-potilasta, jotka saivat Imdylltra-valmistetta 1 mg ensimmäisenä annoksena ja 10 mg toisena ja myöhempinä annoksina, sytokiinioireyhtymää esiintyi 56,7 %:lla potilaista: 39,3 %:lla esiintyi 1. asteen, 15,4 %:lla 2. asteen, 1,7 %:lla 3. asteen ja 0,2 %:lla 4. asteen tapahtumia. Vakavia sytokiinioireyhtymän tapahtumia raportoitiin 19,7 %:lla potilaista. Ensimmäisen Imdylltra-annoksen jälkeen minkä tahansa vaikeusasteen sytokiinioireyhtymää esiintyi 41,4 %:lla potilaista ja toisen annoksen jälkeen 34,0 %:lla potilaista. Suurin osa sytokiinioireyhtymän tapahtumista kehittyi kahden ensimmäisen annoksen jälkeen, ja 8,5 %:lle potilaista sytokiinioireyhtymä kehittyi kolmannen annoksen jälkeen tai myöhemmin. Päivänä 1 annetun infuusion jälkeen 13,7 %:lla potilaista ilmeni ≥ 2. asteen sytokiinioireyhtymä. Päivänä 8 annetun infuusion jälkeen 4,4 %:lla potilaista ilmeni ≥ 2. asteen sytokiinioireyhtymä. Mediaaniaika viimeisimmästä Imdylltra-annoksesta sytokiinioireyhtymän ensimmäiseen ilmaantumiseen oli 15,9 tuntia (vaihteluväli: 9,0–26,5 tuntia). Niiden 1. asteen tapahtumien osalta, jotka etenivät 2. tai korkeamman asteen tapahtumiksi, mediaaniaika 1. asteen tapahtumasta 2. tai korkeamman asteen tapahtumiin oli 22,1 tuntia (kvartiiliväli: 8,5–31,6 tuntia). Sytokiinioireyhtymä johti tarlatamabihoidon keskeyttämiseen ja/tai annoksen muuttamiseen 2,1 %:lla potilaista ja hoidon lopettamiseen 0,6 %:lla potilaista.

Kuolemaan johtaneita sytokiinioireyhtymätapauksia on ilmoitettu myyntiin tulon jälkeisessä käytössä.

Sytokiinioireyhtymän kliininen hoito, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Immuuniefektorisoluihin liittyvä neurotoksinen oireyhtymä (ICANS)

Tarlatamabi voi aiheuttaa ICANS-oireyhtymän, mukaan lukien henkeä uhkaavia tai kuolemaan johtavia tapahtumia.

Kliinisissä tutkimuksissa, joiden yhdistetyt turvallisuustiedot kattoivat 473 SCLC-potilasta, jotka saivat Imdylltraa 10 mg:n annoksena, ICANS-oireyhtymää raportoitiin 4,7 %:lla potilaista. Mediaaniaika ensimmäisestä Imdylltra-annoksesta ICANS-oireyhtymän ensimmäiseen ilmaantumiseen oli 9,0 vuorokautta (kvartiiliväli: 2–13 vuorokautta). Mediaaniaika ICANS-oireyhtymän häviämiseen oli 4 vuorokautta (kvartiiliväli: 2–8 vuorokautta).

ICANS-oireyhtymän kliininen hoito, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Neutropenia

Kliinisissä tutkimuksissa, joiden yhdistetyt turvallisuustiedot kattoivat 473 SCLC-potilasta, jotka saivat Imdylltraa 10 mg:n annoksena, neutropeniaa esiintyi 16,9 %:lla potilaista ja 3. tai 4. asteen neutropeniatapahtumia 8,2 %:lla potilaista. Mediaaniaika ensimmäisestä Imdylltra-annoksesta neutropenian ensimmäiseen ilmaantumiseen oli 43 vuorokautta (vaihteluväli: 29–109 vuorokautta). Hoidon keskeyttämiseen johtanutta neutropeniaa esiintyi 3,2 %:lla potilaista, mutta hoitoa ei lopetettu yhdessäkään tapauksessa. Kuusi prosenttia potilaista tarvitsi G‑CSF-hoitoa.

Neutropenian kliininen hoito, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Kliinisissä tutkimuksissa arvioidut annokset ovat olleet enimmillään 100 mg 2 viikon välein ja 200 mg 3 viikon välein. Yliannostustapauksessa potilasta on seurattava tiiviisti haittavaikutusten oireiden tai löydösten varalta, oireenmukaista hoitoa on annettava ja tukitoimiin on ryhdyttävä tarpeen mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, muut monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta-ainekonjugoidut lääkkeet, ATC-koodi: L01FX33

Vaikutusmekanismi

Tarlatamabi on bispesifinen delta‑tyypin ligandiin 3 (DLL3) kohdennettu CD3‑T‑solujen sitoja, joka sitoutuu kasvainsolujen pinnalla ilmentyvään DLL3:een ja T‑solujen pinnalla ilmentyvään CD3:een. Tarlatamabin bispesifinen sitoutuminen T‑soluihin ja DLL3‑positiivisiin kasvainsoluihin laukaisee T‑solujen aktivaation, tulehdusta edistävien sytokiinien tuotannon ja sytotoksisten proteiinien vapautumisen, mikä johtaa kasvainsolujen uudelleenkohdennettuun hajoamiseen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Yhden tarlatamabi-infuusion jälkeen farmakodynaamista vastetta luonnehtivat T‑solujen uudelleenjakautuminen ja aktivoituminen sekä ohimenevä sytokiinipitoisuuksien nousu. Perifeeristen T‑solujen uudelleenjakautumista (eli T‑solujen adheesiota verisuonten endoteeliin ja/tai transmigraatiota kudoksiin) havaittiin 24 tunnin kuluessa päivänä 1 annetusta tarlatamabin 1 mg:n aloitusannoksesta. T‑soluarvot pienenivät 6 tunnin kuluessa infuusiosta ja palasivat suurimmalla osalla potilaista lähtöarvoihin ennen seuraavan infuusion antamista päivänä 8.

Seerumin sytokiinien IL‑2, IL‑6, IL‑8, IL‑10, IFN‑γ ja TNF‑α pitoisuudet suurenivat ohimenevästi tarlatamabin päivänä 1 annetun ensimmäisen 1 mg:n annoksen jälkeen. Sytokiinien huippupitoisuudet saavutettiin ensimmäisten 2 vuorokauden aikana tarlatamabi-infuusion aloittamisen jälkeen ja palasivat yleensä lähtöarvoihin ennen seuraavan infuusion antamista päivänä 8. Myöhempien hoitokertojen yhteydessä sytokiiniarvojen nousua esiintyi harvemmilla potilailla, ja se oli lievempää verrattuna päivänä 1 annettuun ensimmäiseen infuusioon.

Immunogeenisuus

Lääkevasta-aineita (ADA) havaittiin yleisesti. Lääkevasta-aineiden ei todettu vaikuttavan farmakokinetiikkaan, tehoon tai turvallisuuteen, mutta tietoja on toistaiseksi vähän.

Kliininen teho ja turvallisuus

DeLLphi‑304-tutkimus

Imdylltran tehoa tutkittiin vaiheen 3 satunnaistetussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa (DeLLphi‑304-tutkimus). Tutkimukseen soveltuvilla potilailla oli SCLC, joka oli edennyt yhden platinapohjaisen hoidon jälkeen. Alueilla, joilla platinapohjaisen solunsalpaajahoidon ja PD‑(L)1-estäjän yhdistelmä oli tavanomainen systeeminen ensilinjan hoito potilaille, joilla oli diagnosoitu levinnyt sairaus, systeemisen ensilinjan hoidon osana annetun PD‑(L)1-estäjähoidon oli pitänyt epäonnistua tai potilaiden oli pitänyt olla soveltumattomia saamaan PD‑(L)1-estäjähoitoa. Lisäksi potilaiden Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -toimintakykyluokan piti olla 0–1, ja heillä piti olla vähintään yksi mitattavissa oleva leesio kiinteiden kasvainten vastearviointikriteerien (RECIST v1.1) mukaan. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli oireita aiheuttavia aivometastaaseja tai aktiivinen immuunipuutos.

Kaikkiaan 509 potilasta otettiin tutkimukseen ja satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko Imdylltraa tai tavanomaista solunsalpaajahoitoa. 254 potilasta satunnaistettiin saamaan Imdylltraa 1 mg:n aloitusannoksena syklin 1 päivänä 1, minkä jälkeen he saivat 10 mg:n annoksen päivinä 8 ja 15 ja sitten 2 viikon välein 28 vuorokauden sykleinä, kunnes sairaus eteni tai ilmeni sietämättömiä haittavaikutuksia. Tavanomaisia solunsalpaajia olivat topotekaani (n = 185), lurbinektediini (n = 47) tai amrubisiini (n = 23). Satunnaistaminen ositettiin aiemman PD‑(L)1-vasta-ainealtistuksen (kyllä vs. ei), platinaherkkyyden (aika ilman solunsalpaajahoitoa ≥ 180 vuorokautta, < 180 – ≥ 90 vuorokautta tai < 90 vuorokautta), aivometastaasien (aiemmat tai senhetkiset) (kyllä vs. ei) ja tavanomaisen hoidon (topotekaani/amrubisiini vs. lurbinektediini) mukaan. Hoitoa jatkettiin, kunnes sairaus eteni tai ilmeni sietämättömiä haittavaikutuksia. Kasvainten arvioinnit tehtiin 6 viikon välein ensimmäisten 48 viikon ajan ja sen jälkeen 12 viikon välein.

Tutkimuspopulaation demografiset tiedot ja sairauden ominaisuudet lähtötilanteessa olivat seuraavat: mediaani-ikä oli 65 vuotta (vaihteluväli: 20–86 vuotta); 41,3 % oli 65–74-vuotiaita; 10,8 % oli vähintään 75-vuotiaita; 69 % oli miehiä; 57,2 % oli valkoihoisia ja 40,1 % oli aasialaisia; 32 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 67,2 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1; 91 %:lla potilaista oli lähtötilanteessa metastaattinen sairaus; 44,8 %:lla oli lähtötilanteessa aivometastaaseja; 35,2 %:lla oli lähtötilanteessa maksametastaaseja. 68,8 % potilaista oli tupakoinut aiemmin, 20,6 % oli tupakoijia ja 10,6 % ei ollut koskaan tupakoinut. Kaikki potilaat olivat saaneet vähintään yhtä aiempaa platinapohjaista kemoterapiaa (vaihteluväli: 1–3 hoitolinjaa); 97,6 % potilaista oli saanut yhtä aiempaa hoitolinjaa; 70,7 % oli saanut aiempaa PD‑(L)1-vasta-ainehoitoa; 223 potilasta (43,8 %) oli ollut ilman solunsalpaajahoitoa < 90 vuorokauden ajan ensilinjan platinahoidon päättymisen jälkeen ja 286 potilasta (56,2 %) oli ollut ilman solunsalpaajahoitoa ≥ 90 vuorokauden ajan.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kokonaiselinaika (OS). Tärkeimpiä toissijaisia tehon päätetapahtumia olivat tutkijan arvioon perustuva etenemättömyysaika (PFS) kiinteiden kasvainten vastearviointikriteerien (RECIST v1.1) mukaan sekä tietyt potilaiden raportoimat tulokset. Muihin päätetapahtumiin sisältyi tutkijan arvioon perustuva kokonaisvasteprosentti (ORR) RECIST v1.1 -kriteerien mukaan.

Potilaiden Imdylltra-hoidon keston mediaani oli 5 sykliä (vaihteluväli: 1–19 sykliä) ja tavanomaisen hoidon mediaani 4 sykliä (vaihteluväli: 1–21 sykliä).

Yhteenveto tehotuloksista on esitetty taulukossa 9 ja kuvassa 1. Kokonaiselinajan seurannan mediaani (95 %:n luottamusväli) oli tarlatamabiryhmässä 11,2 kuukautta (10,4–12,1) ja tavanomaista solunsalpaajahoitoa saaneessa ryhmässä 11,7 kuukautta (10,6–12,3). Etenemättömyysajan seurannan mediaani (95 %:n luottamusväli) oli tarlatamabiryhmässä 11,0 kuukautta (8,5–11,2) ja tavanomaista solunsalpaajahoitoa saaneessa ryhmässä 9,7 kuukautta (8,4–11,1).

Taulukko 9. SCLC-potilaiden tehotulokset DeLLphi‑304-tutkimuksessa

Kuva 1. Kaplan‑Meierin käyrä kokonaiselinajasta (hoitoaikeen mukainen analyysijoukko)

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset tarlatamabin käytöstä pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Aikuisilla tutkittavilla (n = 702), joilla oli aiemmin hoidettu levinnyt SCLC, tehtiin tarlatamabin populaatiofarmakokineettisiä analyyseja seerumin tarlatamabipitoisuuksien ajallisen profiilin luonnehtimiseksi laskimoon annon jälkeen, yksilöiden välisen vaihtelun kvantifioimiseksi sekä sen arvioimiseksi, miten yksilökohtaiset kovariaatit vaikuttavat tarlatamabin farmakokineettisiin parametreihin.

Tarlatamabin huippupitoisuus seerumissa (C_max), jäännöspitoisuus seerumissa (C_trough) ja seerumin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä alue vakaassa tilassa (AUC_tau) suurenivat suhteessa annokseen arvioidulla annosalueella 1–100 mg 2 viikon välein (10‑kertainen annos suositeltuun annokseen nähden). Seerumin tarlatamabialtistuksen likimääräinen vakaa tila saavutettiin syklin 2 päivään 15 mennessä.

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisellä analyysilla arvioitu sentraalisen jakautumistilavuuden tyypillinen arvo (tutkittavien välinen CV %) on 3,23 l (38 %), ja vakaan tilan jakautumistilavuuden arvo on 8,19 l.

Biotransformaatio

Tarlatamabin metaboliareittiä ei ole määritetty. Muiden proteiinilääkkeiden tavoin tarlatamabin odotetaan hajoavan pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi katabolisten reittien kautta.

Eliminaatio

Populaatiofarmakokineettisellä analyysilla arvioitu systeeminen puhdistuma (tutkittavien välinen CV %) oli 0,728 l/vrk (34 %) ja terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli noin 10,6 vuorokautta tutkittavilla, joilla oli SCLC.

Erityisryhmät

Tarlatamabin puhdistumassa ei todettu kliinisesti merkittäviä ikään (vaihteluväli: 20–86 vuotta), painoon (vaihteluväli: 35–149 kg), sukupuoleen, rotuun, lievään tai keskivaikeaan munuaisten vajaatoimintaan (eGFR ≥ 30 ml/min) tai lievään maksan vajaatoimintaan (kokonaisbilirubiini ≤ normaalialueen yläraja [ULN] ja ASAT > ULN) perustuvia eroja. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista on saatavilla vain vähän tietoja, ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole saatavilla lainkaan tietoja.

Farmakologista turvallisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Genotoksisuus ja karsinogeenisuus

Tarlatamabilla ei ole tehty genotoksisuus- eikä karsinogeenisuustutkimuksia.

Hedelmällisyyden heikentyminen

Tarlatamabin vaikutuksia hedelmällisyyteen ei ole arvioitu tutkimuksissa.

Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

Hiirillä tehdyssä lisääntymistoksisuustutkimuksessa, jossa käytettiin hiiriperäistä korvaavaa molekyyliä muS757, todettiin muS757:n kulkeutuvan istukan läpi, mutta se ei indusoinut alkio- ja sikiötoksisuutta eikä teratogeenisuutta.

Kuiva-aine

Glutamiinihappo

Sakkaroosi

Polysorbaatti 80 (E433)

Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Liuos (stabilointiliuos)

Sitruunahappomonohydraatti (E330)

Lysiinihydrokloridi

Polysorbaatti 80 (E433)

Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Ei tunnettuja yhteensopimattomuuksia.

Avaamaton injektiopullo

4 vuotta.

Laimennettu liuos annettavaksi infuusiona laskimoon (infuusiopussi)

Kemiallinen ja fysikaalinen käytönaikainen säilyvyys on osoitettu 28 vuorokauden ajalta 2–8 °C:ssa ja 8 tunnin ajalta 20–25 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2–8 °C:ssa, ellei käyttökuntoon saattamista ja laimennusta ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä ja kuljeta kylmässä (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

IMDYLLTRA kuiva-aine välikonsentraatiksi ja liuos infuusionestettä varten, liuos
1 mg (L:ei) 1 kpl (1 mg + (2x7 ml)) (1621,14 €)
10 mg (L:ei) 1 kpl (10 mg + (2x7 ml)) (14780,11 €)

PF-selosteen tieto

Imdylltra-valmisteesta on saatavana kaksi pakkausvaihtoehtoa. Yksi Imdylltra-pakkaus sisältää seuraavat: 1 injektiopullo, jossa kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos, ja 2 injektiopulloa liuosta (stabilointiliuosta).

IMDYLLTRA 1 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi ja liuos infuusionestettä varten, liuos

• 1 mg tarlatamabikuiva-ainetta tyypin 1 lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on elastomeerinen tulppa, alumiinisinetti ja irti napsautettava harmaa korkki
• 7 ml liuosta tyypin 1 lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on elastomeerinen tulppa, alumiinisinetti ja irti napsautettava valkoinen korkki

IMDYLLTRA 10 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi ja liuos infuusionestettä varten, liuos

• 10 mg tarlatamabikuiva-ainetta tyypin 1 lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on elastomeerinen tulppa, alumiinisinetti ja irti napsautettava oranssi korkki
• 7 ml liuosta tyypin 1 lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on elastomeerinen tulppa, alumiinisinetti ja irti napsautettava valkoinen korkki

Valmisteen kuvaus:

Tarlatamabikuiva-aine (kuiva-aine välikonsentraattia varten): valkoinen tai kellertävä jauhe.

Liuos (stabilointiliuos): väritön tai kellertävä, kirkas liuos, jonka pH on 7,0.

Aseptinen valmistaminen

Infuusioliuoksen valmistamisessa on noudatettava tarkoin aseptista tekniikkaa, sillä tarlatamabi-injektiopullot eivät sisällä antimikrobisia säilytysaineita.

Muut ohjeet

• Kun Imdylltra saatetaan käyttökuntoon, se liuotetaan injektionesteisiin käytettävään veteen.Älä käytä liuosta (stabilointiliuosta) Imdylltra-kuiva-aineen liuottamiseen. Liuosta (stabilointiliuosta) käytetään infuusiopussin esikäsittelyyn ennen käyttökuntoon saatetun Imdylltra-valmisteen lisäämistä, jotta estetään Imdylltran adsorptio infuusiopussiin ja infuusioletkuun.

• Etyylivinyyliasetaatista (EVA), polyolefiinista ja polyvinyylikloridista (PVC) valmistettujen infuusiopussien on osoitettu olevan yhteensopivia tarlatamabin kanssa mainituissa anto-olosuhteissa.

• Polyolefiinista, PVC:stä ja polyuretaanista valmistettujen infuusioletkujen ja katetrimateriaalien on osoitettu olevan yhteensopivia tarlatamabin kanssa mainituissa anto-olosuhteissa.

• Suljetun siirtojärjestelmän (CSTD) käyttöä ei suositella mahdollisen lääkitysvirheriskin vuoksi. Injektiopullosovittimella varustettujen suljettujen siirtojärjestelmien yhteensopivuutta Imdylltra-valmisteen kanssa ei ole testattu.

Infuusioliuoksen valmistaminen

Tarlatamabin saattaminen käyttökuntoon

Taulukko 10. Imdylltra-kuiva-aineen liuottamiseen tarvittava määrä injektionesteisiin käytettävää vettä^a

1. Siirrä tarvittava määrä injektionesteisiin käytettävää vettä (ks. taulukko 10) tarlatamabi-injektiopulloon, jolloin tarlatamabin lopulliseksi pitoisuudeksi saadaan 0,9 mg/ml (1 mg:n injektiopullo) tai 2,4 mg/ml (10 mg:n injektiopullo). Suuntaa vesi Imdylltra-injektiopullon sisäseinämää kohti, ei suoraan kylmäkuivattuun jauheeseen.
   • Älä käytä liuosta (stabilointiliuosta) Imdylltra-kuiva-aineen liuottamiseen.

2. Pyörittele sisältöä varovasti. Älä ravista.

3. Tarkista silmämääräisesti, että liuos on kirkasta tai hieman opalisoivaa ja väritöntä tai kellertävää. Älä käytä liuosta, jos se on sameaa tai sisältää hiukkasia.

Imdylltra-infuusiopussin valmisteleminen käyttövalmiiksi

Taulukko 11. Valmisteluohjeet 1 tunnin infuusiota varten

1. Käytä 250 ml:n esitäytettyä infuusiopussia, jossa on natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) -infuusionestettä.

2. Vedä poistettava määrä natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) -infuusionestettä esitäytetystä infuusiopussista ja hävitä se (ks. taulukko 11). Infuusiopussin mahdollisesta ylitäytöstä ei tarvitse välittää.

3. Lisää liuos (stabilointiliuos).
   • Esikäsittele infuusiopussi siirtämällä 13 ml liuosta (stabilointiliuosta) natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) -infuusionestettä sisältävään infuusiopussiin.
   • Sekoita pussin sisältö varovasti, jotta vältetään vaahtoaminen. Älä ravista.

4. Lisää käyttökuntoon saatettu Imdylltra.
   • Siirrä tarvittava määrä käyttökuntoon saatettua Imdylltraa stabiloituun infuusiopussiin, joka sisältää natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) -infuusionestettä ja liuosta (stabilointiliuosta). Ks. taulukko 11.
   • Sekoita pussin sisältö varovasti, jotta vältetään vaahtoaminen. Älä ravista.

5. Poista infuusiopussista ilma tyhjällä ruiskulla, jotta vältetään vaahtoaminen.

6. Esitäytä infuusioletku natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) -infuusionesteellä tai infuusiopussissa olevalla valmiilla infuusioliuoksella.

Kohdan Kestoaika mukainen säilytysaika tarkoittaa sallittua kokonaisaikaa, joka alkaa ensimmäisen injektiopullon saattamisesta käyttökuntoon ja päättyy lääkkeenannon päättymiseen. Jääkaapista poistamisen jälkeen anna infuusiopussin lämmetä huoneenlämpöiseksi ja suorita laimennetun Imdylltra-infuusioliuoksen anto loppuun huoneenlämpöä koskevan sallitun säilytysajan puitteissa (infuusioon kuluva aika mukaan lukien). Jos käyttövalmiin tarlatamabi-infuusiopussin sisältöä ei anneta mainittujen aikarajojen ja lämpötilojen puitteissa, se on hävitettävä, eikä sitä saa laittaa takaisin jääkaappiin.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

IMDYLLTRA kuiva-aine välikonsentraatiksi ja liuos infuusionestettä varten, liuos
1 mg 1 kpl
10 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

L01FX33

29.05.2026