ALYFTREK tabletti, kalvopäällysteinen 50/20/4 mg, 125/50/10 mg

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 50 mg deutivakaftoria (deutivacaftor), 20 mg tetsakaftoria (tezacaftor) sekä vantsakaftorikalsiumdihydraattia määrän, joka vastaa 4 mg:aa vantsakaftoria (vanzacaftor).

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 125 mg deutivakaftoria (deutivacaftor), 50 mg tetsakaftoria (tezacaftor) sekä vantsakaftorikalsiumdihydraattia määrän, joka vastaa 10 mg:aa vantsakaftoria (vanzacaftor).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

Alyftrek-tabletit on tarkoitettu kystisen fibroosin hoitoon vähintään 6‑vuotiaille potilaille, joilla on vähintään yksi ei‑luokan I CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) -geenin mutaatio (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Valmistetta saavat määrätä vain kystisen fibroosin hoitoon perehtyneet lääkärit.

Alyftrek-valmistetta saavat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta kystisen fibroosin hoidosta. Jos kystistä fibroosia sairastavan potilaan genotyyppi ei ole tiedossa, vähintään yhden kliinisten ja/tai in vitro -tietojen perusteella hoitoon reagoivan CFTR-mutaation olemassaolo on vahvistettava (käyttämällä tarkkaa ja validoitua genotyypitysmenetelmää) (ks. kohta Farmakodynamiikka). Alyftrek-valmistetta saa käyttää vain potilaille, joilla on todettu kystinen fibroosi. Kystisen fibroosin diagnoosi on tehtävä diagnostisten suositusten ja kliinisen arvioinnin perusteella.

On olemassa pieni määrä kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joilla on mutaatioita, joita ei ole lueteltu taulukossa 4 ja jotka voivat reagoida hoitoon. Näissä tapauksissa hoitoa voidaan harkita, kun lääkärin mielestä mahdolliset hyödyt ovat suurempia kuin mahdolliset riskit, ja hoitoa valvotaan tarkasti. Tämä sulkee pois kystistä fibroosia sairastavat potilaat, joilla on kaksi luokan I (nolla) -mutaatiota (mutaatioita, joiden ei tiedetä tuottavan CFTR-proteiinia), koska heidän ei odoteta reagoivan moduloivaan hoitoon (ks. kohdat Käyttöaiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Annostus

Transaminaasiarvojen (ALAT ja ASAT) ja kokonaisbilirubiinin seurantaa suositellaan kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista, 3 kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä vuosittain sen jälkeen. Potilaille, joilla on aikaisemmin ollut maksasairaus tai joiden transaminaasiarvot ovat aikaisemmin olleet koholla, on harkittava tiheämpää seurantaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Aikuisten ja vähintään 6‑vuotiaiden pediatristen potilaiden annostuksessa on noudatettava taulukon 1 ohjeita.

Kukin annos on otettava kokonaisuudessaan rasvapitoisen ruoan kanssa kerran vuorokaudessa suurin piirtein samaan kellonaikaan (ks. Antotapa).

Annoksen unohtuminen

Jos annoksen unohtamisesta on kulunut enintään 6 tuntia, potilaan tulee ottaa unohtunut annos mahdollisimman pian ja jatkaa hoitoa seuraavana päivänä alkuperäisen aikataulun mukaisesti.

Jos annoksen unohtamisesta on kulunut yli 6 tuntia, potilaan tulee jättää unohtunut annos väliin ja jatkaa hoitoa seuraavana päivänä alkuperäisen aikataulun mukaisesti.

CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö

Samanaikaisessa käytössä kohtalaisten CYP3A:n estäjien (esim. flukonatsoli, erytromysiini, verapamiili) tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, telitromysiini tai klaritromysiini) kanssa annosta tulee pienentää taulukon 2 suositusten mukaisesti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annoksen muuttamista iäkkäille potilaille ei suositella (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Lievä maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh-luokka A)

Annoksen muuttamista ei suositella. Maksan toimintakoearvoja on seurattava tiiviisti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh-luokka B)

Käyttöä ei suositella. D‑IVA/TEZ/VNZ-valmisteen käyttöä saa harkita vain, jos sille on selvä lääketieteellinen tarve ja hoidon hyödyt katsotaan riskejä suuremmiksi. Jos hoitoa annetaan, annoksen muuttamista ei suositella. Maksan toimintakoearvoja on seurattava tiiviisti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Vaikea maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh-luokka C)

Valmistetta ei pidä käyttää (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttamista ei suositella kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus, ei ole kokemusta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

D‑IVA/TEZ/VNZ-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 6 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Kliinisistä tutkimuksista peräisin olevia tietoja ei ole saatavilla. D‑IVA/TEZ/VNZ-valmistetta ei saa käyttää alle 1‑vuotiaille lapsille, koska tetsakaftorilla tehdyissä tutkimuksissa nuorilla rotilla on havaittu turvallisuuteen liittyviä löydöksiä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Antotapa

Suun kautta. Kystistä fibroosia sairastavia potilaita on neuvottava nielaisemaan tabletit kokonaisina. Tabletteja ei saa pureskella, murskata tai halkaista ennen nielemistä, sillä muita antotapoja koskevia kliinisiä tietoja ei tällä hetkellä ole saatavilla.

Tabletit tulee ottaa rasvapitoisen ruoan kanssa. Rasvapitoisia aterioita tai välipaloja ovat esimerkiksi sellaiset, joiden valmistuksessa on käytetty voita tai öljyä tai jotka sisältävät kananmunaa, juustoa, pähkinää, täysmaitoa tai lihaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Greippiä sisältäviä ruokia ja juomia on vältettävä hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Transaminaasiarvojen nousu ja maksavaurio

Elinsiirtoon johtaneita maksan vajaatoimintatapauksia on raportoitu ensimmäisten 6 hoitokuukauden aikana potilailla, joilla on tai ei ole ollut ennestään pitkälle edennyttä maksasairautta ja jotka ovat saaneet eleksakaftoria, tetsakaftoria ja ivakaftoria sisältävää lääkevalmistetta eli lääkevalmistetta, joka sisältää yhtä samaa (tetsakaftori) ja yhtä samankaltaista (ivakaftori) vaikuttavaa ainetta kuin Alyftrek. Transaminaasiarvojen nousua esiintyy yleisesti kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, ja sitä on havaittu joillakin kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, jotka ovat saaneet deutivakaftoria, tetsakaftoria ja vantsakaftoria (D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmää) (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilailla, jotka ovat käyttäneet IVA/TEZ/ELX-yhdistelmää IVA:n kanssa, transaminaasiarvojen nousuihin on joskus liittynyt kokonaisbilirubiiniarvojen samanaikainen nousu. Transaminaasiarvojen (ALAT ja ASAT) ja kokonaisbilirubiinin seurantaa suositellaan kaikille kystistä fibroosia sairastaville potilaille ennen hoidon aloittamista, 3 kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä vuosittain sen jälkeen. Kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla on aikaisemmin ollut maksasairaus tai joiden transaminaasiarvot ovat aikaisemmin olleet koholla, on harkittava tiheämpää seurantaa.

Hoito on keskeytettävä ja seerumin transaminaasiarvot ja kokonaisbilirubiiniarvo on mitattava viipymättä, jos potilaalle kehittyy maksavaurioon viittaavia kliinisiä merkkejä tai oireita (esim. keltaisuus ja/tai tumma virtsa, selittämätön pahoinvointi tai oksentelu, oikeanpuoleinen ylävatsakipu tai ruokahaluttomuus). Lääkkeen anto on keskeytettävä, jos ALAT tai ASAT on > 5 × viitealueen yläraja (ULN) tai ALAT tai ASAT on > 3 × ULN ja bilirubiini on > 2 × ULN. Laboratorioarvoja on seurattava tiiviisti, kunnes ne palautuvat normaaleiksi. Kun laboratorioarvot ovat palautuneet normaalille tasolle, hoidon jatkamisen hyödyt ja riskit on arvioitava (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka). Jos hoito aloitetaan uudelleen keskeytyksen jälkeen, potilasta on seurattava huolellisesti.

D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmää on käytettävä varoen kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla on ennestään pitkälle edennyt maksasairaus (esim. kirroosi, porttilaskimon hypertensio), ja vain silloin, jos hoidon hyötyjen odotetaan olevan riskejä suuremmat. Tällaisia potilaita on seurattava huolellisesti hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Potilaat, jotka lopettivat tai keskeyttivät tetsakaftoria tai ivakaftoria sisältävän lääkevalmisteen käytön haittavaikutusten takia

D‑IVA/TEZ/VNZ-valmistetta koskevia turvallisuustietoja ei ole saatavilla potilaista, jotka ovat aiemmin lopettaneet tai keskeyttäneet tetsakaftoria tai ivakaftoria sisältävän lääkevalmisteen käytön haittavaikutusten takia. Hyödyt ja riskit on arvioitava, ennen kuin D‑IVA/TEZ/VNZ-valmistetta annetaan näille potilaille. Jos D‑IVA/TEZ/VNZ-valmistetta annetaan näille potilaille, heitä on seurattava huolellisesti kliinisen tarpeen mukaan.

Maksan vajaatoiminta

Hoitoa ei suositella keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmän käyttöä kystistä fibroosia ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille saa harkita vain, jos sille on selvä lääketieteellinen tarve ja hoidon hyödyt katsotaan riskejä suuremmiksi. Jos hoitoa annetaan, annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

D‑IVA/TEZ/VNZ-hoitoa ei saa antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Masennus ja muut psyykkiset häiriöt

D‑IVA/TEZ/VNZ-valmisteella hoidetuilla potilailla on raportoitu masennusta ja ahdistuneisuutta. Käyttäytymisen muutoksia ja unettomuutta on raportoitu potilailla, jotka ovat ottaneet eleksakaftoria, tetsakaftoria ja ivakaftoria sisältävää lääkevalmistetta, joka sisältää yhtä samaa (tetsakaftori) ja yhtä samankaltaista (ivakaftori) vaikuttavaa ainetta kuin Alyftrek.

Joissakin tapauksissa oireiden raportoitiin lievenneen hoidon lopettamisen jälkeen. Potilaita (ja hoitajia) on neuvottava kiinnittämään huomiota masentuneisuuteen, itsemurha-ajatuksiin, unihäiriöihin tai epätavallisiin muutoksiin käyttäytymisessä sekä ilmoittamaan lääkärille, jos näitä oireita ilmenee (ks. kohta Haittavaikutukset).

Munuaisten vajaatoiminta

Kystistä fibroosia ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa / loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden D‑IVA/TEZ/VNZ-hoidosta ei ole kokemusta, joten varovaisuutta suositellaan tässä potilasryhmässä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Mutaatiot, jotka todennäköisesti eivät reagoi moduloivaan hoitoon

Potilaiden, joiden genotyypissä on kaksi CFTR-mutaatiota, joiden ei tiedetä tuottavan CFTR-proteiinia (eli kaksi luokan I mutaatiota), ei odoteta reagoivan hoitoon.

Kliiniset tutkimukset, joissa verrataan D‑IVA/TEZ/VNZ-valmistetta TEZ/IVA-valmisteeseen tai IVA-valmisteeseen

Sellaista kliinistä tutkimusta ei ole suoritettu, jossa suoraan verrattaisiin D‑IVA/TEZ/VNZ-valmistetta TEZ/IVA-valmisteeseen tai IVA-valmisteeseen potilailla, joilla ei ole F508del-variantteja.

Elinsiirron jälkeen

D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmää ei ole tutkittu kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, joille on tehty elinsiirto. Siksi käyttöä elinsiirtopotilaille ei suositella. Jos hoitoa annetaan, katso yhteisvaikutukset yleisesti käytettyjen immunosuppressanttien kanssa kohdasta Yhteisvaikutukset.

Ihottumatapahtumat

Ihottumatapahtumien ilmaantuvuus oli suurempi naisilla kuin miehillä, etenkin naisilla, jotka käyttivät hormonaalisia ehkäisyvalmisteita. Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden osuutta ihottumien esiintymiseen ei voida sulkea pois. Jos hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttävälle, kystistä fibroosia sairastavalle potilaalle ilmaantuu ihottumaa, on harkittava D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmähoidon sekä hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön keskeyttämistä. Ihottuman hävittyä tulee harkita, onko D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmähoidon jatkaminen ilman hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käyttöä asianmukaista. Jos ihottuma ei uusiudu, hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön jatkamista voidaan harkita (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Iäkkäät

D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmällä tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin ei osallistunut riittävästi vähintään 65‑vuotiaita kystistä fibroosia sairastavia potilaita sen selvittämiseksi, onko vaste näillä potilailla erilainen kuin nuoremmilla aikuisilla. Annossuositukset perustuvat tetsakaftori-ivakaftorin (TEZ/IVA) ja ivakaftorin (IVA) yhdistelmällä ja pelkällä ivakaftorilla (IVA) tehdyistä tutkimuksista saatuun farmakokineettiseen profiiliin ja tietoihin (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa

CYP3A:n indusoijat

Altistuksen vantsakaftorille (VNZ), tetsakaftorille (TEZ) ja deutivakaftorille (D‑IVA) odotetaan pienentyvän samanaikaisessa käytössä kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa, jolloin D‑IVA/TEZ/VNZ-valmisteen teho saattaa heikentyä. Siksi samanaikaista käyttöä kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

CYP3A:n estäjät

VNZ-, TEZ- ja D‑IVA-altistukset lisääntyvät samanaikaisessa käytössä kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa. Siksi D‑IVA/TEZ/VNZ-valmisteen annosta tulee pienentää samanaikaisessa käytössä kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Kaihi

Ei-synnynnäistä silmän mykiön samentumista ilman näköön kohdistuvia vaikutuksia on raportoitu alle 18‑vuotiailla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, jotka ovat saaneet ivakaftoria (IVA) sisältäviä hoitoja. Vaikka joissakin tapauksissa oli olemassa muita riskitekijöitä (kuten kortikosteroidien käyttö ja säteilylle altistuminen), mahdollista IVA-hoidon aiheuttamaa riskiä ei voida sulkea pois. D‑IVA on IVA:n deuteroitu isotopologi, joten lähtötilanteen silmätutkimuksia ja seurantatutkimuksia suositellaan alle 18‑vuotiaille kystistä fibroosia sairastaville potilaille, jotka aloittavat D‑IVA/TEZ/VNZ-hoidon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmän farmakokinetiikkaan vaikuttavat lääkevalmisteet

CYP3A:n indusoijat

VNZ, TEZ ja D‑IVA ovat CYP3A:n substraatteja. VNZ ja D‑IVA ovat CYP3A:n herkkiä substraatteja. Altistus saattaa pienentyä samanaikaisessa käytössä CYP3A:n indusoijien kanssa, jolloin D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmän teho saattaa heikentyä. Samanaikaista käyttöä kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kohtalaisia tai voimakkaita CYP3A:n indusoijia ovat muun muassa:

• rifampisiini, rifabutiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini, fenytoiini, mäkikuisma (Hypericum perforatum) ja efavirentsi.

CYP3A:n estäjät

Samanaikainen anto itrakonatsolin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n estäjä, suurensi VNZ:n AUC-arvoa 10,5-kertaisesti, TEZ:n AUC-arvoa 4,0–4,5-kertaisesti ja D‑IVA:n AUC-arvoa 11,1-kertaisesti. D‑IVA/TEZ/VNZ-annosta tulee pienentää samanaikaisessa käytössä voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Voimakkaita CYP3A:n estäjiä ovat muun muassa:

• ketokonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli ja vorikonatsoli
• telitromysiini ja klaritromysiini.

Simulaatiot osoittivat, että samanaikainen anto kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa saattaa suurentaa VNZ:n AUC-arvoa noin 2,4–3,9-kertaisesti, TEZ:n AUC-arvoa 2,1-kertaisesti ja D‑IVA:n AUC-arvoa 2,9–4,8-kertaisesti. D‑IVA/TEZ/VNZ-annosta tulee pienentää samanaikaisessa käytössä kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kohtalaisia CYP3A:n estäjiä ovat muun muassa:

• flukonatsoli
• erytromysiini
• verapamiili.

Greippimehu sisältää yhtä tai useampaa CYP3A:ta kohtalaisesti estävää ainesosaa ja saattaa siten lisätä VNZ-, TEZ- ja D‑IVA-altistusta samanaikaisessa käytössä. Greippiä sisältäviä ruokia ja juomia on vältettävä hoidon aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Siprofloksasiini

D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmän ja siprofloksasiinin samanaikaista käyttöä ei ole arvioitu. Siprofloksasiinilla ei kuitenkaan ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta TEZ- tai IVA-altistukseen, eikä sillä odoteta olevan kliinisesti merkityksellistä vaikutusta VNZ- tai D‑IVA-altistukseen. Siksi annoksen muuttaminen ei ole tarpeen D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmän ja siprofloksasiinin samanaikaisen käytön yhteydessä.

Lääkevalmisteet, joihin VNZ, TEZ ja D‑IVA vaikuttavat

CYP2C9:n substraatit

D‑IVA saattaa estää CYP2C9:ää. INR-arvon tarkkailu on siksi suositeltavaa, kun D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmää käytetään samanaikaisesti varfariinin kanssa. Muita lääkevalmisteita, joiden altistusta D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmä saattaa lisätä, ovat glimepiridi ja glipitsidi; näitä lääkevalmisteita tulee käyttää varoen.

Mahdolliset yhteisvaikutukset kuljettajaproteiinien kanssa

D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmän ja P‑glykoproteiinin (P‑gp) substraattien samanaikaista käyttöä ei ole arvioitu. Tetsakaftori-ivakaftorin (TEZ/IVA) samanaikainen anto digoksiinin kanssa, joka on herkkä P‑gp:n substraatti, suurensi kuitenkin digoksiinin AUC-arvoa 1,3-kertaisesti. D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmä saattaa lisätä systeemistä altistusta lääkevalmisteille, jotka ovat herkkiä P‑gp:n substraatteja, jolloin tällaisten lääkevalmisteiden terapeuttinen vaikutus ja haittavaikutukset saattavat voimistua tai pitkittyä. Varovaisuus ja asianmukainen seuranta ovat tarpeen, kun samanaikaisesti käytetään digoksiinia tai muita P‑gp:n substraatteja, joiden terapeuttinen indeksi on kapea, kuten siklosporiinia, everolimuusia, sirolimuusia ja takrolimuusia.

In vitro -tietojen perusteella VNZ, TEZ ja D‑IVA eivät todennäköisesti estä OATP1B1:n aktiivisuutta kliinisesti merkityksellisinä pitoisuuksina. D‑IVA:n ja IVA:n OATP1B1-estovaikutus on samaa luokkaa in vitro. TEZ/IVA-yhdistelmän antaminen samanaikaisesti pitavastatiinin kanssa, joka on OATP1B1:n substraatti, ei vaikuttanut pitavastatiinialtistukseen kliinisesti merkityksellisesti.

Rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) substraatit

VNZ ja D‑IVA ovat BCRP:n estäjiä in vitro. D‑IVA/TEZ/VNZ-valmisteen ja BCRP:n substraattien samanaikainen käyttö saattaa lisätä altistusta näille substraateille, mutta aiheesta ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. BCRP:n substraattien samanaikainen käyttö vaatii varovaisuutta ja asianmukaista seurantaa.

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmän ja suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden samanaikaista käyttöä ei ole arvioitu. TEZ:n ja IVA:n yhdistelmää ja pelkkää IVA:ta on tutkittu etinyyliestradioli-noretindroniyhdistelmän kanssa, eikä sillä havaittu olevan kliinisesti merkityksellistä vaikutusta altistukseen tälle suun kautta otettavalle ehkäisyvalmisteelle. VNZ, TEZ ja D‑IVA eivät todennäköisesti indusoi tai estä CYP3A:n aktiivisuutta in vitro. D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmän ei odoteta vaikuttavan suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden tehoon.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus

D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmän käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta). Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Alyftrek-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Rajallisten tietojen perusteella TEZ erittyy ihmisillä äidinmaitoon, ja sitä on havaittu hoitoa saaneiden naisten imettämien vauvojen plasmassa. VNZ erittyy imettävien naarasrottien maitoon. D‑IVA:n vaikutusta ei ole arvioitu, mutta rajallisten tietojen perusteella IVA erittyy ihmisillä äidinmaitoon, ja sitä on havaittu hoitoa saaneiden naisten imettämien vauvojen plasmassa.

Imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois. On päätettävä, lopetetaanko imetys vai pidättäydytäänkö Alyftrek-hoidosta, ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

VNZ:n, TEZ:n ja D‑IVA:n vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla tietoja. D‑IVA:n vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole arvioitu rotilla, mutta IVA vaikutti naaras- ja urosrottien hedelmällisyyteen. VNZ ja TEZ eivät vaikuttaneet hedelmällisyyttä ja lisääntymiskykyä mittaaviin indekseihin uros- ja naarasrotilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmällä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Heitehuimausta on raportoitu kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, jotka saivat TEZ/IVA-yhdistelmää yhdessä IVA:n kanssa tai IVA-monoterapiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita tulee neuvoa olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita, kunnes mahdolliset huimausoireet lakkaavat.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimpiä haittavaikutuksia vähintään 12‑vuotiailla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, jotka saavat Alyftrek-hoitoa, ovat päänsärky (15,8 %) ja ripuli (12,1 %). Kliinisissä tutkimuksissa 3,8 % potilaista lopetti hoidon haittavaikutusten takia. Yleisimpiä hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat suurentunut alaniiniaminotransferaasiarvo (1,5 %) ja suurentunut aspartaattiaminotransferaasiarvo (1,3 %).

Yleisimpiä Alyftrek-hoidon aikana esiintyneitä vakavia haittavaikutuksia ovat suurentunut ALAT-arvo (0,4 %) ja suurentunut ASAT-arvo (0,4 %).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 3 esitetään haittavaikutukset, joita on todettu seuraavien hoitojen yhteydessä: D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmä, TEZ/IVA-yhdistelmä yhdessä IVA:n kanssa sekä IVA-monoterapia. Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA:n yleisyysluokituksen mukaan: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

^* Haittavaikutukset havaittu deutivakaftori-tetsakaftori-vantsakaftoriyhdistelmällä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Suurentuneet transaminaasiarvot

Tutkimuksissa 121‑102 ja 121‑103 suurimpien transaminaasiarvojen (ALAT tai ASAT) ilmaantuvuus D‑IVA/TEZ/VNZ-hoitoa saaneilla potilailla oli seuraava: 1,3 %:lla > 8 × ULN, 2,5 %:lla > 5 × ULN ja 6,0 %:lla > 3 × ULN. Transaminaasiarvojen nousua esiintyi haittavaikutuksena 9,0 %:lla D‑IVA/TEZ/VNZ-hoitoa saaneista potilaista. D‑IVA/TEZ/VNZ-hoitoa saaneista tutkittavista 1,5 % lopetti hoidon transaminaasiarvojen nousun takia.

Tutkimuksen 121‑105 kohortissa B1 6 – < 12 vuoden ikäisillä kystistä fibroosia sairastavilla potilailla suurimpien transaminaasiarvojen (ALAT tai ASAT) ilmaantuvuus oli seuraava: 0 %:lla > 8 × ULN, 1,3 %:lla > 5 × ULN ja 3,8 %:lla > 3 × ULN.

Ihottumatapahtumat

Tutkimuksissa 121‑102 ja 121‑103 ihottumatapahtumien (esim. ihottuma, kutiseva ihottuma) ilmaantuvuus oli 11,0 % D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmää saaneilla potilailla. Ihottumatapahtumat olivat vaikeusasteeltaan enimmäkseen lieviä tai keskivaikeita. Ihottumatapahtumien ilmaantuvuus oli miehillä 9,4 % ja naisilla 13,0 % (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Suurentunut veren kreatiinikinaasipitoisuus

Tutkimuksissa 121‑102 ja 121‑103 suurempien kreatiinikinaasiarvojen ilmaantuvuus D‑IVA/TEZ/VNZ-hoitoa saaneilla potilailla oli 7,9 %:lla > 5 × ULN. D‑IVA/TEZ/VNZ-hoitoa saaneista tutkittavista 0,2 % lopetti hoidon kreatiinikinaasiarvon nousun takia.

Pediatriset potilaat

D‑IVA/TEZ/VNZ-valmisteen turvallisuustietoja arvioitiin tutkimuksen 121‑105 kohortissa B1 kaikkiaan 78:lla kystistä fibroosia sairastavalla potilaalla, joiden ikä oli 6 – < 12 vuotta. D‑IVA/TEZ/VNZ-valmisteen turvallisuustietoja arvioitiin tutkimuksessa 121‑102 ja tutkimuksessa 121‑103 kaikkiaan 67:llä kystistä fibroosia sairastavalla potilaalla, joiden ikä oli 12 – < 18 vuotta. Turvallisuusprofiili pediatrisilla potilailla on yleisesti ottaen yhdenmukainen aikuisten potilaiden kanssa.

Suurentuneet transaminaasiarvot

Tutkimuksen 121‑105 kohortissa B1 6 – < 12 vuoden ikäisillä kystistä fibroosia sairastavilla potilailla suurimpien transaminaasiarvojen (ALAT tai ASAT) ilmaantuvuus oli seuraava: 0,0 %:lla > 8 × ULN, 1,3 %:lla > 5 × ULN ja 3,8 %:lla > 3 × ULN. Yhdelläkään Alyftrek-hoitoa saaneista potilaista ei esiintynyt > 3 × ULN suurempia transaminaasiarvoja, joihin liittyi kokonaisbilirubiiniarvon nousu tasolle > 2 × ULN, eikä yksikään näistä potilaista lopettanut hoitoa transaminaasiarvojen nousun vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ihottuma

Tutkimuksessa 121‑105, joka tehtiin 6 – < 12 vuoden ikäisillä potilailla, neljällä (5,1 %) potilaalla ilmeni vähintään yksi ihottumatapahtuma. Ihottumatapahtumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä. Nämä ihottumat eivät johtaneet hoidon lopettamiseen tai keskeyttämiseen.

Mykiön samentuma

Tutkimuksessa 121‑105, joka tehtiin 6 – < 12 vuoden ikäisillä potilailla, yhdellä (1,3 %) kystistä fibroosia sairastavalla potilaalla ilmeni mykiön samentumaa.

Muut erityisryhmät

D‑IVA/TEZ/VNZ-valmisteen turvallisuusprofiili oli yleisesti ottaen samankaltainen kaikissa potilasalaryhmissä iän, sukupuolen, lähtötilanteen uloshengityksen sekuntikapasiteetin (ppFEV₁) (prosentteina ennustetusta) ja maantieteellisen alueen mukaan analysoituna.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Alyftrek-valmisteen yliannostukseen ei ole saatavilla erityistä vastalääkettä. Yliannostusta hoidetaan yleisillä tukitoimilla, mm. tarkkailemalla elintoimintoja sekä seuraamalla potilaan kliinistä tilaa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hengityselinten sairauksien lääkkeet; ATC-koodi: R07AX33

Vaikutusmekanismi

VNZ ja TEZ ovat CFTR-proteiinin korjaajia, jotka sitoutuvat eri kohtiin CFTR-proteiinia ja joilla on additiivinen CFTR:n tiettyjen mutanttimuotojen (mukaan lukien F508del‑CFTR) prosessointia ja kuljetusta soluissa edistävä vaikutus, mikä lisää solun pinnalle kulkeutuvan CFTR-proteiinin määrää enemmän kuin kumpikaan molekyyli yksinään. D‑IVA parantaa CFTR-proteiinin kanavan avoimuuden todennäköisyyttä (kanavaportin toimintaa) solun pinnalla.

Yhdessä VNZ, TEZ ja D‑IVA lisäävät CFTR:n määrää ja parantavat sen toimintaa solun pinnalla, mikä lisää CFTR-proteiinin toimintaa mitattuna sekä CFTR-välitteisenä kloridikuljetuksena in vitro että hien kloridipitoisuutena (SwCl) kystistä fibroosia sairastavilla potilailla.

CFTR-välitteisen kloridikuljetuksen määritys CFTR-mutaatiota ilmentävissä Fischer-rottien kilpirauhassoluissa (FRT)

Mutantin CFTR-proteiinin kloridikuljetuksen vaste D‑IVA/TEZ/VNZ-hoidolle määritettiin Ussingin kammiota hyödyntävillä elektrofysiologisilla tutkimuksilla, joissa käytettyihin FRT-solulinjoihin oli transfektoitu yksittäisiä CFTR-mutaatioita. D‑IVA/TEZ/VNZ lisäsi kloridikuljetusta valikoituja CFTR-mutaatioita ilmentävissä FRT-soluissa.

CFTR-välitteisen kloridikuljetuksen vasteen kynnysarvo in vitro määritettiin nettoparanemaksi vähintään 10 %:lla normaalista lähtöarvoon nähden, koska se ennustaa tai sen voidaan kohtuudella odottaa ennustavan kliinistä vastetta. Yksittäisten mutaatioiden osalta CFTR-välitteisen kloridikuljetuksen nettomuutoksen suuruus lähtöarvoon nähden in vitro ei korreloi kliinisen vasteen voimakkuuden kanssa.

Kystisessä fibroosissa kliinisen vasteen saavuttamiseen riittää todennäköisesti yksi CFTR-mutaatio, joka reagoi D‑IVA/TEZ/VNZ-hoitoon FRT-soluista saatujen in vitro -tietojen perusteella.

Taulukossa 4 luetellaan CFTR-mutaatiot, jotka sisältyvät Alyftrek-hoidon käyttöaiheeseen. Tässä taulukossa olevien CFTR-mutaatioiden ilmenemistä ei pidä käyttää kystisen fibroosin diagnoosin sijasta eikä lääkemääräyksen ainoana perustana.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Vaikutukset hien kloridiin

Tutkimuksessa 121‑102 (kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, joilla oli heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja toisessa alleelissa CFTR-mutaatio, joka ennustaa joko CFTR-proteiinin tuotannon puuttumista tai CFTR-proteiinia, joka ei kuljeta kloridia eikä reagoi muihin CFTR:n modulaattoreihin (IVA ja TEZ/IVA) in vitro) D‑IVA/TEZ/VNZ-hoidon ja IVA/TEZ/ELX-yhdistelmän hoitoero hien kloridin (SwCl) keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun oli -8,4 mmol/l (95 %:n lv: -10,5; -6,3; P < 0,0001).

Tutkimuksessa 121‑103 (kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, joilla oli homotsygoottinen F508del-mutaatio tai heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja toisessa alleelissa joko gating-virheeseen tai jäännösaktiivisuuteen liittyvä mutaatio, tai joilla oli vähintään yksi IVA/TEZ/ELX-hoitoon reagoiva mutaatio mutta ei F508del-mutaatiota) D‑IVA/TEZ/VNZ-hoidon ja IVA/TEZ/ELX-yhdistelmän hoitoero hien kloridin keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun oli -2,8 mmol/l (95 %:n lv: -4,7; -0,9; P = 0,0034).

Tutkimuksen 121‑105 kohortissa B1 (6 – < 12-vuotiaita kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joilla oli vähintään yksi IVA/TEZ/ELX-hoitoon reagoiva mutaatio) hien kloridin keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 24 loppuun oli -8,6 mmol/l (95 %:n lv: -11,0; -6,3).

Sydän- ja verisuonivaikutukset

Vaikutus QT-aikaan

Altistus, joka vastasi enintään 6-kertaista VNZ:n suositeltua enimmäisannosta, ja enintään 3-kertaiset TEZ:n ja D‑IVA:n suositellut enimmäisannokset eivät pidentäneet terveiden tutkittavien QT/QTc-aikaa kliinisesti merkityksellisesti.

Kliininen teho ja turvallisuus

D‑IVA/TEZ/VNZ-valmisteen tehoa vähintään 12-vuotiailla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla arvioitiin kahdessa vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, IVA/TEZ/ELX-yhdistelmällä kontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimukset 121‑102 ja 121‑103). D‑IVA/TEZ/VNZ-valmisteen farmakokineettistä profiilia, turvallisuutta ja tehoa 6 – < 12-vuotiailla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla tukevat vähintään 12-vuotiailla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla tehdyistä tutkimuksista (tutkimukset 121‑102 ja 121‑103) saatu näyttö sekä avoimesta vaiheen 3 tutkimuksesta (tutkimus 121‑105, kohortti B1) saadut lisätiedot.

Tutkimukset 121-102 ja 121-103

Tutkimus 121‑102 oli 52 viikon pituinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, IVA/TEZ/ELX-yhdistelmällä kontrolloitu tutkimus kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, joilla oli heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja toisessa alleelissa CFTR-mutaatio, joka ennustaa joko CFTR-proteiinin tuotannon puuttumista tai CFTR-proteiinia, joka ei kuljeta kloridia eikä reagoi muihin CFTR:n modulaattoreihin (IVA ja TEZ/IVA) in vitro. Yhteensä 398 tutkittavaa, jotka olivat vähintään 12-vuotiaita ja sairastivat kystistä fibroosia, sai IVA/TEZ/ELX-yhdistelmää 4 viikon pituisen aloitusjakson ajan ja satunnaistettiin sitten saamaan joko D‑IVA/TEZ/VNZ-valmistetta tai IVA/TEZ/ELX-yhdistelmää 52 viikon pituisen hoitojakson ajan. Keskimääräinen ikä oli 30,8 vuotta (vaihteluväli 12,2–71,6 vuotta; 14,3 % tutkittavista oli alle 18-vuotiaita) ja 41 % tutkittavista oli naisia ja 59 % miehiä. Neljän viikon pituisen aloitusjakson jälkeen lähtötilanteen keskimääräinen ppFEV₁-arvo oli 67,1 prosenttiyksikköä (vaihteluväli: 28,0–108,6), lähtötilanteen keskimääräinen CFQ‑R RD-pistearvo oli 84,4 (vaihteluväli 22,2–100) ja lähtötilanteen keskimääräinen SwCl-arvo oli 53,9 mmol/l (vaihteluväli: 10,0–113,5 mmol/l).

Tutkimus 121‑103 oli 52 viikon pituinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, IVA/TEZ/ELX-yhdistelmällä kontrolloitu tutkimus kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, joiden genotyyppi oli jokin seuraavista: homotsygoottinen F508del-mutaatio, heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja joko gating-virheeseen tai jäännösaktiivisuuteen liittyvä mutaatio, tai vähintään yksi IVA/TEZ/ELX-hoitoon reagoiva mutaatio mutta ei F508del-mutaatiota. Yhteensä 573 tutkittavaa, jotka olivat vähintään 12-vuotiaita ja sairastivat kystistä fibroosia, sai IVA/TEZ/ELX-yhdistelmää 4 viikon pituisen aloitusjakson ajan ja satunnaistettiin sitten saamaan joko D‑IVA/TEZ/VNZ-valmistetta tai IVA/TEZ/ELX-yhdistelmää 52 viikon pituisen hoitojakson ajan. Keskimääräinen ikä oli 33,7 vuotta (vaihteluväli 12,2–71,2 vuotta; 13,8 % tutkittavista oli alle 18-vuotiaita) ja 48,9 % tutkittavista oli naisia ja 51,1 % miehiä. Neljän viikon pituisen aloitusjakson jälkeen lähtötilanteen keskimääräinen ppFEV₁-arvo oli 66,8 prosenttiyksikköä (vaihteluväli: 36,4–112,5), lähtötilanteen keskimääräinen CFQ‑R RD-pistearvo oli 85,7 (vaihteluväli 27,8–100) ja lähtötilanteen keskimääräinen SwCl-arvo oli 42,8 mmol/l (vaihteluväli: 10,0–113,3 mmol/l).

Molemmissa tutkimuksissa ensisijaisena päätetapahtumana arvioitiin ei-huonommuutta (non-inferioriteettia) ppFEV₁-arvon keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun. Tärkeimpänä toissijaisena päätetapahtumana arvioitiin paremmuutta SwCl-arvon keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun.

Taulukossa 5 esitetään yhteenveto tutkimusten 121‑102 ja 121‑103 tärkeimmistä tehotuloksista.

Tutkimuksissa 121‑102 ja 121‑103, ppFEV₁-arvon keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta ja hien kloridin absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä säilyivät viikon 52 loppuun asti.

Tutkimus 121‑105

Tutkimus 121‑105 oli avoin tutkimus kystistä fibroosia sairastavilla henkilöillä, joilla oli vähintään yksi IVA/TEZ/ELX-hoitoon reagoiva mutaatio. Kohortissa B1 D‑IVA/TEZ/VNZ-valmisteen turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa arvioitiin 24 viikon pituisen hoitojakson aikana yhteensä 78:lla kystistä fibroosia sairastavalla potilaalla, joiden ikä oli 6 – < 12 vuotta (keskimääräinen ikä 9,1 vuotta (vaihteluväli 6,2–12,0 vuotta), 43,6 % tyttöjä, 56,4 % poikia). Kohortissa B1 kaikki tutkittavat saivat lähtötilanteessa IVA/TEZ/ELX-hoitoa. Lähtötilanteen keskimääräinen ppFEV₁-arvo oli 99,7 prosenttiyksikköä (vaihteluväli: 29,3–146,0), lähtötilanteen keskimääräinen CFQ‑R RD-pistearvo IVA/TEZ/ELX-hoidon aikana oli 84,8 (vaihteluväli 16,7–100) ja lähtötilanteen keskimääräinen SwCl-arvo IVA/TEZ/ELX-hoidon aikana oli 40,4 mmol/l (vaihteluväli: 11,5–109,5 mmol/l).

Tutkimuksen 121‑105 kohortissa B1 turvallisuus ja siedettävyys olivat ensisijaisia päätetapahtumia. Tehon päätetapahtumia olivat ppFEV₁-arvon absoluuttinen muutos, SwCl-arvon absoluuttinen muutos, CFQ‑R-kyselyn hengitysosion pisteiden absoluuttinen muutos sekä keuhko-oireiden pahenemisten (PEx) lukumäärä viikon 24 loppuun.

Yhteenveto tehotuloksista esitetään taulukossa 6.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmän käytöstä kystisen fibroosin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

VNZ:n, TEZ:n ja D‑IVA:n farmakokinetiikka on samankaltainen terveillä aikuisilla tutkittavilla ja kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmän kerran vuorokaudessa annon aloittamisen jälkeen lääkeaineiden pitoisuudet plasmassa saavuttavat vakaan tilan 20 vuorokauden kuluessa (VNZ), 8 vuorokauden kuluessa (TEZ) ja 8 vuorokauden kuluessa (D‑IVA).

Kun vakaa tila saavutetaan D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmän annossa, VNZ:n AUC-arvoon perustuva kumulaatiokerroin on noin 6,09, TEZ:n 1,92 ja D‑IVA:n 1,74. D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmän tärkeimmät vakaan tilan farmakokineettiset parametrit vähintään 12-vuotiailla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla esitetään taulukossa 7.

Imeytyminen

VNZ, TEZ ja D‑IVA imeytyvät siten, että enimmäispitoisuuden saavuttamiseen kuluvan ajan (t_max) mediaani (vaihteluväli) on VNZ:n kohdalla noin 7,80 tuntia (3,70–11,9 tuntia), TEZ:n kohdalla 1,60 tuntia (1,40–1,70 tuntia) ja D‑IVA:n kohdalla 3,7 tuntia (2,7–11,4 tuntia).

Kun lääke annetaan rasvaa sisältävän ruoan kanssa, VNZ-altistus (AUC) suurenee noin 4–6-kertaiseksi verrattuna paastotilassa antoon. Kun lääke annetaan rasvaa sisältävän ruoan kanssa, D‑IVA-altistus suurenee noin 3–4-kertaiseksi verrattuna paastotilassa antoon. Ruoalla ei ole kliinisesti merkityksellistä vaikutusta TEZ-altistukseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

VNZ ja D‑IVA sitoutuvat > 99-prosenttisesti plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin ja happamaan alfa‑1‑glykoproteiiniin. TEZ sitoutuu noin 99-prosenttisesti plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin.

D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmän suun kautta annon jälkeen keskimääräinen (SD) näennäinen jakautumistilavuus oli VNZ:n kohdalla 90,4 l (31,3), TEZ:n kohdalla 123 l (43,2) ja D‑IVA:n kohdalla 157 l (47,3). VNZ, TEZ ja D‑IVA eivät jakaudu ensisijaisesti ihmisen punasoluihin.

Biotransformaatio

VNZ metaboloituu laajasti ihmisellä, pääasiassa CYP3A4/5-välitteisesti. VNZ:lla ei ole merkittäviä metaboliitteja verenkierrossa.

TEZ metaboloituu laajasti ihmisellä, pääasiassa CYP3A4/5-välitteisesti. Terveille miespuolisille tutkittaville annetun 100 mg:n ¹⁴C‑TEZ-kerta-annoksen jälkeen verenkierrossa havaittiin kolme TEZ:n päämetaboliittia, M1‑TEZ, M2‑TEZ ja M5‑TEZ. M1‑TEZ-metaboliitti on teholtaan samankaltainen kuin TEZ, ja sitä pidetään farmakologisesti aktiivisena. M2‑TEZ-metaboliitin farmakologinen aktiivisuus on paljon vähäisempää kuin TEZ:n tai M1‑TEZ-metaboliitin, ja M5‑TEZ-metaboliittia ei pidetä farmakologisesti aktiivisena. Lisäksi TEZ:n suoran glukuronidaation kautta muodostuu vähäisempi verenkierrossa ilmenevä metaboliitti, M3‑TEZ.

D‑IVA metaboloituu pääasiassa CYP3A4/5-välitteisesti kahdeksi verenkierrossa ilmeneväksi päämetaboliitiksi (M1‑D‑IVA ja M6‑D‑IVA). M1‑D‑IVA vastaa teholtaan noin yhtä viidesosaa D‑IVA:sta, ja sitä pidetään farmakologisesti aktiivisena. M6‑D‑IVA-metaboliittia ei pidetä farmakologisesti aktiivisena.

Eliminaatio

D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmän suun kautta annon jälkeen keskimääräinen (SD) näennäinen puhdistuma oli VNZ:n kohdalla 1,18 (0,455) l/h, TEZ:n kohdalla 0,937 (0,338) l/h ja D‑IVA:n kohdalla 6,52 (2,77) l/h. Kiinteäannoksisten D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmätablettien annon jälkeen keskimääräinen (SD) terminaalinen puoliintumisaika on VNZ:n kohdalla noin 54,0 (10,1) tuntia, TEZ:n kohdalla 92,4 (23,1) tuntia ja D‑IVA:n kohdalla 17,3 (2,67) tuntia. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella kystistä fibroosia sairastavilla potilailla kiinteäannoksisten D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmätablettien annon jälkeen keskimääräinen (SD) efektiivinen puoliintumisaika on VNZ:n kohdalla noin 92,8 (30,2) tuntia, TEZ:n kohdalla 22,5 (5,85) tuntia ja D‑IVA:n kohdalla 19,2 (8,71) tuntia.

Erittyminen

Pelkän ¹⁴C‑VNZ:n suun kautta annon jälkeen suurin osa radioaktiivisuudesta (91,6 %) eliminoitui ulosteeseen pääasiassa metaboliitteina.

Pelkän ¹⁴C‑TEZ:n suun kautta annon jälkeen suurin osa annoksesta (72 %) erittyi ulosteeseen (muuttumattomana tai M2‑TEZ-metaboliittina) ja noin 14 % erittyi virtsaan (pääasiassa M2‑TEZ-metaboliittina), mikä johti keskimäärin 86‑prosenttiseen poistumiseen enintään 26 vuorokauden kuluessa annosta.

Prekliinisten tietojen perusteella suurin osa ¹⁴C‑D‑IVA:sta erittyy ulosteeseen. Tärkeimpiä D‑IVA:n erittyneitä metaboliitteja olivat M1‑D‑IVA ja M6‑D‑IVA. Ihmisillä D‑IVA:n odotetaan erittyvän samalla tavalla kuin IVA rakenteen samankaltaisuuden (deuteroitu isotopologi) ja ei-kliinisten tietojen perusteella.

Pelkän ¹⁴C‑IVA:n suun kautta annon jälkeen suurin osa IVA:sta (87,8 %) erittyi ulosteeseen metabolisen muuntumisen jälkeen. IVA ja sen metaboliitit erittyivät virtsaan vain hyvin vähäisessä määrin (vain 6,6 % IVA:sta erittyi virtsaan).

Maksan vajaatoiminta

D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmää ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavilla tutkittavilla. Kun keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville tutkittaville annettiin kerta-annos D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmää, VNZ-kokonaisaltistus oli noin 30 % pienempi, TEZ-kokonaisaltistus oli samaa luokkaa ja D‑IVA-kokonaisaltistus oli 20 % pienempi kuin demografisten tietojen suhteen kaltaistetuilla terveillä tutkittavilla.

Munuaisten vajaatoiminta

VNZ, TEZ ja D‑IVA erittyvät munuaisten kautta vain hyvin vähäisessä määrin (ks. Eliminaatio).

VNZ:n antoa joko yksinään tai yhdistelmänä TEZ:n ja D‑IVA:n kanssa ei ole tutkittu kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella VNZ-altistus vaikutti olevan samankaltainen lievää munuaisten vajaatoimintaa (N = 126; eGFR 60 – < 90 ml/min/1,73 m²) ja keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (N = 2; eGFR 30 – < 60 ml/min/1,73 m²) sairastavilla kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali (N = 580; eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²).

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella TEZ-altistus vaikutti olevan samankaltainen lievää munuaisten vajaatoimintaa (N = 172; eGFR 60 – < 90 ml/min/1,73 m²) ja keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (N = 8; eGFR 30 – < 60 ml/min/1,73 m²) sairastavilla kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali (N = 637; eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²).

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella D‑IVA-altistus vaikutti olevan samankaltainen lievää munuaisten vajaatoimintaa (N = 132; eGFR 60 – < 90 ml/min/1,73 m²) ja keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (N = 2; eGFR 30 – < 60 ml/min/1,73 m²) sairastavilla kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali (N = 577; eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Rotu

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella rodulla ei ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta VNZ-altistukseen valkoihoisilla (N = 664) ja ei-valkoihoisilla (N = 44). Ei-valkoihoiset tutkittavat käsittivät 9 tummaihoista tai afroamerikkalaista, 7 aasialaista, 7 monirotuista, 2 Amerikan tai Alaskan alkuperäisväestöön kuuluvaa ja 2 muunrotuista henkilöä sekä 17 henkilöä, joiden etnistä taustaa ei kirjattu.

Hyvin niukat populaatiofarmakokineettiset tiedot viittaavat siihen, että TEZ-altistus valkoihoisilla (n = 652) ja ei-valkoihoisilla (n = 8) on samaa luokkaa. Ei-valkoihoiset tutkittavat käsittivät 5 tummaihoista tai afroamerikkalaista henkilöä ja 3 syntyperäistä havaijilaista tai muuta tyynenmerensaarelaista.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella rodulla ei ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta D‑IVA-altistukseen valkoihoisilla (N = 670) ja ei-valkoihoisilla (N = 41). Ei-valkoihoiset tutkittavat käsittivät 18 tummaihoista tai afroamerikkalaista, 2 aasialaista ja 3 monirotuista henkilöä, yhden muunrotuisen henkilön sekä 17 henkilöä, joiden etnistä taustaa ei kirjattu.

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella miesten ja naisten VNZ-altistuksessa (433 miespuolista ja 275 naispuolista henkilöä), TEZ-altistuksessa ja D‑IVA-altistuksessa ei ole kliinisesti merkityksellisiä eroja.

Iäkkäät

D‑IVA/TEZ/VNZ-yhdistelmää koskeviin kliinisiin tutkimuksiin osallistui 2 vähintään 65-vuotiasta kystistä fibroosia sairastavaa potilasta. Tämä lukumäärä ei ollut riittävä, jotta olisi voitu selvittää, onko vaste näillä potilailla erilainen kuin nuoremmilla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

6 – < 18-vuotiaat kystistä fibroosia sairastavat pediatriset potilaat

Populaatiofarmakokineettiseen analyysiin perustuvat, vaiheen 3 tutkimuksissa havaitut VNZ-, TEZ- ja D‑IVA-altistukset on esitetty ikäryhmittäin taulukossa 8. VNZ-, TEZ- ja D‑IVA-altistukset 6 – < 18-vuotiailla potilailla ovat saman vaihteluvälin sisällä kuin kystistä fibroosia sairastavilla aikuisilla.

Vantsakaftori

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Hedelmällisyys ja tiineys

VNZ ei ollut teratogeeninen rotilla 10 mg/kg/vrk:n annoksilla eikä kaniineilla 40 mg/kg/vrk:n annoksilla (rotilla noin 30 kertaa ja kaniineilla noin 22 kertaa VNZ:n AUC-arvoihin perustuva ihmisille suositeltu enimmäisannos [MRHD]).

VNZ ei vaikuttanut hedelmällisyyteen eikä varhaisvaiheen alkionkehitykseen rotilla enintään 12,5 mg/kg/vrk:n annoksilla (urokset) tai 10 mg/kg/vrk:n annoksilla (naaraat) (uroksilla noin 19-kertainen ja naarailla noin 30-kertainen vantsakaftorin AUC-arvoihin perustuva MRHD). VNZ:n todettiin läpäisevän istukan tiineillä rotilla.

Tetsakaftori

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. TEZ:n todettiin läpäisevän istukan tiineillä rotilla.

Nuorilla eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa, joissa rottia altistettiin syntymän jälkeisinä päivinä 7–35, havaittiin kuolleisuutta ja henkeä uhkaavaa huonokuntoisuutta, myös pienillä annoksilla. Löydökset olivat annosriippuvaisia ja yleisesti ottaen vaikeampia silloin, kun tetsakaftorin anto aloitettiin varhain syntymän jälkeen. Kun rottia altistettiin syntymän jälkeisinä päivinä 21–49, toksisuutta ei havaittu suurimmalla annoksella, joka vastasi noin kaksinkertaista ihmisen tarkoituksellista altistusta. Tetsakaftori ja sen metaboliitti M1‑TEZ ovat P‑glykoproteiinin substraatteja. Pienempi P‑glykoproteiinin aktiivisuus nuorten rottien aivoissa suurensi aivojen tetsakaftori- ja M1‑TEZ-pitoisuuksia. Nämä löydökset eivät todennäköisesti ole olennaisia käyttöaiheen mukaisten vähintään 6‑vuotiaiden pediatristen potilaiden kannalta, sillä P‑glykoproteiinin ekspression taso näillä potilailla vastaa aikuisilla havaittua tasoa.

Hedelmällisyys ja tiineys

TEZ ei vaikuttanut hedelmällisyyteen eikä varhaisvaiheen alkionkehitykseen rotilla enintään 200 mg/kg/vrk:n annoksilla (urokset) tai 100 mg/kg/vrk:n annoksilla (naaraat) (uroksilla noin 3-kertainen ja naarailla noin 3-kertainen tetsakaftorin AUC-arvoihin perustuva MRHD).

Deutivakaftori

D‑IVA on IVA:n deuteroitu isotopologi, ja lääkeaineiden toksisuusprofiilien välinen yhteys osoitettiin 13 viikon pituisen, rotilla suoritetun toksisuustutkimuksen avulla. Muita toksisuustutkimuksia ei suoritettu D‑IVA:lla, koska IVA-tutkimuksista saatujen toksisuustulosten katsotaan riittävän osoittamaan D‑IVA:n toksisuusprofiilin.

Kuten IVA:n tapauksessa, farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Hedelmällisyys ja tiineys (IVA)

Hedelmällisyyttä koskevien löydösten NOAEL-arvo oli urosrotilla 100 mg/kg/vrk (8-kertainen MRHD IVA:n ja sen metaboliittien yhteenlaskettujen AUC-arvojen perusteella) ja naarasrotilla 100 mg/kg/vrk (5-kertainen MRHD IVA:n ja sen metaboliittien yhteenlaskettujen AUC-arvojen perusteella).

Pre- ja postnataalisessa tutkimuksessa IVA laski eloonjäänti- ja imetysindeksejä sekä aiheutti poikasten painon laskua. Elinkelpoisuuden ja jälkeläisten kasvun NOAEL-arvon perusteella altistustaso on noin 5-kertainen verrattuna systeemiseen altistukseen IVA:lle ja sen metaboliiteille aikuisilla ihmisillä MRHD-annoksella. IVA:n havaittiin läpäisevän istukan tiineillä rotilla ja kaniineilla.

Nuoret eläimet

Kaihilöydöksiä todettiin nuorilla rotilla, joille oli annettu 10 mg/kg/vrk ja sitä suurempia IVA-annoksia (0,3 kertainen MRHD IVA:n ja sen metaboliittien systeemisen altistuksen perusteella) syntymän jälkeisinä päivinä 7–35. Näitä löydöksiä ei ole todettu IVA:ta tiineyspäivinä 7–17 saaneiden rottaemojen sikiöillä, rotanpoikasilla, jotka altistuivat IVA:lle maidon kautta syntymän jälkeiseen päivään 20 asti, 7 viikon ikäisillä rotilla, eikä IVA:ta saaneilla 3,5–5 kuukauden ikäisillä koirilla. Näiden löydösten mahdollista merkitystä ihmiselle ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Deutivakaftori/tetsakaftori/vantsakaftori

Rotilla tehdyissä toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa tutkimuksissa, joissa arvioitiin VNZ:n, TEZ:n ja D‑IVA:n yhdistelmän mahdollista additiivista ja/tai synergististä toksisuutta, ei havaittu odottamattomia toksisia vaikutuksia tai yhteisvaikutuksia.

Tabletin ydin

Kroskarmelloosinatrium (E468)

Hypromelloosi (E464)

Hypromelloosiasetaattisuksinaatti

Magnesiumstearaatti (E470b)

Mikrokiteinen selluloosa (E460(i))

Natriumlauryylisulfaatti (E487)

Tabletin kalvopäällyste

Karmiini (E120)

Briljanttisininen FCF alumiinilakka (E133)

Hydroksipropyyliselluloosa (E463)

Hypromelloosi (E464)

Punainen rautaoksidi (E172)

Talkki (E553b)

Titaanidioksidi (E171)

Ei oleellinen.

2 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Lämpömuovattu läpipainopakkaus, joka koostuu PVC (polyvinyylikloridi) -kalvoon laminoidusta PCTFE (polyklooritrifluorieteeni) -kalvosta ja läpipainofoliokannesta (alumiini).

Pakkauskoot

Kalvopäällysteiset tabletit, joissa kussakin 125 mg deutivakaftoria/50 mg tetsakaftoria/10 mg vantsakaftoria

Alyftrek-pakkauskoko on 56 tablettia (4 folioläpipainopakkausta, joissa kussakin 14 tablettia)

Kalvopäällysteiset tabletit, joissa kussakin 50 mg deutivakaftoria/20 mg tetsakaftoria/4 mg vantsakaftoria

Alyftrek-pakkauskoko on 84 tablettia (4 folioläpipainopakkausta, joissa kussakin 21 tablettia)

Valmisteen kuvaus:

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Violetti, pyöreä tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”V4”, eikä mitään merkintää toisella puolella (halkaisija 7,35 mm).

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Violetti, kapselinmuotoinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”V10”, eikä mitään merkintää toisella puolella (15 mm × 7 mm).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

R07AX33

30.06.2025