HETRONIFLY koncentrat till infusionsvätska, lösning 10 mg/ml

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Serplulimab är en humaniserad antikropp (IgG4/kappa-isotyp med en stabiliserande sekvensförändring i hinge-regionen) som produceras i ovarieceller från kinesisk hamster med rekombinant DNA-teknologi.

Hjälpämne med känd effekt

Varje 10 ml injektionsflaska innehåller 0,98 mmol (22,5 mg) natrium och 2,0 mg polysorbat 80 (E 433).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Varje ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 10 mg serplulimab.

En injektionsflaska med 10 ml koncentrat innehåller 100 mg serplulimab.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

HETRONIFLY i kombination med karboplatin och etoposid är indicerat för första linjens behandling av vuxna patienter med utbredd småcellig lungcancer (ES‑SCLC).

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Behandlingen måste initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Dosering

Den rekommenderade dosen serplulimab är 4,5 mg/kg kroppsvikt var tredje vecka fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Senareläggning av dos eller utsättning av behandling (se även avsnitt Varningar och försiktighet)

Ökning eller minskning av HETRONIFLY-dosen rekommenderas inte. Dosuppehåll eller utsättning kan krävas baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet. Dosuppehåll i upp till 12 veckor för tolerabilitet är acceptabelt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rekommenderad hantering av immunmedierade biverkningar beskrivs i Tabell 1.

Tabell 1. Rekommenderade behandlingsändringar

Obs: Allvarlighetsgrad i enlighet med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI‑CTCAE v5.0).

^#: Serplulimab måste sättas ut permanent för alla immunmedierade biverkningar av grad 3 som återkommer och för alla immunmedierade biverkningar av grad 4, förutom endokrinopatier som kontrolleras med ersättningshormoner (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

^†: ALAT: alaninaminotransferas; ASAT: aspartataminotransferas; ULN: övre normalgränsen (Upper Limit of Normal).

*: Säkerheten vid återbehandling med serplulimab hos patienter som upplevt immunmedierad myokardit är inte klarlagd.

Särskilda grupper

Äldre

Ingen dosjustering behövs för äldre patienter (≥ 65 år) (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper och avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt nedsatt (CRCL=60‑89 ml/min) eller måttligt (CRCL=30‑59 ml/min) nedsatt njurfunktion. Det finns otillräckliga data och ingen dosrekommendation kan göras för patienter med svårt (CRCL=15‑29 ml/min) nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrig (totalt bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN eller totalt bilirubin > 1 till 1,5 × ULN och eventuell ASAT-stegring) leverfunktionsnedsättning. Det finns otillräckliga data för patienter med måttlig (totalt bilirubin > 1,5 till 3 × ULN och eventuell ASAT-stegring) leverfunktionsnedsättning och inga data finns tillgängliga för svår (totalt bilirubin > 3 × ULN och eventuell ASAT-stegring) leverfunktionsnedsättning. Ingen dosrekommendation kan göras för patienter med måttlig eller svår leverfunktionsnedsättning (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av serplulimab i den pediatriska populationen vid indikationen småcellig lungcancer.

Administreringssätt

HETRONIFLY är avsett för intravenös användning.

Den initiala infusionshastigheten bör ställas in på 100 ml per timme. Om den första infusionen tolereras, kan alla efterföljande infusioner förkortas till 30 minuter (± 10 minuter).

Vid administrering i kombination med kemoterapi ska HETRONIFLY ges först följt av kemoterapi samma dag. Använd separata infusionspåsar för varje infusion.

HETRONIFLY får inte administreras som intravenös push- eller bolusinjektion.

Den totala dosen av HETRONIFLY som krävs ska spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

För instruktioner om spädning och hantering av läkemedlet före administrering, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarheten av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras..

Immunmedierade biverkningar

Immunmedierade biverkningar, inklusive allvarliga och dödliga fall, har inträffat hos patienter som fått serplulimab (se avsnitt Biverkningar). De flesta immunmedierade biverkningar som inträffade under behandlingen var reversibla och hanterades genom att göra uppehåll i behandlingen, administrera kortikosteroider och/eller stödjande behandling (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Immunmedierade biverkningar har också inträffat upp till 3,6 månader efter den sista dosen. Immunmedieradee biverkningar som påverkar mer än ett kroppssystem kan inträffa samtidigt.

Vid misstänkta immunmedierade biverkningar, bör adekvat utvärdering säkerställas för att bekräfta etiologin eller utesluta andra orsaker. Beroende på biverkningens allvarlighetsgrad, bör uppehåll göras i behandlingen och kortikosteroid administreras. För de flesta immunmedierade biverkningar av grad 2 och vissa specifika immunmedierade biverkningar av grad 3 eller 4 ska administreringen avbrytas tills biverkningarna har upphört eller förbättrats till grad 1. Serplulimab måste sättas ut permanent för alla grad 4 och vissa specifika immunmedierade biverkningar av grad 3. För immunmedierade biverkningar av grad 3 och 4 och vissa specifika immunmedierade biverkningar av grad 2 (t.ex. immunmedierad pneumonit, immunmedierad myokardit), bör kortikosteroid (1‑2 mg/kg/dag prednison eller motsvarande) och andra symtomatiska behandlingar ges i enlighet med de kliniska symtomen tills de upphört eller förbättrats till grad 1. Vid förbättring till grad ≤ 1 bör nedtrappning av kortikosteroider påbörjas och fortsätta under minst 1 månad. Snabb nedtrappning kan leda till att biverkningen förvärras eller återkommer. Icke‑kortikosteroid immunsuppressiv behandling (t.ex. infliximab) bör läggas till vid försämring eller utebliven förbättring trots kortikosteroidbehandling.

Immunmedierad lungsjukdom

Immunmedierad pneumonit, inklusive dödliga fall, har rapporterats hos patienter som får HETRONIFLY (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på immunmedierad pneumonit såsom röntgenförändringar (t.ex. fokala GGO ”ground glass opacities”, fläckiga infiltrat), dyspné och hypoxi. Misstänkt immunmedierad pneumonit bör bekräftas med röntgenundersökning och andra orsaker ska uteslutas. För modifiering av behandlingen, se avsnitt Dosering och administreringssätt.

Immunmedierad kolit

Immunmedierad kolit, inklusive dödliga fall, har rapporterats hos patienter som får serplulimab (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas avseende tecken och symtom på immunmedierad kolit, såsom buksmärtor, diarré, slem eller blod i avföring. Infektion och andra sjukdomsmedierade etiologier bör uteslutas. För modifiering av behandlingen, se avsnitt Dosering och administreringssätt. Den potentiella risken för gastrointestinal perforation bör beaktas och bekräftas med röntgenundersökning och/eller endoskopi vid behov.

Immunmedierad hepatit

Immunmedierad hepatit, inklusive dödliga fall, har rapporterats hos patienter som får serplulimab (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas med jämna mellanrum (varje månad) med avseende på förändringar i leverfunktionen och kliniska tecken och symtom på immunmedierad hepatit såsom förhöjda nivåer av transaminas och totalt bilirubin. Infektion och sjukdomsrelaterade etiologier bör uteslutas. Frekvensen av leverfunktionstest bör ökas, om immunmedierad hepatit uppkommer. För modifiering av behandlingen, se avsnitt Dosering och administreringssätt.

Immunmedierad njurinflammation och njursvikt

Immunmedierad njurinflammation och njursvikt har rapporterats hos patienter som får serplulimab (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas med jämna mellanrum (varje månad) med avseende på förändringar i njurfunktion och kliniska tecken och symtom på immunmedierad njurinflammation och njursvikt. Frekvensen av njurfunktionstest bör ökas om immunmedierad njurinflammation uppstår. De flesta patienter uppvisar asymtomatisk ökning av serumkreatinin. Sjukdomsrelaterade etiologier bör uteslutas. För modifiering av behandlingen, se avsnitt Dosering och administreringssätt.

Immunmedierade endokrinopatier

Sköldkörtelsjukdomar

Sköldkörtelrubbningar, inklusive hypertyreos, hypotyreos och tyreoidit har rapporterats hos patienter som får serplulimab (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas med avseende på förändringar i sköldkörtelfunktionen och kliniska tecken och symtom på sköldkörtelrubbningar. För symtomatisk hypotyreos av grad 2 eller 3 ska uppehåll i behandlingen med serplulimab göras och sköldkörtelhormonersättning ska påbörjas vid behov. För symtomatisk hypertyreos av grad 2 eller 3 ska uppehåll i behandlingen med serplulimab göras och behandling med antityreoida läkemedel sättas in vid behov. Vid misstanke om akut inflammation i sköldkörteln ska uppehåll i behandlingen med serplulimab göras och hormonbehandling påbörjas. Behandlingen kan återupptas när symtom på hypotyreos eller hypertyreos är kontrollerade och sköldkörtelfunktionen förbättrats. Vid livshotande hypertyreos eller hypotyreos måste serplulimab sättas ut permanent. Sköldkörtelfunktionen bör övervakas kontinuerligt för att säkerställa lämplig hormonersättning (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Hypofyssjukdomar

Hypofysit har rapporterats hos patienter som får serplulimab (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på hypofysit, och andra orsaker bör uteslutas. För symtomatisk hypofysit av grad 2 eller 3 ska uppehåll i behandlingen med serplulimab göras och hormonersättning påbörjas vid behov. Vid misstanke om akut hypofysit ska kortikosteroider sättas in. Vid livshotande hypofysit av grad 4 måste serplulimab sättas ut permanent (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Binjureinsufficiens

Binjureinsufficiens har rapporterats hos patienter som får serplulimab (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom, och andra orsaker bör uteslutas. Vid binjureinsufficiens av grad 2 ska uppehåll i behandlingen med serplulimab göras och hormonersättning ska påbörjas vid behov. Vid livshotande binjureinsufficiens av grad 3 eller 4 måste serplulimab sättas ut permanent. Binjurefunktion och hormonnivåer bör övervakas kontinuerligt för att säkerställa lämplig hormonersättning (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Hyperglykemi

Hyperglykemi eller typ 1-diabetes mellitus har rapporterats hos patienter som får serplulimab (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas med avseende på blodsockernivåer och relaterade kliniska tecken och symtom. Insulinersättningsterapi bör initieras vid behov. För typ 1-diabetes mellitus med dålig blodsockerkontroll ska uppehåll i behandling med serplulimab göras och insulinersättningsbehandling påbörjas tills symtomen förbättrats. Vid livshotande typ 1-diabetes mellitus av grad 4 måste serplulimab sättas ut permanent. Blodsockernivåerna bör övervakas kontinuerligt för att säkerställa lämplig insulinersättning (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Immunmedierade hudbiverkningar

Immunmedierade hudreaktioner har rapporterats hos patienter som får serplulimab (se avsnitt Biverkningar). Vid utslag av grad 1 eller 2 kan behandling med serplulimab fortsätta och symtomatisk behandling eller behandling med lokala kortikosteroider kan ges. Vid utslag av grad 3 ska uppehåll i behandlingen med serplulimab göras och symtomatisk behandling eller lokal kortikosteroidbehandling bör ges. Vid utslag av grad 4, Stevens‑Johnsons syndrom (SJS), eller toxisk epidermal nekrolys (TEN) bör serplulimab sättas ut permanent (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Immunmedierad pankreatit

Immunmedierad pankreatit, inklusive ökning av serumamylas- och lipasnivåer samt dödliga fall, har rapporterats hos patienter som får serplulimab, (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas med avseende på förändringar i serumlipas och amylas (i början av behandlingen, periodiskt under behandlingen och enligt indikation baserat på klinisk utvärdering), samt kliniska tecken och symtom på pankreatit. Uppehåll i behandlingen med serplulimab ska göras för ökning av serumamylas- eller lipasnivåer av grad 3 eller 4 och pankreatit av grad 2 eller 3. Vid pankreatit av grad 4 eller återkommande pankreatit av vilken grad som helst, bör serplulimab sättas ut permanent (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Immunmedierad myokardit

Immunmedierad myokardit, inklusive dödsfall, har rapporterats hos patienter som får serplulimab (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas med avseende på kliniska tecken och symtom på myokardit. Misstänkt immunmedierad myokardit ska bekräftas med myokardenzymundersökningar och andra orsaker bör uteslutas. Vid myokardit av grad 2 ska uppehåll i behandlingen med serplulimab göras och kortikosteroidbehandling ska ges. Säkerheten att återuppta serplulimabbehandling hos patienter som tidigare fått immunmedierad myokardit är inte klarlagd. En multidisciplinär diskussion rekommenderas innan serplulimab återupptas hos patienter med tidigare myokardit av grad 2, och beslutet bör baseras på olika kliniska faktorer, inklusive graden av hjärtåterhämtning, onkologisk respons på behandlingen samt tillgång till alternativa onkologiska behandlingar och prognos. Vid myokardit av grad 3 eller 4 måste serplulimab sättas ut permanent och kortikosteroidbehandling bör inledas. När en diagnos av myokardit har fastställts bör uppehåll i behandlingen med serplulimab göras eller sättas ut permanent. Myokardenzymer och hjärtfunktion bör övervakas noggrant med avseende på myokardit av någon grad (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Immunmedierad uveit

Om uveit och andra immunmedierade biverkningar inträffar samtidigt, såsom Vogt‑Koyanagi‑Haradas syndrom bör systemiska kortikosteroider ges för att förhindra permanent blindhet.

Andra immunmedierade biverkningar

Med tanke på verkningsmekanismen för serplulimab kan andra potentiella immunmedierade biverkningar förekomma. Andra dödliga och livshotande immunmedierade biverkningar har observerats hos patienter som behandlats med serplulimab i kliniska prövningar för olika doser och tumörtyper: trombocytopeni, akut koronarsyndrom, hjärtinfarkt, och immunmedierad encefalit (se avsnitt Biverkningar).

Vid misstänkta immunmedierade biverkningar bör adekvat utvärdering göras för att bekräfta etiologin och utesluta andra orsaker. Baserat på svårighetsgraden av biverkningarna ska uppehåll i behandlingen med serplulimab göras vid immunmedierade biverkningar av grad 2 eller 3 som inträffar för första gången. Vid återkommande immunmedierade biverkningar av grad 3 (förutom endokrinopatier) och immunmedierade biverkningar av grad 4 måste behandlingen med serplulimab sättas ut permanent. Kortikosteroider kan initieras efter vad som är klinisk indicerat (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner har rapporterats hos patienter som får serplulimab. Patienter bör övervakas med avseende på kliniska tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner. Patienter med infusionsrelaterade reaktioner av grad 1 kan fortsätta administreringen under noggrann övervakning. Hos patienter med infusionsrelaterade reaktioner av grad 2 bör infusionshastigheten minskas eller behandlingen avbrytas. Antipyretika och antihistaminer kan övervägas. Behandling med serplulimab kan återupptas under noggrann övervakning när infusionsrelaterade reaktioner av grad 2 är under kontroll. Vid infusionsrelaterade reaktioner av grad ≥ 3 ska infusionen avbrytas omedelbart, behandlingen sättas ut permanent och lämplig behandling ges (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Patienter som uteslutits från kliniska prövningar

Patienter med följande tillstånd exkluderades från kliniska prövningar: aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom, patienter med aktiv tuberkulos eller hepatit B eller C eller HIV-infektion eller patienter som fått levande försvagat vaccin inom 28 dagar före administrering av serplulimab, patienter med en aktiv infektion som kräver systemisk infektionsbehandling inom 14 dagar före den första dosen, pneumonit eller interstitiell lungsjukdom i anamnesen, patienter med aktiva hjärnmetastaser, betydande kardiovaskulär sjukdom (t.ex. hjärtinfarkt inom det senaste halvåret) i anamnesen, överkänslighet mot en annan monoklonal antikropp i anamnesen och systemiska immunsuppressiva läkemedel inom 2 veckor före behandling med serplulimab.

Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 0,98 mmol (eller 22,5 mg) natrium per 10 ml injektionsflaska, motsvarande 1,1 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller 2,0 mg polysorbat 80 (E 433) i varje 10 ml injektionsflaska. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

För instruktioner om spädning och hantering av läkemedlet före administrering, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Patientkort

Förskrivaren måste diskutera riskerna med serplulimabbehandling med patienten. Patienten ska förses med ett patientkort vid varje ordination.

Läkemedelsinteraktionsstudier har inte utförts. Eftersom monoklonala antikroppar inte metaboliseras av cytokrom P450 (CYP) enzymer eller andra läkemedelsmetaboliserande enzymer, förväntas inte hämning eller induktion av dessa enzymer orsakade av samtidigt administrerade läkemedel påverka farmakokinetiken för HETRONIFLY.

Användning av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiv behandling bör undvikas inför att behandling med serplulimab påbörjas på grund av deras potentiella påverkan på den farmakodynamiska aktiviteten och effekten. Systemiska kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel kan dock användas för att behandla immunmedierade biverkningar efter att behandling med serplulimab påbörjats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fertila kvinnor/preventivmedel

Fertila kvinnor bör använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst 6 månader efter den sista dosen av serplulimab.

Graviditet

Det finns inga data om användning av serplulimab hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat att hämning av PD‑1-signalvägen orsakar embryofetal toxicitet (se Prekliniska säkerhetsuppgifter). Humant IgG är känt för att passera placentabarriären och serplulimab är en IgG4; därför har den potential att överföras från modern till fostret. Serplulimab rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Amning

Det är okänt om serplulimab utsöndras i bröstmjölk. Det är känt att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln och minskar till låga koncentrationer kort därefter; Följaktligen kan en risk för spädbarn som ammas inte uteslutas under denna korta period. Efter denna period skulle serplulimab kunna användas under amning om det bedöms kliniskt nödvändigt.

Fertilitet

Studier för att utvärdera fertilitet har inte utförts. Effekten av serplulimab på manlig och kvinnlig fertilitet är därför okänd.

Serplulimab har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. På grund av potentiella biverkningar såsom trötthet (se avsnitt Biverkningar), bör patienter rådas att vara försiktiga när de kör bil eller använder maskiner tills de är säkra på att serplulimab inte påverkar dem negativt.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten hos serplulimab i kombination med kemoterapi baseras på data från 389 patienter med ES‑SCLC. De vanligaste biverkningarna var neutropeni (82,8%), leukopeni (74,0%), anemi (72,8%), trombocytopeni (56,0%), alopeci (54,2%), illamående (36,2%), hyperlipidemi (32,1%), minskad aptit (28,3%), hypoproteinemi (25,4%) och hyponatremi (25,4%).

De vanligaste biverkningarna av grad ≥ 3 var neutropeni (65,3%), leukopeni (33,7%), trombocytopeni (23,1%), anemi (19,8%), hyponatremi (10,0%) och lymfopeni (5,1%).

De vanligaste allvarliga biverkningarna var trombocytopeni (9,3%), neutropeni (7,7%), leukopeni (6,7%), pneumoni (3,3%) och hyperglykemi eller diabetes mellitus (2,3%).

De vanligaste immunmedierade biverkningarna var hypotyreos (13,1%), hypertyreos (10,8%), immunmedierade hudbiverkningar (7,5%), onormal leverfunktion (4,1%), immunmedierad lungsjukdom (3,1%), anemi (2,8%), sjukdomskänsla (2,1%), hyperglykemi eller typ 1-diabetes mellitus (1,8%), immunmedierad kolit (1,8%) och minskat trombocytantal (1,5%).

Serplulimab avbröts på grund av biverkningar hos 5,4% av patienterna.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar rapporterade i klinisk prövning och efter godkännandet för försäljning listas enligt organsystem och frekvens (se tabell 2). Om inget annat anges är frekvensen av biverkningar baserad på alla biverkningsfrekvenser identifierade i ASTRUM‑005-prövningen, där 389 patienter exponerades för serplulimab i kombination med kemoterapi under en medianperiod på 22 veckor. Se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper för information om de viktigaste egenskaperna hos patienterna i den pivotala kliniska prövningen.

Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2. Biverkningar hos patienter som behandlats med HETRONIFLY^* i ASTRUM‑005

^*Biverkningsfrekvenser som presenteras i Tabell 2 kanske inte enbart kan tillskrivas HETRONIFLY utan kan innehålla bidrag från den underliggande sjukdomen eller från andra läkemedel som används i en kombination.

Följande termer representerar en grupp relaterade händelser som beskriver ett medicinskt tillstånd snarare än en enskild händelse:

1. Inkluderar lunginflammation, svamporsakad pneumoni.
2. Inkluderar urinvägsinfektion, asymtomatisk bakteriuri.
3. Inkluderar övre luftvägsinfektion, faryngotonsillit, tonsillit.
4. Inkluderar förlängd aktiverad partiell tromboplastintid, aktiverad partiell tromboplastintid, förkortad aktiverad partiell tromboplastintid, minskat INR (international normalised ratio), förhöjd protrombinnivå.
5. Inkluderar läkemedelsöverkänslighet, infusionsrelaterad reaktion.
6. Inkluderar hypotyreos, förhöjt sköldkörtelstimulerande hormon i blodet, minskat fritt tyroxin, central hypotyreos, minskat trijodtyronin.
7. Inkluderar hyperglykemi, typ 1-diabetes mellitus, diabetisk ketoacidos, ökad nivå ketonkroppar i blodet, nedsatt glukostolerans, ketoacidos.
8. Inkluderar minskad nivå sköldkörtelstimulerande hormon i blodet, förhöjt tri‑jodtyronin, positivt test för antikroppar riktade mot tyreoidea, förhöjt tyroglobulin, förhöjt tyroxin.
9. Inkluderar sköldkörtelsjukdom, tyreoidit.
10. Inkluderar binjureinsufficiens, minskad kortisolnivå.
11. Inkluderar euthyroid sick syndrome, onormalt ultraljud av tyreoidea.
12. Inkluderar förhöjt kortisol, hyperadrenokorticism.
13. Inkluderar hyponatremi, hypokalcemi, hypokalemi, hypomagnesemi, hypofosfatemi, hypokloremi, hyperfosfatemi, hyperkalemi, hypermagnesemi, hyperkalcemi.
14. Inkluderar perifer neuropati, perifer sensorimotorisk neuropati, immunmedierad neuropati^**.
15. Inkluderar immunmedierad encefalit, autoimmun encefalit.
16. Inkluderar supraventrikulära extrasystoler, supraventrikulär takykardi, arytmi, ventrikulära extrasystoler, supraventrikulär arytmi, förmaksflimmer, förmakstakykardi, bradyarytmi, tidigt repolarisationssyndrom, kammararytmi, QT-förlängning på elektrokardiogram (EKG), repolariseringsavvikelse på EKG, onormal T-våg på EKG.
17. Inkluderar atrioventrikulärt block av första graden, högersidigt grenblock, förlängd förmaksledningstid, vänstersidigt grenblock, defekt ledning intraventrikulärt.
18. Inkluderar hjärtsvikt, akut hjärtsvikt, vänsterkammarsvikt.
19. Inkluderar kardiomyopati, metabolisk kardiomyopati.
20. Inkluderar flebit, ytlig flebit.
21. Inkluderar immunmedierad lungsjukdom, pneumonit, interstitiell lungsjukdom.
22. Inkluderar gastrointestinala blödningar, gastrointestinala störningar, nedre gastrointestinala blödningar.
23. Inkluderar enterit, immunmedierad enterokolit^**.
24. Inkluderar onormal leverfunktion, läkemedels‑inducerad leverskada, leverskada, immun‑medierad hepatit, immunmedierad leverstörning^**, leversvikt^**.
25. Inkluderar utslag, maculopapulärt utslag, eksem, läkemedelsutslag, erytem, hudtoxicitet.
26. Inkluderar autoimmun dermatit, dermatit, allergisk dermatit, bullous dermatit, seborroisk dermatit.

aa.Inkluderar ryggsmärtor, myalgi, muskuloskeletal smärta i bröstet, ryggsmärtor, nacksmärtor.

bb.Inkluderar muskelsvaghet, muskuloskeletala obehag.

cc.Inkluderar myosit^**, immunmedierad myosit^**.

dd.Inkluderar akut njurskada, njursvikt, nedsatt njurfunktion, njurskada.

ee.Inkluderar ansiktsödem, perifert ödem, perifer svullnad, svullnad, svullet ansikte.

^**Händelse efter godkännande för försäljning.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Serplulimab är associerat med immunmedierade biverkningar. Uppgifterna för följande immunmedierade biverkningar baseras på 1 172 patienter som fick serplulimab monoterapi (n=263) eller i kombination med andra läkemedel (n=909) över åtta doser (0,3, 1, 3, 10 mg/kg varannan vecka, 4,5 mg/kg var tredje vecka, 200 mg varannan vecka, 300 mg var tredje vecka eller 400 mg var fjärde vecka) i åtta kliniska prövningar. Riktlinjerna för hantering av dessa biverkningar beskrivs i avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet.

Immunmedierad lungsjukdom

Immunmedierad lungsjukdom förekom hos 3,5% av patienterna, inklusive grad 3, 4 eller 5 hos 0,9%, 0,1% respektive 0,3% av patienterna. Mediantiden till debut var 3,25 månader (intervall: 0,03‑34,53 månader). Medianvaraktigheten var 1,91 månader (intervall: 0,26‑13,34 månader). 1,6% av patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider. Immunmedierad lungsjukdom ledde till att behandlingen avbröts hos 1,0% av patienterna.

Immunmedierad kolit

Immunmedierad kolit förekom hos 2,4% av patienterna, inklusive grad 3 hos 0,6% av patienterna och grad 5 hos 0,1% av patienterna. Mediantiden till debut var 3,01 månader (intervall: 0,03‑20,11 månader). Medianvaraktigheten var 0,43 månader (intervall: 0,03‑4,40 månader). 0,5% av patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider. Immunmedierad kolit ledde till att behandlingen avbröts hos 0,3% av patienterna.

Immunmedierad hepatit

Hepatit förekom hos 0,7% av patienterna, inklusive grad 3 hos 0,3% av patienterna, grad 4 hos 0,2% av patienterna och grad 5 hos 0,2% av patienterna. Mediantiden till debut var 2,48 månader (intervall: 0,43‑6,60 månader). Medianvaraktigheten var 0,95 månader (intervall: 0,53‑1,51 månader). 0,2% av patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider. Hepatit ledde till utsättning av behandlingen hos 0,3% av patienterna. Onormal leverfunktion förekom hos 4,5% av patienterna, inklusive grad 3 hos 1,0% av patienterna. Mediantiden till debut var 1,51 månader (intervall: 0,07‑29,73 månader). Medianvaraktigheten var 1,41 månader (intervall: 0,26‑17,54 månader). 0,3% av patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider. Onormal leverfunktion ledde till att behandlingen avbröts hos 0,3% av patienterna.

Immunmedierad njurinflammation och njursvikt

Immunmedierad njurinflammation och njursvikt förekom hos 2,4% av patienterna, inklusive grad 3 hos 0,3% av patienterna och grad 4 hos 0,1% av patienterna. Mediantiden till debut var 2,78 månader (intervall: 0,23‑17,28 månader). Medianvaraktigheten var 1,12 månader (intervall: 0,13‑5,32 månader). 0,2% av patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider. Immunmedierad njurinflammation och njursvikt ledde till att behandlingen avbröts hos 0,2% av patienterna.

Immunmedierade endokrinopatier

Hypotyreos

Hypotyreos förekom hos 11,2% av patienterna, inklusive grad 3 hos 0,1% av patienterna. Mediantiden till debut var 3,84 månader (intervall: 0,62‑34,10 månader). Medianvaraktigheten var 2,76 månader (intervall: 0,53‑7,49 månader). 5,9% av patienterna fick sköldkörtelhormonersättningsterapi. Inga patienter avbröt behandlingen med serplulimab på grund av hypotyreos.

Hypertyreos

Hypertyreos förekom hos 6,3% av patienterna och det fanns ingen grad ≥ 3 hypertyreos. Mediantiden till debut var 1,79 månader (intervall: 0,69‑31,18 månader). Medianvaraktigheten var 1,41 månader (intervall: 0,07‑4,21 månader). Inga patienter avbröt behandlingen med serplulimab på grund av hypertyreos.

Tyreoidit

Tyreoidit förekom hos 0,7% av patienterna och det fanns ingen grad ≥ 3 tyreoidit. Mediantiden till debut var 5,65 månader (intervall: 1,94‑13,50 månader). Medianvaraktigheten var 5,93 månader (intervall: 0,56‑11,30 månader). 0,2% av patienterna fick sköldkörtelhormonersättningsterapi. Inga patienter avbröt behandlingen med serplulimab på grund av tyreoidit.

Binjurebesvär

Binjurebesvär förekom hos 0,3% av patienterna, som alla var grad 2. Mediantiden till debut var 5,78 månader (intervall: 5,75‑6,93 månader). Inga patienter avbröt behandlingen med serplulimab på grund av binjurebesvär.

Hypofyssjukdomar

Hypofyssjukdomar förekom hos 0,9% av patienterna, inklusive grad 3 hos 0,2% av patienterna. Mediantiden till debut var 6,97 månader (intervall: 1,41‑20,53 månader). Medianvaraktigheten var 2,43 månader. 0,3% av patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider. Hypofyssjukdomar ledde till att behandlingen avbröts hos 0,2% av patienterna.

Typ 1-diabetes mellitus/hyperglykemi

Typ 1- diabetes mellitus/hyperglykemi förekom hos 1,0% av patienterna, inklusive grad 3 hos 0,5% av patienterna och grad 4 hos 0,1% av patienterna. Mediantiden till debut var 4,09 månader (intervall: 0,69‑11,10 månader). Medianvaraktigheten var 2,96 månader. 0,6% av patienterna fick insulinersättningsterapi. Typ 1-diabetes mellitus/hyperglykemi ledde till att behandlingen avbröts hos 0,1% av patienterna.

Immunmedierade hudreaktioner

Immunmedierade hudreaktioner förekom hos 8,7% av patienterna, inklusive grad 3 hos 0,8% av patienterna. Mediantiden till debut var 2,10 månader (intervall: 0,03‑30,52 månader). Medianvaraktigheten var 0,82 månader (intervall: 0,07‑12,39 månader). 1,4% av patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider. Immunmedierade hudbiverkningar ledde till att behandlingen avbröts hos 0,4% av patienterna.

Immunmedierad pankreatit

Immunmedierad pankreatit förekom hos 1,1% av patienterna, inklusive grad 3 hos 0,3% av patienterna, grad 4 hos 0,2% av patienterna och grad 5 hos 0,1% av patienterna. Mediantiden till debut var 2,30 månader (intervall: 0,23‑12,42 månader). Medianvaraktigheten var 0,76 månader (intervall: 0,16‑10,12 månader). 0,2% av patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider. Immunmedierad pankreatit ledde till att behandlingen avbröts hos 0,2% av patienter.

Immunmedierad myokardit

Immunmedierad myokardit förekom hos 0,6% av patienterna, inklusive grad 3 hos 0,2% av patienterna och grad 5 hos 0,1% av patienterna. Mediantiden till debut var 1,87 månader (intervall: 0,26‑25,36 månader). Medianvaraktigheten var 0,89 månader (intervall: 0,72‑4,57 månader). 0,3% av patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider. Immunmedierad myokardit ledde till att behandlingen avbröts hos 0,2% av patienterna.

Immunmedierad uveit

Immunmedierad uveit inträffade hos 0,1% av patienterna, vilken var av grad 1. Tiden till debut var 6,90 månader. Varaktigheten av immunmedierad uveit var 1,35 månader. Händelsen löste sig för patienten.

Andra immunmedierade biverkningar

Andra kliniskt signifikanta immunmedierade biverkningar rapporterade hos patienter som fick serplulimab var följande. Allvarliga eller dödliga fall har rapporterats för några av dessa biverkningar.

Blodet och lymfsystemet: anemi, leukopeni, trombocytopeni, neutropeni.

Centrala och perifera nervsystemet: yrsel, immunmedierad encefalit, perifer neuropati.

Ögon: suddig syn.

Hjärtat/blodkärl: akut kranskärlssyndrom, hjärtinfarkt, akut hjärtsvikt, kardiotoxicitet, förhöjt troponin.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: dyspné, kronisk obstruktiv lungsjukdom, andningssvikt.

Magtarmkanalen: munsår, kräkningar, proktit.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: asteni, trötthet, pyrexi.

Övrigt: panikångest, tinnitus, akut kolangit, sepsis, minskat kortisol, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet, obalans i elektrolyterna.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionrelaterade reaktioner inträffade hos 1,4% av patienterna, inklusive grad 3 hos 0,2% av patienterna och grad 4 hos 0,1% av patienterna. Mediantiden till debut var 1,02 månader (intervall: 0,03‑9,86 månader). Medianvaraktigheten var 0,07 månader (intervall: 0,03‑0,53 månader). Inga patienter avbröt behandlingen med serplulimab på grund av infusionsrelaterade reaktioner.

Laboratorieavvikelser

Andelen patienter som upplevde en förändring från baslinjen till en laboratorieavvikelse av grad ≥ 3 var följande: 0,6% för minskat trombocytantal, 0,4% för minskat antal neutrofiler, 0,3% för förhöjt kreatinfosfokinas i blodet, 0,2% för minskat antal vita blodkroppar, 0,1% för förhöjt laktatdehydrogenas i blodet och 0,1% för förhöjt blodkolesterol.

Äldre

Inga övergripande skillnader i säkerhet rapporterades mellan äldre (≥ 65 år) och yngre patienter. Data för patienter ≥ 75 år är för begränsade för att dra slutsatser om denna population.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det möjliggör fortsatt övervakning av läkemedlets nytta/risk-förhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Vid överdosering måste patienterna övervakas noga med avseende på tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling inledas omedelbart.

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar och antikroppsläkemedelskonjugat, PD-1/PD-L1 (Programmerad celldöd-1/dödsligand 1) hämmare

ATC-kod: L01FF12.

Verkningsmekanism

Serplulimab (HLX10) är en humaniserad monoklonal IgG4-antikropp, som binder till programmerad celldöd‑1 (PD‑1) receptorn och blockerar dess interaktion med ligand PD‑L1 och PD‑ L2. PD‑1-receptorn är en negativ regulator av T‑cellsaktivitet som har visat sig vara involverad i kontrollen av T‑cellsimmunsvar. Engagemang av PD‑1 med liganderna PD‑L1 och PD‑L2, som uttrycks i antigenpresenterande celler och kan uttryckas av tumörer eller andra celler i tumörmikromiljön, resulterar i hämning av T‑cellsproliferation och cytokinutsöndring. Serplulimab potentierar T‑cellssvar, inklusive antitumörsvar, genom blockad av PD‑1 bindning till PD‑L1 och PD‑L2-ligander.

PD‑1 receptorockupation av perifera T-celler och interleukin‑2 (IL‑2) frisättningsförmåga in vitro studerades i en fas 1-studie med 29 kinesiska patienter med avancerade solida tumörer som injicerades med enstaka och multipla doser (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg) av serplulimab. Resultatet visade att serplulimab stabilt kunde upprätthålla mättnadstillståndet av receptorockupation och bibehållen funktionell blockering vid dosering från 0,3 mg/kg till 10 mg/kg varannan vecka.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av serplulimab i kombination med kemoterapi (karboplatin plus etoposid) för första linjens behandling av ES‑SCLC utvärderades i ASTRUM‑005-studien (NCT04063163), en fas 3, randomiserad, dubbelblind, multiregional klinisk prövning. Det primära effektmåttet var total överlevnad (OS). Sekundära effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS), objektiv svarsfrekvens (ORR) och svarstiden (DOR) och utvärderades av en oberoende radiologigranskningskommitté (IRRC) och utredare baserat på RECIST 1.1. Analys för det primära effektmåttet utfördes 25 och 33 månader efter starten av den kliniska prövningen. Studiens behandlingsregimer avblindades efter den primära analysen.

Studien inkluderade vuxna patienter (18 år eller äldre) med ES‑SCLC (enligt Veterans Administration Lung Study Group [VALG] utvärderingssystem) som inte hade behandlats med systemisk terapi och med ett ECOG-funktionsstatus på 0 eller 1. Patienter exkluderades om de hade aktiva eller obehandlade metastaser i det centrala nervsystemet; aktiv autoimmun sjukdom; eller om administrering av systemiska immunsuppressiva läkemedel skett inom 14 dagar före den första dosen.

Totalt 585 patienter inkluderades och randomiserades (2:1) för att få en av behandlingsregimerna som beskrivs i Tabell 3. Randomisering stratifierades av PD‑L1-uttrycksnivå (negativ: tumörandelspoäng [TPS] < 1%, positiv: TPS ≥ 1%, eller ej utvärderbar/ej tillgänglig, mätt med PD‑L1 IHC 22C3 pharmDxkit), hjärnmetastaser (ja mot nej) och ålder (≥ 65 år mot < 65 år).

Tabell 3. Intravenösa behandlingsregimer

a. Serplulimab administrerades tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

b. Karboplatin och etoposid administrerades tills fullbordandet av 4 cykler, eller progressiv sjukdom eller oacceptabel toxicitet, beroende på vilket som inträffade först.

c. Etoposid administrerades dag 1, 2 och 3 i varje cykel.

Basegenskaperna balanserades mellan behandlingsarmarna. Bland de inskrivna patienterna var 68,5% asiater (401 patienter) och 31,5% icke‑asiater (184 patienter), som alla var vita. Medianåldern var 62 år (intervall: 28‑83) med 39,3% av patienterna ≥ 65 år och 1,9% av patienterna ≥ 75 år. 82,2% av patienterna var män. Baslinje ECOG-funktionsstatus var 0 (17,6%) eller 1 (82,4%). 16,9% av patienterna var PD‑L1 positiv (TPS ≥ 1%). 13,3% av patienterna hade en historia av hjärnmetastaser.

Vid tidpunkten för den interimanalysens avslutande den 22 oktober 2021 när 66% av fördefinierade OS-händelser observerades (definierade cirka 226, faktiska 246 OS-händelser), hade patienterna en medianöverlevnadsuppföljningstid på 12,3 månader. OS-, PFS- och ORR-resultaten från interimsanalysen sammanfattas i tabell 4.

Tabell 4. Effektdata för den primära analysen (Sista datum för datainsamling: den 22 oktober 2021)

Uppdaterad analys efter avblindning med längre uppföljningsvaraktighet (median: 19,7 månader) genomfördes innan slutdatumet den 13 juni 2022 då 100% av fördefinierade OS-händelser observerades (definierade cirka 342, faktiska 363 OS-händelser). Median OS var 15,8 månader i serplulimabgruppen och 11,1 månader i placebogruppen. Den stratifierade HR (95% KI) var 0,62 (0,50, 0,76). Medianvärdet för PFS genom IRRC-bedömning per RECIST 1,1 var 5,7 månader respektive 4,3 månader med en stratifierad HR (95% KI) på 0,47 (0,38, 0,58). Effektresultaten av den slutliga analysen överensstämde med den primära analysen. Kaplan‑Meierkurvor för OS och PFS för slutlig analys presenteras i figurerna 1 och 2.

Figur 1. Kaplan‑Meier-kurva för OS i total population i den uppdaterade analysen (ITT) (Sista datum för datainsamling: den 13 juni 2022)

Figur 2. Kaplan‑Meier-kurva för PFS (RECIST 1.1) av IRRC i total population i den uppdaterade analysen (ITT) (sista datum för datainsamling: den 13 juni 2022)

Immunogenicitet

Serplulimabs immunogenicitet utvärderades hos alla 389 patienter som behandlades med serplulimab i doser på 4,5 mg/kg Q3W i studien ASTRUM-005. Sju patienter (1,8%) var ADA-positiva vid något besök, av vilka 6 patienter (1,5%) var behandlingskrävande ADA-positiva, definierat som minst en post-baslinje ADA-positiv.

I dosöknings- och dosexpansionstudie HLX10-001 observerades ADA hos 13 av 66 patienter (19,7%).

Neutraliserande antikroppar observerades inte i någon av nyckelstudierna. Inga tecken på ADA-påverkan på farmakokinetik, effekt eller säkerhet observerades. Data är dock fortfarande begränsade.

Äldre patienter

I ASTRUM‑005-studien, av de 389 patienterna i serplulimabgruppen i den totala populationen, var 153 (39,3%) ≥ 65 år. Inga övergripande skillnader i effekt observerades mellan äldre patienter och yngre patienter.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in resultat från studier med serplulimab i alla undergrupper av den pediatriska populationen för lungcancer (småcellig och icke‑småcellig lungcancer) (se avsnitt Dosering och administreringssätt för information om pediatrisk användning).

Serplulimabs farmakokinetik har undersökts i en populationsfarmakokinetisk (popPK) analys som inkluderade 1 144 patienter med lungcancer (inklusive ES‑SCLC) och andra solida cancertyper från 8 studier. Patienterna fick serplulimab intravenöst som monoterapi eller kombinationsterapi i dosintervallet 0,3 till 10 mg/kg Q2W, 4,5 mg/kg Q3W, 200 mg Q2W, 300 mg Q3W och 400 mg Q4W. PK beskrevs av en tvådelad modell med tidsberoende clearance (CL). Variation mellan individer (variationskoefficient, CV) i bas CL och central distributionsvolym (Vc) var 25,8% och 15,4%. Medelvärdet (CV) observerat genom koncentrationen vid stabilt tillstånd i ASTRUM-005-studien var 62,5 µg/ml (36,3%).

Absorption

Serplulimab administreras som intravenös infusion och är därför omedelbart och fullständigt biotillgängligt. Andra administreringsvägar har inte undersökts.

Distribution

Baserat på en popPK-analys är distributionsvolymen för serplulimab cirka 5,73 L.

Metabolism

Den metaboliska vägen för serplulimab har inte karakteriserats. Serplulimab förväntas kataboliseras till små peptider och aminosyror genom allmänna proteinnedbrytningsprocesser.

Eliminering

Baserat på en popPK-analys är serplulimab-clearance (CL) efter den första dosen 0,225 l/dag. Clearance minskar över tiden med maximalt 30,5% (CV 26,3%) med 106 dagar för att nå hälften av den maximala effekten. Halveringstiden vid jämvikt är ungefär 24,3 dagar.

Linjäritet/icke‑linjäritet

Serplulimab uppvisade linjär farmakokinetik över dosintervallet 0,3 till 10 mg/kg Q2W (inklusive platta doser på 200 mg Q2W, 300 mg Q3W och 400 mg Q4W) både efter enstaka och multipla doser.

Särskilda grupper

Inga särskilda studier har utförts i speciella populationer. En popPK-analys antydde ingen skillnad i totalt systemiskt clearance av serplulimab baserat på ålder (23‑83 år), ras (n=247 vita och n=895 asiater) och ECOG-prestanda‑statuspoäng (0 eller 1). Serplulimab-clearance ökade med ökad kroppsvikt.

Nedsatt njurfunktion

Ingen effekt av kreatinin eller kreatininclearance (CRCL) (Cockcroft‑Gault) hittades på serplulimab CL baserat på en popPK-analys hos patienter med mild (CRCL=60‑89 ml/min; n=448), måttlig (CRCL=30‑59 ml/min; n=102) och svår (CRCL=15‑29 ml/min; n=1) nedsatt njurfunktion och normal njurfunktion (CRCL≥ 90 ml/min, n=591). Det finns otillräckliga data från patienter med gravt nedsatt njurfunktion för dosrekommendationer (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Nedsatt leverfunktion

Ingen effekt av ALAT, ASAT eller totalt bilirubin hittades på serplulimab CL baserat på en popPK-analys hos patienter med mild (totalt bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN eller totalt bilirubin > 1 till 1,5 × ULN och eventuell ASAT; n=176) och måttlig (totalt bilirubin > 1,5 till 3 × ULN och eventuell AST n=2) nedsatt leverfunktion och normal (totalt bilirubin ≤ ULN och AST ≤ ULN; n=956) leverfunktion. Det finns otillräckliga data från patienter med måttligt nedsatt leverfunktion för dosrekommendationer. Serplulimab har inte studerats hos patienter med gravt (totalt bilirubin > 3 × ULN och eventuell ASAT) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Toxicitet vid upprepad dosering

I studier som undersökte toxicitet vid upprepad dosering på cynomolgusapor som doserats i upp till 31 veckor, observerades en hög incidens av farmakologirelaterad perivaskulär mononukleär cellinfiltration i hjärnans choroidplexus vid 100 mg/kg. Ingen observerad negativ effektnivå (NOAEL) i 31‑veckors toxicitetsstudie var 50 mg/kg/vecka, vilket gav exponering 36 gånger (beräknat med AUC_{0‑ t}) exponeringen hos människor vid dosen 3 mg/kg varannan vecka.

Reproduktionstoxicitet

Reproduktionstoxicitetsstudier har inte genomförts.

PD‑1/PD‑L1-vägen tros vara inblandad i att bibehålla tolerans mot fostret under hela graviditeten. Blockad av PD‑L1-signalering har visats i murina graviditetsmodeller störa toleransen mot fostret och resultera i en ökning av fosterförlusten.

Två anti‑PD‑L1 monoklonala antikroppar utvärderades i cynomolgusapor med avseende på reproduktions- och utvecklingstoxicitet och visades orsaka för tidig förlossning, fosterförlust och för tidig neonatal död när de administrerades till gravida apor.

Därför inkluderar potentiella risker med att administrera serplulimab under graviditet ökad frekvens av abort eller dödfödsel. Baserat på dess verkningsmekanism kan fostrets exponering för serplulimab öka risken för att utveckla immunmedierade störningar eller förändra det normala immunsvaret och immunmedierade störningar som har rapporterats i PD‑1 knockoutmöss.

Genotoxicitet och carcinogenitet

Inga studier har utförts för att bedöma den genotoxiska eller cancerframkallande potentialen hos serplulimab.

Citronsyramonohydrat (för pH-justering)

Natriumcitrat (E331) (för pH-justering)

Natriumklorid

Mannitol (E421)

Polysorbat 80 (E433)

Vatten för injektioner

I avsaknad av kompatibilitetsstudier får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel, förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering. HETRONIFLY ska inte infunderas samtidigt i samma intravenösa linje som andra läkemedel.

Oöppnad injektionsflaska

3 år.

Spädd lösning

Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten, när den är utspädd, användas omedelbart. Den utspädda lösningen får inte frysas. Om den inte används omedelbart, är användningstiden och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och bör inte vara längre än 24 timmar vid 2°C till 8°C. Denna 24‑timmarsperiod kan innefatta upp till 6 timmar vid rumstemperatur (≤ 25°C). Om injektionsflaskorna och/eller de intravenösa påsarna är kylda måste de få uppnå rumstemperatur före användning.

Förvaras i kylskåp (2°C‑8°C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen för att skydda mot ljus.

För förvaringsförhållanden efter spädning av läkemedlet, se avsnitt Hållbarhet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

10 ml koncentrat i en 10 ml injektionsflaska av klart glas av typ I med klorbutylgummipropp och kombinationslock av aluminium‑plast som innehåller 100 mg serplulimab.

Förpackning med 1 injektionsflaska.

Läkemedlets utseende:

Färglös till svagt gul, klar till lätt opaliserande lösning, pH 5,2‑5,8, osmolalitet på cirka 280‑340 mOsm/kg.

Förberedelse och administrering

• Aseptisk hantering ska säkerställas under beredningen av infusionen.
• Skaka inte injektionsflaskan.
• Låt injektionsflaskan anta rumstemperatur (vid eller under 25°C).
• Produkten ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Koncentratet är en färglös till svagt gul, klar till lätt opaliserande lösning. Kassera injektionsflaskan om synliga partiklar observeras.
• Bekräfta dosen av läkemedlet och beräkna den erforderliga volymen HETRONIFLY.
• Dra upp en volym natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning som motsvarar volymen av läkemedlet som ska infunderas från avsedd injektionspåse med hjälp av en steril spruta och kassera.
• Använd en spruta för att dra upp den erforderliga volymen HETRONIFLY från injektionsflaskan och injicera den i natriumkloridlösningen 9 mg/ml (0,9 %) för injektion för att bereda en spädd lösning med en slutlig koncentration på 1,0 till 8,0 mg/ml. Blanda den spädda lösningen genom att försiktigt vända påsen.
• Administrera infusionslösningen intravenöst med ett sterilt, icke‑pyrogent, låg‑proteinbindande 0,2 till 5,0 μm inbyggt eller monterat filter.
• Ställ in den initiala infusionshastigheten till 100 ml per timme (25 droppar per minut rekommenderas). Infusionshastigheten kan justeras om infusion‑relaterade reaktioner inträffar (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Om det inte uppkommer någon infusionsrelaterad biverkning under den första infusionen, kan varaktigheten av efterföljande administrering förkortas till 30 minuter (± 10 minuter).
• Ur mikrobiologisk synvinkel bör läkemedlet, när det blivit spätt, användas omedelbart. Den spädda lösningen får inte frysas. Om den spädda lösningen inte används omedelbart kan den förvaras i 24 timmar vid 2°C till 8°C. Denna 24-timmarsperiod kan innefatta upp till 6 timmar i rumstemperatur (≤ 25°C). Om injektionsflaskorna och/eller intravenösa påsarna är kylda måste de få uppnå rumstemperatur före användning (se avsnitt Hållbarhet).
• Vid slutet av infusionen ska infusionsröret spolas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) enligt sjukhusets rutinmässiga procedur.
• Administrera inte andra läkemedel genom samma infusionsslang.
• För att underlätta spårbarhet för biologiska läkemedel ska namn och tillverkningssatsnummer på det administrerade läkemedelt tydligt antecknas i patientjournalen.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

L01FF12

25.07.2025