QUVIVIQ tabletti, kalvopäällysteinen 25 mg, 50 mg

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

QUVIVIQ 25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää daridoreksanttihydrokloridia määrän, joka vastaa 25 mg:aa daridoreksanttia.

QUVIVIQ 50 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää daridoreksanttihydrokloridia määrän, joka vastaa 50 mg:aa daridoreksanttia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

QUVIVIQ on tarkoitettu vähintään 3 kuukautta kestäneen ja merkittävästi päiväaikaista toimintakykyä haittaavan unettomuuden hoitoon aikuisille.

Annostus

Suositeltu annos aikuisille on yksi 50 mg:n tabletti yöksi. Tabletti otetaan suun kautta illalla 30 minuutin sisällä ennen vuoteeseen menoa. Kliinisen harkinnan perusteella joitakin potilailta voidaan hoitaa annoksella 25 mg kerran yöksi.

Maksimivuorokausiannos on 50 mg.

Hoidon keston on oltava mahdollisimman lyhyt. Hoidon jatkamisen tarkoituksenmukaisuutta on arvioitava uudelleen 3 kuukauden kuluessa ja sen jälkeen määräajoin. Kliinisiä tietoja on saatavilla enintään 12 kuukauden pituisesta jatkuvasta hoidosta.

Hoito voidaan lopettaa ilman annoksen titraamista asteittain pienemmäksi.

Väliin jäänyt annos

Jos potilas unohtaa ottaa QUVIVIQ-valmisteen nukkumaanmenoaikaan, kyseistä annosta ei pidä ottaa yöaikaan.

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Suositeltu annos kohtalaisesta maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla on yksi 25 mg:n tabletti kerran per yö (ks. kohta Farmakokinetiikka). Daridoreksanttia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, ja sen käyttöä näille potilaille ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta (mukaan lukien vaikea munuaisten vajaatoiminta, ks. kohta Farmakokinetiikka).

Samanaikainen anto kohtalaisten CYP3A4:n estäjien kanssa

Suositeltu annos kohtalaisten CYP3A4:n estäjien kanssa käytettäessä on yksi 25 mg:n tabletti kerran yössä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Greippihedelmän tai greippimehun nauttimista on vältettävä ilta-aikaan.

Samanaikainen käyttö keskushermostoa lamaavien lääkkeiden kanssa

Mikäli QUVIVIQ-valmistetta käytetään samanaikaisesti keskushermostoa lamaavien lääkevalmisteiden kanssa, QUVIVIQ-valmisteen ja/tai muiden lääkevalmisteiden annoksen muuttaminen, kliiniseen arviointiin perustuen, voi olla tarpeen mahdollisista additiivisista vaikutuksista johtuen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäille potilaille (yli 65-vuotiaille). Käytöstä yli 75-vuotiaille on olemassa vain vähän tietoja. Tietoja ei ole saatavilla käytöstä yli 85-vuotiaille.

Pediatriset potilaat

Daridoreksantin turvallisuutta ja tehoa pediatristen potilaiden hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

QUVIVIQ voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. QUVIVIQ-valmisteen ottaminen pian suuren aterian jälkeen voi kuitenkin vähentää nukahtamiseen kohdistuvaa vaikutusta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Narkolepsia
• Samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Iäkkäät potilaat

Yleisen kaatumisen riskin vuoksi daridoreksanttia on käytettävä varoen iäkkäille potilaille, vaikka kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu kaatumisten lisääntymistä daridoreksanttia käyttävillä lumelääkkeeseen verrattuna.

QUVIVIQ-valmistetta on annettava varoen yli 75-vuotiaille, koska tehoa ja turvallisuutta koskevia tietoja tästä potilasjoukosta on vain vähän saatavilla.

Keskushermostoa lamaavat vaikutukset

Koska daridoreksantti vaikuttaa lyhentämällä hereilläoloaikaa, potilasta on kehotettava välttämään mahdollisesti vaaraa aiheuttavia toimintoja, autolla ajamista ja koneiden käyttämistä, ellei hän tunne oloaan täysin valppaaksi, etenkin ensimmäisten hoitopäivien aikana (ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn).

Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä QUVIVIQ-valmistetta käytettäväksi samanaikaisesti keskushermostoa lamaavien lääkevalmisteiden kanssa mahdollisista additiivisista vaikutuksista johtuen. Joko QUVIVIQ-valmisteen tai muiden samanaikaisesti käytettävien keskushermostoa lamaavien lääkkeiden annoksen muuttamista on tällöin harkittava.

Potilasta on kehotettava olemaan varovainen alkoholin juomisen kanssa QUVIVIQ-hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Unihalvaus, hallusinaatiot ja katapleksian kaltaiset oireet

Unihalvauksia, eli kyvyttömyyttä liikkua tai puhua jopa useiden minuuttien ajan uni-valve -siirtymien aikana, sekä hypnagogisia/hypnopompisia hallusinaatioita, mukaan lukien voimakkaat ja häiritsevät aistihavainnot, voi ilmetä daridoreksanttihoidon aikana, pääasiassa ensimmäisten hoitoviikkojen aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Lievän katapleksian kaltaisia oireita on raportoitu molempiin oreksiinireseptoreihin vaikuttavien antagonistien käytön yhteydessä.

QUVIVIQ-valmistetta määräävän lääkärin on selitettävä näiden tapahtumien luonne potilaalle lääkettä määrätessään. Jos näitä tapahtumia ilmenee, potilas on arvioitava ja tapahtumien luonteesta sekä vaikeusasteesta riippuen hoidon keskeyttämistä on harkittava.

Masennuksen ja itsetuhoisten ajatusten paheneminen

Masentuneiden potilaiden, joita on hoidettu hypnooteilla, masennuksen ja itsetuhoisten ajatusten ja itsetuhoisen toiminnan on raportoitu pahentuneen. Kuten muitakin hypnootteja käytettäessä, QUVIVIQ-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla esiintyy masennuksen oireita.

Yksittäisistä itsetuhoisen ajattelun tapauksista on raportoitu vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa tutkittavilla, joilla on ollut taustalla olevia psykiatrisia sairauksia ja/tai kuormittavia elämäntilanteita, kaikissa hoitoryhmissä, myös lumelääkettä saaneilla. Masennusta sairastavilla potilailla voi esiintyä taipumusta itsetuhoisuuteen. Tällöin voidaan tarvita suojaamistoimenpiteitä.

Potilaat, joilla on samanaikaisia psykiatrisia sairauksia

QUVIVIQ-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on samanaikaisia psykiatrisia sairauksia, koska tehoa ja turvallisuutta koskevia tietoja tästä potilasjoukosta on vain vähän saatavilla.

Potilaat, joiden hengitystoiminta on heikentynyt

Daridoreksidantti ei lisännyt apnea-/hypopneatapahtumien esiintymistiheyttä eikä aiheuttanut happidesaturaatiota potilailla, joilla oli lievä–keskivaikea (5 – < 30 tapahtumaa per unitunti) tai vaikea-asteinen (≥ 30 tapahtumaa per unitunti) obstruktiivinen uniapnea (OSA). Daridoreksantti ei myöskään aiheuttanut happidesaturaatiota potilailla, joilla oli keskivaikea keuhkoahtaumatauti (COPD). Daridoreksanttia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea-asteinen keuhkoahtaumatauti (FEV₁ < 40 % ennustetusta).

Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä QUVIVIQ-valmistetta potilaille, joilla on vaikea-asteinen keuhkoahtaumatauti.

V äärinkäytön ja riippuvuuden mahdollisuus

Daridoreksantin kliinisissä tutkimuksissa unettomuudesta kärsivillä tutkittavilla ei havaittu merkkejä väärinkäytöstä eikä fyysiseen riippuvuuteen viittaavista vieroitusoireista hoidon lopettamisen yhteydessä.

Daridoreksantin (50, 100 ja 150 mg) väärinkäytön vaaratekijöitä selvittäneessä tutkimuksessa huumeiden käyttäjillä, joilla ei ollut unettomuushäiriötä (n = 72), daridoreksantti (100 ja 150 mg) sai aikaan samanlaisia “lääkkeestä pitämisen” arvioita kuin tsolpideemi (30 mg). Koska henkilöillä, joilla on aiempaa alkoholin tai muiden aineiden väärinkäyttöä tai riippuvuutta, voi olla suurempi QUVIVIQ-valmisteen väärinkäytön riski, näitä potilaita on seurattava huolellisesti.

Maksan vajaatoiminta

Valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Apuaineet

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Muiden lääke valmisteiden vaikutus daridoreksantin farmakokinetiikkaan

CYP3A4:n estäjät

Terveillä tutkittavilla daridoreksantin 25 mg:n annoksen samanaikainen käyttö kohtalaisen CYP3A4:n estäjä diltiatseemin (240 mg kerran vuorokaudessa) kanssa nosti daridoreksantin altistusparametreja, AUC-arvoa 2,4-kertaiseksi ja huippupitoisuutta 1,4-kertaiseksi. Kohtalaisia CYP3A4:n estäjiä (esim. erytromysiini, siprofloksasiini, siklosporiini) käyttävien potilaiden suositeltu QUVIVIQ-annos on 25 mg.

Kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty voimakkaan CYP3A4:n kanssa. QUVIVIQ-valmisteen samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. itrakonatsoli, klaritromysiini, ritonaviiri) kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Greippihedelmän ja greippimehun nauttimista on vältettävä ilta-aikaan.

CYP3A4:n induktorit

Terveillä tutkittavilla samanaikainen anto efavirentsin (600 mg kerran vuorokaudessa) kanssa, joka on kohtalainen CYP3A4:n induktori, pienensi daridoreksantin altistusta, AUC-arvoa 61 % ja huippupitoisuutta 35 %.

Näiden tulosten perusteella samanaikainen käyttö kohtalaisen tai voimakkaan CYP3A4:n induktorin kanssa vähentää merkittävästi daridoreksanttialtistusta, mikä voi heikentää tehoa.

Mahan pH-arvoa muuttavat lääkevalmisteet

Daridoreksantin liukoisuus on pH-arvosta riippuvaista. Terveillä tutkittavilla samanaikainen anto famotidiinin (40 mg, mahahapon erityksen estäjä) kanssa pienensi daridoreksantin huippupitoisuutta 39 %:lla. AUC-arvo pysyi muuttumattomana.

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen käytettäessä QUVIVIQ-valmistetta samanaikaisesti mahan happamuutta vähentävien hoitojen kanssa.

Sitalopraami

Terveillä tutkittavilla 20 mg:n sitalopraamin (selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä, SSRI-lääke) samanaikaisella annolla ei ollut mitään kliinisesti merkittävää vaikutusta daridoreksantin 50 mg:n annoksen farmakokinetiikkaan.

Daridoreksantin vaikutus muiden lääke valmisteiden farmakokinetiikkaan

CYP3A4:n substraatit

Kliinisessä tutkimuksessa terveillä tutkittavilla, jotka saivat daridoreksanttia ja midatsolaamia (sensitiivinen CYP3A4:n substraatti), daridoreksantti ei vaikuttanut 25 mg:n annoksella midatsolaamin farmakokinetiikkaan. Tämä viittaa CYP3A4:n induktion tai eston puuttumiseen tällä annoksella. Kliinisessä tutkimuksessa terveillä tutkittavilla, jotka saivat 50 mg daridoreksanttia ja midatsolaamia, midatsolaamialtistus (AUC) nousi 42 %, mikä viittaa lievään CYP3A4:n estoon. 50 mg QUVIVIQ-valmisteen samanaikainen anto sellaisten sensitiivisten CYP3A4:n substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. korkea-annoksinen simvastatiini, takrolimuusi), on toteutettava varoen. Samassa tutkimuksessa seitsemän päivän ajan annettu daridoreksantti 50 mg ei indusoinut CYP3A4:ää, siksi ehkäisyvalmisteita voidaan antaa samanaikaisesti QUVIVIQ-valmisteen kanssa.

CYP2C9:n substraatit

Kliinisessä tutkimuksessa terveillä tutkittavilla, jotka saivat daridoreksanttia ja varfariinia, sensitiivistä CYP2C9:n substraattia, daridoreksantti ei vaikuttanut 50 mg:n annoksella varfariinin farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan, mikä viittaa siihen, että vaikutusta CYP2C9:ään ei ole. CYP2C9:n substraatteja voidaan antaa yhdessä QUVIVIQ-valmisteen kanssa annosta muuttamatta.

BCRP- tai P-gp-kuljettajaproteiinien substraatit

Kliinisissä tutkimuksissa terveillä tutkittavilla, jotka saivat 25 mg ja 50 mg daridoreksanttia ja rosuvastatiinia (BCRP:n substraatti), daridoreksantti ei vaikuttanut rosuvastatiinin farmakokinetiikkaan. Tämä viittaa BCRP:n eston puuttumiseen. BCRP:n substraatteja voidaan antaa yhdessä QUVIVIQ-valmisteen kanssa annosta muuttamatta.

Kliinisessä tutkimuksessa terveillä tutkittavilla, jotka saivat daridoreksanttia 50 mg ja dabigatraanieteksilaattia, sensitiivistä P-gp:n substraattia, dabigatraanin AUC nousi 42 % ja C_max 29 %, mikä viittaa lievään P-gp:n estoon. QUVIVIQ-valmisteen samanaikainen anto sellaisten P-gp:n substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. digoksiini), on toteutettava varoen.

Alkoholi

Terveillä tutkittavilla samanaikainen alkoholin nauttiminen johti daridoreksantin imeytymisen pidentymiseen (t_max pidentyi 1,25 tunnilla). Daridoreksanttialtistus (huippupitoisuus ja AUC-arvo) ja puoliintumisaika (t_½) pysyivät muuttumattomina.

Sitalopraami

Terveillä tutkittavilla samanaikainen daridoreksantin 50 mg:n annoksen anto ei vaikuttanut sitalopraamin farmakokinetiikkaan vakaassa tilassa.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Alkoholi

Daridoreksantin 50 mg:n annoksen samanaikainen anto alkoholin kanssa johti additiivisiin vaikutuksiin psykomotorisessa suoriutumisessa.

Sitalopraami

Mitään oleellista psykomotoriseen suoriutumiseen kohdistuvaa yhteisvaikutusta ei havaittu, kun 50 mg daridoreksanttia annettiin samanaikaisesti sitalopraamin (20 mg, vakaassa tilassa) kanssa terveille tutkittaville.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja daridoreksantin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

QUVIVIQ-valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytää daridoreksanttihoitoa.

Imetys

Saatavilla olevat tiedot imetystutkimuksesta kymmenellä terveellä imettävällä naisella, jotka saivat 50 mg daridoreksanttia, viittaavat siihen, että daridoreksanttia esiintyy vain vähän äidinmaidossa. Äidin saamasta annoksesta äidinmaitoon erittyy 0,02 %:n osuus.

Imeväiseen kohdistuvaa liiallisen uneliaisuuden riskiä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko imetys vai pidättäydytäänkö QUVIVIQ-hoidosta, ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja daridoreksantin ihmisen hedelmällisyyteen kohdistuvasta vaikutuksesta. Eläinkokeissa ei ole havaittu koiraiden tai naaraiden hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Hypnooteilla on merkittävä vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääke- ja aktiivikontrolloidussa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa arvioitiin daridoreksantin ilta-aikaan tapahtuneen annon vaikutuksia 9 tuntia myöhemmin, seuraavan aamun ajokykyyn ajosimulaattorin avulla terveillä 50–79-vuotiailla tutkittavilla, joilla ei ollut unettomuushäiriötä. Testaus tehtiin 1 yön (alkuannostus) ja 4 peräkkäisen yön daridoreksantin 50 mg:n annoksella toteutetun hoidon jälkeen. Tsopiklonin 7,5 mg:n annosta käytettiin aktiivisena vertailuvalmisteena.

Ensimmäisen annoksen jälkeisenä aamuna daridoreksantti vaikutti simuloituun ajokykyyn Standard Deviation of the Lateral Position (SDLP) -mittarilla mitattuna. Neljän peräkkäisen antoyön jälkeen ei havaittu ajokykyyn kohdistuvia vaikutuksia. Tsopikloni heikensi merkittävästi simuloitua ajokykyä molempien ajankohtien kohdalla.

Potilasta on kehotettava välttämään mahdollisesti vaaraa aiheuttavia toimintoja, autolla ajamista ja raskaiden koneiden käyttöä, etenkin ensimmäisten hoitovuorokausien aikana, ellei hän tunne oloaan täysin valppaaksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tämän riskin minimoimiseksi suositellaan noin 9 tunnin aikaväliä QUVIVIQ-valmisteen ottamisen ja autolla ajamisen tai koneiden käyttämisen välillä.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat päänsärky ja uneliaisuus.

Suurin osa haittavaikutuksista oli voimakkuudeltaan lieviä tai keskivaikeita. Haittavaikutusten esiintymistiheyden tai vaikeusasteen ja annoksen välillä ei havaittu olevan yhteyttä. Haittavaikutusprofiili oli samanlainen iäkkäillä ja nuoremmilla tutkittavilla.

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Taulukossa 1 on esitetty haittavaikutukset, joita on ilmennyt tutkimuksessa 1 ja tutkimuksessa 2 tai markkinoille tulon jälkeen.

Haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa luokitusta käyttäen: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintyvyysluokassa vähenevän vakavuuden järjestyksessä.

Daridoreksantin turvallisuutta arvioitiin kolmessa lumelääkekontrolloidussa vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa. Yhteensä 1 847 tutkittavaa (joista noin 40 % oli iäkkäitä [≥ 65-vuotiaita]) sai daridoreksanttia 50 mg (N = 308), 25 mg (N = 618), 10 mg (N = 306) tai lumelääkettä (N = 615). Yhteensä 576 tutkittavaa sai daridoreksanttihoitoa vähintään 6 kuukauden ajan ja 331 vähintään 12 kuukauden ajan.

Taulukko 1: Haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Uneliaisuus

Uneliaisuutta raportoitiin 3 %:lla daridoreksantin 25 mg:n annoksella hoidetuista tutkittavista ja 2 %:lla 50 mg:n annoksella hoidetuista. Lumelääkettä saaneista sitä raportoitiin 2 %:lla.

Unihalvaus ja hallusinaatiot

Unihalvausta raportoitiin 0,5 %:lla daridoreksantin 25 mg:n annosta saaneista tutkittavista ja 0,3 %:lla 50 mg:n annosta saaneista. Siitä ei raportoitu lumelääkettä saaneilla. Hypnagogisia ja hypnopompisia hallusinaatioita raportoitiin 0,6 %:lla daridoreksantin 25 mg:n annosta saaneista tutkittavista. Daridoreksantin 50 mg:n annosta tai lumelääkettä saaneilla ei raportoitu yhtään hallusinaatiotapausta. Unihalvausta ja hallusinaatioita ilmenee pääasiassa ensimmäisen hoitoviikon aikana.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Kliinisissä farmakologisissa tutkimuksissa terveet tutkittavat saivat enintään 200 mg:n suuruisia daridoreksantin kerta-annoksia (4 kertaa suositeltu annos). Supraterapeuttisilla annoksilla havaittiin haittavaikutuksina uneliaisuutta, lihasheikkoutta, tarkkaavuuden häiriöitä, väsymystä/uupumusta, päänsärkyä ja ummetusta.

Daridoreksantin yliannostukseen ei ole olemassa erityistä vastalääkettä. Yliannostuksen sattuessa on annettava yleistä oireenmukaista tukihoitoa ja potilasta on seurattava huolellisesti. Dialyysi ei todennäköisesti ole tehokas, koska daridoreksantti sitoutuu voimakkaasti proteiineihin.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: unilääkkeet, oreksiinireseptorin antagonistit, ATC-koodi: N05CJ03

Vaikutusmekanismi

Daridoreksantti on molempien oreksiinireseptorien antagonisti, joka vaikuttaa yhtä voimakkaasti sekä oreksiinireseptoriin 1 että oreksiinireseptoriin 2. Oreksiinineuropeptidit (oreksiini A ja oreksiini B) vaikuttavat oreksiinireseptoreihin valvetilan edistämiseksi. Daridoreksantti toimii oreksiinineuropeptidien aikaansaaman oreksiinireseptorien aktivaation vastavaikuttajana ja vähentää siten painetta pysyä valveilla, mahdollistaa nukahtamisen, muuttamatta univaiheiden suhteellista osuutta (arvioituna jyrsijöille tehtyjen elektroenkefalografiarekisteröintien ja unettomuudesta kärsiville potilaille tehtyjen laajojen unitutkimusten perusteella).

Kliininen teho ja turvallisuus

Daridoreksantin tehoa arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa, rinnakkaisryhmissä toteutetussa vaiheen 3 monikeskustutkimuksessa, tutkimuksessa 1 ja tutkimuksessa 2, joiden tutkimusasetelma oli täsmälleen samanlainen.

Yhteensä 1 854 unettomuudesta kärsivää tutkittavaa (tyytymättömiä unen määrään tai laatuun vähintään 3 kuukauden ajan, sekä kliinisesti merkittävää kuormittuneisuutta tai vajausta päiväaikaisessa toimintakyvyssä) satunnaistettiin saamaan daridoreksanttia tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa, ilta-aikaan, 3 kuukauden ajan. Tutkimuksessa 1 satunnaistettiin 930 tutkittavaa saamaan daridoreksanttia 50 mg (N = 310) tai 25 mg (N = 310), tai lumelääkettä (N = 310). Tutkimuksessa 2 satunnaistettiin 924 tutkittavaa saamaan daridoreksanttia 25 mg (N = 309) tai 10 mg (N = 307), tai lumelääkettä (N = 308). Lähtötasolla niiden tutkittavien, joiden unettomuuden vaikeusastetta kuvaavan Insomnia Severity Index (ISI) -mittarin pistemäärä oli 8–14, osuus oli 12 %, pistemäärän 15–21 osuus 58 % ja pistemäärän 22–28 osuus oli 30 %.

3 kuukauden pituisen hoitojakson päättyessä molemmissa konfirmatorisissa tutkimuksissa oli 7 vuorokauden pituinen lääkityksen lopetusjakso (lumelääkkeellä), jonka jälkeen tutkittavilla oli mahdollisuus aloittaa 9 kuukauden pituinen kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu jatkotutkimus (tutkimus 3). Yhteensä 576 tutkittavaa sai daridoreksanttihoitoa kumulatiivisesti vähintään 6 kuukauden ajan. 331 tutkittavaa hoidettiin vähintään 12 kuukauden ajan.

Tutkimuksessa 1 tutkittavien keskimääräinen ikä oli 55,4 vuotta (18–88 vuotta). Tutkittavista 39,1 % oli ≥ 65-vuotiaita ja 5,8 % oli ≥ 75-vuotiaita. Suurin osa tutkittavista oli naisia (67,1 %).

Tutkimuksessa 2 tutkittavien keskimääräinen ikä oli 56,7 vuotta (19–85 vuotta). Tutkittavista 39,3 % oli ≥ 65-vuotiaita ja 6,1 % oli ≥ 75-vuotiaita. Suurin osa tutkittavista oli naisia (69,0 %).

Ensisijaisina tehon päätetapahtumina molemmissa tutkimuksissa olivat muutos lähtötasosta kuukauden 1 ja kuukauden 3 kohdalla nukahtamisviiveessä (Latency to Persistent Sleep, LPS) ja yöaikaisen valveen määrässä (Wake After Sleep Onset, WASO). Näitä mitattiin objektiivisesti polysomnografialla unilaboratoriossa. Nukahtamisviive on unen alkamisen mittari ja yöaikaisen valveen määrä on unessa pysymisen mittari.

Tilastolliseen testaushierarkiaan, joka sisälsi tyypin 1 virheen kontrolloimisen, sisällytetyt toissijaiset päätetapahtumat olivat potilaiden raportoima kokonaisuniaika (Total Sleep Time, sTST), joka arvioitiin joka aamu kotona unipäiväkirjakyselyllä (Sleep Diary Questionnaire, SDQ), sekä potilaiden raportoima päiväaikainen toimintakyky, jota arvioitiin Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire (IDSIQ) -kyselyn uneliaisuus-osiolla joka ilta kotona. IDSIQ-kokonaispistemäärä, valppaus/kognitio- ja mieliala-osioiden pistemäärät laskettiin myös päiväaikaisen toimintakyvyn kokonaiskuvan arvioimiseksi.

Daridoreksantin vaikutus uneen ja päiväaikaiseen toimintakykyyn

Näissä kahdessa tutkimuksessa daridoreksantin teho lisääntyi suhteessa annokseen objektiivisissa (LPS, WASO) ja subjektiivisissa (sTST) unimuuttujissa ja päiväaikaisessa toimintakyvyssä IDSIQ-pistemäärien perusteella arvioituna sekä kuukauden 1 että kuukauden 3 kohdalla.

Tutkimuksessa 1 annosta 50 mg käytettäessä havaittiin tilastollisesti merkitsevää (p < 0,001) kohentumista lumelääkkeeseen verrattuna kaikissa ensisijaisissa ja toissijaisissa päätetapahtumissa. Annosta 25 mg käytettäessä tilastollinen merkitsevyys saavutettiin kaikissa WASO- ja sTST-mittareiden arvoissa molemmissa tutkimuksissa, ja LPS-mittarin arvoissa tutkimuksessa 1. Annos 10 mg ei ollut tehokas.

Daridoreksantin teho oli samanlainen kaikissa iän, sukupuolen, rodun ja alueen perusteella jaotelluissa alaryhmissä.

Taulukko 2: Teho unimuuttujien ja päiväajan toimintakyvyn perusteella – tutkimus 1

IDSIQ = Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire, kysely päiväaikaisista oireista ja niiden vaikutuksista; PSG = polysomnografia, laaja unitutkimus.

Taulukko 3: Teho unimuuttujien ja päiväaikaisen toimintakyvyn perusteella – tutkimus 2

IDSIQ = Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire, kysely päiväaikaisista oireista ja niiden vaikutuksista; PSG = polysomnografia, laaja unitutkimus.

Rebound-unettomuus

Rebound-unettomuuden mahdollisuutta arvioitiin lääkityksen lopetusjakson (lumelääkkeellä) aikana 3 kuukauden daridoreksanttihoidon jälkeen tutkimuksessa 1 ja tutkimuksessa 2. Tässä yhteydessä tarkasteltiin muutosta lähtötasolta lopetusjakson aikaisissa LPS-, WASO- ja sTST-mittareiden tuloksissa. Suositellun 50 mg:n annoksen lopetusjakson aikaiset keskimääräiset arvot paranivat kaikkien kolmen päätetapahtuman osalta lähtötasoon verrattuna (LPS -15 min, WASO -3 min. ja sTST 43 min.). Tämän perusteella rebound-unettomuudesta ei havaittu merkkejä hoidon lopettamisen myötä.

Turvallisuus keskellä yötä

Daridoreksantin vaikutusta turvallisuuteen keskellä yötä arvioitiin satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa 18:lla terveellä aikuisella (alle 65-vuotiaita) ja 18:lla terveellä iäkkäällä henkilöllä (vähintään 65-vuotiaita). Asentovakaus, joka mitattiin arvioimalla kehon huojumista kehon huojumismittarilla noin 5 minuuttia heräämisen jälkeen. Herääminen tapahtui aikataulutetusti 4 tuntia 25 tai 50 mg:n daridoreksanttiannoksen antamisen jälkeen. Myös kykyä herätä reaktiona ääniärsykkeeseen ja kognitiivista toimintaa (muistia) arvioitiin.

Terveiden aikuisten (alle 65-vuotiaiden) alaryhmässä daridoreksantin illalla annettu 25 tai 50 mg:n annos sai aikaan enemmän kehon huojumista kuin lumelääkettä saaneilla. Ero lumelääkkeeseen nähden pienimpien neliösummien keskiarvossa (95 %:n luottamusväli) oli 64,8 mm (16,0; 113,7) 25 mg:n annoksella ja 97,3 mm (48,4; 146,1) 50 mg:n annoksella.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset daridoreksantin osalta yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Daridoreksantti imeytyy nopeasti suun kautta annon jälkeen ja huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1–2 tunnin kuluessa. Suun kautta otettavan 100 mg:n daridoreksanttiannoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 62 %.

Daridoreksantin pitoisuus plasmassa on suhteessa annokseen 25–50 mg:n annoksilla.

Ruoan vaikutus

Terveillä tutkittavilla ruoka ei vaikuttanut kokonaisaltistukseen. Daridoreksantin 50 mg:n annoksen t_max-aika viivästyi 1,3 tunnilla ja huippupitoisuus väheni 16 % runsasrasvaisen ja runsaskalorisen aterian jälkeen.

Jakautuminen

Daridoreksantin jakautumistilavuus on 31 l. Daridoreksantti sitoutuu suuressa määrin (99,7%) plasman proteiineihin, lähinnä albumiiniin ja vähäisemmässä määrin α‑happoglykoproteiiniin. Vereen ja plasmaan jakautumisen suhde on 0,64.

Biotransformaatio

Daridoreksantti metaboloituu voimakkaasti ja se pääasiallisesti CYP3A4‑välitteisesti (89%). Muilla CYP-entsyymeillä ei ole kliinistä merkitystä ja yksittäin vaikuttavat alle 3 % metabolisesta puhdistumasta. Mikään pääasiallisista ihmisen metaboliiteista (M1, M3 ja M10) ei osallistu lääkevalmisteen farmakologiseen vaikutukseen.

Daridoreksantti estää useita CYP-entsyymejä in vitro. Voimakkain esto havaittiin CYP3A4:ään kohdistuen: K_i-arvo oli 4,6–4,8 µM (ks. kohta Yhteisvaikutukset). CYP2C8:n, CYP2C9:n ja CYP2C19:n esto oli vähäisempää, IC₅₀-arvojen asettuessa vaihteluvälille 8,2–19 µM. Daridoreksantti indusoi CYP3A4:n mRNA-ekspressiota ihmisen hepatosyyteissä EC₅₀-arvon ollessa 2.3 µM, ja vähäisemmässä määrin CYP2C9:ää ja CYP2B6:ta. Kaikkien CYP-entsyymien voimistussäätely välittyy PXR-reseptorin aktivaation kautta, jossa EC₅₀-arvo on 3 µM. Daridoreksantti ei indusoi CYP1A2:ta.

Daridoreksantti estää useita eri kuljettajaproteiineja in vitro ja sen voimakkain estovaikutus kohdistuu BCRP:hen: IC₅₀-arvo oli 3,0 µM (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Muiden kuljettajaproteiinien, mukaan lukien OATP, OAT3, OCT1, MATE-2K, MATE1 ja P-gp/MDR1, esto oli vähäisempää, IC₅₀-arvojen vaihdellessa välillä 8,4–71 µM.

Eliminaatio

Ensisijainen erittymisreitti on ulosteiden kautta (noin 57 %), sen jälkeen merkittävin reitti on virtsan kautta (noin 28 %). Virtsassa ja ulosteissa havaittiin vain vähäisiä määriä kanta-ainetta.

Daridoreksantin terminaalinen puoliintumisaika on noin 8 tuntia.

Daridoreksantin farmakokineettinen profiili toistuvan annon jälkeen oli samanlainen kuin kerta-annoksen jälkeen. Kertymistä ei havaittu.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Daridoreksantin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja iän, sukupuolen, rodun eikä kehon koon perusteella. Farmakokinetiikkaa koskevia tietoja on vain vähän saatavilla yli 75‑vuotiaista.

Maksan vajaatoiminta

Daridoreksantin 25 mg:n kerta-annoksen jälkeen tutkittavien, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistemäärä 5–6), altistus sitomattomalle daridoreksantille oli samanlaista kuin terveillä tutkittavilla. Tutkittavilla, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistemäärä 7–9), altistus (AUC-arvo) sitomattomalle daridoreksantille oli 1,6-kertaista ja puoliintumisaika 2,1-kertainen terveisiin tutkittaviin verrattuna.

Näiden tulosten perusteella annoksen muuttamista suositellaan potilaille, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Daridoreksanttia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-pistemäärä ≥ 10) sairastavilla potilailla, eikä sen käyttöä näille potilaille suositella.

Munuaisten vajaatoiminta

25 mg:n kerta-annoksen jälkeen daridoreksantin farmakokineettiset parametrit olivat samanlaisia vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ja terveillä tutkittavilla.

Näiden tulosten perusteella daridoreksanttia voidaan antaa potilaille, joilla on minkä tahansa asteinen munuaisten vajaatoiminta, tarvitsematta muuttaa annosta.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Daridoreksanttiin liittyen ei myöskään havaittu merkkejä väärinkäytön tai fyysisen riippuvuuden mahdollisuudesta.

Rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa ei havaittu haittavaikutuksia altistuksilla, jotka olivat 72-kertaisia (rotat) ja 14-kertaisia (koirat) ihmisen altistukseen nähden suositellulla enimmäisannoksella 50 mg/vrk.

Koirilla havaittiin daridoreksantin liiallisina vaikutuksina positiivisen stimulaation yhteydessä leikkiessä äkillistä lihasheikkoutta, joka muistutti katapleksiaa, viikosta 7 alkaen. Sitä ei ilmennyt hoidon lopettamisen jälkeen. Altistustaso, jolla ei ollut havaittavissa haittavaikutuksia, oli 45-kertainen (naaraat) ja 78-kertainen (koiraat) ihmisen altistustasoon nähden annoksella 50 mg/vrk vapaan fraktion osalta.

Tabletin ydin

Mannitoli (E421)

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Povidoni

Kroskarmelloosinatrium

Piidioksidi

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Hypromelloosi (E464)

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Glyseroli

Talkki (E553)

Titaanidioksidi (E171)

Keltainen rautaoksidi (E172; 50 mg:n tabletit)

Punainen rautaoksidi (E172; 25 mg:n ja 50 mg:n tabletit)

Musta rautaoksidi (E172; 25 mg:n ja 50 mg:n tabletit)

Ei oleellinen.

5 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei edellytä erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

QUVIVIQ tabletti, kalvopäällysteinen
25 mg (L:ei) 30 fol (103,15 €)
50 mg (L:ei) 30 fol (103,15 €)

PF-selosteen tieto

Polyvinyylikloridista (PVC), joka on päällystetty polyvinylideenikloridilla (PVdC) ja laminoitu PVC-kalvolla, valmistettu läpipainopakkaus, joka on suljettu alumiinifolioläpipainokuorella, ja joka on pakattu kartonkikoteloon.

Pakkauskoko 10, 20 tai 30 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

QUVIVIQ 25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Vaaleanpurppuran värinen kaarevan kolmion muotoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä ”25” ja toiselle puolelle merkintä ”i”.

QUVIVIQ 50 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Vaaleanoranssin värinen kaarevan kolmion muotoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä ”50” ja toiselle puolelle merkintä ”i”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

QUVIVIQ tabletti, kalvopäällysteinen
25 mg 30 fol
50 mg 30 fol

• Ei korvausta.

N05CJ03

01.04.2025