LYNKUET kapseli, pehmeä 60 mg

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi pehmeä kapseli sisältää 60 mg elintsanetanttia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi pehmeä kapseli sisältää 71 mg sorbitolia (E 420).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kapseli, pehmeä (kapseli)

Lynkuet on tarkoitettu keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden (VMS) hoitoon, kun ne:

• liittyvät vaihdevuosiin (ks. kohta Farmakodynamiikka)
• johtuvat rintasyöpään liittyvästä hormonaalisesta liitännäishoidosta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus

Suositeltu vuorokausiannos on 120 mg (kaksi 60 mg:n kapselia) elintsanetanttia nukkumaan mennessä.

Oireenmukaisen hoidon hyödyt on arvioitava määräajoin (esim. osana rutiinihoitoa ja/tai syövän seurantaa), koska hoidon tarpeen kesto voi vaihdella yksilöllisesti tai muuttua ajan mittaan.

Samanaikainen käyttö kohtalaisen voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa

Jos samanaikaisesti käytetään kohtalaisen voimakkaita CYP3A4:n estäjiä, suositeltu vuorokausiannos on 60 mg (yksi 60 mg:n kapseli) elintsanetanttia nukkumaan mennessä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Kun kohtalaisen voimakkaan estäjän käyttö lopetetaan (kun on kulunut 3–5 kyseisen estäjän puoliintumisaikaa), elintsanetanttia voidaan käyttää tavanomaisena annoksena 120 mg kerran vuorokaudessa.

Annoksen unohtuminen

Jos annos unohtuu, seuraava annos on otettava aikataulun mukaisesti seuraavana päivänä.

Potilaan ei pidä ottaa kahta annosta samana päivänä korvatakseen unohtuneen annoksen.

Iäkkäät

Elintsanetantin turvallisuutta ja tehoa yli 65-vuotiailla naisilla ei ole varmistettu. Tälle potilasryhmälle ei voida antaa annossuositusta.

Maksan vajaatoiminta

Lievää (Child‑Pugh-luokka A) kroonista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.

Elintsanetanttia ei suositella käytettäväksi henkilöille, joilla on keskivaikea (Child‑Pugh-luokka B) tai vaikea (Child‑Pugh-luokka C) krooninen maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR alle 60 ml/min/1,73 m²), suositeltu vuorokausiannos on 60 mg (yksi 60 mg:n kapseli) elintsanetanttia ennen nukkumaanmenoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Lievää munuaisten vajaatoimintaa (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²) sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää elintsanetanttia pediatrisille potilaille, kun käyttöaiheena on vaihdevuosiin liittyvien tai hormonaalisen liitännäishoidon aiheuttamien keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden hoito.

Antotapa

Lynkuet otetaan suun kautta.

Kapselit tulee ottaa suun kautta kerran vuorokaudessa nukkumaan mennessä.

Kapselit tulee nielaista kokonaisina veden kera. Kapseleita ei saa leikata, pureskella tai murskata, sillä ne sisältävät öljymäistä liuosta.

Kapselit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohta Farmakokinetiikka), mutta niitä ei tule ottaa greipin tai greippimehun kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Raskaus tai sen epäily (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö

CYP3A4:n (sytokromi P450:n isoformi 3A4) estäjät saattavat pienentää elintsanetantin puhdistumaa ja siten suurentaa altistusta. Elintsanetantin ja voimakkaiden CYP3A4:n estäjien samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos samanaikaisesti käytetään kohtalaisen voimakkaita CYP3A4:n estäjiä, elintsanetantin annosta on pienennettävä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Elintsanetantin käyttö yhdessä muiden rintasyöpähoitojen kanssa

Elintsanetantin käyttöä on tutkittu yhdessä hormonaalisen liitännäishoidon kanssa, joka koostui aromataasin estäjistä tai tamoksifeenista, GnRH-agonistien kanssa tai ilman. Päätös elintsanetanttihoidon antamisesta naisille, jotka saavat muita kuin kliinisissä tutkimuksissa arvioituja lääkevalmisteita, on tehtävä yksilöllisen hyöty-riskiarvioinnin perusteella.

Estrogeenia sisältävän hormonihoidon samanaikainen käyttö vaihdevuosiin liittyvien vasomotoristen oireiden hoitamiseksi

Elintsanetantin ja estrogeenia sisältävän hormonihoidon samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu, eikä sitä siksi suositella. Emättimen paikallishoitovalmisteita voidaan käyttää.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Sorbitoli

Sorbitolia (tai fruktoosia) sisältävien muiden valmisteiden sekä ravinnosta saatavan sorbitolin (tai fruktoosin) additiivinen vaikutus on huomioitava. Suun kautta otettavien lääkevalmisteiden sorbitoli saattaa vaikuttaa muiden suun kautta otettavien lääkkeiden biologiseen hyötyosuuteen.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset elintsanetanttiin

Elintsanetantti metaboloituu CYP3A4:n välityksellä ja on P‑glykoproteiini (P‑gp) ‑transportteriproteiinin substraatti.

CYP3A4:n estäjät (elintsanetanttialtistusta suurentavat aineet)

Kun vuorokauden aikana annettiin samanaikaisesti toistuvia annoksia voimakasta CYP3A4:n ja P‑gp:n estäjää itrakonatsolia (200 mg) ja 120 mg elintsanetanttia, elintsanetantin C_max‑arvo suureni 3,3‑kertaiseksi ja käyrän alle jäävä alue (AUC-arvo) 4,6–6,3‑kertaiseksi.

Fysiologiaan perustuvan farmakokineettisen (PBPK) mallinnuksen tuottamat ennusteet osoittivat, että kun 120 mg:n annos elintsanetanttia annettiin kohtalaisen voimakkaan CYP3A4:n estäjän erytromysiinin kanssa samanaikaisesti, elintsanetantin AUC-arvo suureni kolminkertaiseksi ja C_max‑arvo kaksinkertaiseksi. PBPK‑mallinnuksen tuottamat ennusteet osoittivat, että kun 60 mg:n annos elintsanetanttia annettiin kohtalaisen voimakkaan CYP3A4:n estäjän erytromysiinin kanssa samanaikaisesti, elintsanetantin AUC‑arvo suureni 1,4‑kertaiseksi ja C_max‑arvo ei suurentunut pelkkään 120 mg:n elintsanetanttiannokseen verrattuna. PBPK‑mallinnuksen tuottamat ennusteet osoittivat, että kun 120 mg:n annos elintsanetanttia annettiin heikon CYP3A4:n estäjän simetidiinin kanssa samanaikaisesti, elintsanetantin AUC‑arvo suureni 1,5‑kertaiseksi ja C_max‑arvo 1,3‑kertaiseksi.

Elintsanetanttia ei pidä käyttää yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. itrakonatsolin, klaritromysiinin, ritonaviirin, kobisistaatin tai ribosiklibin) kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Elintsanetantin samanaikaista käyttöä greipin (greippimehun) kanssa ei suositella.

Jos elintsanetanttia käytetään samanaikaisesti kohtalaisen voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. erytromysiinin, siprofloksasiinin, flukonatsolin, verapamiilin) kanssa, elintsanetantin vuorokausiannos on 60 mg (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Heikkojen CYP3A4:n estäjien käyttö ei edellytä elintsanetantin annoksen muuttamista.

Elintsanetantin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Elintsanetantti on heikko CYP3A4:n estäjä. Kun elintsanetanttia annettiin toistuvia 120 mg:n vuorokausiannoksia samanaikaisesti herkän CYP3A4:n substraatin midatsolaamin kanssa, midatsolaamin C_max‑arvo suureni 1,5‑kertaiseksi ja AUC‑arvo 1,8 ‑kertaiseksi.

Varovaisuutta on noudatettava, jos elintsanetanttia käytetään samanaikaisesti sellaisten herkkien CYP3A4:n substraattien kanssa, joiden terapeuttinen leveys on kapea (esim. siklosporiini, fentanyyli tai takrolimuusi). Näiden CYP3A4:n substraattien valmisteyhteenvedoissa annettuja, aiheeseen liittyviä suosituksia on noudatettava.

Raskaus

Lynkuet-valmisteen käyttö raskauden aikana on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos nainen tulee raskaaksi Lynkuet-hoidon aikana, hoito on lopetettava.

Elintsanetantin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoa tai on vain vähän tietoa. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana. Tälle ryhmälle suositellaan ei-hormonaalista ehkäisyä.

Imetys

Elintsanetantin tai sen metaboliittien erittymisestä äidinmaitoon ihmisillä ei ole tietoa. Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet elintsanetantin/metaboliittien erittyvän maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois.

On päätettävä, lopetetaanko imetys vai pidättäydytäänkö Lynkuet-hoidosta, ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidon hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Tietoja elintsanetantin vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Naarasrotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa elintsanetantti ei vaikuttanut hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Elintsanetantilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Uneliaisuus ja väsymys ovat elintsanetantin mahdollisia haittavaikutuksia. Siksi naisia on kehotettava noudattamaan varovaisuutta ajaessaan autoa tai käyttäessään koneita, jos heillä esiintyy tällaisia oireita elintsanetanttihoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimpiä elintsanetanttihoidon yhteydessä esiintyviä haittavaikutuksia (≥ 5 %) ovat:

• vaihdevuosiin liittyviä vasomotorisia oireita hoidettaessa: päänsärky (7,8 %) ja väsymys (5,0 %)
• hormonaalisen liitännäishoidon aiheuttamia vasomotorisia oireita hoidettaessa: väsymys (14,2 %), uneliaisuus (9,5 %), ripuli (7,1 %), masennus (6,2 %) ja lihasspasmit (5,2 %).

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Elintsanetantin turvallisuusprofiili perustuu tietoihin naisista, jotka saivat vähintään yhden 120 mg:n annoksen elintsanetanttia:

• naisista 1 113 sai hoitoa vaihdevuosiin liittyviin vasomotorisiin oireisiin kolmessa faasin III kliinisessä tutkimuksessa (OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3) ja yhdessä faasin II tutkimuksessa (SWITCH‑1)
• naisista 465 sai hoitoa hormonaalisen liitännäishoidon aiheuttamiin vasomotorisiin oireisiin erillisessä faasin III kliinisessä tutkimuksessa (OASIS 4).

Haittavaikutukset luetellaan taulukossa 1. Ne on luokiteltu MedDRA-elinjärjestelmäluokan mukaan.

Haittavaikutukset on ryhmitelty yleisyyden mukaan. Yleisyydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 1: Haittavaikutukset

^* ks. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Valoherkkyysreaktiot

Enintään viikkoon 52 ulottuvissa yhdistetyissä turvallisuustiedoissa valoherkkyysreaktioita raportoitiin 0,4 %:lla elintsanetanttihoitoa saaneista ja 0,1 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

OASIS 4 ‑tutkimuksessa valoherkkyysreaktioita raportoitiin 0,9 %:lla elintsanetanttia saaneista ja 0,6 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista viikkoon 52 mennessä.

Kohonneet ALAT- ja ASAT-arvot

Enintään viikkoon 52 ulottuvissa yhdistetyissä turvallisuustiedoissa kohonnutta ALAT-arvoa raportoitiin 0,6 %:lla elintsanetanttihoitoa saaneista ja 0,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Kohonnutta ASAT-arvoa raportoitiin 0,4 %:lla elintsanetanttihoitoa saaneista ja 0,5 %:lla lumehoitoa saaneista potilaista.

Enintään viikkoon 52 ulottuvissa OASIS 4 -tutkimuksen tiedoissa kohonnutta ALAT-arvoa raportoitiin 1,1 %:lla elintsanetanttihoitoa saaneista ja 0,6 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Kohonnutta ASAT-arvoa raportoitiin 0,6 %:lla elintsanetanttihoitoa saaneista eikä yhdelläkään lumehoitoa saaneista potilaista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa on testattu jopa 600 mg:n kerta-annoksia elintsanetanttia terveillä vapaaehtoisilla.

Suuremmilla annoksilla todetut haittavaikutukset olivat samankaltaisia kuin terapeuttisella annoksella, mutta niitä esiintyi hieman useammin ja ne olivat kohtalaisen paljon voimakkaampia. Kun jopa 240 mg:n annoksia annettiin kerran vuorokaudessa 5 vuorokauden ajan, turvallisuus ja siedettävyys olivat samaa luokkaa kuin elintsanetantin suositellulla 120 mg:n vuorokausiannoksella.

Yliannostustapauksessa potilaan vointia on seurattava tiiviisti, ja tukihoitoa on harkittava merkkien ja oireiden perusteella.

Lynkuet-valmisteelle ei ole spesifistä vastalääkettä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut gynekologiset valmisteet, muut gynekologiset valmisteet, ATC-‑koodi: G02CX07

Vaikutusmekanismi

Elintsanetantti on ei-hormonaalinen, selektiivinen neurokiniini‑1 (NK‑1) ja neurokiniini‑3 (NK‑3) ‑reseptorien antagonisti. Se estää NK‑1‑ ja NK‑3‑reseptoreita välittämästä signaaleja kisspeptiini/neurokiniini B/dynorfiini (KNDy) ‑neuroneihin, minkä oletetaan normalisoivan lämmönsäätelyyn ja uneen vaikuttavaa neuronaalista aktiivisuutta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kliinisesti merkityksellistä QTc-ajan pidentymistä ei todettu jopa viisi kertaa suositeltua enimmäisannosta suuremman elintsanetantin oraalisen kerta-annoksen jälkeen.

Terveillä premenopausaalisilla naisilla, jotka olivat saaneet elintsanetanttia 21 vuorokauden ajan, todettiin muutoksia plasman sukupuolihormonien pitoisuuksissa (eli annoksesta riippuvaa luteinisoivan hormonin, estradiolin ja progesteronin pitoisuuksien laskua) ja kuukautiskierron pitenemistä. Todetut naishormonien muutokset vastaavat elintsanetantin odotettavissa olevia farmakologisia vaikutuksia hypotalamuksen kisspeptiini-, neurokiniini B- ja dynorfiinineuroneihin.

Elintsanetanttihoitoa saaneilla postmenopausaalisilla naisilla todettiin ohimenevää luteinisoivan hormonin (LH) pitoisuuksien pienentymistä. Tässä populaatiossa estrogeenin, follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja testosteronin pitoisuuksissa ei havaittu merkitseviä muutoksia. Nämä vaikutukset eivät ole kliinisesti merkittäviä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vaihdevuosiin liittyvien keskivaikeiden ja vaikeiden vasomotoristen oireiden hoito (OASIS 1–3)

Elintsanetantin tehoa ja turvallisuutta vaihdevuosiin liittyvien keskivaikeiden ja vaikeiden vasomotoristen oireiden hoidossa tutkittiin kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen III monikeskustutkimuksessa (OASIS 1, 2 ja 3).

OASIS 1‑ ja 2 ‑tutkimuksissa kaikkiaan 796 postmenopausaalista naista satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan 120 mg elintsanetanttia tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa nukkumaan mennessä 12 viikon ajan ja sen jälkeen elintsanetanttia 14 viikon ajan. Hoidon kokonaiskesto oli enintään 26 viikkoa. OASIS 1‑ ja 2 ‑tutkimuksiin otettiin naisia, joilla oli vähintään 50 keskivaikeaa tai vaikeaa vasomotorista oiretta viikossa, öisin esiintyvät vasomotoriset oireet mukaan lukien.

OASIS 3 ‑tutkimuksessa kaikkiaan 628 postmenopausaalista naista satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan 120 mg elintsanetanttia tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa nukkumaan mennessä 52 viikon ajan. Tutkimukseen osallistumisen edellytyksenä ei ollut vasomotoristen oireiden vähimmäismäärää.

OASIS 1‑ ja 2 ‑tutkimusten hoitoryhmät olivat tasapainossa potilaiden seuraavien demografisten ominaisuuksien suhteen. Naisten keskimääräinen ikä oli 54,6 vuotta (vaihteluväli 40–65 vuotta). Suurin osa naisista oli valkoihoisia (80,4 %), ja 17,1 % oli tummaihoisia tai afroamerikkalaisia, 0,5 % oli aasialaisia ja 8,5 % oli espanjalaistaustaisia tai latinalaisamerikkalaisia. Tutkimuspopulaatioon kuului postmenopausaalisia naisia, joilla oli ollut spontaani amenorrea ≥ 12 peräkkäisen kuukauden ajan (62,1 %) tai joilla oli ollut spontaani amenorrea / joille oli tehty kohdunpoisto ≥ 6 kuukauden sisällä ja joiden FSH-pitoisuus oli > 40 IU/l (29,4 %) tai joille oli tehty toisen munasarjan tai molempien munasarjojen poisto (20,6 %). Naisista 31,4 % oli saanut aiemmin hormonihoitoa.

OASIS 1‑ ja 2 ‑tutkimuksissa ensisijaisia tehon päätetapahtumia olivat keskimääräinen muutos keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden yleisyydessä lähtötilanteesta viikoille 4 ja 12. Oireisiin sisältyivät sekä päivisin että öisin esiintyvät vasomotoriset oireet, ja niitä mitattiin päivittäin täytettävän kuumien aaltojen päiväkirjan (HFDD) avulla.

OASIS 1‑ ja 2 ‑tutkimuksissa elintsanetanttihoitoa saaneiden potilaiden keskivaikeiden ja vaikeiden vasomotoristen oireiden yleisyys laski tilastollisesti merkitsevästi lähtötilanteesta viikolle 4 sekä viikolle 12 lumelääkkeeseen verrattuna. Taulukossa 2 esitetään 24 tunnin aikana esiintyvien keskivaikeiden ja vaikeiden vasomotoristen oireiden yleisyyden keskimääräistä muutosta koskevat tulokset OASIS 1‑ ja 2 ‑tutkimuksista.

Taulukko 2: Keskivaikeiden ja vaikeiden vasomotoristen oireiden yleisyyden keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikoille 4 ja 12 (OASIS 1 ja 2)

^a yksisuuntainen p-arvo (α = 0,025)

^b nimellinen p‑arvo

lv: luottamusväli, LS‑keskiarvo: pienimmän neliösumman keskiarvo, joka on estimoitu toistomittausten kovarianssianalyysin sekamallista, SD: keskihajonta, SE: keskivirhe

OASIS 1‑ ja 2 ‑tutkimuksissa elintsanetanttihoito johti tilastollisesti merkitseviin tuloksiin tärkeimmissä toissijaisissa päätetapahtumissa lumelääkkeeseen verrattuna:

• keskivaikeiden ja vaikeiden vasomotoristen oireiden yleisyys laski lähtötilanteesta viikolle 1
• keskivaikeiden ja vaikeiden vasomotoristen oireiden vaikeusaste pieneni lähtötilanteesta viikoille 4 ja 12
• PROMIS SD SF 8b ‑mittarin kokonais‑T‑arvo (unihäiriöt) parani lähtötilanteesta viikolle 12
• MENQOL‑kokonaispisteet (vaihdevuosiin liittyvä elämänlaatu) paranivat lähtötilanteesta viikolle 12.

OASIS 1‑ ja 2 ‑tutkimusten tulokset esitetään taulukossa 3.

Taulukko 3: Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat (OASIS 1 ja 2)

^a yksisuuntainen p-arvo (α = 0.025)

^b nimellinen p‑arvo

^c raportoitiin asteikolla 1 (lievä) ‑ 3 (vaikea); tiedot post-hoc-analyysistä keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden perusteella

lv: luottamusväli, LS‑keskiarvo: pienimmän neliösumman keskiarvo, joka on estimoitu toistomittausten kovarianssianalyysin sekamallista, MENQOL: vaihdevuosiin liittyvä elämänlaatu, PROMIS SD SF 8b: potilaiden raportoimia tuloksia koskevien tietojen mittausjärjestelmä, unihäiriöitä koskeva suppea lomake 8b, SD: keskihajonta, SE: keskivirhe

Hormonaalisen liitännäishoidon aiheuttamien keskivaikeiden ja vaikeiden vasomotoristen oireiden hoito (OASIS 4)

Elintsanetantin tehoa ja turvallisuutta hormonaalisen liitännäishoidon aiheuttamien keskivaikeiden ja vaikeiden vasomotoristen oireiden hoidossa tutkittiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen III monikeskustutkimuksessa (OASIS 4) naisilla, joilla oli hormonireseptoripositiivinen rintasyöpä tai joiden kohdalla sen kehittymisriski oli suuri. Kaikkiaan 474 naista satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan 120 mg elintsanetanttia tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa nukkumaan mennessä 12 viikon ajan ja sen jälkeen elintsanetanttia 40 viikon ajan. Hoidon kokonaiskesto oli enintään 52 viikkoa. Näistä naisista 473:lla oli aiemmin todettu rintasyöpä ja yhdellä suuri rintasyövän kehittymisriski. OASIS 4 ‑tutkimukseen otettiin naisia, joilla oli vähintään 35 keskivaikeaa tai vaikeaa vasomotorista oiretta viikossa, öisin esiintyvät vasomotoriset oireet mukaan lukien. Kaikki naiset saivat samanaikaisesti hormonaalisena liitännäishoitona tamoksifeenia (55,4 %) tai aromataasin estäjiä (44,6 % esim. anastrotsolia), GnRH-analogien kanssa tai ilman niitä.

Potilaiden demografiset ominaisuudet olivat yleisesti ottaen tasapainossa hoitoryhmien välillä. Naisten keskimääräinen ikä oli 51 vuotta (vaihteluväli 28–70 vuotta), ja 18 naista (3,8 %) oli vähintään 65-vuotiaita. Suurin osa naisista oli valkoihoisia (88,2 %), 1,5 % oli tummaihoisia tai afroamerikkalaisia, 0,4 % oli aasialaisia ja 2,5 % oli espanjalaistaustaisia tai latinalaisamerikkalaisia. Tutkimuspopulaatioon sisältyi naisia, joille oli aiemmin tehty kohdunpoisto (12,4 %) tai toisen munasarjan tai molempien munasarjojen poisto (12,2 %).

Näistä 474 naisesta 321 (67,7 %) luokiteltiin naisiksi, jotka eivät voineet tulla raskaaksi, ja 153 (32,3 %) luokiteltiin naisiksi, jotka voivat tulla raskaaksi. Naisilta, jotka voivat tulla raskaaksi, edellytettiin erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöä.

Ensisijaisia tehon päätetapahtumia olivat keskimääräinen muutos keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden yleisyydessä lähtötilanteesta viikoille 4 ja 12.

Oireisiin sisältyivät sekä päivisin että öisin esiintyvät vasomotoriset oireet, ja niitä mitattiin päivittäin täytettävän kuumien aaltojen päiväkirjan (HFDD) avulla. OASIS 4 ‑tutkimuksessa elintsanetanttihoitoa saaneiden potilaiden keskivaikeiden ja vaikeiden vasomotoristen oireiden yleisyys laski tilastollisesti merkitsevästi lähtötilanteesta viikolle 4 sekä viikolle 12 lumelääkkeeseen verrattuna, ja vaikutus pysyi vakaana jopa viikolle 50 asti. Taulukossa 4 esitetään 24 tunnin aikana esiintyvien keskivaikeiden ja vaikeiden vasomotoristen oireiden yleisyyden keskimääräistä muutosta koskevat tulokset OASIS 4 ‑tutkimuksesta.

Taulukko 4: Keskivaikeiden ja vaikeiden vasomotoristen oireiden yleisyyden keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikoille 4 ja 12 (OASIS 4)

^a yksisuuntainen p-arvo (α = 0,025)

lv: luottamusväli, LS‑keskiarvo: pienimmän neliösumman keskiarvo, joka on estimoitu toistomittausten kovarianssianalyysin sekamallista, SD: keskihajonta, SE: keskivirhe

OASIS 4 ‑tutkimuksessa elintsanetanttihoito johti tilastollisesti merkitseviin tuloksiin tärkeimmissä toissijaisissa päätetapahtumissa lumelääkkeeseen verrattuna:

• PROMIS SD SF 8b ‑mittarin kokonais‑T-arvo (unihäiriöt) parani lähtötilanteesta viikolle 12
• MENQOL‑kokonaispisteet (vaihdevuosiin liittyvä elämänlaatu) paranivat lähtötilanteesta viikolle 12.

OASIS 4 ‑tutkimuksen tulokset olivat yhteneviä tulosten kanssa, jotka saatiin potilaista, joiden keskivaikeat tai vaikeat vasomotoriset oireet liittyivät vaihdevuosiin (OASIS 1 ja 2). OASIS 4 ‑tutkimuksen tärkeimpiä toissijaisia päätetapahtumia koskevat tulokset esitetään taulukossa 5.

Taulukko 5: Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat (OASIS 4)

^a yksisuuntainen p-arvo (α = 0.025)

lv: luottamusväli, LS‑keskiarvo: pienimmän neliösumman keskiarvo, joka on estimoitu toistomittausten kovarianssianalyysin sekamallista, MENQOL: vaihdevuosiin liittyvä elämänlaatu, PROMIS SD SF 8b: potilaiden raportoimia tuloksia koskevien tietojen mittausjärjestelmä, unihäiriöitä koskeva suppea lomake 8b, SD: keskihajonta, SE: keskivirhe

Elintsanetantin turvallisuus kohdun limakalvolle

Elintsanetantin turvallisuutta kohdun limakalvolle arvioitiin kliinisessä OASIS 3 ‑tutkimuksessa pääasiallisesti emättimen kautta tehtävällä ultraäänitutkimuksella ja 142:lla kohdun limakalvobiopsialla, jotka otettiin 52 viikkoa jatkuneen elintsanetanttihoidon jälkeen. Emättimen kautta tehdyissä ultraäänitutkimuksissa ei havaittu kohdun limakalvon paksuuntumista. Kohdun limakalvobiopsioista ei todettu yhtään kohdun limakalvon hyperplasiatapausta tai maligniteettia.

Elintsanetantin turvallisuus rinnoille

Kliinisessä OASIS 4 ‑tutkimuksessa raportoitu rintasyövän uusiutumisaste oli viikkoon 52 mennessä tamoksifeenia käyttäneillä potilailla 0,4 % ja aromataasin estäjiä käyttäneillä potilailla 1,9 % verrattuna julkaistun kirjallisuuden vastaaviin arvoihin 3,4 % ja 2,1 %.

Elintsanetantin turvallisuus luustolle

Elintsanetantin turvallisuutta luustolle arvioitiin kliinisessä OASIS 3 ‑tutkimuksessa 343 naisella 628:sta luun mineraalitiheyden (BMD) mittauksilla. 52 viikkoa kestäneen hoidon jälkeen todettu luun mineraalitiheyden keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta oli elintsanetanttia saaneilla samaa luokkaa kuin lumelääkettä saaneilla, ja se oli odotettavissa olevien iänmukaisten vuosittaisten muutosten rajoissa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Lynkuet-valmisteen käytöstä vaihdevuosiin liittyvien tai rintasyövän hormonaalisen liitännäishoidon aiheuttamien keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa tiedot käytöstä pediatrisille potilaille).

Elintsanetantti pehmeissä liivatekapseleissa aiheuttaa C_max-arvon nousun suhteessa annokseen 25–600 mg:n annosalueella. AUC-arvo suurenee suhteessa annokseen annosalueella 25–120 mg ja enemmän kuin suhteessa annokseen annosalueella 160–600 mg.

Elintsanetantin vakaan tilan plasmapitoisuudet saavutettiin 5–7 vuorokauden päivittäisen annostelun jälkeen, ja sen kertyminen oli alle 2‑kertaista.

Imeytyminen

Elintsanetantin absoluuttinen hyötyosuus on 52 %.

120 mg:n elintsanetanttiannoksen ottaminen ruoan kanssa pienentää C_max‑arvoa 60–70 % ja AUC_(0‑24)‑arvoa 20–40 %, mutta vaikutusta AUC‑arvoon ei havaittu. t_max siirtyi 1–1,5 tunnista paasto-olosuhteissa 3–4 tuntiin syömisen jälkeen. Ruoalla ei odoteta olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta tehoon. Lynkuet-valmistetta voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Elintsanetantti sitoutuu suuressa määrin (> 99 %) plasman proteiineihin, ja sitoutumisessa on vuorokausivaihtelua. Veri-plasmasuhde on 0,6–0,7. Elintsanetantin laskimoannostelun jälkeinen keskimääräinen vakaan tilan jakautumistilavuus (V_ss) on 137 l, mikä viittaa runsaaseen jakautumiseen verisuoniston ulkopuolelle. Ihmisen aivojen elintsanetanttialtistus osoitettiin kliinisissä positroniemissiotomografia (PET) ‑tutkimuksissa.

Biotransformaatio

Elintsanetantti metaboloituu pääasiallisesti CYP3A4:n välityksellä kolmeksi aktiiviseksi metaboliitiksi (M30/34 [13,7 %], M27 [7,6 %], M18/21 [4,9 %]). Elintsanetantti metaboloituu vähäisessä määrin myös CYP3A5:n ja UGT‑entsyymien välityksellä. Aktiivisten metaboliittien vaikutus ihmisen NK‑1‑ ja NK‑3‑reseptoreihin on suurin piirtein yhtä voimakas kuin elintsanetantin, ja ne vastaavat < 50 %:sta lääkkeen farmakologisesta vaikutuksesta. Näiden metaboliittien ja kanta-aineen suhde plasmassa on noin 0,39.

Eliminaatio

Elintsanetantti eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla. Elintsanetantin puhdistuma laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen on 8,77 l/h. Elintsanetantin oraalisen annon jälkeen noin 90 % annoksesta erittyi ulosteeseen (enimmäkseen metaboliitteina) ja alle 1 % virtsaan. Elintsanetantin puoliintumisaika on toistuvan annostelun jälkeen noin 45 tuntia naisilla, joilla on vasomotorisia oireita, ja kerta-annoksen jälkeen noin 11,2–33,8 tuntia terveillä vapaaehtoisilla.

Transportteri

Elintsanetantti on P‑glykoproteiini (P‑gp) ‑transportteriproteiinin substraatti in vitro. Odotettavissa ei ole kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia P‑gp:n estäjien ja indusoijien kanssa, sillä elintsanetantti läpäisee solukalvot helposti ja eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla.

Maksan vajaatoiminta

Kun kliinis-farmakologisessa tutkimuksessa annettiin toistuvia 120 mg:n elintsanetanttiannoksia potilaille, joilla oli Child‑Pugh-luokan A (lievä) krooninen maksan vajaatoiminta, elintsanetantin keskimääräinen C_max‑arvo suureni 1,2‑kertaiseksi ja AUC_(0‑24)‑arvo suureni 1,5‑kertaiseksi verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin, joiden maksa toimi normaalisti. Potilailla, joilla oli Child‑Pugh-luokan B (keskivaikea) krooninen maksan vajaatoiminta, elintsanetantin keskimääräiset C_max‑ ja AUC_(0‑24)‑arvot suurenivat 2,3‑kertaisiksi.

Elintsanetanttia ei ole tutkittu potilailla, joilla on Child‑Pugh-luokan C (vaikea) krooninen maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Kun kliinis-farmakologisessa tutkimuksessa annettiin 120 mg:n kerta-annos elintsanetanttia potilaille, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²), elintsanetantin keskimääräinen C_{max, unbound} ‑arvo suureni 2,3‑kertaiseksi ja AUC_unbound ‑arvo suureni 2,2‑kertaiseksi. Potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR alle 30 ml/min/1,73 m²), elintsanetantin keskimääräinen C_{max, unbound}‑ ja AUC_unbound‑arvot suurenivat 1,9‑kertaisiksi.

Elintsanetanttia ei ole tutkittu loppuvaiheen munuaistautia (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) sairastavilla potilailla.

Iän, etnisen taustan ja painon vaikutus

Ikä (22–75 vuotta), etninen tausta (vaaleaihoinen, tummaihoinen tai afroamerikkalainen, aasialainen) tai paino (45–129 kg) eivät vaikuta kliinisesti merkittävästi elintsanetantin farmakokinetiikkaan.

Elintsanetantin potentiaali estää ja indusoida entsyymeitä ja transporttereita

In vitro ‑tutkimukset osoittivat, että elintsanetantti toimii suolen sisäisissä enimmäispitoisuuksissaan sekä CYP3A4:n että P‑gp‑ ja BCRP‑transporttereiden estäjänä. Elintsanetantti toimii porttilaskimon enimmäispitoisuuksissa OATP1B1:n ja IB3:n estäjänä. Elintsanetantti toimii systeemisissä enimmäispitoisuuksissa suorana ja aikariippuvaisena sekä CYP3A4:n että P-gp‑, BCRP‑, OATP1B3‑ ja MATE1‑transporttereiden estäjänä. Kliinisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla elintsanetantti ei ole AhR:n, CAR:n tai PXR:n indusoija.

Kliinisissä tutkimuksissa tutkittiin elintsanetantin potentiaalia estää CYP3A4:ä (yksittäinen ja toistuva elintsanetantin annostus) ja P-gp‑transportteria (dabigatraanieteksilaatti) sekä BCRP‑, OATP1B1‑ ja 1B3‑transporttereita (rosuvastatiini). Elintsanetantti toimii heikkona CYP3A4:n estäjänä, kun midatsolaamia käytetään indeksisubstraattina (C_max‑arvo nousi 1,1–1,5‑kertaiseksi ja AUC‑arvo 1,4–1,8‑kertaiseksi). Elintsanetantti ei vaikuttanut P-gp:n referenssisubstraattina käytetyn dabigatraanieteksilaatin farmakokinetiikkaan. Elintsanetantti lisäsi rosuvastatiinin (BCRP:n, OATP1B1:n ja 1B3:n substraatti) farmakokinetiikkaa 1,2–1,3-kertaisesti.

Erillistä kliinistä lääkeaineinteraktiotutkimusta ei ole tehty MATE1:n osalta. Kliinisessä tutkimuksessa terapeuttisen annoksen ylittävillä 600 mg:n annoksilla ei kuitenkaan havaittu vaikutusta kreatiniinipuhdistumaan. Yleisesti ottaen tämä viittaa siihen, että in vitro havaitulla yhteisvaikutuspotentiaalilla ei ole kliinistä merkitystä.

OASIS 4 ‑tutkimuksessa otettiin harvakseltaan verinäytteitä, joista tutkittiin tamoksifeenin ja sen metaboliittien (N-desmetyylitamoksifeenin, 4-hydroksitamoksifeenin ja endoksifeenin) pitoisuuksia. Mitään vaikutusta tamoksifeenin ja sen metaboliittien vakaan tilan plasmapitoisuuksiin ei havaittu, kun elintsanetanttia annosteltiin samanaikaisesti.

Farmakologista turvallisuutta, fototoksisuutta, genotoksisuutta ja väärinkäytön riskiä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Systeeminen toksisuus

Toistuvan annostuksen toksisuustutkimuksia tehtiin rotilla ja cynomolgus-makakeilla.

Naarasrotille elintsanetantin antaminen päivittäin neljän viikon ajan annoksina, joilla saavutettiin 40‑kertainen AUC_(0‑24)‑arvo ihmisen terapeuttiseen annokseen nähden, aiheutti emättimen epiteelin muuttumista limaa erittäväksi, kohdun atrofiaa ja keltarauhasten pitkittynyttä aktiivisuutta.

Rotilla tehdyssä 13 viikon pituisessa tutkimuksessa elintsanetanttia annettiin kahdesti päivässä annoksina, joilla saavutettiin 4‑kertainen (urokset) tai 7‑kertainen (naaraat) AUC_(0‑24)‑arvo ihmisen terapeuttiseen annokseen nähden. Tämä johti 10 eläimellä 88:sta tahattomiin lihassupistuksiin päivästä 24 alkaen. Näillä eläimillä esiintyi myös kouristuksia päivästä 34 alkaen. Samassa tutkimuksessa elintsanetantin antaminen päivittäin annoksina, joilla saavutettiin vähintään 16‑kertainen AUC_(0‑24)‑arvo ihmisen terapeuttiseen annokseen nähden, aiheutti luustolihasten degeneraatiota ja nekroosia. Kouristuksia havaittiin myös rotilla tehdyssä 2 vuoden pituisessa tutkimuksessa annoksilla, joilla saavutettiin vähintään 20‑kertainen AUC_(0‑24)‑arvo ihmisen terapeuttiseen annokseen nähden.

Cynomolgus-makakeilla elintsanetantin antaminen kaksi kertaa vuorokaudessa 39 viikon ajan vähintään 60 mg/kg/vrk annoksina aiheutti munasarjojen syklisen toiminnan heikentymistä. Samassa tutkimuksessa elintsanetantin antaminen 80 mg/kg/vrk annoksina aiheutti ripulia. Ripulia ei havaittu pienemmällä 60 mg/kg/vrk annoksella, vaikka systeeminen altistus oli 1,8‑kertainen.

Alkio- ja sikiötoksisuus/teratogeenisuus/lisääntymistoksisuus

Elintsanetantilla tehdyissä alkion- ja sikiönkehitystä koskeneissa tutkimuksissa rotilla ja kaniineilla ei todettu näyttöä alkio- tai sikiötoksisuudesta annoksilla, joilla saavutettiin 16‑kertainen ja vastaavasti 1‑kertainen AUC_(0‑24) ihmisen terapeuttiseen annokseen nähden.

Naarasrotilla tehdyssä hedelmällisyyttä ja varhaisvaiheen alkionkehitystä selvittäneessä tutkimuksessa havaittiin ennen implantaatiota ja sen jälkeen tapahtuneiden alkionmenetysten prosentuaalista lisääntymistä, jonka seurauksena poikuekoot pienenivät ja sikiöiden paino laski, annoksilla, joilla saavutettiin 16‑kertainen AUC_(0‑24) ihmisen terapeuttiseen annokseen nähden. Näitä vaikutuksia ei havaittu annoksilla, joilla saavutettiin 4‑kertainen AUC_(0‑24) ihmisen terapeuttiseen annokseen nähden.

Rotilla tehdyissä pre- ja postnataalista kehitystä selvittäneissä tutkimuksissa F₀-naarailla todettiin implantaation jälkeisiä alkionmenetyksiä, tiineyden keston pidentymistä, synnytyksen viivästymistä ja vaikeita synnytyksiä sekä poikasten painon laskua annoksilla, joilla saavutettiin 23‑kertainen AUC_(0‑24) ihmisen terapeuttiseen annokseen nähden (turvallisuusmarginaali 6,7‑kertainen NOAEL-annoksella). Ihmisten terapeuttisella altistusalueella havaittiin kokonaisten poikueiden menetysten lisääntymistä ja vastaavasti poikasten elinkelpoisuuden heikkenemistä viidentenä syntymänjälkeisenä päivänä.

Kun imettäville rotille annettiin radiomerkittyä elintsanetanttia, noin 6 % erittyi maitoon.

Rotilla havaittiin emojen maidontuotannon vähenemistä kliinisesti merkityksellisillä annoksilla.

Karsinogeenisuus

Elintsanetantilla tehdyssä kahden vuoden pituisessa karsinogeenisuustutkimuksessa raportoitiin kohdun kasvainten ja lymfoomien lisääntymistä. Löydöksiä havaittiin annoksilla, jotka vastasivat kokonais-AUC_(0‑24)‑arvoltaan vähintään 29‑kertaista ihmisen terapeuttista annosta, minkä vuoksi löydöksiä ei pidetä kliinisesti merkityksellisinä. Näitä vaikutuksia ei havaittu annoksilla, joilla saavutettiin 7‑kertainen AUC_(0‑24) ihmisen terapeuttiseen annokseen nähden. Kohdun kasvainten lisääntynyt ilmaantuvuus iäkkäillä rotilla, joiden lisääntymiskyky oli iän myötä heikentymässä ja joiden paino oli laskenut huomattavasti, muistuttaa rotilla tehdyissä ruokavalion rajoitustutkimuksissa havaittuja vaikutuksia ja nimenomaan rotilla esiintyvää kroonista lääkkeen aiheuttamaa hypoprolaktinemiaa, joka ei koske ihmisiä.

Elintsanetanttiin liittyviä kasvaimia ei havaittu suurimmalla annoksella, jolla saavutettiin 3‑kertainen (urokset) tai 2‑kertainen (naaraat) AUC_(0‑24) ihmisen terapeuttiseen annokseen nähden 26 viikon pituisessa elintsanetantin karsinogeenisuustutkimuksessa siirtogeenisillä hiirillä.

Ympäristöön kohdistuvien riskien arviointi

Ympäristöön kohdistuvia riskejä arvioivien tutkimusten mukaan elintsanetantti saattaa olla vaaraksi vesistöille (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Kapselin sisältö

All‑rac‑α‑tokoferoli (E 307)

Kaprylokaproyyli-makrogoliglyseridit

Glyserolimonokaprylokapraatti

Glyserolimono‑oleaatti (E 471)

Polysorbaatti 80 (E 433)

Kapselin kuori

Liivate

Sorbitoli, nestemäinen, osittain dehydratoitu (E 420) - glyseroli (E 422) -seos

Punainen rautaoksidi (E 172)

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Keskipitkäketjuiset triglyseridit

53-prosenttinen fosfatidyylikoliiniliuos keskipitkäketjuisissa triglyserideissä

Titaanidioksidi (E 171)

Painomuste

Makrogoli 400 (E 1521)

Polyvinyyliasetaattiftalaatti

Propyleeniglykoli (E 1520)

Titaanidioksidi (E 171)

Ei oleellinen.

30 kuukautta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Säilytä alkuperäisessä läpipainopakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

PVC/PCTFE-alumiini/PET/paperiläpipainopakkaus, joka sisältää 12 pehmeää kapselia (6 × 2 yksittäispakattua annosta).

Yksi pakkaus sisältää 24 tai 60 pehmeää kapselia.

Yksi monipakkaus sisältää 180 pehmeää kapselia (kolme 60 kpl:n pakkausta).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Läpinäkymätön, punainen, pitkänomainen, pituudeltaan noin 24 mm ja halkaisijaltaan noin 11 mm, valkoinen painatus ”EZN60”.

Tämä lääkevalmiste voi olla vaaraksi ympäristölle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

G02CX07

17.11.2025