CANINDA tabletti 8/2,5 mg, 16/2,5 mg

Caninda 8 mg/2,5 mg tabletit
Yksi tabletti sisältää 8 mg kandesartaanisileksetiiliä ja 2,5 mg indapamidia.

Caninda 16 mg/2,5 mg tabletit
Yksi tabletti sisältää 16 mg kandesartaanisileksetiiliä ja 2,5 mg indapamidia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti.

Caninda on tarkoitettu korvaavaksi hoidoksi aikuispotilaille, joiden essentiaalinen hypertensio on jo ennestään hallinnassa samanaikaisesti annettavilla kandesartaanilla ja indapamidilla, kun niitä annetaan samoina annoksina kuin yhdistelmävalmisteessa, mutta erillisinä tabletteina.

Annostus

Suositeltu annos on yksi tabletti tiettyä vahvuutta kerran vuorokaudessa.

Kiinteäannoksinen yhdistelmähoito ei sovi aloitushoidoksi.

Potilaan sairauden pitää olla hallinnassa erillisinä tabletteina otettavien vaikuttavien aineiden pysyvillä annoksilla ennen Caninda-hoitoon siirtymistä. Caninda-annoksen pitää perustua yhdistelmänä otettujen erillisten vaikuttavien aineiden annoksiin ennen yhdistelmävalmisteeseen siirtymistä.

Jos annosta on tarpeen muuttaa, annostitraus on tehtävä samoja vaikuttavia aineita sisältävillä erillisillä valmisteilla.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät

Iäkkäillä plasman kreatiniiniarvo on suhteutettava ikään, painoon ja sukupuoleen. Iäkkäitä potilaita voidaan hoitaa ottaen huomioon munuaisten toiminta.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat

Caninda-valmisteen käyttö on vasta-aiheista vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) sairastavilla. Tiatsidit ja niiden sukuiset diureetit tehoavat täysin vain, jos munuaisten toiminta on normaali tai heikentynyt vain vähäisessä määrin.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat

Caninda-valmisteen käyttö on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa ja/tai kolestaasia sairastavilla (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Mustaihoiset potilaat

Caninda alentaa mustaihoisten verenpainetta vähemmän kuin ei-mustaihoisten verenpainetta johtuen vaikuttavasta aineesta kandesartaanista (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Pediatriset potilaat

Caninda-valmisteen käyttöä ei suositella lapsille ja alle 18-vuotiaille nuorille.

Caninda-valmisteen turvallisuutta ja tehoa tässä populaatiossa ei ole varmistettu.

Antotapa

Suun kautta.

Caninda otetaan kerran vuorokaudessa aamuisin ruuan kanssa tai tyhjään mahaan.

• Yliherkkyys vaikuttaville aineille, muille sulfonamideille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).
• Vaikea maksan vajaatoiminta ja/tai kolestaasi.
• Caninda-valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa on vasta-aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus < 60 ml/min/1,73 m² ) (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).
• Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Hepaattinen enkefalopatia.
• Hypokalemia.
• Alle 1 vuoden ikäiset lapset (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Kaikki varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, jotka liittyvät yksittäisiin lääkeaineisiin, koskevat myös Caninda-valmistetta.

Munuaisten vajaatoiminta

Caninda-valmisteen käyttö on vasta-aiheista vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) sairastavilla (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kuten muidenkin reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää estävien lääkeaineiden kohdalla, munuaistoiminnan muutoksia voi olla odotettavissa näille vaikutuksille alttiissa kandesartaanihoitoa saavissa potilaissa.

Kun kandesartaania annetaan hypertensiopotilaille, joilla on munuaisten vajaatoimintaa, suositellaan seerumin kalium- ja kreatiniinitasojen ajoittaista seurantaa.

Tiatsidit ja niiden sukuiset diureetit ovat tehokkaita vain, jos munuaisfunktio on normaali tai vain lievästi heikentynyt (plasman kreatiniini < 25 mg/l eli < 220 µmol/l aikuisilla). Iäkkäillä plasman kreatiniinipitoisuus tulee suhteuttaa ikään, painoon ja sukupuoleen.

Diureettihoito aiheuttaa hoidon alkuvaiheessa hypovolemiaa nesteen ja natriumin menetyksen vuoksi. Tämä johtaa glomerulaarisen filtraation vähenemiseen ja veren urea- ja plasman kreatiniinipitoisuus voi suurentua. Tällä ohimenevällä toiminnallisella munuaisten vajaatoiminnalla ei ole merkitystä henkilöille, joiden munuaiset toimivat normaalisti, mutta se voi kuitenkin huonontaa potilaalla ennestään olevaa munuaisten vajaatoimintaa.

Suoliston angioedeema

Suoliston angioedeemasta on saatu ilmoituksia potilaista, joita on hoidettu angiotensiini II -reseptorin antagonisteilla, mukaan lukien kandesartaanilla (ks. kohta Haittavaikutukset). Näillä potilailla ilmeni vatsakipua, pahoinvointia, oksentelua ja ripulia. Oireet hävisivät angiotensiini II -reseptorin antagonistien käytön lopettamisen jälkeen. Jos potilaalla diagnosoidaan suoliston angioedeema, kandesartaani/indapamidin käyttö on lopetettava ja aloitettava asianmukainen seuranta, kunnes oireet ovat täysin hävinneet.

Maksan vajaatoiminta

Caninda-valmisteen käyttö on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa ja/tai kolestaasia sairastaville potilaille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Tiatsidisukuiset diureetit voivat aiheuttaa maksan vajaatoiminnan yhteydessä, ja etenkin elektrolyyttihäiriön yhteydessä, hepaattisen enkefalopatian, joka voi edetä maksakoomaksi. Jos tällaista esiintyy, Caninda-valmisteen käyttö on lopetettava välittömästi.

Hemodialyysi

Dialyysin aikana verenpaine voi olla erityisen herkkä AT₁-reseptorisalpaukselle pienentyneen plasmavolyymin ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivaation seurauksena. Caninda-valmisteen käyttö on vasta-aiheista vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) sairastavilla (ks. kohta Vasta-aiheet).

Munuaisvaltimon ahtautuma

Lääkevalmisteet, jotka vaikuttavat reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään, mukaan lukien angiotensiini II -reseptorin salpaajat (esim. kandesartaani) saattavat lisätä veren ureapitoisuutta ja seerumin kreatiniinipitoisuutta potilaissa, joilla on bilateraalinen tai ainoan munuaisen munuaisvaltimon ahtautuma.

Munuaisensiirto

Käyttökokemusta kandesartaanista potilaille, joille on äskettäin tehty munuaisensiirto, ei ole.

Hypotensio

Kandesartaanihoidon aikana voi esiintyä hypotensiota potilaissa, joilla on sydämen vajaatoimintaa. Sitä voi esiintyä myös hypertensiopotilailla, joilla on intravaskulaarinen hypovolemia, kuten suuria diureettiannoksia saavilla potilailla. Varovaisuutta tulee noudattaa hoitoa aloitettaessa ja hypovolemia on pyrittävä korjaamaan.

Caninda ei sovellu aloitushoidoksi. Potilaan sairauden pitää olla hallinnassa erillisinä tabletteina samanaikaisesti otettavien vaikuttavien aineiden pysyvillä annoksilla ennen Caninda-hoitoon siirtymistä.

Anestesia ja leikkaus

Potilailla, joita hoidetaan angiotensiini II -reseptorin salpaajilla, saattaa esiintyä hypotensiota anestesian ja leikkauksen aikana, mikä johtuu reniini-angiotensiinijärjestelmän salpauksesta. Hyvin harvoin hypotensio voi olla niin vaikea, että tarvitaan laskimonsisäistä nesteytystä ja/tai vasopressoreiden käyttöä.

Aortta- ja mitraaliläpän stenoosi (obstruktiivinen hypertrofinen kardiomyopatia)

Kuten muidenkin vasodilataattorien suhteen, erityistä varovaisuutta on noudatettava niiden potilaiden suhteen, joilla on verenvirtaukseen merkittävästi vaikuttava aortta- tai mitraaliläpän stenoosi tai obstruktiivinen hypertrofinen kardiomyopatia.

Primaari hyperaldosteronismi

Potilaat, joilla on primaari hyperaldosteronismi, eivät yleensä hyödy reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän kautta vaikuttavasta verenpainelääkityksestä. Tämän vuoksi Caninda-valmistetta ei suositella näille potilaille.

Plasman kaliumpitoisuus

Kandesartaanin samanaikainen käyttö kaliumia säästävien diureettien, kaliumlisien, kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden tai muiden kaliumpitoisuutta kohottavien lääkevalmisteiden (esim. hepariini, trimetopriimi-sulfametoksatsoliyhdistelmä) kanssa voi lisätä hypertensiopotilaiden seerumin kaliumpitoisuutta. Kaliumpitoisuutta tulee seurata tarpeen mukaan.

ACE:n estäjän, kaliumia säästävän diureetin (esim. spironolaktoni) ja kandesartaanin yhdistelmää ei suositella ja sitä tulee harkita ainoastaan huolellisen mahdollisten hyötyjen ja riskien arvioinnin jälkeen.

Kaliumvaje ja hypokalemia ovat merkittäviä tiatsidien ja niiden sukuisten diureettien, kuten indapamidin, aiheuttamia haittavaikutuksia. Hypokalemia voi aiheuttaa lihassairauksia tai lihasten toimintahäiriöitä. Rabdomyolyysia on raportoitu pääasiassa vaikea-asteisen hypokalemian yhteydessä. Hypokalemian (< 3,4 mmol/l) kehittyminen tulee estää riskiryhmiin kuuluvilla potilailla: henkilöillä, joiden ravitsemustila on heikentynyt ja/tai jotka käyttävät useita lääkkeitä samanaikaisesti, iäkkäillä, kirroosipotilailla, joilla on turvotusta ja askitesta, sekä sepelvaltimotautia ja sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Näillä potilailla hypokalemia lisää digitalisvalmisteiden toksisuutta ja arytmiariskiä.

Potilaat, joilla on pidentynyt QT-aika (synnynnäinen tai iatrogeeninen) kuuluvat myös riskiryhmään. Hypokalemia ja bradykardia altistavat vakaville arytmioille, varsinkin hengenvaaralliselle kääntyvien kärkien takykardialle (torsades de pointes).

Näiden potilaiden plasman kaliumpitoisuutta tulee seurata tiheästi; ensimmäisen kerran jo ensimmäisen hoitoviikon aikana.

Todettu hypokalemia tulee korjata. Seerumin pienen magnesiumpitoisuuden yhteydessä havaittu hypokalemia ei välttämättä reagoi hoitoon, ellei seerumin magnesiumpitoisuutta korjata.

Kandesartaani voi aiheuttaa hyperkalemiaa, kun taas indapamidi voi johtaa hypokalemiaan, mikä tukee niiden samanaikaisen käytön perusteita.

Plasman natriumpitoisuus

Plasman natriumpitoisuus on mitattava ennen hoidon aloittamista ja säännöllisin väliajoin hoidon aikana. Plasman natriumpitoisuuden pieneneminen voi olla aluksi oireetonta, joten säännöllinen seuranta on siksi välttämätöntä. Iäkkäiden potilaiden ja kirroosipotilaiden natriumarvoja on seurattava vielä tiheämmin (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Yliannostus). Kaikki diureetit saattavat aiheuttaa hyponatremiaa, joka saattaa joskus johtaa vakaviin seurauksiin. Hyponatremia ja hypovolemia saattavat aiheuttaa dehydraatiota ja ortostaattista hypotensiota. Samanaikainen kloridi-ionihukka saattaa aiheuttaa sekundaarisen kompensatorisen metabolisen alkaloosin, jonka ilmaantuvuus on vähäistä ja vaikeusaste on lievä.

Plasman magnesiumpitoisuus

Tiatsidien ja niiden sukuisten diureettien, mukaan lukien indapamidin, on osoitettu lisäävän magnesiumin erittymistä virtsaan, mistä saattaa seurata hypomagnesemia (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Plasman kalsiumpitoisuus

Tiatsidit ja niiden sukuiset diureetit saattavat vähentää kalsiumin erittymistä virtsaan ja aiheuttaa vähäisen ja ohimenevän plasman kalsiumpitoisuuden suurenemisen. Varsinainen hyperkalsemia saattaa johtua aiemmin toteamattomasta lisäkilpirauhasen liikatoiminnasta.

Diureettihoito on lopetettava ennen lisäkilpirauhasen toiminnan tutkimista.

Verensokeriarvot

Indapamidihoitoa saavien diabeetikkojen verensokeriarvojen seuranta on tärkeää, etenkin hypokalemian yhteydessä.

Virtsahappo

Indapamidihoitoa saavien hyperurikemiapotilaiden taipumus kihtikohtauksiin voi olla suurentunut.

Yleistä

Käytettäessä muita reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavia lääkkeitä potilaille, joiden verisuonitonus ja munuaisten toiminta on tästä järjestelmästä erityisen riippuvainen (esim. vaikea sydämen kongestiivinen vajaatoiminta tai taustalla oleva munuaissairaus, mukaan lukien munuaisvaltimon ahtautuma), on esiintynyt äkillistä verenpaineen laskua, atsotemiaa, oliguriaa tai harvoin akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. Samanlaisten vaikutusten ilmaantumisen mahdollisuutta angiotensiini II-reseptorin salpaajien kohdalla ei voida sulkea pois. Kuten muidenkin verenpainelääkkeiden yhteydessä, iskeemistä sydän- tai aivoverisuonisairautta sairastavien potilaiden liiallinen verenpaineen aleneminen voi aiheuttaa sydäninfarktin tai aivohalvauksen.

Kandesartaanin antihypertensiivinen vaikutus voi lisääntyä muiden verenpainetta alentavien lääkevalmisteiden vaikutuksesta riippumatta siitä, määrättiinkö niitä verenpaineen alentamiseen tai johonkin muuhun käyttöaiheeseen.

Raskaus

Angiotensiini II -reseptorin salpaajien käyttöä ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos angiotensiini II -reseptorin salpaajia käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle on vaihdettava muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei angiotensiini II -reseptorin salpaajien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, angiotensiini II -reseptorin salpaajien käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Raskaus ja imetys).

Raskauden mahdollisuus pitää sulkea pois säännöllisin väliajoin, jos potilaan kuukautiset ovat jo alkaneet. Potilaalle on kerrottava raskaudenaikaisesta altistuksesta asianmukaisesti ja/tai on toimittava siten, ettei raskaudenaikaista altistusta tapahdu (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Raskaus ja imetys).

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto

On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA-järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla ei suositella (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti.

ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia.

Valoherkkyys

Tiatsidien ja niiden sukuisten diureettien käytön yhteydessä on ilmoitettu valoherkkyysreaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos hoidon aikana ilmenee valoherkkyysreaktio, hoito on suositeltavaa lopettaa. Jos diureettihoidon aloittaminen uudelleen katsotaan välttämättömäksi, auringonvalolle tai keinotekoiselle UVA-säteilylle altistuvat alueet suositellaan suojaamaan.

Urheilijat

Urheilijoiden tulee ottaa huomioon, että valmisteen sisältämä indapamidi saattaa antaa positiivisen tuloksen dopingtestissä.

Suonikalvon effuusio, akuutti myopia ja sekundaarinen ahdaskulmaglaukooma

Sulfonamidit tai sulfonamidien johdannaiset voivat aiheuttaa idiosynkraattisen reaktion, joka johtaa suonikalvon effuusioon ja siihen liittyvään näkökenttäpuutokseen, ohimenevään myopiaan ja akuuttiin ahdaskulmaglaukoomaan. Oireita, jotka tyypillisesti ilmenevät tuntien tai viikkojen kuluessa lääkehoidon aloittamisesta, ovat äkillisesti heikentynyt näöntarkkuus tai silmäkipu. Hoitamaton akuutti ahdaskulmaglaukooma voi johtaa pysyvään näön menetykseen. Ensisijaisena hoitona on keskeyttää lääkehoito mahdollisimman nopeasti. Jos silmänpainetta ei saada hallintaan, voidaan joutua harkitsemaan pikaista lääkehoitoa tai kirurgista hoitoa. Akuutin ahdaskulmaglaukooman riskitekijöitä voivat olla aiempi sulfonamidi- tai penisilliiniallergia.

Apuaineet

Caninda sisältää laktoosia

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Kandesartaaniin ja indapamidiin liittyvät yhteisvaikutukset

Yhdistelmät, joita ei suositella

Litium

Litiumin ja ACE:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä on raportoitu palautuvaa seerumin litiumpitoisuuden kohoamista ja toksisuutta. Angiotensiini II-reseptorin salpaajia käytettäessä voi ilmaantua samanlainen vaikutus. Kandesartaanin käyttöä litiumin kanssa ei suositella.

Indapamidin ja litiumin yhteiskäyttö saattaa suurentaa plasman litiumpitoisuutta sekä aiheuttaa samanlaisia litiumyliannoksen oireita kuin suolattoman dieetin yhteydessä (vähentynyt litiumin erittyminen virtsaan). Jos Caninda-valmisteen käyttöä pidetään välttämättömänä, plasman litiumpitoisuutta tulee seurata huolellisesti ja annostusta tarvittaessa muuttaa käyttämällä yksittäisiä vaikuttavia aineita.

Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE:n) estäjät

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys verrattuna vain yhden reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

On olemassa äkillisen hypotension ja/tai akuutin munuaisten vajaatoiminnan riski aloitettaessa ACE:n estäjähoitoa potilaalle, jolla on hyponatremia (erityisesti munuaisvaltimostenoosin yhteydessä).

Verenpainepotilailta, joille edeltävä diureettihoito on aiheuttanut natriumvajeen, on aiheellista joko:

• lopettaa Caninda-hoito 3 päivää ennen ACE:n estäjähoidon aloittamista ja jatkaa myöhemmin kaliumpitoisuutta laskevalla diureetilla mikäli tarpeen
• tai aloittaa hoito pienellä ACE:n estäjäannoksella ja suurentaa annostusta hitaasti.

Kaikkien ACE:n estäjähoitoa saavien potilaiden munuaistoimintaa (plasman kreatiniinia) tulee seurata ensimmäisten hoitoviikkojen aikana.

Yhdistelmät, joiden käyttö vaatii varotoimia

Suun kautta otettavat tulehduskipulääkkeet (NSAID:it), mukaan lukien COX-2 selektiiviset tulehduskipulääkkeet sekä asetyylisalisyylihappo suurina annoksina (≥ 3 g/vrk) Angiotensiini II-reseptorin salpaajien, kuten kandesartaanin, verenpainetta laskeva vaikutus voi heikentyä, kun niitä käytetään samanaikaisesti ei-steroidaalisten tulehduskipulääkkeiden (ns. NSAID -lääkkeet) kanssa (esim. selektiiviset COX-2 estäjät, asetyylisalisyylihappo [> 3 g/vrk], ei-selektiiviset NSAID -lääkkeet). Samoin kuin ACE:n estäjien kohdalla, samanaikainen angiotensiini II-reseptorin salpaajien ja NSAID -lääkkeiden käyttö lisää munuaistoiminnan heikentymisen riskiä ja saattaa johtaa akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan sekä seerumin kaliumpitoisuuden lisääntymiseen, erityisesti potilailla, joilla on jo ennestään munuaisten toimintahäiriö. Yhdistelmää tulee käyttää varoen erityisesti iäkkäiden potilaiden hoitoon. Potilaiden tulisi olla riittävästi nesteytettyjä ja munuaistoiminnan seurantaa tulee harkita lääkkeiden yhteiskäytön aloituksen yhteydessä ja määrävälein sen jälkeen.

Indapamidin antihypertensiivinen vaikutus saattaa heikentyä. Nestehukasta kärsivillä potilailla äkillisen munuaisten vajaatoiminnan vaara (glomerulussuodatus heikkenee) on suurempi. Tällaisessa tilanteessa potilaalle tulee antaa nestehoitoa, ja munuaisten toimintaa on seurattava hoidon alussa.

Muut huomioon otettavat yhdistelmät

Kaliumia säästävät diureetit (amiloridi, spironolaktoni, triamtereeni)

Kaliumia säästävien diureettien, kaliumlisien, kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden tai muiden lääkevalmisteiden (esim. hepariini) samanaikainen käyttö voi lisätä kaliumpitoisuutta. Kaliumpitoisuutta tulee seurata tarpeen mukaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikka yhdistelmäkäyttö on perusteltua tietyille potilaille, heillä saattaa silti esiintyä hypokalemiaa tai hyperkalemiaa (etenkin munuaisten vajaatoimintaa tai diabetesta sairastavilla potilailla). Plasman kaliumpitoisuutta ja EKG:tä tulee seurata ja tarvittaessa muuttaa hoitoa.

Kandesartaaniin liittyvät yhteisvaikutukset

Seuraavia yhdisteitä on käytetty kliinisissä farmakokineettisissä tutkimuksissa: hydroklooritiatsidi, varfariini, digoksiini, oraaliset ehkäisyvalmisteet (esim. etinyyliestradioli/levonorgestreeli), glibenklamidi, nifedipiini ja enalapriili. Kliinisesti merkittäviä interaktioita näiden lääkevalmisteiden kanssa ei ole todettu.

Indapamidiin liittyvät yhteisvaikutukset

Yhdistelmät, joiden käyttö vaatii varotoimia

Kääntyvien kärkien takykardiaa (torsades de pointes) aiheuttavat lääkkeet

• luokan Ia rytmihäiriölääkkeet (esim. kinidiini, hydrokinidiini, disopyramidi)
• luokan III rytmihäiriölääkkeet (esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi, bretylium)
• tietyt psykoosilääkkeet:
  • fentiatsiinit (esim. klooripromatsiini, syamematsiini, levomepromatsiini, tioridatsiini, trifluoriperatsiini)
  • bentsamidit (esim. amisulpridi, sulpiridi, sultopridi, tiapridi)
  • butyrofenonit (esim. droperidoli, haloperidoli)
• muut psykoosilääkkeet (esim. Pimotsidi)
• muut lääkkeet (esim. bepridiili, sisapridi, difemaniili, erytromysiini laskimoon, halofantriini, mitsolastiini, pentamidiini, sparfloksasiini, moksifloksasiini, vinkamiini laskimoon, metadoni, astemitsoli, terfenadiini).

Näiden lääkkeiden yhteiskäytössä kammioperäisten rytmihäiriöiden, erityisesti torsades de pointes -takykardian riski on lisääntynyt (hypokalemia on riskitekijä). Mahdollinen hypokalemia tulee todeta ja tarvittaessa korjata, ennen kuin näiden yhdistelmien käyttö aloitetaan. Kliinistä tilaa, plasman elektrolyyttejä ja EKG:tä tulee seurata. Jos potilaalla on hypokalemiaa, on käytettävä lääkeaineita, jotka eivät aiheuta torsades de pointes -takykardiaa.

Muut hypokalemiaa aiheuttavat yhdisteet: amfoterisiini B (laskimoon annettuna), glukokortikoidit ja mineralokortikoidit (systeemisesti annettuina), tetrakosaktidi, suolta stimuloivat laksatiivit

Hypokalemian riski on suurentunut (additiivinen vaikutus).

Plasman kaliumarvoja on seurattava ja ne on tarvittaessa korjattava. Tämä on huomioitava etenkin samanaikaisen digitalishoidon yhteydessä. Laksatiivina on käytettävä valmistetta, joka ei stimuloi suolta.

Baklofeeni

Verenpainetta alentava vaikutus voimistuu.

Tällaisessa tilanteessa potilaan tulisi juoda riittävästi ja munuaisten toimintaa on seurattava hoitoa aloitettaessa.

Digitalisvalmisteet

Hypokalemia ja/tai hypomagnesemia altistavat digitaliksen toksisille vaikutuksille.

Plasman kaliumpitoisuutta, magnesiumpitoisuutta ja EKG:tä on seurattava ja hoitoa on tarvittaessa muutettava.

Erityistä varovaisuutta edellyttävät yhdistelmät

Allopurinoli

Samanaikainen indapamidihoito voi lisätä yliherkkyysreaktioiden ilmaantuvuutta allopurinolille.

Muut huomioon otettavat lääkeaineyhdistelmät

Metformiini

Metformiinista johtuvan maitohappoasidoosin riski suurenee, koska diureetteihin ja etenkin loop‑diureetteihin liittyy munuaisten toiminnallisen vajaatoiminnan mahdollisuus. Metformiinia ei saa käyttää, jos plasman kreatiniiniarvot ylittävät 15 mg/l (135 µmol/l) miehillä ja 12 mg/l (110 µmol/l) naisilla.

Jodia sisältävä varjoaine

Jos potilaalla on diureeteista johtuva nestevaje, äkillisen munuaisten vajaatoiminnan riski on suurentunut, etenkin jos potilas saa suuria annoksia jodia sisältävää varjoainetta. Potilaalle on annettava nesteytystä ennen jodia sisältävän yhdisteen antamista.

Imipramiinin kaltaiset masennuslääkkeet ja neuroleptit

Verenpainetta alentava vaikutus tehostuu ja ortostaattisen hypotension riski lisääntyy (additiivinen vaikutus).

Kalsium(suolat)

Hyperkalsemian riski, joka aiheutuu heikentyneestä kalsiumin eliminaatiosta virtsaan.

Siklosporiini, takrolimuusi

Plasman kreatiniiniarvojen suurentumisen riski siklosporiinipitoisuuden säilyessä muuttumattomana myös ilman neste- tai natriumvajetta.

Kortikosteroidit, tetrakosaktidi (systeemisesti annettuina)

Verenpainetta alentava vaikutus saattaa heikentyä (kortikosteroidien aiheuttama nesteen ja natriumin kertyminen elimistöön).

Caninda-valmisteen käyttöä ei suositella ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, ja valmisteen käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista. Caninda-valmisteen käyttöä ei suositella imetyksen aikana.

Raskaus

Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois. Angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien käyttöön liittyvästä riskistä ei ole vertailevien epidemiologisten tutkimusten tuloksia, mutta näiden lääkkeiden käyttöön voi liittyä sama riski kuin ACE:n estäjiin. Jos angiotensiini II ‑reseptorin salpaajia käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle on vaihdettava muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa aloitettava muu lääkitys.

Tiedetään, että altistus angiotensiini II ‑reseptorin salpaajille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa) (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut angiotensiini II ‑reseptorin salpaajille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus.

Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt angiotensiini II ‑reseptorin salpaajia, on seurattava huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Indapamidin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskauden lopputulos). Pitkäkestoinen tiatsidialtistus kolmannen raskauskolmanneksen aikana voi pienentää äidin plasmatilavuutta sekä heikentää kohdun ja istukan verenkiertoa, mistä saattaa aiheutua sikiön ja istukan iskemia ja kasvun hidastumista.

Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa indapamidilla ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi indapamidin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Koska ei ole olemassa tietoa kandesartaanin käytöstä imetyksen aikana, kandesartaanin käyttöä ei suositella ja imetyksen aikana käytettäväksi on valittava hoito, jonka turvallisuus tunnetaan paremmin. Tämä koskee erityisesti vastasyntyneiden tai keskosena syntyneiden rintaruokintaa.

Ei ole riittävästi tietoa indapamidin/metaboliittien erittymisestä äidinmaitoon ihmisillä. Yliherkkyyttä sulfonamidijohdoksille ja hypokalemiaa saattaa esiintyä. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois.

Indapamidi on hyvin samankaltainen kuin tiatsididiureetit, joihin on imetyksen aikana liittynyt maidon erityksen vähenemistä tai jopa estyminen.

Indapamidia ei suositella rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei todettu vaikutuksia naaras- ja urosrottien hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen ei ole odotettavissa.

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn ei ole tehty. Kuitenkin yksittäisissä tapauksissa saattaa esiintyä verenpaineen laskuun liittyviä erilaisia reaktioita, ja on otettava huomioon, että joskus Caninda-hoidon aikana voi ilmaantua heitehuimausta tai väsymystä. Ajokyky tai koneidenkäyttökyky voivat tällöin heiketä.

• Hyvin yleinen (≥ 1/10)
• Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)
• Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)
• Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
• Hyvin harvinainen (< 1/10 000)
• Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin)

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa raportoidut kandesartaaniin liittyvät haittatapahtumat ovat olleet lieviä ja ohimeneviä. Kandesartaaniannos tai potilaan ikä eivät vaikuttaneet haittatapahtumien esiintymistiheyteen. Haittavaikutusten aiheuttamia hoidon keskeytyksiä oli saman verran kandesartaanilla (3,1 %) ja plasebolla (3,2 %).

Kliinisistä hypertensiotutkimuksista tehdyssä tulosyhteenvedossa haittareaktiot määritettiin kandesartaanin käyttöön liittyväksi, jos niiden esiintyvyys oli vähintään 1 % suurempaa kuin lumelääkkeellä. Tämän määritelmän perusteella kaikkein yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat heitehuimaus/huimaus, päänsärky ja hengitystieinfektio.

Yleisimmin raportoituja indapamidiin liittyviä haittavaikutuksia ovat hypokalemia, yliherkkyysreaktiot, lähinnä ihon yliherkkyysreaktiot potilailla, joilla on alttius allergialle ja astmaattisille reaktioille sekä makulopapulaarisille ihottumille.

Alla olevassa taulukossa on esitetty haittavaikutukset kliinisistä tutkimuksista sekä valmisteen markkinoille tulon jälkeisistä tiedoista.

Haittavaikutustaulukko

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Indapamidivahvuuksien 1,5 mg ja 2,5 mg vertailu faasien II ja III tutkimuksissa plasman kaliumanalyysin perusteella osoitti indapamidin annosriippuvaisen vaikutuksen:

• Indapamidi 1,5 mg: Plasman kaliumpitoisuus < 3,4 mmol/l todettiin 10 %:lla potilaista ja < 3,2 mmol/l 4 %:lla potilaista 4–6 viikon hoidon jälkeen. Kahdentoista viikon hoidon jälkeen keskimääräinen plasman kaliumpitoisuuden pieneneminen oli 0,23 mmol/l.
• Indapamidi 2,5 mg: Plasman kaliumpitoisuus < 3,4 mmol/l todettiin 25 %:lla potilaista ja < 3,2 mmol/l 10 %:lla potilaista 4–6 viikon hoidon jälkeen. Kahdentoista viikon hoidon jälkeen keskimääräinen plasman kaliumpitoisuuden pieneneminen oli 0,41 mmol/l.

Laboratoriolöydökset

Yleisesti ottaen kandesartaanilla ei havaittu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia tavanomaisten laboratoriomääritysten tuloksiin. Hemoglobiiniarvojen lievää laskua on esiintynyt aivan kuten muidenkin reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjien käytön yhteydessä. Kandesartaania saavien potilaiden laboratorioarvojen rutiiniseuranta ei yleensä ole tarpeen. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on kuitenkin suositeltavaa seurata säännöllisesti seerumin kaliumin ja kreatiniinin pitoisuuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet

Farmakologiselta kannalta tärkein kandesartaaniyliannostuksen oire lienee oireinen hypotensio ja heitehuimaus. Yksittäisissä aikuisten yliannostustapauksissa (jopa 672 mg kandesartaania) potilas toipui ilman jälkiseuraamuksia.

Indapamidilla ei ole havaittu toksisuutta 40 mg:n annokseen saakka, joka on 16-kertainen annos hoitoannokseen nähden.

Akuutti myrkytys ilmenee etenkin neste- ja elektrolyyttitasapainon häiriöinä (hyponatremia, hypokalemia). Nämä ilmenevät pahoinvointina, oksenteluna, hypotensiona, lihaskouristuksina, huimauksena (vertigo), uneliaisuutena, sekavuutena, poly- tai oliguriana, joka voi kehittyä anuriaksi (hypovolemian seurauksena).

Hoito

Caninda-valmisteen yliannostuksen ensihoitotoimenpiteisiin voi sisältyä lääkehiilen antaminen nieltyjen lääkeaineiden imeytymisen vähentämiseksi, minkä jälkeen neste-/elektrolyyttitasapaino palautetaan normaaliksi siihen erikoistuneessa hoitoyksikössä. Oireenmukainen hoito tulisi aloittaa, jos symptomaattista hypotensiota ilmaantuu. Elintoimintoja tulisi seurata. Potilas asetetaan selinmakuulle jalat kohotettuina. Jos tämä ei auta, lisätään plasman tilavuutta esim. isotonisella keittosuolaliuoksella. Sympatomimeettisiä lääkkeitä voidaan myös käyttää, jos edellä mainitut toimenpiteet eivät ole riittäviä. Kandesartaania ei voida poistaa hemodialyysin avulla.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet, angiotensiini II -reseptorin salpaajat ja diureetit, ATC-koodi: C09DA06

Vaikutusmekanismi

Kandesartaani on angiotensiini II -reseptorin salpaaja. Angiotensiini II on reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän tärkein vasoaktiivinen hormoni, ja sillä on merkittävä osuus verenpaineen, sydämen vajaatoiminnan ja muiden kardiovaskulaaristen sairauksien patofysiologiassa. Sillä on myös rooli pääte-elinten hypertrofian ja vaurioiden patogeneesissa. Angiotensiini II:n tärkeimmät fysiologiset vaikutukset, kuten vasokonstriktio, aldosteronierityksen stimulointi, suolan ja veden homeostaasin säätely ja solukasvun stimulointi, välittyvät tyyppi 1 (AT₁) reseptorin välityksellä.

Indapamidi on indolirenkaan sisältävä, farmakologisesti tiatsididiureeteille sukua oleva sulfonamidijohdos, joka vaikuttaa estämällä natriumin reabsorptiota tubulusten kortikaalisissa osissa (”dilution segments”).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kandesartaanisileksetiili on oraaliseen käyttöön tarkoitettu aihiolääke. Se muuttuu esterihydrolyysin kautta imeytymisen yhteydessä ruoansulatuskanavassa aktiiviseksi lääkeaineeksi, kandesartaaniksi. Kandesartaani on AT₁-reseptoriselektiivinen angiotensiini II ‑reseptorin salpaaja, joka sitoutuu voimakkaasti reseptoriin ja irtaantuu siitä hitaasti. Sillä ei ole agonistista vaikutusta.

Kandesartaani ei estä angiotensiinikonvertaasia (ACE), joka muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini II:ksi ja hajoittaa bradykiniiniä. Kandesartaani ei vaikuta angiotensiinikonvertaasiin eikä vahvista bradykiniinin eikä substanssi P:n vaikutuksia. Kandesartaania ja ACE:n estäjiä vertailevissa kliinisissä tutkimuksissa kandesartaania käyttäneillä oli vähemmän yskää kuin ACE:n estäjiä käyttäneillä. Kandesartaani ei sitoudu eikä salpaa muita hormonireseptoreita eikä ionikanavia, joiden tiedetään olevan tärkeitä kardiovaskulaarisessa säätelyssä. Angiotensiini II (AT₁) ‑reseptorien salpaaminen lisää annoksesta riippuen plasman reniini-, angiotensiini I- ja angiotensiini II ‑pitoisuuksia ja vähentää plasman aldosteronipitoisuutta.

Indapamidi lisää natriumin ja kloridien erittymistä virtsaan sekä vähäisemmässä määrin kaliumin ja magnesiumin erittymistä lisäten siten virtsan muodostumista ja alentaen verenpainetta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kandesartaani

Kohonneen verenpaineen hoidossa kandesartaani aiheuttaa annoksesta riippuvan, pitkään kestävän valtimoverenpaineen laskun. Antihypertensiivinen vaikutus johtuu alentuneesta systeemisestä perifeerisestä vastuksesta ilman reflektorista sydämen syketiheyden nousua. Kandesartaanin ei ole todettu aiheuttavan vakavaa eikä äkillistä ensiannoksen hypotensiota eikä ns. rebound-vaikutusta esiinny hoidon lopettamisen jälkeen.

Yhden oraalisen kandesartaaniannoksen jälkeen verenpainetta laskeva vaikutus alkaa yleensä 2 tunnin kuluessa. Jatkuvassa hoidossa suurin osa verenpainetta laskevasta hoitovasteesta saavutetaan kaikilla annoksilla yleensä neljässä viikossa ja vaste säilyy pitkäaikaishoidossa. Annoksen nosto 16 mg:sta 32 mg:aan kerran vuorokaudessa ja siitä saatava keskimääräinen lisähyöty oli meta-analyysin mukaan pieni. Yksilöiden välisten erojen takia annoksen nosto voi vaikuttaa joihinkin potilaisiin keskimääräistä enemmän. Kerran päivässä otettu kandesartaani aikaansaa tehokkaan ja tasaisen verenpaineen laskun 24 tunnin ajaksi; annosten välillä todettavan suurimman ja pienimmän vaikutuksen ero on pieni. Kandesartaanin ja losartaanin verenpainetta alentavaa vaikutusta ja siedettävyyttä verrattiin kahdessa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa, joihin osallistui 1 268 lievää tai keskivaikeaa verenpainetautia sairastavaa potilasta. 32 mg kandesartaania kerran vuorokaudessa annettuna alensi verenpainetta (systolinen/diastolinen) 13,1/10,5 mmHg ja 100 mg losartaania kerran vuorokaudessa annettuna 10,0/8,7 mmHg (ero 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Lääkevalmisteet, jotka estävät reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän toimintaa, eivät laske mustaihoisten potilaiden (kuuluvat yleensä populaatioon, joilla on alhainen reniinipitoisuus) verenpainetta yhtä tehokkaasti kuin ei-mustien potilaiden. Näin on myös kandesartaanin kohdalla. Avoimeen kliiniseen tutkimukseen osallistui 5 156 potilasta, joiden diastolinen verenpaine oli koholla ja tässä tutkimuksessa mustien verenpaine aleni huomattavasti vähemmän kandesartaani-hoidon aikana verrattuna ei-mustien potilaiden verenpaineeseen (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Kandesartaani lisää munuaisten verenkiertoa eikä sillä joko ole vaikutusta glomerulusten suodattumisnopeuteen tai se lisää sitä, jolloin munuaisten verisuonivastus ja filtraatiofraktio pienenevät. Kolme kuukautta kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa, jossa hoidettiin tyypin 2 diabetes mellitusta ja mikroalbuminuriaa sairastavia verenpainepotilaita, kandesartaani vähensi virtsaan erittyvää albumiinin määrää (albumiini/kreatiniini-suhde, keskimäärin 30 %, 95 %:n luottamusväli: 15–42 %). Tietoa kandesartaanin vaikutuksesta diabeettisen nefropatian etenemiseen ei ole olemassa.

Kandesartaanin 8–16 mg (keskimääräinen annos 12 mg) kerran päivässä vaikutuksia kardiovaskulaarisairastuvuuteen ja kuolleisuuteen arvioitiin satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (Study on Cognition and Prognosis in Elderly), johon osallistui 4 937 lievää tai keskivaikeaa verenpainetautia sairastavaa iäkästä potilasta (ikä 70–89 vuotta; 21 % ≥ 80 vuotta), joiden verenpainetta tarkkailtiin keskimäärin 3,7 vuotta. Potilaat saivat kandesartaania tai plaseboa ja tarvittaessa potilaille lisättiin myös jokin muu verenpainetta alentava hoito. Kandesartaania saavien ryhmässä verenpaine aleni 166/90 mmHg:stä 145/80 mmHg:iin ja kontrolliryhmässä 167/90 mmHg:stä 149/82 mmHg:iin. Tutkimuksen ensisijaisen päätetapahtuman, merkittävien kardiovaskulaaristen tapahtumien (kardiovaskulaarikuolleisuus, ei-fataali aivohalvaus ja ei-fataali sydäninfarkti) ero ei ollut tilastollisesti merkittävä. Kandesartaania saaneiden ryhmässä oli 26,7 tapahtumaa 1 000 potilasvuotta kohti ja kontrolliryhmässä 30,0 tapahtumaa 1 000 potilasvuotta kohti (suhteellinen riski 0,89; 95 %:n luottamusväli: 0,75–1,06; p = 0,19).

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto

Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiin ACE:n estäjän ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajan samanaikaista käyttöä.

ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemmin ollut kardiovaskulaarisia tai serebrovaskulaarisia sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi merkkejä kohde-elinvauriosta. VA NEPHRON-D-tutkimuksessa potilailla oli tyypin 2 diabetes ja diabeettinen nefropatia.

Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin ja/tai kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin havaittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan. Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n estäjiin ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet.

Sen vuoksi potilaiden, joilla on diabeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajia samanaikaisesti.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ‑tutkimuksessa testattiin saavutettavaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään ACE:n estäjää tai angiotensiini II ‑reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes mellitus että krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumääräisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

Indapamidi

Faasin II ja III tutkimuksissa on osoitettu verenpainetta alentavan tehon säilyvän monoterapiassa 24 tunnin ajan. Tämä havaitaan jo annoksilla, joiden diureettinen vaikutus on vähäinen.

Indapamidin antihypertensiivinen vaikutus liittyy valtimoiden komplianssin paranemiseen ja valtimoiden sekä perifeerisen kokonaisverisuonivastuksen vähenemiseen.

Indapamidi vähentää vasemman kammion hypertrofiaa.

Tiatsidien ja niiden sukuisten diureettien antihypertensiivinen vaikutus ei voimistu enää tietyn annostason jälkeen, mutta haittavaikutukset lisääntyvät edelleen. Annostusta ei saa siksi suurentaa suositeltua suuremmaksi, jos hoito ei tehoa.

Lisäksi on osoitettu, että verenpainetautia sairastaville annettu lyhytkestoinen, keskipitkä ja pitkäkestoinen indapamidihoito:

• ei häiritse lipidiaineenvaihduntaa: triglyseridit, LDL- ja HDL-kolesteroli
• ei heikennä hiilihydraattiaineenvaihduntaa edes diabetesta sairastavilla verenpainetautipotilailla.

Imeytyminen ja jakautuminen

Kandesartaani

Oraalisen annon jälkeen kandesartaanisileksetiili muuttuu aktiiviseksi lääkeaineeksi kandesartaaniksi. Kandesartaanin oraaliliuoksen absoluuttinen hyötyosuus on noin 40 %. Tablettimuodon suhteellinen hyötyosuus verrattuna samanlaiseen oraaliliuokseen on noin 34 %, jossa on hyvin vähän vaihtelua. Tabletin absoluuttisen hyötyosuuden arvioidaan olevan siten 14 %. Keskimääräinen kandesartaanin huippupitoisuus seerumissa (C_max) saavutetaan 3–4 tunnissa tabletin ottamisen jälkeen. Terapeuttisella annosvälillä kandesartaanin pitoisuudet seerumissa nousevat lineaarisesti annosta nostettaessa.

Kandesartaanin farmakokinetiikassa ei ole havaittu eroja sukupuolten välillä.

Ruoka ei vaikuta merkittävästi kandesartaanin pitoisuus-aikakäyrän alaiseen pinta-alaan (AUC-arvoihin).

Kandesartaani sitoutuu lähes kokonaan plasman proteiineihin (yli 99 %). Kandesartaanin näennäinen jakautumistilavuus on noin 0,1 litraa/kg.

Ruoka ei vaikuta kandesartaanin biologiseen hyötyosuuteen.

Indapamidi

Indapamidilla on suuri hyötyosuus (93 %). Huippupitoisuus veressä (T_max) saavutetaan 1–2 tunnin kuluttua 2,5 mg:n annostelun jälkeen. Indapamidin sitoutumisaste plasman proteiineihin on yli 75 %. Eliminaation puoliintumisaika on 14–24 tuntia (keskimäärin 18 tuntia). Toistuvan annostelun seurauksena indapamidin pitoisuus plasmassa suurenee hieman kerta-annokseen verrattuna, kunnes saavutetaan vakaa tila. Toistuva annostelu ei johda lääkeaineen kertymiseen elimistöön.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Kandesartaani

Kandesartaani eliminoituu pääasiassa muuttumattomana virtsan ja sapen kautta ja vain pieni määrä eliminoituu maksan metaboliassa (CYP2C9). Käytettävissä olevien interaktiotutkimusten mukaan kandesartaani ei vaikuta CYP2C9- eikä CYP3A4-isoentsyymeihin. Yhteisvaikutuksia ei odoteta in vitro ‑tietojen perusteella tapahtuvan in vivo niiden lääkkeiden kanssa, joiden metabolia on riippuvainen sytokromi P450 ‑isoentsyymeistä CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 tai CYP3A4. Kandesartaanin terminaalinen puoliintumisaika on keskimäärin 9 tuntia. Kertymistä ei tapahdu lääkettä toistuvasti otettaessa.

Kandesartaanin kokonaisplasmapuhdistuma on noin 0,37 ml/min/kg ja munuaispuhdistuma noin 0,19 ml/min/kg. Kandesartaani poistuu munuaisten kautta glomerulussuodatuksessa sekä aktiivisessa tubulaarisessa erityksessä. Suun kautta annetusta radioaktiivisesta ¹⁴C‑kandesartaanisileksetiiliannoksesta noin 26 % erittyy virtsaan kandesartaanina ja 7 % inaktiivisena metaboliittina ja noin 56 % erittyy ulosteisiin kandesartaanina ja 10 % inaktiivisena metaboliittina.

Indapamidi

Munuaispuhdistuma edustaa alle 10 % indapamidin systeemisestä kokonaispuhdistumasta, mikä osoittaa maksapuhdistuman tärkeän roolin. Indapamidi erittyy metaboliitteina pääasiassa virtsaan. Farmakokineettiset parametrit eivät muutu munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Kandesartaani

Iäkkäillä (yli 65-vuotiaat) kandesartaanin C_max- ja AUC-arvot ovat noin 50 % ja 80 % suuremmat kuin nuorissa. Kuitenkin verenpainevaste ja haittavaikutusten esiintyminen yhden kandesartaanisileksetiiliannoksen jälkeen ovat yhtä suuret molemmissa ryhmissä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, C_max-arvot nousivat noin 50 % ja AUC-arvot 70 % lääkettä toistuvasti annettaessa, mutta puoliintumisaika (t_1/2) ei muuttunut verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta on normaali. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista mitatut C_max-arvot suurenivat noin 50 % ja AUC-arvot 110 %. Kandesartaanin terminaalinen t_1/2 oli lähes kaksinkertainen potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Kandesartaania saavista hemodialyysipotilaista mitattu AUC oli samanlainen kuin vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista mitattu.

Kahdessa tutkimuksessa, joihin kumpaankin osallistui lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita, kandesartaanin keskimääräiset AUC-arvot suurenivat toisessa tutkimuksessa noin 20 % ja toisessa noin 80 % (ks. kohta Annostus ja antotapa). Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole kokemusta.

Pediatriset potilaat

Caninda-valmisteen käyttöä ei suositella lapsille ja alle 18-vuotiaille nuorille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kandesartaanin farmakokineettisiä ominaisuuksia arvioitiin kahdessa farmakokineettisessä kerta‑annostutkimuksessa hypertensiivisillä lapsilla, jotka olivat iältään 1 – < 6-vuotiaita ja 6 – < 17‑vuotiaita.

Iältään 1 – < 6-vuotiaiden ryhmässä 10 lasta, jotka painoivat 10 kg – < 25 kg, sai 0,2 mg/kg:n suuruisen kerta-annoksen oraalisuspensiota. Korrelaatiota C_max- ja AUC-arvojen ja iän tai painon välillä ei havaittu. Puhdistumasta ei ole kerätty tietoja ja siksi ei tiedetä, onko puhdistuman ja painon/iän välillä korrelaatiota tässä potilasryhmässä.

Iältään 6 – < 17-vuotiaiden ryhmässä 22 lasta sai kerta-annoksena 16 mg:n tabletin. Korrelaatiota ei havaittu C_max- ja AUC-arvojen ja iän välillä. Paino näytti kuitenkin korreloivan merkitsevästi C_max- (p = 0,012) ja AUC-arvojen (p = 0,011) kanssa. Puhdistumasta ei ole kerätty tietoja ja siksi ei tiedetä, onko puhdistuman ja painon/iän välillä korrelaatiota tässä potilasryhmässä.

Kun annettiin samansuuruinen annos, yli 6-vuotiaiden lasten altistus oli samankaltainen kuin aikuisilla.

Kandesartaanisileksetiilin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu alle 1-vuotiailla lapsipotilailla (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Kandesartaani

Kliinisesti relevantteja annoksia käytettäessä ei havaittu epänormaalia systeemistä eikä kohde-elimen toksisuutta. Prekliinisissä turvallisuustutkimuksissa hiirillä, rotilla, koirilla ja apinoilla suuret annokset kandesartaania vaikuttivat munuaisiin ja punasoluarvoihin. Kandesartaani laski veren punasoluarvoja (erytrosyytit, hemoglobiini, hematokriitti). Kandesartaanin aiheuttamat munuaisvaikutukset (kuten interstitiaalinen nefriitti, tubulaarinen laajentuma, tubulaarinen basofilia; kohonneet plasman urea- ja kreatiniinipitoisuudet) voivat olla seurausta verenpaineen alentumisen vuoksi muuttuneesta munuaisten läpivirtauksesta. Kandesartaani indusoi lisäksi jukstaglomerulaarisolujen hyperplasiaa/hypertrofiaa. Näiden muutosten katsotaan johtuvan kandesartaanin farmakologisista ominaisuuksista. Käytettäessä kandesartaania terapeuttisina annoksina ihmisille munuaisten jukstaglomerulaarisolujen hyperplasialla/hypertrofialla ei näytä olevan merkitystä.

Prekliinisissä tutkimuksissa kandesartaani aiheutti kehon ja sydämen painon alenemaa verenpaineeltaan normaaleilla vastasyntyneillä ja nuorilla rotilla. Kuten täysikasvuisilla eläimillä, näiden vaikutusten katsotaan johtuvan kandesartaanin farmakologisesta vaikutuksesta. Pienimmällä annoksella 10 mg/kg kandesartaanialtistus oli 12–78-kertainen verrattuna 1 – < 6-vuotiailla lapsilla todettuun altistukseen, kun heille oli annettu kandesartaanisileksetiiliä annoksella 0,2 mg/kg, ja 7‑54‑kertainen verrattuna 6 – < 17-vuotiailla todettuun altistukseen, kun heille oli annettu 16 mg:n annos kandesartaanisileksetiiliä. Koska näissä tutkimuksissa ei määritelty tasoa, jolla ei havaittu vaikutusta, näiden vaikutusten turvallisuusmarginaalia sydämen painon suhteen ja löydösten kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Sikiötoksisuutta on tavattu raskauden myöhäisemmässä vaiheessa (ks. kohta Raskaus ja imetys).

In vitro- ja in vivo ‑mutageenisuustesteissä kliinistä käyttöä vastaavassa tilanteessa kandesartaani ei osoittautunut mutageeniseksi tai klastogeeniseksi.

Karsinogeenisuudesta ei ole todisteita.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmällä on ratkaiseva vaikutus munuaisten sikiökautiseen kehitykseen. Hyvin nuorilla hiirillä reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän salpauksen on osoitettu johtavan munuaiskehityksen poikkeavuuksiin. Suoraan reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden antaminen saattaa muuttaa munuaisten normaalia kehitystä. Siksi kandesartaania ei pidä antaa alle 1-vuotiaille lapsille (ks. kohta Vasta-aiheet).

On huomioitava, että Caninda-valmisteen käyttöä ei suositella lapsille ja alle 18-vuotiaille nuorille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Indapamidi

Indapamidilla tehdyt mutageenisuus- ja karsinogeenisuustutkimukset ovat osoittautuneet negatiivisiksi.

Suurimmat eri eläinlajeille oraalisesti annetut annokset (40–8 000 kertaa hoitoannoksia suuremmat) ovat osoittaneet indapamidin diureettisten vaikutusten voimistumisen.

Akuuttia toksisuutta selvittävissä kokeissa, joissa indapamidia on annettu laskimoon tai vatsaonteloon, merkittävimmät myrkytysoireet ovat liittyneet indapamidin farmakologisiin vaikutuksiin. Esimerkiksi hengityksen hidastumista ja perifeeristä vasodilataatiota on esiintynyt.

Lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ole todettu alkiotoksisuutta eikä teratogeenisuutta.

Uros- tai naarasrottien hedelmällisyys ei heikentynyt.

Makrogoli 8 000
Hydroksipropyyliselluloosa
Laktoosimonohydraatti
Maissitärkkelys
Karmelloosikalsium
Kolloidinen vedetön piidioksidi
Mikrokiteinen selluloosa
Magnesiumstearaatti
Punainen rautaoksidi (E172) – ainoastaan 16 mg/2,5 mg tabletit

Ei oleellinen.

2 vuotta

Säilytä alle 30 °C.

Pidä läpipainopakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Herkkä kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CANINDA tabletti
8/2,5 mg (L:kyllä) 28 fol (13,35 €), 98 fol (41,09 €)
16/2,5 mg (L:kyllä) 28 fol (14,63 €), 98 fol (45,13 €)

PF-selosteen tieto

Läpipainopakkaukset (PVC/PVDC – Al): 14, 28, 56, 98 tablettia pakkauksessa.

Kalenteripakkaus

Läpipainopakkaukset (PVC/PVDC – Al): 14, 28, 56, 98 tablettia pakkauksessa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

8 mg/2,5 mg tabletit: Valkoiset tai lähes valkoiset, pyöreät, kaksoiskuperat tabletit, joiden toisella puolella merkintä ”CI1”. Tabletin halkaisija 7 mm.

16 mg/2,5 mg tabletit: Vaaleanpunaisen kirjavat, pyöreät, kaksoiskuperat tabletit, joiden toisella puolella merkintä ”CI2”. Tabletin halkaisija 7 mm.

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

CANINDA tabletti
8/2,5 mg 28 fol, 98 fol
16/2,5 mg 28 fol, 98 fol

• Ei korvausta.

C09DA06

09.01.2025