SKYCLARYS kapseli, kova 50 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi kova kapseli sisältää 50 mg omaveloksolonia (omaveloxolone).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kapseli, kova

Skyclarys on tarkoitettu aikuisten ja vähintään 16 vuoden ikäisten nuorten Friedreichin ataksian hoitoon.

Valmisteen käyttöaiheissa mainittujen sairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin on aloitettava hoito ja valvottava sitä.

Omaveloksolonihoidon saa aloittaa ja sitä valvoa lääkäri, joka on perehtynyt Friedreichin ataksian hoitoon.

Annostus

Suositeltu annos on 150 mg omaveloksolonia (kolme 50 mg:n kovaa kapselia) kerran päivässä.

Oksennettua lääkettä ei pidä korvata ylimääräisellä annoksella.

Jos annos unohtuu, seuraava annos otetaan tavalliseen tapaan seuraavana päivänä. Unohtuneen annoksen korvaamiseksi ei pidä ottaa kaksinkertaista annosta.

Annosmuutokset samanaikaisessa hoidossa muiden lääkevalmisteiden kanssa

Omaveloksolonin suositellut annokset samanaikaisessa käytössä voimakkaiden tai kohtalaisten sytokromi P450 (CYP) 3A4:n estäjien ja indusoijien kanssa on annettu taulukossa 1 (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Taulukko 1: Suositellut omaveloksoloniannoksen muutokset samanaikaisessa käytössä CYP3A4:n estäjien kanssa

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa iän perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A).

Potilaille, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka B), annos on pienennettävä 100 mg:aan kerran päivässä ja potilasta on seurattava huolellisesti haittavaikutusten varalta. Jos haittavaikutuksia ilmaantuu, on harkittava annoksen pienentämistä 50 mg:aan kerran päivässä.

Lääkevalmisteen käyttöä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (Child-Pugh-luokka C) on vältettävä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Keskivaikean ja vaikean munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta omaveloksolonin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Skyclarys-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 16 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu otettavaksi suun kautta.

Omaveloksoloni on otettava tyhjään mahaan vähintään 1 tunti ennen ruokailua tai vähintään 2 tuntia ruokailun jälkeen (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Skyclarys-kapselit on nieltävä kokonaisina.

Jos potilas ei pysty nielemään kapseleita kokonaisina, Skyclarys-kapselit voidaan avata ja niiden koko sisältö sirotella 2 ruokalusikalliseen omenasosetta. Potilaan on tällöin nautittava koko lääkeaineen ja ruoan sekoitus heti tyhjään mahaan vähintään 1 tunti ennen ruokailua tai vähintään 2 tuntia ruokailun jälkeen. Sekoitusta ei pidä säilyttää myöhempää käyttöä varten (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Aminotransferaasiarvojen nousu

Kliinisissä tutkimuksissa Friedreichin ataksiaa sairastavilla potilailla omaveloksolonihoitoon on liittynyt alaniiniaminotransferaasi- (ALAT) ja aspartaattiaminotransferaasiarvojen (ASAT) nousua (ks. kohta Haittavaikutukset). Hoidon aikaista aminotransferaasiarvojen nousua ≥ 3 × viitealueen ylärajaa korkeammaksi raportoitiin 29,4 %:lla potilaista. Korkeimmat arvot esiintyivät pääosalla potilaista ensimmäisten 12 hoitoviikon kuluessa. Alkuvaiheen nousun jälkeen arvot normalisoituivat asteittain.

ALAT-, ASAT- ja bilirubiiniarvot on mitattava ennen omaveloksolonihoidon aloittamista, ja arvoja on seurattava kuukausittain ensimmäisten 3 hoitokuukauden aikana sekä säännöllisesti kliinisen tarpeen mukaan sen jälkeen. Jos ALAT- tai ASAT-arvo nousee > 5 × viitealueen ylärajaa korkeammaksi, omaveloksolonihoito on lopetettava välittömästi ja maksan toimintakokeet on toistettava mahdollisimman pian. Jos laboratorioarvojen poikkeavuudet tasaantuvat tai korjaantuvat, omaveloksolonihoito voidaan aloittaa uudelleen. Jos ALAT- tai ASAT-arvo nousee > 3 × viitealueen ylärajaa korkeammaksi ja bilirubiini > 2 × viitealueen ylärajaa korkeammaksi, omaveloksolonihoito on lopetettava välittömästi ja maksan toimintakokeet on toistettava. Kokeita on tämän jälkeen jatkettava tarpeen mukaan. Kun laboratorioarvojen poikkeavuudet tasaantuvat tai korjaantuvat, Skyclarys-hoito voidaan aloittaa uudelleen potilaan maksan toimintaa asianmukaisin väliajoin seuraten.

Lääkeyhteisvaikutukset

Omaveloksoloni metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Samanaikainen käyttö voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien kanssa saattaa lisätä systeemistä omaveloksolonialtistusta merkittävästi (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos samanaikaista käyttöä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien kanssa ei voida välttää, on harkittava omaveloksoloniannoksen pienentämistä ja potilaan seurantaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Samanaikainen käyttö voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n indusoijien kanssa saattaa vähentää systeemistä omaveloksolonialtistusta merkittävästi (ks. kohta Yhteisvaikutukset), jolloin omaveloksolonin teho saattaa heikentyä. Omaveloksolonihoitoa saavia potilaita on kehotettava välttämään samanaikaista CYP3A4:n indusoijien käyttöä omaveloksolonin ottamisen aikana. Vaihtoehtoisten lääkevalmisteiden käyttöä on harkittava, mikäli se on mahdollista (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Lipidiarvojen poikkeavuudet

Omaveloksolonihoitoon on liittynyt LDL-kolesterolipitoisuuden nousua ja HDL-kolesterolipitoisuuden laskua. Lipidiarvot on mitattava ennen omaveloksolonihoidon aloittamista, ja niitä on seurattava säännöllisesti hoidon aikana. Lipidiarvojen poikkeavuuksia on hoidettava tavanomaisten hoitosuositusten mukaisesti.

B-tyypin natriureettinen peptidi (BNP) -arvon nousu

Omaveloksolonihoitoon on liittynyt BNP-arvon nousua, mutta ilman samanaikaista verenpaineen nousua tai siihen liittyviä nesteylikuormitustapahtumia tai kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan tapahtumia. Tutkimuksessa 1 BNP-arvo nousi lähtötilanteen jälkeen viitealueen ylärajaa (100 pg/ml) korkeammaksi 13,7 %:lla Skyclarys-hoitoa saaneista potilaista verrattuna 3,8 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista. BNP-arvo nousi korkeammaksi kuin 200 pg/ml 3,9 %:lla Skyclarys-hoitoa saaneista potilaista. On epäselvää, liittyikö tutkimuksessa 1 havaittu BNP-arvon nousu Skyclarys-hoitoon vai Friedreichin ataksiaan liittyvään sydänsairauteen.

Sukulaisyhdistettä koskevassa, kroonista munuaistautia sairastavilla diabeettisilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin nesteylikuormituksen aiheuttamien sydämen vajaatoimintatapahtumien yliesiintyvyyttä potilailla, joilla oli vaiheen IV krooninen munuaistauti. Lähtötilanteen BNP-arvo > 200 pg/ml ja aikaisempi sairaalahoito kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan vuoksi tunnistettiin sydämen vajaatoiminnan riskitekijöiksi vaiheen IV kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla, mutta ei vaiheen 3b kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla.

Kardiomyopatia ja diabetes ovat yleisiä Friedreichin ataksiaa sairastavilla potilailla. BNP-arvo on mitattava ennen hoidon aloittamista, ja sitä on seurattava säännöllisesti hoidon aikana. Potilaita on neuvottava kiinnittämään huomiota nesteylikuormitukseen liittyvän kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan merkkeihin ja oireisiin, kuten äkilliseen painonnousuun (≥ 1,4 kg yhdessä vuorokaudessa tai ≥ 2,3 kg yhdessä viikossa), perifeeriseen turvotukseen ja hengenahdistukseen. Jos nesteylikuormituksen merkkejä ja oireita ilmaantuu, BNP-arvoa (tai NT‑proBNP-arvoa) on seurattava ja potilasta on hoidettava tavanomaisten hoitosuositusten mukaisesti. Skyclarys-hoito on keskeytettävä nesteylikuormituksen hoidon ajaksi. Jos nesteylikuormitusta ei saada asianmukaisesti hoidettua, Skyclarys-hoito on lopetettava. Kliinisen harkinnan mukainen tavallista tiheämpi seuranta on erittäin suositeltavaa potilaille, jotka ovat äskettäin olleet sairaalahoidossa taustalla olevasta kardiomyopatiasta, diabeettisesta vaiheen IV kroonisesta munuaistaudista tai muusta syystä johtuvan nesteylikuormituksen vuoksi.

Painonlasku

Skyclarys-hoitoon on liittynyt lievää painonlaskua. Potilaita on neuvottava seuraamaan painoaan säännöllisesti. Jos selittämätöntä tai kliinisesti merkittävää painonlaskua esiintyy, potilas on tutkittava tarkemmin.

Yliherkkyysreaktiot

Skyclarys-valmisteeseen liittyy yliherkkyysreaktioiden, mukaan lukien nokkosihottuman ja ihottuman, riski (ks. kohta Haittavaikutukset).

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa 51 potilaalle annettiin Skyclarys-hoitoa annoksella 150 mg/vrk 48 viikon ajan, yliherkkyyteen liittyvien tapahtumien esiintymistiheys oli hyvin yleinen (≥ 1/10). Tapahtumat eivät olleet vakavia, ja kaikki omaveloksolonia saaneilla tutkittavilla raportoidut tapahtumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä. Omaveloksoloniryhmässä tapahtumien ilmaantumiseen kulunut aika oli keskimäärin 135 vuorokautta (minimi: 3 vuorokautta, maksimi: 360 vuorokautta, mediaani: 95 vuorokautta). Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien nokkosihottumaa ja ihottumaa, on raportoitu myös myyntiintulon jälkeisessä seurannassa sekä muissa kliinisissä tutkimuksissa. Myyntiintulon jälkeisessä seurannassa on raportoitu yksi vakava lääkeyliherkkyystapaus, kaikki muissa kliinisissä tutkimuksissa raportoidut tapahtumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita. Jos yliherkkyysreaktio ilmaantuu, on ryhdyttävä tarvittaessa asianmukaisiin toimiin. Potilaille on kerrottava yliherkkyyden oireista ja löydöksistä.

Skyclarys sisältää natriumia

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Omaveloksoloni on CYP3A4:n substraatti. Samanaikainen käyttö voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien tai CYP3A4:n indusoijien kanssa vaikuttaa omaveloksolonin farmakokinetiikkaan.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus omaveloksolonin farmakokinetiikkaan

Voimakkaat tai kohtalaiset CYP3A4:n estäjät

Kliinisessä tutkimuksessa Skyclarys-valmisteen samanaikainen anto voimakkaan CYP3A4:n estäjän itrakonatsolin kanssa suurensi altistusta (AUC_0‑inf) noin 4-kertaisesti ja huippupitoisuutta plasmassa (C_max) noin 3-kertaisesti. Terveillä tutkittavilla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa verapamiilin (120 mg kerran päivässä) samanaikainen anto suurensi AUC-arvoa 1,24-kertaisesti ja C_max-arvoa 1,28-kertaisesti. Verapamiilin tiedetään olevan kohtalainen CYP3A4:n estäjä ja P-gp-kuljettajaproteiinin estäjä. Jos samanaikaista käyttöä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien kanssa ei voida välttää, on harkittava Skyclarys-annoksen pienentämistä ja potilaan seurantaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Voimakkaita ja kohtalaisia CYP3A4:n estäjiä ovat esimerkiksi klaritromysiini, itrakonatsoli, ketokonatsoli, siprofloksasiini, siklosporiini, flukonatsoli ja fluvoksamiini.

Koska greippi ja greippimehu ovat CYP3A4:n estäjiä, potilaita on kehotettava välttämään niiden nauttimista Skyclarys-hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Voimakkaat tai kohtalaiset CYP3A4:n indusoijat

Kliinisessä tutkimuksessa omaveloksolonin samanaikainen anto kohtalaisen CYP3A4:n indusoijan efavirentsin kanssa pienensi kokonaisaltistusta (AUC_0‑inf) noin 49 % ja huippupitoisuutta plasmassa (C_max) noin 38 %. Mahdollisen tehon heikentymisen vuoksi Skyclarys-hoitoa saavia potilaita on kehotettava välttämään voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n indusoijien käyttöä Skyclarys-hoidon aikana, ja vaihtoehtoisten lääkevalmisteiden käyttöä on harkittava, mikäli se on mahdollista. Voimakkaita tai kohtalaisia CYP3A4:n indusoijia ovat esimerkiksi karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, primidoni, rifampisiini, mäkikuisma ja efavirentsi.

Omaveloksolonin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Seuraavia lääkeaineita arvioitiin kliinisissä tutkimuksissa, joissa terveille tutkittaville annettiin omaveloksolonia 150 mg:n annoksella:

CYP3A4:n substraatit

CYP3A4:n substraatin midatsolaamin AUC-arvo pieneni noin 45 % samanaikaisessa annossa omaveloksolonin kanssa, mikä osoitti omaveloksolonin olevan heikko CYP3A4:n indusoija, joka voi vähentää altistusta CYP3A4:n substraateille. Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä samanaikaisessa käytössä Skyclarys-valmisteen kanssa. Potilaita on kehotettava välttämään samanaikaista käyttöä hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden (esim. ehkäisypillerit, ehkäisylaastarit, ehkäisyrenkaat), ehkäisykapselien ja pelkkää progestiinia sisältävien ehkäisypillerien kanssa (ks. kohta Raskaus ja imetys).

CYP2C8:n substraatit

CYP2C8:n substraatin repaglinidin AUC-arvo pieneni noin 35 % samanaikaisessa annossa omaveloksolonin kanssa, mikä osoitti omaveloksolonin olevan heikko CYP2C8:n indusoija ja voivan vähentää altistusta CYP2C8:n substraateille.

BCRP:n substraatit

BCRP:n ja OATP1B1:n substraatin rosuvastatiinin AUC-arvo pieneni noin 30 % samanaikaisessa annossa omaveloksolonin kanssa, mikä osoitti omaveloksolonin olevan heikko BCRP:n indusoija ja voivan vähentää altistusta BCRP:n substraateille.

Raskaus

Omaveloksolonin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Skyclarys-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä ehkäisyä. Potilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisyä ennen Skyclarys-hoidon aloittamista, hoidon aikana ja 28 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Skyclarys saattaa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Potilaita on kehotettava välttämään samanaikaista käyttöä hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden (esim. ehkäisypillerit, ehkäisylaastarit, ehkäisyrenkaat) kanssa. Hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttäviä naisia on neuvottava käyttämään vaihtoehtoista ehkäisymenetelmää (esim. ei-hormonaalista kierukkaa) tai ylimääräistä ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää (esim. kondomia) samanaikaisen käytön aikana ja 28 päivän ajan Skyclarys-hoidon päättymisen jälkeen.

Imetys

Omaveloksolonin erittymisestä äidinmaitoon ihmisillä ei ole olemassa tietoja. Omaveloksoloni erittyi imettävien rottien maitoon ja aiheutti hoitoon liittyviä vaikutuksia poikasille (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois. Skyclarys-valmistetta ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Skyclarys-valmisteen vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole olemassa tietoja. Tiedot koe-eläimistä eivät viitanneet hoitoa saaneiden urosten tai naaraiden hedelmällisyyden heikentymiseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Omaveloksolonilla saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Omaveloksolonin ottamisen jälkeen saattaa esiintyä väsymystä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät Skyclarys-valmisteen käytössä havaitut haittavaikutukset ovat ALAT-arvon nousu (37,3 %), päänsärky (37,3 %), painonlasku (34,0 %), pahoinvointi (33,3 %), ASAT-arvon nousu (21,6 %), väsymys (21,6 %), ripuli (19,6 %), suunielun kipu (17,6 %), oksentelu (15,7 %), selkäkipu (13,7 %), lihaskouristukset (13,7 %), influenssa (13,7 %) ja ruokahalun heikentyminen (11,8 %).

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Taulukossa 2 on lueteltu haittavaikutukset, joita havaittiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa 51 potilasta sai Skyclarys-valmistetta 150 mg päivässä 48 viikon ajan (mediaanialtistus 0,92 potilasvuotta). Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokan ja esiintyvyyden mukaan. Esiintyvyys on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100). Haittavaikutukset on kussakin esiintyvyysluokassa esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Valituista haittavaikutuksista on annettu tarkempi kuvaus taulukon 2 jälkeen.

Taulukko 2 Haittavaikutukset

^a Tapauksia on raportoitu myyntiintulon jälkeisessä haittaseurannassa ja niiden esiintymistiheys on tuntematon.

^b Perustuu laboratoriotutkimuksiin, joissa arvo oli > 200 pg/ml.

^c Perustuu klinikalla tehtyihin punnituksiin, joissa havaittiin hoidon aikaista ≥ 5 %:n painonlaskua.

ALAT = alaniiniaminotransferaasi; ASAT = aspartaattiaminotransferaasi; BNP = B-tyypin natriureettinen peptidi; GGT = gammaglutamyylitransferaasi.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Ruoansulatuselimistö

Potilaista, jotka saivat Skyclarys-hoitoa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, pahoinvointia esiintyi 33,3 %:lla, ripulia 19,6 %:lla, oksentelua 15,7 %:lla, ylävatsakipua 9,8 %:lla ja vatsakipua 7,8 %:lla potilaista. Kaikki tapahtumat arvioitiin vaikeusasteeltaan lieviksi tai keskivaikeiksi, ja 75,8 % kaikista tapahtumista esiintyi ensimmäisten 12 hoitoviikon aikana.

Aminotransferaasiarvojen nousu

Skyclarys-hoitoa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa saaneilla potilailla esiintyneitä aminotransferaasiarvojen nousuun liittyviä haittavaikutuksia olivat: ALAT-arvon nousu 37,3 %:lla potilaista, ASAT-arvon nousu 21,6 %:lla potilaista ja gammaglutamyylitransferaasi (GGT) ‑arvon nousu 5,9 %:lla potilaista. Hoito keskeytettiin tilapäisesti aminotransferaasiarvojen nousun vuoksi 11,8 %:lla Skyclarys-hoitoa saaneista potilaista. Yhden potilaan (2 %) hoito lopetettiin aminotransferaasiarvojen nousun vuoksi tutkimussuunnitelman ohjeiden mukaisesti.

Skyclarys-hoitoa saaneilla potilailla ALAT- tai ASAT-arvo nousi ≥ 3 × viitealueen ylärajaa korkeammaksi 29,4 %:lla potilaista ja ≥ 5 × viitealueen ylärajaa korkeammaksi 15,7 %:lla potilaista. Nousut ≥ 3 × viitealueen ylärajaa korkeammaksi olivat yleisesti ottaen tilapäisiä ja korjautuvia. Korkeimmat arvot esiintyivät 80 %:lla näistä potilaista ensimmäisten 12 hoitoviikon kuluessa. Tutkimuksen lopetuskäynnillä ALAT- tai ASAT-arvo ei ollut ≥ 3 × viitealueen ylärajaa korkeampi yhdelläkään näistä potilaista. Keskimääräiset arvot laskivat yleisesti ottaen kohti lähtötilanteen tasoa hoidon jatkuessa tai hoidon tilapäisen keskeytyksen jälkeen. Yhdelläkään potilaista ei esiintynyt samanaikaista kokonaisbilirubiiniarvon nousua > 1,5 × viitealueen ylärajaa korkeammaksi.

BNP-arvon nousu

Satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun tutkimuksen laboratoriokokeissa havaittiin BNP-arvon nousua Skyclarys-hoitoa saaneilla potilailla. Keskimääräinen BNP-arvo oli noussut viikolla 4, ja se pysyi koholla viikon 48 loppuun asti. Keskiarvo oli korkeimmillaan viikolla 24. Keskimääräinen BNP-arvo pysyi viitealueen ylärajan (< 100 pg/ml) alapuolella. BNP-arvo nousi lähtötilanteen jälkeen viitealueen ylärajaa (100 pg/ml) korkeammaksi 13,7 %:lla Skyclarys-hoitoa saaneista potilaista verrattuna 3,8 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista. BNP-arvo nousi hoidon aikana korkeammaksi kuin 200 pg/ml 3,9 %:lla potilaista. Yhdenkään potilaan hoitoa ei lopetettu BNP-arvon nousun vuoksi.

Lipidiarvojen poikkeavuudet

Potilaista, jotka saivat Skyclarys-hoitoa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, hypertriglyseridemiaa raportoitiin 3,9 %:lla potilaista, VLDL (very low density lipoprotein) ‑kolesterolipitoisuuden nousua 3,9 %:lla potilaista ja hyperkolesterolemiaa 2,0 %:lla potilaista. Viikolla 48 Skyclarys-hoitoryhmän keskimääräinen LDL-kolesterolipitoisuus oli noussut noin 0,6 mmol/l (25 mg/dl) ja keskimääräinen HDL-kolesterolipitoisuus laskenut noin 0,1 mmol/l (5 mg/dl). Skyclarys-hoidon lopettamisen jälkeen LDL- ja HDL-kolesterolipitoisuudet palautuivat lähtötilanteen tasolle.

Painonlasku

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa painonlaskua raportoitiin 2,0 %:lla Skyclarys-hoitoa saaneista potilaista ja 1,9 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Kummassakaan hoitoryhmässä ei raportoitu ruokahalun heikentymisestä tai painonlaskusta johtuvia vakavia haittavaikutuksia tai hoidon lopettamisia.

Painonlaskua havaittiin viikon 24 jälkeen. Keskimääräinen painonlasku lähtötilanteesta 48 viikon hoidon jälkeen oli Skyclarys-ryhmässä 1,35 kg (keskihajonta 3,585 kg) ja keskimääräinen painonnousu lumelääkeryhmässä 1,17 kg (keskihajonta 4,108 kg). Potilailla, joiden painoindeksi lähtötilanteessa oli < 25 kg/m² (Skyclarys-ryhmässä n = 37, lumelääkeryhmässä n = 37), vähintään 5 %:n painonlaskua lähtötilanteesta havaittiin 32,4 %:lla Skyclarys-ryhmän potilaista ja 2,7 %:lla lumelääkeryhmän potilaista.

Pediatriset potilaat

Skyclarys-valmisteen satunnaistettujen, lumekontrolloitujen tutkimusten perusteella Skyclarys-valmisteen turvallisuusprofiili 16 – < 18-vuotiailla pediatrisilla potilailla (n = 24) on yhdenmukainen aikuisilla potilailla havaitun turvallisuusprofiilin kanssa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Skyclarys-valmisteelle ei ole saatavilla erityistä vastalääkettä. Yliannostuksen saaneita potilaita on seurattava huolellisesti, ja asianmukaista tukihoitoa on annettava tarvittaessa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi: N07XX25

Vaikutusmekanismi

Omaveloksolonin terapeuttisen vaikutuksen tarkkaa mekanismia Friedreichin ataksiaa sairastavilla potilailla ei tunneta. Omaveloksolonin on osoitettu aktivoivan NRF2 (Nuclear factor [erythroid-derived 2]-like 2) ‑transkriptiotekijän signalointireitin in vitro ja in vivo eläimillä ja ihmisillä. NRF2-transkriptiotekijän signalointireitti on osallisena solujen reagoinnissa oksidatiiviseen stressiin. On olemassa runsaasti näyttöä siitä, että NRF2-transkriptiotekijän määrä ja aktiivisuus on vähentynyt Friedreichin ataksiaa sairastavien potilaiden soluissa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Omaveloksoloni sitoutuu NRF2-transkriptiotekijän aktiivisuutta säätelevään KEAP1 (Kelch-like ECH-associated protein 1) ‑proteiinin. KEAP1-proteiiniin sitoutuminen mahdollistaa NRF2-transkriptiotekijän tumatranslokaation ja kohdegeenien transkription. Friedreichin ataksiaa sairastavilta potilailta eristetyissä fibroblasteissa omaveloksolonin osoitettiin palauttavan NRF2-transkriptiotekijän määrän ja lisäävän NRF2-aktiivisuutta. Lisäksi omaveloksolonin osoitettiin korjaavan mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja palauttavan hapetus-pelkistystasapainon näissä soluissa sekä hermosoluissa Friedreichin ataksian hiirimalleissa. Omaveloksolonihoitoa saaneilla potilailla on havaittu näyttöä farmakodynaamisesta aktiivisuudesta, mukaan lukien annosriippuvaisia muutoksia NRF2-transkriptiotekijän kohdegeenien tuotteissa sekä seerumin ferritiini- ja GGT-pitoisuuksissa, annosalueella 20–300 mg. Näiden seerumin merkkiaineiden pitoisuuksien nousu lähtötilanteesta oli yleisesti ottaen suurinta potilailla, jotka saivat omaveloksolonia 160 mg:n annoksella.

Omaveloksolonin vaikutus QT-aikaan

Terveillä tutkittavilla tehtiin satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lume- ja aktiivikontrolloitu, kolmihaarainen vaihtovuoroinen omaveloksolonin vaikutusta sydämen sähköiseen toimintaan selvittänyt TQTc-tutkimus. Omaveloksoloni ja sen päämetaboliitit (M17 ja M22) eivät yksinään tai yhdistelmänä aiheuttaneet kliinisesti merkittävää QTc-ajan pidentymistä, sillä kaksisuuntaisen 90 %:n luottamusvälin ylärajan estimaatti oli alle säädetyn 10 millisekunnin raja-arvon. Tutkimuksessa omaveloksolonin keskimääräinen C_max-arvo 319,4 ng/ml oli 4,5-kertainen verrattuna ennustettuun keskimääräiseen vakaan tilan C_max-arvoon (71,5 ng/ml) Friedreichin ataksiaa sairastavilla potilailla. Tämä kattaa kliinisen altistuksen ääritapausennusteen eli C_max-arvon nousun 4,5‑kertaiseksi, jos omaveloksoloni annetaan ruoan kanssa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Skyclarys-valmisteen tehoa ja turvallisuutta Friedreichin ataksian hoidossa on arvioitu kahdessa satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun tutkimuksen osassa (tutkimus 1 [NCT02255435; EudraCT 2015-002762-23]) sekä parhaillaan käynnissä olevassa tutkimuksen 1 avoimessa jatkovaiheessa.

Tutkimuksen 1 osa 2

Tutkimuksen 1 osa 2 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus, jossa arvioitiin Skyclarys-valmisteen turvallisuutta ja tehoa Friedreichin ataksiaa sairastavilla potilailla 48 hoitoviikon ajan. Yhteensä 103 potilasta, joista 24 oli nuoria, satunnaistettiin (suhteessa 1:1) saamaan Skyclarys-valmistetta 150 mg päivässä (n = 51) tai lumelääkettä (n = 52). Tutkimukseen 1 ei otettu potilaita, joiden BNP-arvo ennen tutkimukseen ottamista oli > 200 pg/ml tai joilla oli aikaisemmin todettu kliinisesti merkittävä sydämen vasemman puolen sairaus ja/tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, lukuun ottamatta lievää tai keskivaikeaa Friedreichin ataksiaan liittyvää kardiomyopatiaa. Tutkimuksesta 1 suljettiin pois myös potilaat, joilla oli aikaisemmin ollut kliinisesti merkittävä maksasairaus (esim. fibroosi, kirroosi, hepatiitti) tai joilla havaittiin seulonnassa seuraavia kliinisesti merkittäviä laboratorioarvojen poikkeavuuksia: ALAT ja/tai ASAT > 1,5 × viitealueen yläraja, bilirubiini > 1,2 × viitealueen yläraja, alkalinen fosfataasi > 2 × viitealueen yläraja tai albumiini < viitealueen alaraja. Satunnaistaminen ositettiin kaarijalkastatuksen mukaan. Kaarijalan määritelmänä oli lateraalisen tuen puuttuminen, ja se vahvistettiin, jos taskulampun valo oli nähtävissä potilaan jalkaterän kaaren alta, kun potilas oli paljain jaloin ja varasi painoa testattavalle jalalle. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli muutos mFARS (modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale) ‑arviointiasteikon pistemäärässä lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 48 niillä potilailla, joilla ei ollut kaarijalkaa (koko analyysijoukko, n = 82). mFARS-asteikkoa käytetään potilaan toimintakyvyn kliiniseen arviointiin, ja se käsittää neljä osiota, jotka koskevat bulbaarista toimintaa, yläraajojen koordinaatiota, alaraajojen koordinaatiota ja pystyasennon vakautta. mFARS-asteikon maksimipistemäärä on 99, ja mFARS-asteikon pienempi pistemäärä tarkoittaa vähäisempää fyysisen toimintakyvyn heikentymistä. Koko analyysijoukon potilaista 53,7 % oli miehiä. Potilaiden keski-ikä tutkimukseen otettaessa oli 23,9 vuotta, ja potilaiden ikä Friedreichin ataksian puhjetessa oli keskimäärin 15,5 vuotta. Lähtötilanteen mFARS-keskipistemäärä oli 39,83 ja FA-ADL (Friedreich’s ataxia-Activities of Daily Living) ‑arviointiasteikon keskipistemäärä 10,29. Keskimääräinen GAA1-toiston pituus oli 714,8. Tutkimukseen otettaessa 92,7 % potilaista oli kävelykykyisiä, 37,8 %:lla oli aikaisemmin todettu kardiomyopatia ja 2,4 %:lla oli aikaisemmin todettu diabetes.

Skyclarys-hoito paransi mFARS-pistemääriä merkitsevästi; pienimmän neliösumman keskiarvon ero lumelääkkeeseen nähden oli ‑2,41 (keskivirhe 0,955) (p = 0,0138) (taulukko 3). mFARS-arvioinnin tulokset olivat paremmat Skyclarys-ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä kaikilla arviointiasteikon osa-alueilla, mukaan lukien nielemiskyky (bulbaarinen toiminta), yläraajojen koordinaatio, alaraajojen koordinaatio ja pystyasennon vakaus.

Taulukko 3 Tutkimuksen 1 osa 2: mFARS-tulokset (koko analyysijoukko)

Lyhenteet: LS = least squares (pienin neliösumma); mFARS = modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale (arviointiasteikko).

Huom. mFARS-pisteiden mahdollinen vaihteluväli on 0–99 pistettä. mFARS-asteikon kunkin osion minimipistemäärä on 0. Osioiden maksimipistemäärät ovat: 11 pistettä bulbaariselle toiminnalle, 36 pistettä yläraajojen koordinaatiolle, 16 pistettä alaraajojen koordinaatiolle ja 36 pistettä pystyasennon vakaudelle.

Kaikkien satunnaistettujen potilaiden joukossa (n = 103), joka käsitti kaikki potilaat kaarijalkastatuksesta riippumatta, Skyclarys paransi mFARS-pisteitä lumelääkkeeseen nähden; pienimmän neliösumman keskiarvojen ero oli ‑1,94 (keskivirhe 0,894) (nimellinen p-arvo = 0,0331).

Eksploratiivisissa alaryhmäanalyyseissa piste-estimaatit mFARS-pisteiden muutoksille olivat johdonmukaisesti parempia Skyclarys-valmisteella verrattuna lumelääkkeeseen. Alaryhmät perustuivat potilaiden ikään, kävelykykyyn ja GAA1-toiston pituuteen lähtötilanteessa (taulukko 4).

Taulukko 4 Tutkimuksen 1 osa 2: mFARS-pisteiden muutos viikolla 48 alaryhmissä (koko analyysijoukko)

Lyhenteet: GAA1-toiston pituus = trinukleotidin toistojakson pituus GAA1-alleelissa, joka koostuu 1 guaniinista ja 2 adeniinista; mFARS = modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale (arviointiasteikko).

^a Pienimmän neliösumman keskiarvojen ero: Skyclarys – lumelääke.

Vaikka tutkimuksen 1 tarkoitus ei ollut havaita eroja tärkeimmissä toissijaisissa päätetapahtumissa eli PGIC (Patient Global Impression of Change)- ja CGIC (Clinical Global Impression of Change) ‑kyselyjen pisteissä, PGIC- ja CGIC-pisteet viikolla 48 olivat numeerisesti parantuneet Skyclarys-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin ensisijaisessa analyysijoukossa (PGIC-pisteiden pienimmän neliösumman keskiarvojen ero = ‑0,43; CGIC-pisteiden pienimmän neliösumman keskiarvojen ero = ‑0,13). Skyclarys-hoito paransi myös FA-ADL-pisteitä numeerisesti verrattuna lumelääkkeeseen; pienimmän neliösumman keskiarvojen ero oli –1,30 pistettä (keskivirhe = 0,629).

Pitkäaikaista avointa Skyclarys-hoitoa koskevassa hoideksitulotodennäköisyyden mukaan kaltaistetussa post hoc ‑analyysissa Skyclarys-hoitoa saaneiden mFARS-pisteet 3 vuoden kohdalla olivat pienemmät kaltaistettuun luonnollisen taudinkulun ryhmään verrattuna. Tämän eksploratiivisen analyysin tuloksia on tulkittava varoen ottaen huomioon kontrolloidun tutkimuksen ulkopuolella kerättyihin tietoihin liittyvät rajoitukset ja mahdolliset sekoittavat tekijät.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Skyclarys-valmisteen käytöstä Friedreichin ataksian hoidossa 2 – < 16-vuotiaiden potilaiden pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Terveille tutkittaville paastotilassa suun kautta annettu omaveloksoloni saavutti huippupitoisuutensa plasmassa useimmiten 7–14 tunnin jälkeen annosta. Omaveloksolonin imeytymisen havaittiin olevan 2,3 kertaa nopeampaa Friedreichin ataksiaa sairastavilla potilailla verrattuna paastotilassa olleisiin terveisiin tutkittaviin.

Anto runsasrasvaisen aterian kanssa suurensi altistusta ajasta 0 viimeiseen mitattavissa olevaan pitoisuuteen (AUC_0‑inf) hieman (1,15-kertaisesti) mutta C_max-arvoa 4,5-kertaisesti verrattuna paastotilassa antoon. Skyclarys on suositeltavaa ottaa ilman ruokaa.

Kun kapselien sisältö siroteltiin omenasoseeseen, omaveloksolonin C_max- ja AUC_0‑inf-arvot olivat samankaltaisia kuin kokonaisina otetuilla kapseleilla. C_max-arvon saavuttamiseen kuluvan ajan (t_max) mediaani lyheni noin 10 tunnista 6 tuntiin, kun kapselien sisältö siroteltiin omenasoseeseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Omaveloksolonin absoluuttista tai suhteellista biologista hyötyosuutta ei ole varmistettu.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Terveillä paastotilassa olleilla tutkittavilla plasman kokonaisaltistus omaveloksolonille (AUC) lisääntyi annosriippuvaisesti ja suhteessa annokseen, mutta C_max-arvo suureni vähemmän kuin suhteessa annokseen.

Jakautuminen

Omaveloksoloni sitoutuu 97-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin. Omaveloksolonin solukalvon läpäisevyys on vähäistä tai kohtalaista. Keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus on 7 361 litraa (105 l/kg).

Biotransformaatio

Terveille miestutkittaville suun kautta annetun [¹⁴C]-omaveloksolonin kerta-annoksen jälkeen omaveloksolonin havaittiin eliminoituvan CYP3A4-välitteisen metabolian kautta 30:ksi eri metaboliitiksi, joista 7 kvantifioitiin ja identifioitiin. Päämetaboliitteja plasmassa olivat M22 ja M17, joiden osuudet plasman kokonaisradioaktiivisuudesta olivat 18,6 % ja 10,9 %. Muut metaboliitit olivat vähäisempiä, ja kunkin niistä osuus plasman radioaktiivisesta kokonaisaltistuksesta oli alle 10 %. Millään näistä metaboliiteista ei ole merkittävää farmakologista vaikutusta.

Eliminaatio

Terveille miestutkittaville suun kautta annetun radiomerkityn omaveloksolonin kerta-annoksen radioaktiivisuudesta noin 92,5 % poistui 528 tunnin pituisen keräysjakson aikana: 92,4 % ulosteen ja 0,1 % virtsan kautta. Suurin osa annoksesta (90,7 %) erittyi ulosteeseen 96 tunnin kuluessa annosta.

Omaveloksolonin keskimääräinen näennäinen plasmapuhdistuma on 109 l/h ja keskimääräinen näennäinen terminaalinen puoliintumisaika plasmassa 58 h (32–94 h).

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Iän, sukupuolen ja painon vaikutus omaveloksolonin farmakokinetiikkaan

Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, ettei iällä (16–71 vuotta), sukupuolella tai painolla ole kliinisesti merkittävää vaikutusta omaveloksolonin farmakokinetiikkaan, eikä annoksen muuttaminen näiden tekijöiden perusteella ole tarpeen.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Populaatiofarmakokineettinen analyysi vahvisti, ettei arvioidulla glomerulusten suodatusnopeudella ≥ 63 ml/min/1,73 m² ollut merkittävää vaikutusta omaveloksolonin farmakokinetiikkaan. Keskivaikean ja vaikean munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta omaveloksolonin farmakokinetiikkaan ei tunneta.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Omaveloksolonin puhdistuma oli pienempi keskivaikeaa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla (Child-Pugh-luokat B ja C), mikä johti suurempaan plasman omaveloksolonialtistukseen. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien tutkittavien AUC-arvo oli enimmillään 65 % suurempi ja C_max-arvo 83 % suurempi kuin tutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaali. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla omaveloksolonin AUC-arvo oli 117 % suurempi kuin tutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaali. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia tutkittavia koskevat tiedot ovat kuitenkin vähäisiä. Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla (Child-Pugh-luokka A) AUC-arvo ei muuttunut ja C_max-arvo suureni vain 29 %. Annossuositukset maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on annettu kohdassa Annostus ja antotapa.

Farmakologista turvallisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

In vitro- ja in vivo ‑mutageenisuustestien perusteella omaveloksolonin mahdollinen genotoksisuus on vähäistä. Omaveloksoloni ei ollut karsinogeeninen 6 kuukauden pituisessa karsinogeenisuustutkimuksessa rasH2-hiirillä annoksilla, jotka vastasivat uroksilla noin 14,6-kertaista ja naarailla noin 54,5-kertaista suurinta ihmisille suositeltua annosta (MHRD-annosta) ja systeemistä altistusta (AUC) Friedreichin ataksiaa sairastavilla potilailla.

Prekliinisissä tiedoissa ilmeni omaveloksoloniin liittyviä toksisuuksia. Rotilla havaittiin korjautumattoman munuaisvaurion löydöksiä (multifokaalinen munuaistiehyiden rappeutuminen/regeneroituminen ja siihen liittyvä proteinuria) kliinisesti oleellisella annostasolla 28 päivän – 6 kuukauden päivittäisen suun kautta annetulle lääkkeelle altistumisen jälkeen. Lisäksi rotilla ja apinoilla havaittiin korjautuvaa maha-suolikanavan (mahalaukun etuosan, ruokatorven ja kurkunpään) hyperplasiaa 28 päivän – 6 kuukauden annon (rotat) ja 28 päivän – 9 kuukauden annon (apinat) jälkeen. Yhdellä urosrotalla suuren annoksen ryhmässä havaittiin 6 kuukauden annon jälkeen levyepiteelin hyperplasiaan liittyvä ei-rauhas- ja rauhasmahan levyepiteelikarsinooma.

Hedelmällisyys ja alkion aikainen kehitys

Omaveloksoloni ei vaikuttanut urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen annoksilla 1, 3 ja 10 mg/kg/vrk, joita annettiin urosrotille parittelujakson ja sitä edeltävien 28 päivän ajan sekä naarasrotille parittelujakson ja sitä edeltävien 14 päivän ajan sekä parittelun jälkeen 7. tiineyspäivään asti. Implantaatiota edeltäviä ja sen jälkeisiä alkioiden menetyksiä, resorptioita ja elinkykyisten alkioiden määrän vähentymistä esiintyi kuitenkin annoksella, joka vastasi noin 6-kertaista suurinta ihmisille suositeltua annosta (MHRD-annosta) systeemisen altistuksen perusteella. Implantaatiota edeltäviä ja sen jälkeisiä alkioiden menetyksiä aiheuttavia vaikutuksia ei esiintynyt annoksella, joka vastasi noin 2-kertaista MHRD-annosta systeemisen altistuksen perusteella.

Alkion ja sikiön kehitys

Rotilla tehdyssä alkio- ja sikiötoksisuutta arvioivassa tutkimuksessa ei havaittu toksisuutta emolle eikä alkioiden tai sikiöiden poikkeavuuksia suun kautta annetulla annoksella, joka vastasi noin 6-kertaista MHRD-annosta systeemisen altistuksen perusteella. Annoksella, joka vastasi 19-kertaista altistusta MHRD-annoksella, rotilla havaittiin kuitenkin implantaation jälkeisiä keskenmenoja, resorptioita, elinkykyisten sikiöiden määrän vähentymistä, poikueiden koon pienentymistä ja sikiöiden painon alentumista. Kaniineilla tehdyssä alkio- ja sikiötoksisuutta arvioivassa tutkimuksessa havaittiin toksisuutta emolle, johon liittyi ennenaikaisia synnytyksiä ja raskauden keskeytymisiä sekä sikiöiden pienipainoisuutta annostasolla, joka vastasi pienempää (0,7-kertaista) altistusta kuin MHRD-annoksella. Samassa tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu sikiöiden epämuodostumia annoksella, joka vastasi noin 1,4-kertaista MHRD-annosta systeemisen altistuksen perusteella.

Pre- ja postnataalinen kehitys

Rotilla tehdyssä pre- ja postnataalista kehitystä arvioivassa tutkimuksessa omaveloksolonin antoon organogeneesin aikana annoksilla 1, 3 ja 10 mg/kg/vrk liittyi kuolleena syntyneitä poikasia sisältävien poikueiden prosenttiosuuden lisääntymistä, ensimmäisen sukupolven poikasten eloonjäämisen vähentymistä sekä poikasten keskipainon alenemista. Ensimmäisen sukupolven naarailla havaittiin lisääntymiskyvyn heikentymistä (keltarauhasten ja implantaatiopaikkojen keskimääräisen lukumäärän vähentymistä) ja ensimmäisen sukupolven uroksilla sukupuolisen kypsymisen viivästymistä annostasolla, joka vastasi noin 6-kertaista MHRD-annosta systeemisen altistuksen perusteella. Haittavaikutuksia ei havaittu annoksella, joka vastasi noin 2-kertaista MHRD-annosta systeemisen altistuksen perusteella. Omaveloksolonin maitoon erittymisen vuoksi omaveloksolonia havaittiin poikasten plasmassa, jossa sen pitoisuus suureni annosriippuvaisesti. Vaikutukset liittyivät suoraan omaveloksolonialtistukseen.

Kapselin sisältö

Esigelatinoitu maissitärkkelys

Selluloosa, mikrokiteinen

Kroskarmelloosinatrium

Magnesiumstearaatti

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Kapselin kuori

Hypromelloosi

Titaanidioksidi (E171)

Briljanttisininen FCF (E133)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Painomuste

Shellakka (E904)

Titaanidioksidi (E171)

Ei oleellinen.

5 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Suurtiheyspolyeteenistä valmistetut purkit, joissa on foliosinetti ja polypropeeninen turvakorkki.

Pakkauskoko: 90 kapselia.

Pakkauskoko: 270 kapselia (3 × 90 kapselin pakkausta).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Läpikuultamaton kova kapseli, jonka vaaleanvihreään runko-osaan on painettu valkoisella musteella ”RTA 408” ja siniseen kansiosaan valkoisella musteella ”50”. Kapselien (koko 0) pituus on 21,7 ± 0,3 mm, ja kansiosan ulkoläpimitta on 7,64 ± 0,06 mm.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

N07XX25

13.03.2026