COAGADEX injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 250 IU

Coagadex 250 IU, injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
Jokainen injektiopullo sisältää nimellisesti 250 IU ihmisen hyytymistekijää X.
Kun kuiva-aine on liuotettu 2,5 ml:aan injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä, Coagadex sisältää noin 100 IU/ml ihmisen hyytymistekijää X

Coagadex 500 IU, injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
Jokainen injektiopullo sisältää nimellisesti 500 IU ihmisen hyytymistekijää X.
Kun kuiva-aine on liuotettu 5 ml:aan injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä, Coagadex sisältää noin 100 IU/ml ihmisen hyytymistekijää X.

Valmistettu ihmisluovuttajien plasmasta.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:
Coagadex sisältää korkeintaan 0,4 mmol/ml (9,2 mg/ml) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Coagadex on tarkoitettu verenvuotojen hallintaan ja ehkäisyyn sekä perioperatiiviseen hallintaan potilaille, joilla on perinnöllinen hyytymistekijä X:n puutos.

Coagadex on tarkoitettu kaikenikäisille potilaille.

Hoito on aloitettava sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta harvinaisten verenvuotosairauksien hoidosta.

Hoito on aloitettava sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta harvinaisten verenvuotosairauksien hoidosta.

Annostus
Annos ja korvaushoidon kesto riippuvat hyytymistekijä X:n puutoksen vaikeusasteesta (ts. potilaan hyytymistekijä X:n tasosta lähtötilanteessa), vuotokohdasta ja vuodon laajuudesta sekä potilaan kliinisestä tilasta. Korvaushoidon huolellinen seuranta on erityisen tärkeää suurten leikkausten yhteydessä tai hengenvaarallisen verenvuodon yhteydessä.

Päivittäinen annos ei saa ylittää 60 IU:ta/kg missään ikäryhmässä.

Aikuisilla ja vähintään 12‑vuotiailla nuorilla odotettavissa oleva suurin lisäys tekijän X tasossa in vivo ilmaistaan muodossa IU/dl (tai prosentteina suhteessa normaalitasoon), ja se voidaan arvioida seuraavan kaavan avulla:

Annos (IU) = kehon paino (kg) x haluttu tekijän X pitoisuuden nousu (IU/dl tai % normaalista)x 0,5

TAI

Tekijän X pitoisuuden nousu (IU/dl tai % normaalista) = [kokonaisannos (IU)/kehon paino (kg)] x 2

Seuraavissa esimerkeissä oletetaan potilaan lähtötilanteen hyytymistekijän X tasoksi alle 1 IU/dl.

1. 2 000 IU:n annoksen antamisen 70 kg painavalle potilaalle voidaan odottaa aiheuttavan infuusionjälkeisen hyytymistekijän X huippupitoisuuden, joka on 2 000 x {[2 IU/dl]/[IU/kg]}/[70 kg] = 57 IU/dl (ts. 57 % normaalista)
2. 70 kg painavalle potilaalle tarvitaan hyytymistekijän X huippupitoisuus, joka on 90 % normaalista. Tällöin oikea annos lasketaan seuraavasti:
   70 kg x 90 IU/dl/{[2 IU/dl]/[IU/kg]} = 3 150 IU.

Annoksen ja antotiheyden pitää perustua potilaskohtaiseen kliiniseen vasteeseen. Potilaat voivat olla erilaisia farmakokineettisiltä ominaisuuksiltaan (esim. puoliintumisaika, saanto in vivo) sekä kliininen vaste Coagadexiin. Vaikka annos voidaan arvioida edellä esitettyjen laskujen avulla, on laboratoriotestit, kuten hyytymistekijän X sarjoittainen mittaus, tehtävä annoslaskennan tueksi.

Verenvuotojen hallinta
Verenvuotojen hoito aikuisilla ja vähintään 12‑vuotiailla nuorilla: Coagadexia pitää injektoida 25 IU/kg ensimmäisen verenvuoto-oireen ilmaantuessa tai juuri ennen odotetun kuukautisvuodon alkamista. Toista 24 tunnin välein, kunnes verenvuoto on tyrehtynyt. Jokaisen yksittäisen verenvuodon vaikeusaste on arvioitava erikseen.

Toissijaisena ennalta ehkäisevänä hoitona toistuvaan verenvuotoon tai lyhytaikaisena ennalta ehkäisevänä hoitona ennen suunniteltua fyysistä aktiviteettia tai hammaslääkärin vastaanottoa: Coagadexia pitää injektoida 25 IU/kg. Toista tarvittaessa.

Verenvuotojen jatkuva ennaltaehkäisy
Potilaiden välisen sekä yksittäisillä potilailla esiintyvän vaihtelun vuoksi on suositeltavaa mitata hyytymistekijä X:n alin pitoisuus säännöllisesti, etenkin hoidon ensimmäisinä viikkoina tai annosmuutosten jälkeen. Annos tulee säätää kliinisen vasteen mukaan ja siten, että hyytymistekijä X:n alin pitoisuus on vähintään 5 IU/dl.

Coagadex-valmisteen käytöstä pitkäaikaisena ennalta ehkäisevänä hoitona aikuisille on niukasti tietoa. Tietoja tällaisesta käytöstä >12–<18‑vuotiaille pediatrisille potilaille ei ole olemassa. Suositeltu ennaltaehkäisevän hoidon aloitusannos >12‑vuotiaille potilaille on 25 IU/kg kaksi kertaa viikossa; annoksen suuruutta ja antoväliä voidaan muuttaa kliinisen tarpeen mukaan. Kliinisen vasteen perusteella antoväliä voi olla tarpeen pidentää esim. yhteen kertaan viikossa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Perioperatiivinen käyttö (aikuiset ja vähintään 12‑vuotiaat nuoret)
Ennen leikkausta: laske tarvittava Coagadex-annos hyytymistekijän pitoisuuden nostamiseksi plasmassa tasolle 70–90 IU/dl. Annoksen ja hoidon keston huolellinen hallinta on erityisen tärkeää suurten leikkausten yhteydessä.

Tarvittava annos (IU) = kehon paino (kg) x haluttu tekijän X pitoisuuden nousu (IU/dl) x 0,5

Haluttu hyytymistekijän X nousu on potilaan plasman hyytymistekijän pitoisuuden ja halutun pitoisuuden erotus, perustuen havaittuun talteenottoon 2 IU/kg IU/kg:a kohti.

Esimerkki: kun hyytymistekijän X pitoisuus tulee nostaa tasolta 15 IU/dl tasolle 90 IU/dl 70 kg painavalla potilaalla, asianmukainen annos on:
70 x (90-15) x 0,5 = 2 625 IU.

Leikkauksen jälkeen: annostele tarpeen mukaan siten, että hyytymistekijän X pitoisuus plasmassa pysyy tasolla 50 IU/dl, kunnes potilaalla ei ole enää leikkauksesta johtuvaa verenvuodon riskiä.

Hyytymistekijän X pitoisuus plasmassa on suositeltavaa mitata infuusion jälkeen jokaisella potilaalla, millä varmistetaan hemostaattisen tason saavuttaminen ja ylläpito.

Iäkkäät potilaat
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Pediatriset potilaat
Alle 12‑vuotiaiden lasten verenvuodon hallinta tarvittaessa: Coagadexia pitää injektoida 30 IU/kg ensimmäisen verenvuoto-oireen ilmaantuessa. Toista 24 tunnin välein, kunnes verenvuoto on tyrehtynyt. Jokaisen yksittäisen verenvuodon vaikeusaste on arvioitava erikseen.

Toissijaisena ennalta ehkäisevänä hoitona toistuvaan verenvuotoon tai lyhytaikaisena ennalta ehkäisevänä hoitona ennen suunniteltua fyysistä aktiviteettia tai hammaslääkärin vastaanottoa: Coagadexia pitää injektoida 30 IU/kg. Toista tarvittaessa.

Alle 12‑vuotiaiden lasten verenvuotojen jatkuva ennaltaehkäisy: 40 IU/kg kaksi kertaa viikossa.
Potilaiden välisen sekä yksittäisillä potilailla esiintyvän vaihtelun vuoksi on suositeltavaa mitata hyytymistekijä X:n alin pitoisuus säännöllisesti, etenkin hoidon ensimmäisinä viikkoina tai annosmuutosten jälkeen. Annos tulee säätää kliinisen vasteen mukaan ja siten, että hyytymistekijä X:n alin pitoisuus on vähintään 5 IU/dl. Joillakin potilailla hyytymistekijä X:n haluttu pitoisuus voidaan saavuttaa kerran viikossa annettavalla ennaltaehkäisevällä hoidolla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Perioperatiivinen käyttö alle 12‑vuotiaille lapsille: Ennen leikkausta: laske tarvittava Coagadex-annos hyytymistekijän X pitoisuuden nostamiseksi plasmassa tasolle 70‑90 IU/dl. Annoksen ja hoidon keston huolellinen hallinta on erityisen tärkeää suurten leikkausten yhteydessä.

Odotettavissa oleva suurin lisäys tekijän X tasossa in vivo ilmaistaan muodossa IU/dl (tai prosentteina suhteessa normaalitasoon), ja se voidaan arvioida seuraavan kaavan avulla:

Annos (IU) = kehon paino (kg) x haluttu tekijän X pitoisuuden nousu (IU/dl tai % normaalista)x 0,6

TAI

Tekijän X pitoisuuden nousu (IU/dl tai % normaalista) = [kokonaisannos (IU)/kehon paino (kg)] x 1,7

Leikkauksen jälkeen: annostele tarpeen mukaan siten, että hyytymistekijän X pitoisuus plasmassa pysyy tasolla 50 IU/dl, kunnes potilaalla ei ole enää leikkauksesta johtuvaa verenvuodon riskiä.

Hyytymistekijän X pitoisuus plasmassa on suositeltavaa mitata infuusion jälkeen jokaisella potilaalla, millä varmistetaan hemostaattisen tason saavuttaminen ja ylläpito.

Antotapa
Laskimoon.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen tuote pitää antaa laskimoon suositellulla nopeudella 10 ml/min. Nopeus ei saa ylittää 20 ml/min.

Kotihoitoa varten potilas tarvitsee asiankuuluvan koulutuksen ja säännölliset tarkastukset.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyys
Valmiste voi aiheuttaa allergisia yliherkkyysreaktioita, kuten anafylaksiaa. Tekijän X lisäksi Coagadex sisältää pieniä määriä muita ihmisen proteiineja. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden varhaisista merkeistä, joita ovat angioödeema, infuusiokohdan tulehdus (esim. kuumotus, pistely, punoitus), kylmänväreet, yskä, huimaus, kuume, punastelu, yleistynyt nokkosihottuma, päänsärky, alhainen verenpaine, uneliaisuus, lihasperäiset kivut, pahoinvointi, kutina, ihottuma, levottomuus, nopeutunut sydämen syke, rinnanahdistus, kihelmöinti, oksentelu, hengityksen vinkuminen. Potilaita on neuvottava lopettamaan valmisteen käyttö välittömästi ja ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heille tulee tällaisia oireita. Sokkitapauksissa on sokkihoito toteutettava voimassaolevien sokin hoito-ohjeiden mukaisesti.

Vasta-aineet eli inhibiittorit
Hyytymistekijää X vastaan suunnattujen neutraloivien vasta-aineiden (inhibiittorien) muodostuminen on mahdollista hoidettaessa henkilöä, jolla on hyytymistekijän X puutos.

Kaikkia ihmisen hyytymistekijällä X hoidettavia potilaita on yleisesti ottaen seurattava huolellisesti inhibiittorien muodostumisen varalta kliinisten havaintojen ja laboratoriokokeiden avulla. Jos odotettua hyytymistekijän X ei saavuteta tai jos verenvuotoa ei saada hallintaan odotetulla annoksella, on suoritettava laboratoriotutkimus hyytymistekijän X estäjän pitoisuuden mittaamiseksi.

Tekijän Xa estäjät
On todennäköistä, että suorat tai epäsuorat tekijän Xa estäjät estävät Coagadexin toimintaa. Näitä antitromboottisia lääkeaineita ei pidä käyttää potilailla, joilla on hyytymistekijän X puutos. Coagadexia ei pidä käyttää suorien oraalisten antikoagulanttien (DOAC) vaikutusten vastalääkkeenä potilaille, joilla ei ole hyytymistekijän X puutosta.

Virusturvallisuus
Varotoimiin, joita noudatetaan ihmisen verestä tai plasmasta valmistettujen lääkkeiden käytöstä johtuvien infektioiden leviämisen estämiseen kuuluvat mm. veren ja plasman luovuttajien huolellinen valinta, yksittäisten luovutettujen veri- tai plasma-annosten testaus virusten ja infektioiden havaitsemiseksi sekä veren ja plasman käsittelyn aikana suoritetut vaiheet, joiden aikana virukset muuttuvat toimimattomiksi tai ne poistetaan. Varotoimista huolimatta ihmisen verestä tai plasmasta valmistettuja tuotteita annettaessa ei voida täysin sulkea pois veren mukana välittyvien infektioiden siirtymisen riskiä. Tämä pätee myös mihin tahansa tuntemattomaan tai uuteen virustyyppiin tai muunlaisiin patogeeneihin.

Näiden menetelmien katsotaan tehoavan vaipallisiin viruksiin, kuten HIV-, HBV- ja HCV-virukseen sekä vaipattomiin viruksiin, kuten HAV-virus ja parvovirus B19.

Hepatiitti A ja B -rokotusten ottaminen voi olla perusteltua potilailla, jotka säännöllisesti tai toistuvasti saavat ihmisen plasmaperäistä hyytymistekijää X sisältäviä valmisteita.

Natriumsisältö
Coagadex sisältää 9,2 mg natriumia per millilitra käyttökuntoon saatettua liuosta, joka vastaa 0,0046 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

On todennäköistä, että suorat tai epäsuorat tekijän Xa estäjät estävät Coagadexin toimintaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus
Perinnöllisen hyytymistekijän X puutoksen harvinaisuudesta johtuen Coagadexin käytöstä raskauden ja imetyksen aikana ei ole tietoja. Tästä syystä Coagadexia saa käyttää raskauden aikana vain, jos käyttö on selvästi aiheellista.

Imetys
Perinnöllisen hyytymistekijän X puutoksen harvinaisuudesta johtuen Coagadexin käytöstä raskauden ja imetyksen aikana ei ole tietoja. Tästä syystä Coagadexia saa käyttää imetyksen aikana vain, jos käyttö on selvästi aiheellista.

Hedelmällisyys
Coagadexilla ei ole tehty eläinten lisääntymistutkimuksia.

Coagadexilla ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Yleisimmin esiintyneet haittavaikutukset (ADR) olivat infuusiokohdan punoitus, infuusiokohdan kipu, väsymys ja selkäkipu.

Yliherkkyyttä tai allergisia reaktioita (joihin saattavat kuulua angioödeema, infuusiokohdan polte ja pistely, vilunväristykset, punoitus, yleistynyt nokkosihottuma, päänsärky, nokkosihottuma, matala verenpaine, uneliaisuus, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, puristava tunne rinnassa, kihelmöinti, oksentelu ja hengityksen vinkuminen) on harvinaisissa tapauksissa havaittu muiden verenvuotosairauksien hoidon yhteydessä ja ne ovat joissakin tapauksissa johtaneet vakavaan anafylaksiaan (sokki mukaan lukien). Coagadexin kliinisissä tutkimuksissa yliherkkyysreaktioita, allergisia reaktioita tai anafylaksiaa ei ole raportoitu.

Taulukko haittavaikutuksista

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa, joissa on ollut mukana 27 Coagadexilla hoidettua potilasta. Haittavaikutusten esiintyvyyttä on arvioitu seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10). Saatavilla oleva tieto ei riitä melko harvinaisten (≥1/1 000, <1/100), harvinaisten (≥1/10 000, <1/1 000) tai hyvin harvinaisten (<1/10 000) haittavaikutusten esiintyvyyden arviointiin..

Haittavaikustaulukko

Pediatriset potilaat
Haittavaikutusten yleisyyden, tyypin ja vakavuuden odotetaan lapsilla olevan samat kuin aikuisilla (ks.kohta Farmakodynamiikka).

Virusturvallisuuteen liittyvät turvallisuustiedot, katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin yksi vahingossa tapahtunut yliannostus, jossa henkilö käytti Coagadexia noin 80 IU/kg verenvuodon hoitoon. Tähän yliannostukseen liittyen ei raportoitu haittavaikutuksia. Yliannostus voi kuitenkin aiheuttaa tromboembolian, johon liittyy todennäköisesti protrombiiniajan lyheneminen normaaliarvojen alapuolelle. Kokeneen lääkärin tekemää huolellista kliinistä arviointia suositellaan, ja siinä voidaan käyttää apuna Wellsin pisteytystä, kliinisiä hemostaasin laboratoriokokeita ja asianmukaisia ultraäänitutkimuksia. Vahvistetun tai epäillyn syvän laskimotromboosin hoidossa tulee noudattaa tavanomaisia menettelyjä, ja lisäksi on seurattava hyytymistekijän X pitoisuuksia.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: hemostaatit, K-vitamiini ja muut hemostaatit, hyytymistekijä X, ATC-koodi: B02BD13.

Vaikutusmekanismi
Tekijä X on inaktiivinen tsymogeeni, joka voi aktivoitua tekijän IXa avulla (sisäinen reitti) tai tekijän VIIa avulla (ulkoinen reitti). Tekijä X muuntuu inaktiivisesta muodosta aktiiviseen muotoon (tekijä Xa), kun sen raskaasta ketjusta leikkautuu irti 52:n peptidin mittainen osa. Tekijä Xa assosioituu hyytymistekijän Va kanssa fosfolipidien muodostamalla kalvolla, jolloin muodostuu protrombinaasikompleksi. Tämä kompleksi aktivoi protrombiinin trombiiniksi kalsiumionien läsnä ollessa. Trombiini vaikuttaa liukoiseen fibrinogeeniin ja tekijään XIII, jonka seurauksena muodostuu fibriinihyytymä.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Coagadex on peräisin ihmisen plasmasta, ja sitä käytetään korvaamaan veressä luonnollisesti esiintyvä hyytymistekijä X potilailla, joilla on perinnöllinen hyytymistekijän X puutos.

Kliininen teho

Avoimessa, ei-satunnaistetussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin Coagadexin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta ja tehoa, 16 potilasta (iältään 12 vuotta ja yli), joilla oli keskivakava tai vakava perinnöllinen hyytymistekijän X puutos (FX:C alle 5 IU/dL), saivat 25 IU/kg:n annoksen Coagadexia spontaanin, traumaattisen ja menorragisen verenvuodon hoitoon.

Potilas ja/tai tutkija arvioi Coagadexin tehokkuutta verenvuodon hoidossa jokaisen uuden verenvuodon yhteydessä ennalta määritetyllä vuotokohtaisella järjestysasteikolla; erinomainen, hyvä, huono ja ei arvioitavissa. Coagadexilla hoidetuista 208 verenvuodosta tehoa tutkittiin 187 verenvuodon yhteydessä 15 potilaalla. Yhdeksänkymmentäkahdeksan (53 %) vuodoista oli runsaita ja 88 (47 %) vähäisempiä (yhtä vuotoa ei arvioitu). Coagadexin katsottiin olevan hyvä (7 %) tai erinomainen (91 %) 98 %:ssa hoidettuja verenvuotoja. 187:stä tehokkuusanalyysin verenvuodosta 155 (83 %) hoidettiin yhdellä infuusiolla, 28 vuotoa (15 %) kahdella infuusiolla, 3 vuotoa (2 %) kolmella infuusiolla ja 1 vuoto (0,5 %) neljällä infuusiolla. Keskimääräinen annos infuusiota kohden ja Coagadexin kokonaisannos olivat 25,4 IU/kg ja vastaavasti 30,4 IU/kg. Hoidon katsottiin epäonnistuneen kahden potilaan kohdalla neljän verenvuodon yhteydessä. Verenvuodon hoitoon suositeltua Coagadex-annosta 25 IU/kg ylläpidettiin tutkimuksen aikana 14 potilaan kohdalla 16 potilaasta. Jäljelle jäävien kahden potilaan annokset olivat 30 IU/kg ja 33 IU/kg.

Yhteensä 184 Coagadex-infuusiota annettiin ennaltaehkäisevänä toimenpiteenä. Kaksi potilasta käytti rutiininomaista estolääkitystä. Yksi potilas, iältään 58‑vuotias, käytti 28 IU/kg kerran viikossa 8 viikon ajan ja myöhemmin 25 IU/kg joka toinen viikko yli 5 kuukauden ajan. Toinen potilas, iältään 22‑vuotias, käytti 24,6 IU/kg kerran viikossa 8,5 kuukauden ajan. Kummallakaan potilaalla ei esiintynyt verenvuotoa näiden jaksojen aikana.

Verenvuotojen ennaltaehkäisy

Kolmannessa tutkimuksessa arvioitiin Coagadex-valmisteen käyttöä verenvuotojen jatkuvassa ennaltaehkäisyssä yhdeksällä alle 12‑vuotiaalla lapsella. Lasten keski-ikä oli 7,3 vuotta (vaihtelualue 2,6‑11,9 vuotta). Kahdeksalla potilaalla oli vaikea ja yhdellä potilaalla kohtalainen hyytymistekijä X:n puutos. Neljä potilasta oli 0‑5-vuotiaita ja viisi potilasta 6‑11-vuotiaita. Jatkuva ennaltaehkäisevä hoito aloitettiin 40‑50 IU/kg:n annoksilla, ja ensimmäisten 6 viikon aikana hyytymistekijä X:n alinta pitoisuutta seurattiin, jotta annostus voitiin säätää sellaiseksi, että alin pitoisuus oli vähintään 5 IU/dl. Ennaltaehkäiseviä infuusioita annettiin yhteensä 537 (keskimäärin 59,7 potilasta kohden). Ennaltaehkäisevien annosten suuruuden mediaani infuusiota ja potilasta kohden oli 39,60 IU/kg (keskiarvo 38,76 IU/kg, vaihtelualue 18,0‑47,3 IU/kg). Annoksen suuruuden mediaani ja keskiarvo infuusiota kohden neljällä alle 6‑vuotiaalla lapsella olivat kumpikin 40,1 IU/kg (95 %:n luottamusväli 30,70, 49,57). Viidellä 6‑11-vuotiaalla lapsella annoksen suuruuden mediaani infuusiota kohden oli 39,6 IU/kg ja keskiarvo 37,7 IU/kg (95 %:n luottamusväli 23,42, 51,91). Annosten antovälin mediaani kaikilla yhdeksällä lapsella oli 3 päivää (vaihtelualue 2‑8 päivää). Kuudella lapsista (66,7 %) ei esiintynyt verenvuotoa jatkuvan ennaltaehkäisevän hoidon aikana. Kolmella lapsella (33,3 %) – yhdellä 0‑5-vuotiaiden ikäryhmässä ja kahdella 6‑11-vuotiaiden ikäryhmässä – oli yhteensä 10 verenvuototapahtumaa nenäverenvuodon, loukkaantumisen tai kuukautisvuodon takia. Kaikki nämä tapahtumat hoidettiin yhdellä Coagadex-infuusiolla; annoksen suuruuden mediaani ja keskiarvo oli 31,7 IU/kg (vaihtelualue 24,6‑38,8 IU/kg), ja teho arvioitiin kaikissa dokumentoiduissa tapauksissa erinomaiseksi. Haittavaikutuksia ei esiintynyt tässä alle 12‑vuotiaille lapsille tehdyssä tutkimuksessa.

Kirurginen hemostaasi
Coagadexin turvallisuutta ja tehoa perioperatiivisesti arvioitiin viiden 14–59-vuotiaan potilaan kohdalla, joilla oli lievä (n=2), keskivakava (n=1) ja vakava (n=2) sairaus ja joille suoritettiin yhteensä seitsemän kirurgista toimenpidettä.
Kirurgisten toimenpiteiden kohdalla Coagadex arvioitiin erinomaiseksi (ei leikkauksen jälkeistä verenvuotoa, ei verensiirron tarvetta, ei ”odotettua” runsaampaa verenhukkaa) verenhukan hallinnassa leikkauksen aikana ja sen jälkeen. Suurissa leikkauksissa hemostaasin ylläpitoon vaadittujen infuusioiden mediaani oli 13 infuusiota (vaihtelualue 2–15 infuusiota) ja hemostaasin ylläpitoon käytettyjen kumulatiivisten annosten mediaani oli 181 IU/kg (vaihtelualue 45–210 IU/kg). Pienissä leikkauksissa hemostaasin ylläpitoon käytettyjen infuusioiden mediaani oli 2,5 infuusiota (vaihtelualue 1–4 infuusiota) ja hemostaasin ylläpitoon käytettyjen kumulatiivisten annosten mediaani oli 89 IU/kg (vaihtelualue 51‑127 IU/kg).

Coagadexilla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa 16 potilaalla, joilla oli keskivakava tai vakava hyytymistekijän X puutos (hyytymisaktiivisuuden perustaso FX:C alle 5 IU/dl), Coagadexin farmakokinetiikkaa arvioitiin nimellisen annoksen 25 IU/kg antamisen jälkeen. Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin seuraavasti: plasman hyytymistekijän X:C-aktiivisuuden (yksivaiheinen hyytymismääritys) mittaustulos vähennettynä ennen annostelua mitatulla arvolla. FX:C:n IR-arvojen yhdistäminen lähtötilanteessa (n = 16) ja PK-parametrien toistomittaukset (n = 15) antoivat IR:n geometriseksi keskiarvoksi 2,07 IU/dl jokaista annettua IU/kg kohti (n = 31). Samoin t_½-arvojen yhdistäminen lähtötilanteessa ja PK‑parametrien toistomittaukset antoivat t_½:n geometriseksi keskiarvoksi 29,36 tuntia. Systeeminen altistus FX:C:lle PK-mittausten toistokäynnillä (ainakin 6 kuukautta myöhemmin) oli vastaava kuin lähtötilanteessa, koska toistomittauksen ja lähtötilanteen mittauksen suhde kaikkien mitattujen PK-parametrien suhteen oli välillä 90–110 %.

Keskimääräinen (CV%) inkrementaalinen saanto oli 2,08 (18,1). Keskimääräinen (CV%) enimmäispitoisuus plasmassa (C_max) oli 0,504 (17,2) IU/ml.
Keskimääräinen (CV%) plasman lääkepitoisuus-aikakuvaajan alle jäävä pinta-ala (AUC _0-144h) oli 17,1 (21,0) IU h/ml.
Ihmisen hyytymistekijä X varastoituu suurelta osin verisuonistoon: keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus (V_ss) oli 56,3 (24.0) ml/kg.
Ihmisen hyytymistekijän X keskimääräinen (CV%) puoliintumisaika oli 30,3 (22,8) tuntia ja poistuminen 1,35 (21,7) ml/kg/h.

Munuaisten vajaatoiminta
Farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty, mutta sukupuolella tai munuaisten toiminnalla ei odoteta olevan vaikutuksia Coagadexin farmakokineettiseen profiiliin.

Maksan vajaatoiminta
Farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty, mutta sukupuolella tai maksan toiminnalla ei odoteta olevan vaikutuksia Coagadexin farmakokineettiseen profiiliin.

Iäkkäät potilaat
Farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty, mutta iällä ei odoteta olevan vaikutuksia Coagadexin farmakokineettiseen profiiliin.

Pediatriset potilaat
Farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty alle 12-vuotiailla lapsilla. Lapsilla tehdyssä tutkimuksessa (ks. kohta Farmakodynamiikka) inkrementaalinen saanto mitattiin 30 minuutin jälkeen (IR_30min) tutkimuksen ensimmäisen ja viimeisen annoksen (noin 6 kuukautta myöhemmin) antamisesta (ks. kohta Farmakodynamiikka). FX:C:n IR-arvojen yhdistäminen lähtötilanteessa (n = 9) ja PK-parametrien toistomittaukset (n = 9) antoivat IR:n geometriseksi keskiarvoksi 1,74 IU/dl (vaihtelualue 1,3‑2,2) jokaista annettua IU/kg kohti (n = 9). IR_30min-arvon geometrinen keskiarvo oli 6‑11-vuotiaiden ikäryhmässä (n = 5) 1,91 IU/ml per IU/kg (vaihteluväli 1,6‑2,2) ja 0‑5-vuotiaiden ikäryhmässä (n = 4) 1,53 IU/ml per IU/kg (vaihteluväli 1,3‑1,8).
FX:n alinta pitoisuutta seurattiin tutkimuksen ensimmäisten 6 viikon ajan annosten yksilöllistämiseksi siten, että alin pitoisuus oli vähintään 5 IU/dl. Tämän annostuksen säätämisvaiheen aikana mitattiin kaksi alinta pitoisuutta, jotka olivat <5 IU/dl, mutta sen jälkeen tämän kynnyksen alittavia arvoja ei enää havaittu.

Farmakologista turvallisuutta, kerta-altistuksen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, trombogeenisuutta ja paikallista siedettävyyttä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta ei ole tutkittu, koska ihmisen plasman hyytymistekijä X (sellaisena kuin Coagadex sitä sisältää) on endogeeninen proteiini.

Kuiva-aine
Sitruunahappo
Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)
Dinatriumfosfaattidihydraatti
Natriumkloridi
Sakkaroosi

Liuote
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Tuotteen käyttökuntoon saattamisessa tulee käyttää vain pakkaukseen kuuluvaa Mix2Vial-siirtolaitetta (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

3 vuotta.

Mikrobiologisesta näkökulmasta tuote on käytettävä välittömästi käyttökuntoon saattamisen jälkeen. Kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on kuitenkin osoitettu olevan 1 tunti huoneenlämmössä (korkeintaan 25°C +/-2°C).

Säilytä alle 30°C.

Ei saa jäätyä.

Pidä säiliö ulkopakkauksessa suojassa valolta.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

COAGADEX injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
250 IU (L:ei) 1 pakkaus (250 IU + 2,5 ml, siirtolaite (Mix2Vial)) (1885,18 €)

PF-selosteen tieto

Sisäpakkaukset
Kuiva-aineinjektiopullo: 250 IU tai 500 IU ihmisen hyytymistekijää X injektiopullossa (tyypin I lasi), jossa on halobutyylikumitulppa sekä sen päällä polypropyleenikorkki ja alumiinirengas.
Liuotininjektiopullo: 2,5 ml tai 5 ml liuosta injektiopullossa (tyypin I lasi), jossa on halobutyylikumitulppa sekä suojus.
Siirtolaite (Mix2Vial).

Pakkauskoot
Coagadex 250 IU
1 injektiopullo 250 IU ihmisen hyytymistekijää X, injektiokuiva-aine liuosta varten
2,5 ml:n injektiopullo injektionesteisiin käytettävää vettä
1 siirtolaite (Mix2Vial)

Coagadex 500 IU
1 injektiopullo 500 IU ihmisen hyytymistekijää X, injektiokuiva-aine liuosta varten
5 ml:n injektiopullo injektionesteisiin käytettävää vettä
1 siirtolaite (Mix2Vial)

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kuiva-aineinjektiopullo, jossa valkoista tai lähes valkoista jauhetta.

Liuotininjektiopullo, jossa kirkasta väritöntä nestettä.

Kuiva-aine tulee liuottaa ainoastaan pakkauksen mukana toimitettavaan injektionesteisiin käytettävään veteen. Lääkevahvuudet 250 IU ja 500 IU tulee saattaa käyttökuntoon käyttämällä 2,5 ml ja vastaavasti 5,0 ml injektionesteisiin käytettävää vettä.

Älä käytä injektionesteisiin käytettävää vettä, jos siinä näkyy merkkejä hiukkasista.

Injektiopullot tulisi tuoda huoneenlämpöön (ei yli 30 ^oC) ennen kuiva-aineinjektiopullon repäisykorkin poistamista.

	Vaihe 1: Poista korkki kuiva-aineinjektiopullosta ja puhdista tulpan yläpinta alkoholiin kastetulla pumpulitupolla. Tee samat vaiheet luotininjektiopullolle. Poista siirtolaitteen pakkauksen kansi, mutta jätä laite pakkaukseensa.
	Vaihe 2: Laita siirtolaitteen sininen pää liuotininjektiopullon päälle ja paina suoraan alaspäin, kunnes sen kärki läpäisee kumitulpan ja napsahtaa paikalleen. Poista siirtolaitteen muovinen ulkopakkaus ja hävitä se. Vältä laitteen paljaana olevan pään koskettamista.
	Vaihe 3: Käännä liuotininjektiopullo ylösalaisin siirtolaitteen ollessa yhdistettynä siihen. Laita siirtolaitteen kirkas pää kuiva-aineinjektiopulloon ja paina suoraan alaspäin, kunnes sen kärki läpäisee kumitulpan ja napsahtaa paikalleen.
	Vaihe 4: Kuiva-aineinjektiopullossa oleva tyhjiö vetää liuottimen kuiva-aineinjektiopulloon. Sekoita pyörittäen pulloa varovasti, jotta kuiva-aine sekoittuu kunnolla. Älä ravista pulloa. Noin minuutin (enintään 5 minuutin) kuluessa pulloon tulisi muodostua väritön, kirkas tai hieman opalisoiva liuos.
	Vaihe 5: Irrota tyhjä liuotininjektiopullo ja siirtolaitteen sininen pää kirkkaasta päästä kiertämällä niitä vastapäivään. Ota tyhjä ruisku (ei sisälly Coagadex-pakkaukseen) ja vedä siihen ilmaa vetämällä mäntää, kunnes se on vaiheessa 4 lisätyn vesitilavuuden kohdalla. Yhdistä ruisku siirtolaitteen kirkkaaseen päähän. Työnnä ilma ruiskusta pulloon.
	Vaihe 6: Käännä liuospullo välittömästi ylösalaisin, jolloin liuos siirtyy ruiskuun. Irrota täysi ruisku laitteesta. Noudata lääkevalmisteen antamisessa tavallisia turvallisuustoimia.

Huomaa: Jos annosta varten on käytettävä enemmän kuin yksi pullo, toista vaiheet 1-6 käyttäen pullossa olevan liuoksen siirtämiseen samaa ruiskua.

Tuotteen mukana toimitettava siirtolaite on steriili, eikä sitä voi käyttää kuin yhden kerran. Kun lääke on saatettu käyttökuntoon, hävitä käytetty siirtolaite pistojätteen joukossa.

Liuoksen tulee olla väritöntä, kirkasta tai läpikuultavaa käytettäessä. Älä käytä liuosta, joka on sameaa tai jossa on saostumia. Käyttövalmiit tuotteet tulee tarkastaa niissä näkyvien saostumien ja värimuutosten varalta ennen käyttöä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

COAGADEX injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
250 IU 1 pakkaus

• Ei korvausta.

B02BD13

04.03.2025