KYTRIL tabletti, kalvopäällysteinen 1 mg, 2 mg

Yleiskuvaus

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 1 mg granisetronia (hydrokloridina).

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 2 mg granisetronia (hydrokloridina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 69,38 mg laktoosimonohydraattia. Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 138,76 mg laktoosimonohydraattia.

Natriumtärkkelysglykolaatti

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen

Kytril-kalvopäällysteiset tabletit on tarkoitettu ennaltaehkäisemään ja hoitamaan solunsalpaaja- ja sädehoidon aiheuttamaa akuuttia pahoinvointia ja oksentelua aikuisilla.

Kytril-kalvopäällysteiset tabletit on tarkoitettu ennaltaehkäisemään solunsalpaaja- ja sädehoidon aiheuttamaa viivästynyttä pahoinvointia ja oksentelua aikuisilla.

Annostus

1 mg kahdesti tai 2 mg kerran vuorokaudessa korkeintaan viikon ajan säde- tai sytostaattihoidonjälkeen. Ensimmäinen Kytril-annos on annettava tunnin sisällä ennen sädehoidon tai kemoterapian aloittamista. Deksametasonia (max 20 mg kerran vuorokaudessa) on käytetty samanaikaisesti suun kautta.

Pediatriset potilaat

Granisetronitablettien turvallisuutta ja tehoa lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat ja munuaisten vajaatoiminta

Erityisiä varoituksia valmisteen käytöstä ei ole ikääntyneille eikä munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville potilaille.

Maksan vajaatoiminta

Näyttöä haittatapahtumien lisääntymisestä maksasairauspotilailla ei ole tähän mennessä saatu. Granisetronin kinetiikan vuoksi valmistetta on käytettävä heille varauksella, vaikka annoksen säätäminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Tabletit niellään kokonaisina veden kanssa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Subakuutista suolitukoksesta kärsiviä potilaita on seurattava annostelun jälkeen, koska granisetroni voi hidastaa suolen motiliteettia suolen alaosassa.

Kuten muillakin 5-HT3-antagonisteilla granisetronilla on raportoitu EKG-muutoksia mukaan lukien QT- ajan pidentyminen. EKG-muutoksella saattaa olla kliinistä merkitystä potilaille, joilla on entuudestaan sydämen rytmi- tai johtumishäiriöitä. Tämän vuoksi varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on sydänsairaus, sydäntoksinen solunsalpaajahoito ja/tai samanaikainen elektrolyyttipoikkeama (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Ristireagointia 5-HT3-antagonisteille (esim. dolasetroni ja ondansetroni) on raportoitu.

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, laktaasinpuutos tai glukoosi- galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Serotoniinioireyhtymä. 5-HT3-antagonisteja yksistään käytettäessä, mutta useimmiten niiden yhdistelmäkäytössä muiden serotonergisten lääkkeiden (selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät eli SSRI- lääkkeet ja selektiiviset serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät eli SNRI-lääkkeet mukaan lukien) kanssa on raportoitu serotoniinioireyhtymää. Potilaita pitää tarkkailla asianmukaisesti serotoniinioireyhtymän kaltaisten oireiden havaitsemiseksi.

Kytril on olennaisesti natriumiton, sillä se sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos (2 mg).

Pediatriset potilaat

Näiden tablettien käyttöä ei suositella lapsille, koska kliiniset tiedot ovat riittämättömät.

Kuten muillakin 5-HT3-antagonisteilla, granisetronilla on raportoitu EKG-muutoksia mukaan lukien QT-ajan pidentymistä. EKG-muutoksella voi olla kliinistä merkitystä potilaille, jotka saavat samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja/tai aiheuttavan rytmihäiriöitä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Terveille vapaaehtoisille ihmisille tehdyissä tutkimuksissa ei ole todettu yhteisvaikutusta granisetronin ja bentsodiatsepiinien (loratsepaami), neuroleptien (haloperidoli) tai ulkuslääkkeiden (simetidiini) välillä.

Oksentelua ja pahoinvointia aiheuttavien solunsalpaajahoitojen kanssa käytettynä granisetronilla ei ole todettu ilmeisiä lääkeyhteisvaikutuksia.

Erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty nukutetuille potilaille.

Serotonergiset lääkkeet (esim. SSRI- ja SNRI-lääkkeet). 5-HT3-antagonistien ja muiden serotonergisten lääkkeiden (SSRI- ja SNRI-lääkkeet mukaan lukien) samanaikaisen käytön jälkeen on raportoitu serotoniinioireyhtymää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

On vain vähän tietoja granisetronin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria toksisia vaikutuksia lisääntymiseen (ks. kappale Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varotoimenpiteenä on parempi välttää granisetronin käyttöä raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö granisetroni tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Rintaruokintaa ei suositella Kytril-hoidon aikana.

Hedelmällisyys

Granisetronilla ei ole haitallisia vaikutuksia rotan lisääntymiskykyyn tai hedelmällisyyteen.

Kytrilillä ei ole tai on hyvin vähäinen haitallinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Yhteenveto haittavaikutuksista

Kytrilin yleisimmät raportoidut haittavaikutukset ovat päänsärky ja ummetus, jotka voivat olla ohimeneviä. Kytrilillä on raportoitu EKG-muutoksia mukaan lukien QT-ajan pidentymistä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Alla olevassa taulukossa on lueteltu Kytriliin ja muihin 5-HT3-antagonisteihin liittyviä haittavaikutuksia, joita on raportoitu kliinisistä tutkimuksista ja markkinoille tulon jälkeen.

Yleisyysluokat ovat seuraavat:

hyvin yleinen: ≥ 1/10 yleinen: ≥ 1/100, < 1/10

melko harvinainen: ≥ 1/1 000, < 1/100

harvinainen: ≥ 1/10 000, < 1/1 000

hyvin harvinainen: < 1/10 000

* Esiintyvyys yhtä yleistä potilailla, jotka saivat vertailuvalmisteita

Lisätietoja valikoiduista haittavaikutuksista

Granisetronilla on muiden 5-HT3-antagonistien tavoin raportoitu EKG-muutoksia mukaan lukien QT-ajan pidentymistä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Kytrilin ja muiden serotonergisten lääkkeiden samanaikaisessa käytössä on muiden 5-HT3-antagonistien tavoin raportoitu serotoniinioireyhtymää (mukaan lukien mielentilan muutoksia, autonomisten toimintojen häiriöitä ja neuromuskulaarisia poikkeavuuksia) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

FI-00034 Fimea

Kytrilille ei ole olemassa spesifistä antidoottia. Tablettien yliannostapauksissa potilaille annetaan oireenmukaista hoitoa. Kertainjektiona annetun 38,5 mg:n Kytrilin yliannostuksen yhteydessä on raportoitu lähinnä lievää päänsärkyä, mutta ei muita jälkiseurauksia.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Pahoinvointilääkkeet, Serotoniiniantagonistit. ATC-koodi: A04AA02

Neurologinen vaikutusmekanismi, serotoniinivälitteinen pahoinvointi ja oksentelu

Serotoniini on pääasiallinen hermoston välittäjäaine, joka aiheuttaa solunsalpaaja- tai sädehoidon jälkeisen oksentelun. 5-HT3-reseptoreita esiintyy kolmella alueella: mahasuolikanavan vagaalisissa hermonpäätteissä ja kemoreseptorien aktivoivilla alueilla, jotka sijaitsevat area postremassa ja aivorungon oksennuskeskuksen noradrenergisessa tumakkeessa (nucleus tractus solitarius). Kemoreseptorien aktivoivat alueet (chemoreceptor trigger zones) sijaitsevat neljännen aivokammion pohjalla (area postrema). Tästä rakenteesta puuttuu tehokas veri-aivoeste, ja se havaitsee emeettiset aineet sekä systeemisessä verenkierrossa ja selkäydinnesteessä. Oksennuskeskus sijaitsee aivorungon medullaarisissa rakenteissa. Se saa pääasialliset signaalit kemoreseptorien aktivoivilta alueilta sekä vagaalisen ja sympaattisen signaalin suolesta.

Sädetykselle tai solunsalpaajille altistumisen seurauksena serotoniinia (5-HT) vapautuu ohutsuolen limalvon enterokromaffiinisista soluista. Nämä ovat ovat vagaalisten afferenttien hermosolujen vieressä, missä 5-HT3- reseptorit sijaitsevat. Vapautunut serotoniini aktivoi vagaalisia hermosoluja 5-HT3- reseptoreiden kautta, mikä johtaa voimakkaaseen emeettiseen vasteeseen area postrema:ssa sijaitsevan kemoreseptorien aktivoivan alueen välityksellä.

Vaikutusmekanismi

Granisetroni on voimakas antiemeetti ja hyvin selektiivinen 5-hydroksitryptamiinireseptorin (5-HT3) salpaaja. Radioligandisitoutumistutkimusten mukaan granisetronilla on erittäin heikko affiniteetti muuntyyppisiin reseptoreihin, 5-HT- ja dopamiini D2 -reseptorit mukaan lukien.

Solunsalpaaja- ja sädehoidon aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu:

Suun kautta annetun granisetronin on osoitettu estävän solunsalpaajan aiheuttamaa pahoinvointia ja oksentelua aikuisilla.

Postoperatiivinen pahoinvointi ja oksentelu:

Suun kautta annettu granisetroni on osoittautunut tehokkaaksi aikuisten postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä ja hoidossa.

Granisetronin farmakologiset ominaisuudet

Granisetronilla on raportoitu sytokromi P450:een liittyviä yhteisvaikutuksia neurotrooppisten ja muiden vaikuttavien aineiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, että granisetroni ei vaikuta sytokromi P450:n alaryhmän 3A4:n toimintaan (osallistuu eräiden nukutusaineiden metaboliaan). In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, että ketokonatsoli estää granisetronin rengasrakenteen hapettumista. Tätä ei kuitenkaan pidetä kliinisesti merkityksellisenä.

Vaikka QT-ajan pidentymistä on havaittu 5-HT3 -antagonisteilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), tätä vaikutusta on todettu vain sellaisella esiintyvyydellä ja laajuudella, ettei sillä ole kliinistä merkitystä terveille henkilöille. On kuitenkin suositeltavaa seurata sekä EKG- että kliinisiä muutoksia hoidettaessa potilaita, jotka samanaikaisesti käyttävät QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Oraalisen annostelun farmakokinetiikka on lineaarista 2,5 -kertaiseen aikuisten suositusannokseen asti. Annosvastetutkimuksissa on havaittu, että granisetronin antiemeettinen vaikutus ei yksiselitteisesti korreloidu annettuun annokseen tai granisetronin plasmapitoisuuteen.

Granisetronin pahoinvointia ehkäisevän aloitusannoksen nelinkertaistamisella ei ollut vaikutusta hoitovasteen saaneiden potilaiden määrään eikä oireiden kestoon.

Imeytyminen

Granisetroni imeytyy nopeasti ja täydellisesti, mutta oraalinen hyötyosuus pienenee noin 60 %:iin ensikierron metabolian vaikutuksesta. Ruoka ei yleensä vaikuta oraaliseen hyötyosuuteen.

Jakautuminen

Granisetronin jakautumistilavuus on suuri, keskimäärin noin 3 l/kg. Plasmaproteiiniin sitoutuminen on noin 65 %.

Biotransformaatio

Granisetroni metaboloituu ensisijaisesti maksassa oksidaation ja sitä seuraavan konjugaation kautta. Tärkeimmät yhdisteet ovat 7-OH-granisetroni sekä sen sulfaatti- ja glukuronidikonjugaatit. Vaikka 7-OH- granisetronilla ja indatsoli-N-desmetyyli granisetronilla on todettu antiemeettisiä ominaisuuksia, on epätodennäköistä, että ne vaikuttaisivat merkitsevästi granisetronin farmakologiseen vaikutukseen ihmisellä. Maksan mikrosomaaliset in vitro -tutkimukset osoittavat, että ketokonatsoli estää granisetronin pääasiallista metaboliareittiä, mikä viittaa metabolian tapahtuvan sytokromi P450:n CYP3A-alaryhmän välityksellä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Eliminaatio

Puhdistuma tapahtuu lähinnä metaboloitumalla maksassa. Virtsaan granisetroniannoksesta erittyy muuttumattomana 12 % ja metaboliitteina 47 %. Loput erittyvät metaboliitteina ulosteeseen.

Keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa on noin 9 tuntia sekä suun kautta että laskimoon annettuna. Yksilölliset vaihtelut ovat suuria.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa on todettu, että farmakokineettiset parametrit laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen ovat yleensä samat kuin terveillä henkilöillä.

Maksan vajaatoiminta

Potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta maksan syöpämuutosten vuoksi, granisetronin kokonaisplasmapuhdistuma laskimoon annetun annoksen jälkeen oli noin puolet siitä, mitä normaalin maksan omaavilla potilailla. Näistä muutoksista huolimatta ei annoksen muuttaminen ole tarpeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat

Tabletteja ei suositella lapsille.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäillä potilailla farmakokineettiset parametrit olivat laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen samoissa rajoissa kuin muilla aikuisilla.

Konventionaalisiin farmakologisiin turvallisuustutkimuksiin, toistuvan annoksen toksisuuskokeisiin, lisääntymistoksisuustutkimuksiin sekä genotoksisuuteen perustuvista prekliinisistä tutkimustiedoista ei ilmennyt erityistä vaaraa ihmisille. Karsinogeenisuustutkimuksissa ihmisillä ei havaittu erityistä vaaraa ihmisille suositelluilla annoksilla. Karsinogeenisuuden riskiä ei voida kuitenkaan sulkea pois suuremmilla annoksilla ja pidempiaikaisessa käytössä.

Kloonatuilla ihmisen sydämen ionikanavilla tehty tutkimus osoitti, että granisetroni saattaa vaikuttaa sydämen repolarisaatioon salpaamalla HERG-kaliumkanavia. Granisetronin on osoitettu estävän sekä natrium- että kaliumkanavia, mikä saattaa vaikuttaa sekä depolarisaatioon että repolarisaatioon pidentämällä PR-, QRS- ja QT-aikaa. Nämä tiedot auttavat selvittämään niitä molekulaarisia

mekanismeja, jotka vaikuttavat tämän lääkeaineryhmän käyttöön liittyvien joidenkin EKG-muutosten (etenkin QT- ja QRS-ajan pitenemisen) esiintymiseen. Sydämen lyöntitaajuus, verenpaine tai EKG-käyrä eivät kuitenkaan muutu. Jos muutoksia ilmenee, niillä ei tavallisesti ole kliinistä merkitystä.

Laktoosimonohydraatti

Hypromelloosi

Natriumtärkkelysglykolaatti

Mikrokiteinen selluloosa

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste:

Hypromelloosi

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli 400

Polysorbaatti 80

Ei oleellinen.

5 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KYTRIL tabletti, kalvopäällysteinen
1 mg 10 fol (55,32 €)
2 mg 5 fol (56,29 €)

PF-selosteen tieto

Läpinäkymätön alumiinifoliolla sinetöity PVC-läpipainopakkaus, joka sisältää 2 tai 10 tablettia (1 mg) tai 1, 5 tai 10 tablettia (2 mg). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Tabletit ovat valkoisia tai melkein valkoisia, kolmikulmaisia kaksoiskuperia tabletteja, joiden toisella puolella on merkintä K1.

Tabletit ovat valkoisia tai melkein valkoisia, kolmikulmaisia kaksoiskuperia tabletteja, joiden toisella puolella on merkintä K2.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

KYTRIL tabletti, kalvopäällysteinen
1 mg 10 fol
2 mg 5 fol

• Peruskorvaus (40 %).

A04AA02

09.04.2021