RYBREVANT injektioneste, liuos 1600 mg, 2240 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Rybrevant 1 600 mg injektioneste, liuos
Yksi ml injektionestettä, liuosta, sisältää 160 mg amivantamabia.
Yksi 10 ml:n injektiopullo injektionestettä, liuosta, sisältää 1 600 mg amivantamabia.

Rybrevant 2 240 mg injektioneste, liuos
Yksi ml injektionestettä, liuosta, sisältää 160 mg amivantamabia.
Yksi 14 ml:n injektiopullo injektionestettä, liuosta, sisältää 2 240 mg amivantamabia.

Amivantamabi on täysin humaani immunoglobuliini G1 (IgG1) -pohjainen bispesifinen vasta-aine, joka kohdentuu epidermaalisen kasvutekijän (EGF) ja mesenkymaalis-epidermaalisen siirtymän (MET) reseptoreihin. Se on tuotettu nisäkässolulinjalla (kiinanhamsterin munasarja [CHO]) rekombinantti-DNA-tekniikalla.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Yksi ml liuosta sisältää 0,6 mg polysorbaatti 80:tä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos.

Rybrevant-valmisteen ihon alle annettava valmistemuoto on tarkoitettu:

• yhdistelmänä latsertinibin kanssa edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) ensilinjan hoitoon aikuispotilailla, joilla on epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) eksonin 19 deleetioita tai eksonin 21 L858R‑substituutiomutaatioita
• monoterapiana edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon aikuispotilailla, joilla on aktivoivia EGFR:n eksonin 20 insertiomutaatioita, platinapohjaisen hoidon epäonnistumisen jälkeen.

Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Syöpälääkevalmisteiden käyttöön perehtyneen lääkärin on aloitettava hoito ihon alle annettavalla Rybrevant-valmistemuodolla ja valvottava sitä.

Ennen Rybrevant-hoidon aloittamista ihon alle annettavalla valmistemuodolla EGFR:n mutaatiostatus täytyy määrittää validoidulla testimenetelmällä kasvainkudos- tai plasmanäytteistä. Jos plasmanäytteessä ei havaita mutaatiota, on mutaatiot testattava kasvainkudoksesta, jos sitä on saatavilla määrältään ja laadultaan riittävästi, sillä plasmatesteihin liittyy virheellisten negatiivisten tulosten mahdollisuus. Kun EGFR:n mutaatiostatus on varmistettu, testausta ei tarvitse tehdä uudelleen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ihon alle annettava Rybrevant-valmistemuoto on annettava terveydenhuollon ammattilaisen toimesta. Terveydenhuollon ammattilaisella pitää olla saatavilla asianmukainen lääketieteellinen tuki mahdollisten valmisteen antamiseen liittyvien reaktioiden hoitoon.

Annostus

Esilääkitys on annettava ihon alle annettavan Rybrevant-valmistemuodon käytön yhteydessä ilmenevien antoon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi (ks. jäljempänä kohdat ”Annoksen muuttaminen” ja ”Suositellut muut samanaikaisesti käytettävät lääkevalmisteet”).

Ihon alle annettavan Rybrevant-valmistemuodon suositellut annostukset yhdistelmänä latsertinibin kanssa tai monoterapiana käytettäessä perustuvat painoon ja ne on esitetty taulukossa 1.

Yhdistelmänä latsertinibin kanssa käytettäessä ihon alle annettava Rybrevant-valmistemuoto on suositeltavaa antaa milloin tahansa latsertinibin jälkeen, kun se annetaan samana päivänä. Ks. suositeltu latsertinibiannostus latsertinibin valmisteyhteenvedon kohdasta Annostus ja antotapa.

Hoidon kesto
On suositeltavaa, että potilaita hoidetaan ihon alle annettavalla Rybrevant-valmistemuodolla, kunnes sairaus etenee tai ilmaantuu toksisuutta, joka ei ole hyväksyttävissä.

Annoksen väliin jääminen
Jos annos ihon alle annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa jää väliin viikkoina 1–4, se pitää antaa 24 tunnin kuluessa. Jos annos ihon alle annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa jää väliin viikosta 5 alkaen, se pitää antaa 7 päivän kuluessa. Muussa tapauksessa väliin jäänyttä annosta ei pidä antaa, vaan seuraava annos annetaan tavanomaisen annostusaikataulun mukaisesti.

Annoksen muuttaminen
Annostus on keskeytettävä vaikeusasteen 3 tai 4 tasoisten haittavaikutusten ilmetessä, kunnes haittavaikutus lievittyy ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon. Jos keskeytys on kestoltaan enintään 7 vuorokautta, hoito aloitetaan uudelleen nykyisellä annoksella. Jos keskeytys kestää pidempään kuin 7 vuorokautta, on suositeltavaa aloittaa hoito uudelleen pienemmällä annoksella taulukon 2 mukaisesti. Katso myös annosmuutokset tiettyjen haittavaikutusten osalta alla olevasta taulukosta 2.

Latsertinibin kanssa yhdistelmänä käytettäessä ks. tiedot annosmuutoksista latsertinibin valmisteyhteenvedon kohdasta Annostus ja antotapa.

Antoon liittyvät reaktiot
Ihon alle annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa annettaessa pitää antaa esilääkitystä valmisteen antoon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi (ks. ”Suositellut muut samanaikaisesti käytettävät lääkevalmisteet”). Injektiot pitää keskeyttää antoon liittyvien reaktioiden ensimmäisten merkkien ilmaantuessa. Muita tukihoitona käytettäviä lääkevalmisteita (esim. ylimääräiset glukokortikoidit, antihistamiini, antipyreetit ja antiemeetit) on annettava kliinisen tarpeen mukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

• Vaikeusaste 1–3 (lievä–vaikea): Oireiden lievityttyä injektioita ihon alle annettavalla Rybrevant-valmistemuodolla jatketaan. Muut samanaikaisesti annettavat lääkevalmisteet (mukaan lukien deksametasoni [20 mg] tai vastaava) on annettava seuraavan annoksen kohdalla (ks. taulukko 3).
• Toistuva vaikeusasteen 3 tasoinen tai vaikeusasteen 4 tasoinen (hengenvaarallinen): Rybrevant-hoito lopetetaan pysyvästi.

Laskimotromboemboliset tapahtumat käytettäessä samanaikaisesti latsertinibia
Potilaille, jotka saavat ihon alle annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa yhdistelmänä latsertinibin kanssa, pitää hoitoa aloitettaessa antaa estolääkityksenä antikoagulantteja laskimotromboembolisten tapahtumien ennaltaehkäisyyn. Kliinisten hoitosuositusten mukaisesti potilaille pitää antaa estolääkityksenä joko suun kautta otettavaa suoraa antikoagulanttia tai pienimolekyylistä hepariinia. K‑vitamiiniantagonistien käyttöä ei suositella.

Jos laskimotromboembolisiin tapahtumiin liittyy kliinistä epävakautta (esim. hengitysvajaus tai sydämen toimintahäiriö), hoitoa ei pidä antaa kummallakaan valmisteella ennen kuin potilaan tila on kliinisesti vakaa. Sen jälkeen kummankin lääkevalmisteen käyttöä voidaan jatkaa aiemmalla annoksella. Jos laskimotromboembolisia tapahtumia ilmenee uudelleen asianmukaisesta hyytymisenestohoidosta huolimatta, Rybrevant-hoito on lopetettava. Latsertinibihoitoa voidaan jatkaa aiemmalla annoksella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ihon ja kynsien reaktiot
Potilaita on neuvottava rajoittamaan altistumista auringolle Rybrevant-hoidon aikana ja 2 kuukauden ajan sen jälkeen. Kuiville alueille suositellaan alkoholitonta pehmentävää emulsiovoidetta. Ks. kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet lisätietoja ihon ja kynsien reaktioiden estohoidosta. Jos potilaalle kehittyy vaikeusasteen 1–2 tasoinen ihon tai kynsien reaktio, tukihoito on aloitettava. Jos ilmenee pitkittynyt vaikeusasteen 2 ihottuma, joka ei lievity 2 viikossa, annoksen pienentämistä on harkittava (ks. taulukko 2). Jos potilaalle kehittyy vaikeusasteen 3 tasoinen ihon tai kynsien reaktio, tukihoito on aloitettava ja ihon alle annettavalla Rybrevant-valmistemuodolla annettavan hoidon keskeyttämistä on harkittava haittavaikutuksen lievittymiseen saakka. Kun ihon tai kynsien reaktio on lievittynyt ≤ vaikeusasteen 2 tasoiseksi, hoitoa ihon alle annettavalla Rybrevant-valmistemuodolla on jatkettava pienemmällä annoksella. Jos potilaalle kehittyy vaikeusasteen 4 tasoisia ihoreaktioita, Rybrevant-hoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Interstitiaalinen keuhkosairaus
Interstitiaalista keuhkosairautta tai interstitiaalisen keuhkosairauden kaltaisia haittavaikutuksia (pneumoniittia) epäiltäessä hoito ihon alle annettavalla Rybrevant-valmistemuodolla pitää keskeyttää. Jos potilaalla varmistuu interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) tai interstitiaalisen keuhkosairauden kaltainen haittavaikutus (esim. pneumoniitti), Rybrevant-hoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Suositellut muut samanaikaisesti käytettävät lääkevalmisteet
Ennen aloitusannosta (viikko 1, päivä 1) on annettava antihistamiineja, antipyreettejä ja glukokortikoideja antoon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi (ks. taulukko 3). Myöhempiä annoksia varten on tarpeen antaa antihistamiineja ja antipyreettejä. Myös glukokortikoidien käyttö pitää aloittaa uudelleen hoidon oltua pitkään keskeytettynä. Antiemeettejä on annettava tarpeen mukaan.

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat
Ei ole asianmukaista käyttää amivantamabia pediatrisille potilaille ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon.

Iäkkäät potilaat
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Haittavaikutukset, kohta Farmakodynamiikka ja kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Amivantamabin käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tehty muodollisia tutkimuksia. Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Varovaisuutta on noudatettava potilaiden kohdalla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, koska amivantamabia ei ole tutkittu tässä potilasjoukossa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Jos hoito aloitetaan, potilaita on seurattava haittavaikutusten varalta muuttaen annosta edellä esitettyjen suositusten mukaisesti.

Maksan vajaatoiminta
Amivantamabilla ei ole tehty muodollisia tutkimuksia maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta, koska amivantamabia ei ole tutkittu tässä potilasjoukossa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Jos hoito aloitetaan, potilasta on seurattava haittavaikutusten varalta muuttaen annosta edellä esitettyjen suositusten mukaisesti.

Antotapa

Rybrevant-injektioneste, liuos, on tarkoitettu annettavaksi ainoastaan ihon alle.

Ihon alle annettava Rybrevant-valmistemuoto ei ole tarkoitettu annettavaksi laskimoon, vaan sitä saa antaa vain injektiona ihon alle käyttämällä mainittuja annoksia. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen käsittelystä ennen lääkkeen antoa.

Injisoi tarvittava tilavuus ihon alle annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa vatsan ihonalaiskudokseen noin 5 minuutin kestoisena injektiona. Ei saa antaa muualle kehoon, sillä siitä ei ole tietoja saatavissa.

Jos injektiosta aiheutuu potilaalle kipua, tauota injektio tai hidasta antonopeutta. Jos injektion tauottaminen tai antonopeuden hidastaminen eivät lievitä kipua, loput annoksesta voidaan antaa toiseen injektiokohtaan vatsan toiselle puolelle.

Jos valmiste annetaan ihonalaiseen antoon tarkoitetuilla infuusiovälineillä, varmista, että infuusiovälineiden kautta annetaan täysi annos. Jäljelle jäävä lääkevalmiste voidaan huuhdella letkusta 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksella.

Ei saa injisoida tatuointeihin eikä arpiin eikä alueille, joissa ihossa on punoitusta, mustelma, aristusta tai kovettuma tai joissa iho ei ole ehjä; injektio on annettava vähintään 5 cm:n etäisyydelle navasta.

Peräkkäisten injektioiden yhteydessä on vaihdeltava injektiokohtaa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Antoon liittyvät reaktiot
Antoon liittyviä reaktioita on ilmennyt ihon alle annettavalla Rybrevant-valmistemuodolla hoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ennen ensimmäistä injektiota (viikko 1, päivä 1) on annettava antihistamiineja, antipyreettejä ja glukokortikoideja antoon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi. Myöhempiä annoksia varten on annettava antihistamiineja ja antipyreettejä.

Potilasta on hoidettava ympäristössä, jossa on asianmukainen lääketieteellinen tuki antoon liittyvien reaktioiden hoitamiseksi. Jos potilaalla ilmenee merkkejä minkä tahansa asteisesta injektion antoon liittyvästä reaktiosta ja injektiota ollaan vielä antamassa, anto on heti keskeytettävä. Injektion jälkeen annettavia lääkevalmisteita on annettava kliinisen tarpeen mukaisesti. Oireiden lievityttyä injektiota tulee jatkaa. Vaikeusasteen 4 tai toistuvien vaikeusasteen 3 tasoisten antoon liittyvien reaktioiden ilmetessä Rybrevant-hoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Interstitiaalinen keuhkosairaus
Interstitiaalista keuhkosairautta tai interstitiaalisen keuhkosairauden kaltaisia haittavaikutuksia (esim. pneumoniitti), mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapahtumia, on raportoitu amivantamabihoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilasta on seurattava interstitiaaliseen keuhkosairauteen / pneumoniittiin viittaavien oireiden varalta (esim. hengenahdistus, yskä, kuume). Jos oireita kehittyy, Rybrevant-hoito on keskeytettävä näiden oireiden tutkimisen ajaksi. Epäilty interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalisen keuhkosairauden kaltainen haittavaikutus on arvioitava ja asianmukainen hoito aloitettava tarpeen mukaan. Rybrevant-hoito on lopetettava pysyvästi potilailla, joilla on vahvistettu interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalisen keuhkosairauden kaltainen haittavaikutus (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Laskimotromboemboliset tapahtumat (VTE) käytettäessä samanaikaisesti latsertinibia
Laskimotromboembolisia tapahtumia, joita olivat mm. syvä laskimotukos ja keuhkoembolia, raportoitiin potilailla, jotka saivat amivantamabia yhdistelmänä latsertinibin kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset). Laskimoon annettavan amivantamabilääkemuodon yhteydessä havaittiin kuolemaan johtaneita tapahtumia.

Kliinisten hoitosuositusten mukaisesti potilaille pitää antaa estolääkityksenä joko suun kautta otettavaa suoraa antikoagulanttia tai pienimolekyylistä hepariinia. K‑vitamiiniantagonistien käyttöä ei suositella.

Potilaita pitää seurata laskimotromboembolisten tapahtumien oireiden ja löydösten varalta. Potilaille, joilla ilmenee laskimotromboembolisia tapahtumia, on annettava hyytymisenestohoitoa kliinisen tarpeen mukaan. Jos laskimotromboembolisiin tapahtumiin liittyy kliinistä epävakautta, hoito pitää keskeyttää, kunnes potilaan tila on kliinisesti vakaa. Sen jälkeen kummankin lääkevalmisteen käyttöä voidaan jatkaa aiemmalla annoksella.

Jos laskimotromboembolisia tapahtumia ilmenee uudelleen asianmukaisesta hyytymisenestohoidosta huolimatta, Rybrevant-hoito pitää lopettaa. Latsertinibihoitoa voidaan jatkaa aiemmalla annoksella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ihon ja kynsien reaktiot
Ihottumaa (mukaan lukien aknea muistuttava ihottuma), kutinaa ja ihon kuivumista on ilmennyt amivantamabihoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilasta on ohjeistettava välttämään altistumista auringolle Rybrevant-hoidon aikana ja 2 kuukauden ajan hoidon jälkeen. Suojavaatetus ja laajakirjoisen UVA/UVB-aurinkovoiteen käyttö on suositeltavaa. Alkoholittoman pehmentävän voiteen käyttöä suositellaan kuivien alueiden hoitoon. Ihottuman varalta pitää harkita ennalta ehkäiseviä toimia. Ne käsittävät estohoidon jollakin suun kautta otettavalla antibiootilla (esim. 100 mg doksisykliiniä tai minosykliiniä kaksi kertaa päivässä) päivästä 1 alkaen 12 ensimmäisen hoitoviikon ajan sekä päänahan paikallishoidon antibioottivoiteella (esim. 1 % klindamysiini) suun kautta otettavan antibioottihoidon päättymisen jälkeen seuraavien 9 kuukauden ajan. Kasvoihin ja koko kehoon (päänahkaa lukuun ottamatta) tulisi harkita ei‑komedogeenista kosteusvoidetta ja käsien ja jalkaterien pesemiseen tulisi harkita klooriheksidiiniliuosta päivästä 1 alkaen, ja niiden käyttöä tulisi jatkaa 12 ensimmäisen hoitokuukauden ajan.

Hoidon alussa on suositeltavaa olla valmiina lääkemääräykset paikallisesti käytettäviä ja/tai suun kautta otettavia antibiootteja sekä paikallisesti käytettäviä kortikosteroideja varten, jotta estohoidosta huolimatta mahdollisesti kehittyvä ihottuma voidaan hoitaa viiveettä. Jos ihoreaktioita kehittyy, hoitona on annettava paikallisesti käytettäviä kortikosteroideja ja paikallisesti käytettäviä ja/tai suun kautta otettavia antibiootteja. Vaikeusasteen 3 tasoisten tai heikosti siedettyjen vaikeusasteen 2 tasoisten tapahtumien osalta hoitona on annettava myös systeemisiä antibiootteja ja suun kautta otettavia steroideja. Jos potilaalla ilmenee vaikea-asteinen ihottuma, jossa on epätyypillinen ilmiasu tai jakautuminen tai joka ei kohennu 2 viikon sisällä, hänet on lähetettävä viipymättä ihotautilääkärin arvioon. Rybrevant-valmisteen annosta on pienennettävä tai hoito on keskeytettävä tai lopetettava pysyvästi vaikeusasteen perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Toksista epidermaalista nekrolyysia on raportoitu. Tällä lääkevalmisteella toteutettava hoito on lopetettava, jos toksisen epidermaalisen nekrolyysin esiintyminen vahvistetaan.

Silmien häiriöt
Silmien häiriöitä, mukaan lukien keratiitti, on ilmennyt amivantamabihoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilas, jolla ilmenee pahenevia silmäoireita, on lähetettävä viipymättä silmälääkärin arvioon. Hänen on keskeytettävä piilolinssien käyttö siihen saakka, kunnes oireet on arvioitu. Katso kohdasta Annostus ja antotapa annosmuutokset asteen 3 tai 4 tasoisten silmien häiriöiden kohdalla.

Natriumpitoisuus
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton” (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Polysorbaattipitoisuus
Tämä lääkevalmiste sisältää 0,6 mg polysorbaatti 80:tä per ml, mikä vastaa 6 mg:aa per 10 ml:n injektiopullo tai 8,4 mg:aa per 14 ml:n injektiopullo. Polysorbaatit saattavat aiheuttaa yliherkkyysreaktioita.

Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. IgG1:n monoklonaalisena vasta-aineena muuttumattoman amivantamabin erittyminen munuaisten kautta ja maksaentsyymivälitteinen metabolia eivät todennäköisesti ole merkittäviä eliminaatioreittejä. Näin ollen lääkettä metaboloivien entsyymien variaatioiden ei odoteta vaikuttavan amivantamabin eliminaatioon. Amivantamabilla on korkea affiniteetti EGFR:n ja MET:n spesifisiin epitooppeihin, eikä sen siten odoteta muuttavan lääkkeitä metaboloivien entsyymien toimintaa.

Rokotukset
Rokotusten tehosta ja turvallisuudesta amivantamabia saavilla potilailla ei ole kliinistä tietoa. Vältä eläviä tai eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden käyttöä potilaan saadessa amivantamabia.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi /ehkäisy
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä amivantamabihoidon aikana ja 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja ihmisistä, jotta voitaisiin arvioida amivantamabin raskauden aikaiseen käyttöön liittyviä riskejä. Eläimillä ei ole tehty lisääntymistä koskevia tutkimuksia tietojen keräämiseksi lääkkeeseen liittyvistä riskeistä. EGFR:n ja MET:n estäjämolekyylien anto tiineenä oleville eläimille sai aikaan alkion/sikiön heikentyneen kehityksen, alkioiden kuolleisuuden ja tiineyden keskeytymisten lisääntymistä. Näin ollen vaikutusmekanisminsa ja eläinmallien löydösten perusteella amivantamabi voi olla vahingollista sikiölle, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Amivantamabia ei pidä antaa raskauden aikana, ellei naisen hoidosta saaman hyödyn katsota olevan merkittävämpi kuin mahdolliset sikiöön kohdistuvat riskit. Jos potilas tulee raskaaksi käyttäessään tätä lääkevalmistetta, potilaalle on ilmoitettava mahdollisista sikiölle koituvista riskeistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö amivantamabi ihmisen rintamaitoon. Ihmisen IgG-vasta-aineiden tiedetään erittyvän rintamaitoon muutaman ensimmäisen päivän ajan synnytyksestä, ja pitoisuudet laskevat pieniksi nopeasti. Rintaruokittuun lapseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea tällä lyhyellä jaksolla heti synnytyksen jälkeen, vaikka IgG-vasta-aineet todennäköisesti hajoavat imeytymättä rintaruokitun lapsen ruoansulatuskanavassa. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko amivantamabihoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys
Amivantamabin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Vaikutuksia miesten ja naisten hedelmällisyyteen ei ole arvioitu eläinkokeissa.

Rybrevant-valmisteella saattaa olla kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Ks. kohta Haittavaikutukset (esim. huimaus, väsymys/uupumus, näön heikentyminen). Jos potilaalle tulee hoitoon liittyviä oireita, mukaan lukien näkökykyyn liittyvät haittavaikutukset, jotka vaikuttavat hänen keskittymis- ja reaktiokykyynsä, on suositeltavaa, ettei potilas aja autoa tai käytä koneita ennen kuin tämä vaikutus loppuu.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Rybrevant-hoito monoterapiana
Laskimoon annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa monoterapiana käytettynä koskevassa tietoaineistossa (N = 380) yleisimmät haittavaikutukset, mukaan lukien kaikki vaikeusasteet, olivat ihottuma (76 %), infuusioon liittyvät reaktiot (67 %), kynsitoksisuus (47 %), hypoalbuminemia (31 %), edeema (26 %), väsymys/uupumus (26 %), stomatiitti (24 %), pahoinvointi (23 %) ja ummetus (23 %). Vakavia haittavaikutuksia olivat interstitiaalinen keuhkosairaus (1,3 %), infuusioon liittyvä reaktio (1,1 %) ja ihottuma (1,1 %). Kolme prosenttia potilaista lopetti Rybrevant-hoidon haittavaikutusten takia. Yleisimpiä hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat infuusioon liittyvä reaktio (1,1 %), interstitiaalinen keuhkosairaus (0,5 %) ja kynsitoksisuus (0,5 %).

Haittavaikutustaulukko
Taulukossa 4 esitetään yhteenveto haittavaikutuksista, joita on ilmennyt Rybrevant-valmistetta monoterapiana saaneilla potilailla.

Tiedot edustavat altistusta, kun laskimoon annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa annettiin 380 potilaalle, joilla oli paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, platinapohjaisen solunsalpaajahoidon epäonnistumisen jälkeen. Potilaat saivat 1 050 mg (alle 80 kg:n painoiset potilaat) tai 1 400 mg (vähintään 80 kg:n painoiset potilaat) amivantamabia. Amivantamabialtistuksen mediaani oli 4,1 kuukautta (vaihteluväli: 0,0–39,7 kuukautta).

Kliinisten tutkimusten aikana havaitut haittavaikutukset on lueteltu alla esiintymistiheysluokan mukaisesti. Esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintymistiheysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Rybrevant yhdistelmänä latsertinibin kanssa
Ihon alle annettavan Rybrevant-valmistemuodon turvallisuusprofiili oli kaiken kaikkiaan yhdenmukainen laskimoon annettavan Rybrevant-valmistemuodon varmistetun turvallisuusprofiilin kanssa; antoon liittyvien reaktioiden ja laskimotromboembolisten tapahtumien ilmaantuvuuden havaittiin olevan ihon alle annettavan valmistemuodon yhteydessä vähäisempi kuin laskimoon annettavan valmistemuodon yhteydessä.

Rybrevant-valmisteen (joko laskimoon tai ihon alle annettava valmistemuoto) ja latsertinibin yhdistelmää koskevassa tietoaineistossa (N = 752) yleisimmät minkä tahansa vaikeusasteen haittavaikutukset (≥ 20 %:lla potilaista) olivat ihottuma (87 %), kynsitoksisuus (67 %), hypoalbuminemia (48 %), maksatoksisuus (43 %), stomatiitti (43 %), edeema (42 %), väsymys/uupumus (35 %), parestesiat (29 %), ummetus (26 %), ripuli (26 %), ihon kuivuminen (25 %), ruokahalun heikkeneminen (24 %), pahoinvointi (24 %) ja kutina (23 %).

Laskimoon ja ihon alle annettavien valmistemuotojen välillä, kun niitä annettiin yhdistelmänä latsertinibin kanssa, havaittiin kliinisesti oleellisia eroja antoon liittyvien reaktioiden (laskimoon annettaessa 63 % vs. ihon alle annettaessa 14 %) ja laskimotromboembolisten tapahtumien (laskimoon annettaessa 37 % vs. ihon alle annettaessa 11 %) suhteen.

Vakavia haittavaikutuksia raportoitiin 14 %:lla ihon alle annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa yhdistelmänä latsertinibin kanssa saaneista potilaista, mukaan lukien interstitiaalista keuhkosairautta (4,2 %), laskimotromboembolisia tapahtumia (2,7 %), maksatoksisuutta (2,1 %) ja väsymystä/uupumusta (1,5 %). Seitsemän prosenttia potilaista lopetti hoidon ihon alle annettavalla Rybrevant-valmistemuodolla haittavaikutusten vuoksi. Potilailla, jotka saivat hoitoa ihon alle annettavan Rybrevant-valmistemuodon ja latsertinibin yhdistelmällä, yleisimmät minkä tahansa vaikeusasteen haittavaikutukset (≥ 1 %:lla potilaista), jotka johtivat ihon alle annettavalla Rybrevant-valmistemuodolla annetun hoidon lopettamiseen, olivat interstitiaalinen keuhkosairaus (3,6 %) ja ihottuma (1,5 %).

Haittavaikutustaulukko
Taulukossa 5 esitetään yhteenveto haittavaikutuksista, joita ilmeni Rybrevant-valmisteen (joko laskimoon tai ihon alle annettavan valmistemuodon) ja latsertinibin yhdistelmää saaneilla potilailla.

Jäljempänä olevat turvallisuustiedot edustavat altistusta Rybrevant-valmisteen (joko laskimoon tai ihon alle annettava valmistemuoto) ja latsertinibin yhdistelmälle 752 potilaalla, joilla oli paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, mukaan lukien 421 potilasta MARIPOSA-tutkimuksessa, 125 potilasta PALOMA‑2-tutkimuksen kohorteissa 1 ja 6 sekä 206 potilasta PALOMA‑3-tutkimuksen ihon alle annettavaa hoitoa koskeneessa hoitohaarassa. Potilaat saivat Rybrevant-valmistetta (joko laskimoon tai ihon alle annettavaa valmistemuotoa), kunnes sairaus eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä. Hoidon keston mediaani koko amivantamabiryhmässä (sekä laskimoon että ihon alle annettavaa valmistemuotoa saaneilla) oli 9,9 kuukautta (vaihteluväli: 0,1–31,4 kuukautta). Ihon alle annettavalla valmistemuodolla annetun hoidon keston mediaani oli 5,7 kuukautta (vaihteluväli: 0,1–13,2 kuukautta), kun taas laskimoon annettavalla valmistemuodolla annetun hoidon keston mediaani oli 18,5 kuukautta (vaihteluväli: 0,2–31,4 kuukautta).

Kliinisten tutkimusten aikana havaitut haittavaikutukset on lueteltu alla esiintymistiheysluokan mukaisesti. Esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Antoon liittyvät reaktiot
Antoon liittyviä reaktioita ilmeni kaiken kaikkiaan 14 %:lle potilaista, jotka saivat hoitoa ihon alle annettavan Rybrevant-valmistemuodon ja latsertinibin yhdistelmällä. PALOMA‑3-tutkimuksessa antoon liittyviä reaktioita raportoitiin 13 %:lla potilaista, jotka saivat hoitoa ihon alle annettavan Rybrevant-valmistemuodon ja latsertinibin yhdistelmällä, verrattuna 66 %:iin potilaista, jotka saivat hoitoa laskimoon annettavan Rybrevant-valmistemuodon ja latsertinibin yhdistelmällä. Yleisimmät antoon liittyvien reaktioiden oireet ja löydökset olivat mm. hengenahdistus, punoitus, kuume, vilunväristykset, pahoinvointi ja epämukavuuden tunne rintakehässä. Ensimmäisten antoon liittyvien reaktioiden ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 2,1 tuntia (vaihteluväli: 0,0–176,5 tuntia). Useimmat antoon liittyvistä reaktioista (98 %) olivat vaikeusasteen 1 tai 2 tasoisia.

Injektiokohdan reaktiot
Injektiokohdan reaktioita ilmaantui kaiken kaikkiaan 8 %:lle potilaista, jotka saivat hoitoa ihon alle annettavan Rybrevant-valmistemuodon ja latsertinibin yhdistelmällä. Kaikki injektiokohdan reaktiot olivat vaikeusasteen 1–2 tasoisia. Yleisin injektiokohdan reaktioiden oire oli eryteema.

Interstitiaalinen keuhkosairaus
Interstitiaalista keuhkosairautta tai interstitiaalisen keuhkosairauden kaltaisia haittavaikutuksia on raportoitu amivantamabin sekä muiden EGFR:n estäjien käytön yhteydessä. Interstitiaalista keuhkosairautta raportoitiin 3,6 %:lla potilaista, jotka saivat hoitoa Rybrevant-valmisteen (joko laskimoon tai ihon alle annettavan valmistemuodon) ja latsertinibin yhdistelmällä, mukaan lukien kaksi (0,3 %) kuolemaan johtanutta tapausta. Potilaat, joilla oli anamneesissa interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien lääkkeestä aiheutunut interstitiaalinen keuhkosairaus tai sädepneumoniitti, suljettiin pois PALOMA-2- ja PALOMA-3-tutkimuksista.

Laskimotromboemboliset (VTE) tapahtumat käytettäessä samanaikaisesti latsertinibia
Laskimotromboembolisia tapahtumia, mukaan lukien syviä laskimotukoksia (SLT) ja keuhkoembolioita (PE), raportoitiin 11 %:lla potilaista, jotka saivat ihon alle annettavan Rybrevant-valmistemuodon ja latsertinibin yhdistelmää PALOMA‑2- ja PALOMA‑3-tutkimuksissa. Useimmat tapauksista olivat asteen 1 tai 2 tapahtumia, ja asteen 3 tapahtumia ilmeni kolmella (0,9 %) potilaalla. Lisäksi näistä 331 potilaasta, jotka saivat ihon alle annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa, 269 potilasta (81 %) käytti antikoagulantteja (suoraa oraalista antikoagulanttia tai pienimolekyylistä hepariinia) profylaktisesti tutkimushoidon neljän ensimmäisen kuukauden aikana. PALOMA‑3-tutkimuksessa laskimotromboembolisten tapahtumien ilmaantuvuus ihon alle annettavan Rybrevant-valmistemuodon ja latsertinibin yhdistelmällä hoitoa saaneilla potilailla oli 9 % verrattuna 13 %:iin laskimoon annettavan Rybrevant-valmistemuodon ja latsertinibin yhdistelmällä annettavassa hoidossa; antikoagulanttien profylaktinen käyttö oli yhtä yleistä kummassakin hoitohaarassa (80 % valmistetta ihon alle saaneessa hoitohaarassa vs. 81 % valmistetta laskimoon saaneessa hoitohaarassa). Potilailla, jotka eivät saaneet antikoagulantteja profylaktisesti, laskimotromboembolisten tapahtumien kokonaisilmaantuvuus oli ihon alle annettavan Rybrevant-valmistemuodon ja latsertinibin yhdistelmällä annettavassa hoidossa 17 %, jolloin kaikki laskimotromboemboliset tapahtumat raportoitiin asteen 1–2 tasoisina; vakavia laskimotromboembolisia tapahtumia raportoitiin 4,8 %:lla näistä potilaista. Kokonaisilmaantuvuus oli 23 % potilailla, jotka saivat laskimoon annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa yhdistelmänä latsertinibin kanssa; tällöin asteen 3 laskimotromboembolisia tapahtumia raportoitiin 10 %:lla ja vakavia laskimotromboembolisia tapahtumia raportoitiin 8 %:lla näistä potilaista.

Ihon ja kynsien reaktiot
Ihottumaa (mukaan lukien aknea muistuttava ihottuma), kutinaa ja ihon kuivumista on ilmennyt potilailla, joita hoidettiin Rybrevant-valmisteen (joko laskimoon tai ihon alle annettava valmistemuoto) ja latsertinibin yhdistelmällä. Ihottumaa ilmeni 87 %:lla potilaista, ja Rybrevant-hoidon lopettamiseen se johti 0,7 %:lla potilaista. Tapauksista useimmat olivat vaikeusasteen 1 tai 2 tasoisia. Vaikeusasteen 3 tasoisia reaktioita ilmeni 23 %:lla potilaista, ja vaikeusasteen 4 reaktioita ilmeni 0,1 %:lla potilaista.

Silmien häiriöt
Silmien häiriöitä, mukaan lukien keratiitti (1,7 %), ilmeni potilailla, joita hoidettiin Rybrevant-valmisteella (joko laskimoon tai ihon alle annettavalla valmistemuodolla). Muita raportoituja haittavaikutuksia olivat silmäripsien kasvaminen, näön heikentyminen ja muut silmien häiriöt.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Amivantamabin käytöstä 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla on vähän kliinisiä tietoja (ks. kohta Farmakodynamiikka). Turvallisuudessa ei yleisesti havaittu eroja ≥ 65-vuotiaiden ja < 65-vuotiaiden potilaiden välillä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Ihon alle annettavan Rybrevant-valmistemuodon yliannoksesta ei ole tietoja, eikä yliannostukseen ole olemassa tunnettua spesifistä vastalääkettä. Yliannostuksen sattuessa Rybrevant-hoito on lopetettava, potilasta on seurattava haittatapahtumien merkkien tai oireiden varalta ja asianmukaiset tukitoimenpiteet on otettava käyttöön välittömästi siihen saakka, kunnes kliininen toksisuus on lievittynyt tai hävinnyt.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta‑ainekonjugoidut lääkkeet, ATC-koodi: L01FX18.

Ihon alle annettava Rybrevant-valmistemuoto sisältää rekombinanttia ihmisen hyaluronidaasia (rHuPH20). rHuPH20 vaikuttaa paikallisesti ja ohimenevästi hajottamalla hyaluronaania (HA, kaikkialla elimistössä luontaisesti esiintyvä glykoaminoglykaani) ihonalaistilan solunulkoisessa matriksissa siten, että se katkaisee sidoksen hyaluronaanin muodostavien kahden sokerin (N‑asetyyliglukosamiinin ja glukuronihapon) välillä.

Vaikutusmekanismi

Amivantamabi on vähän fukoosia sisältävä, täysin humaani IgG1-pohjainen EGFR-MET-bispesifinen vasta-aine. Sillä on immuunisoluihin kohdentuvaa aktiivisuutta, joka kohdentuu kasvaimiin, joissa on aktivoivia EGFR:n mutaatioita, kuten eksonin 19 deleetioita, eksonin 21 L858R-substituutioita ja eksonin 20 insertiomutaatioita. Amivantamabi sitoutuu EGFR:n ja MET:n ekstrasellulaarisiin domeeneihin.

Amivantamabi häiritsee EGFR:n ja MET:n signalointitoimintoja estämällä ligandin sitoutumisen ja tehostamalla EGFR:n ja MET:n hajoamista estäen näin kasvaimen kasvun ja etenemisen. EGFR:n ja MET:n esiintyminen kasvainsolujen pinnalla mahdollistaa myös hoidon kohdentamisen näihin soluihin immuuniefektorisoluvälitteisesti, jolloin luonnolliset tappajasolut ja makrofagit voivat tuhota kasvainsoluja vasta-aineriippuvaisen solutoksisuuden (ADCC) ja trogosytoosin kautta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Ihon alle annettavan Rybrevant-valmistemuodon ensimmäisen täyden annoksen jälkeen seerumin EGFR:n ja MET:n keskimääräiset pitoisuudet pienenivät kaikkien tutkittujen annosten osalta merkittävästi ja ne pysyivät pieninä hoidon ajan.

Albumiini
Ihon alle annettava Rybrevant-valmistemuoto pienensi seerumin albumiinipitoisuutta tyypillisesti ensimmäisten 8 viikon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset); kyseessä on MET:n eston farmakodynaaminen vaikutus. Tämän jälkeen albumiinipitoisuus vakautui amivantamabihoidon loppuajaksi.

Kliininen kokemus ihon alle annettavalla Rybrevant-valmistemuodolla

Ihon alle annettavan Rybrevant-valmistemuodon teho potilailla, joilla on EGFR-mutaatiopositiivinen paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, perustuu PALOMA‑3-non-inferioriteettitutkimuksessa todettuun vähintään samanveroiseen (non‑inferior) farmakokineettiseen altistukseen kuin laskimoon annettavalla amivantamabilla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tutkimus osoitti, että teho on vähintään samanveroinen (non‑inferior) annettaessa amivantamabia ihon alle tai laskimoon yhdistelmänä latsertibinin kanssa potilaille, joilla on EGFR-mutaatiopositiivinen paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja joiden sairaus on edennyt osimertinibihoidon ja platinapohjaisen solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen.

Kliininen kokemus laskimoon annettavalla Rybrevant-valmistemuodolla

Aiemmin hoitamaton ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jossa on EGFR:n eksonin 19 deleetioita tai eksonin 21 L858R-substituutiomutaatioita (MARIPOSA)

NSC3003 (MARIPOSA) on satunnaistettu, avoin, aktiivikontrolloitu, vaiheen 3 monikeskustutkimus, jossa arvioidaan laskimoon annettavan Rybrevant-valmistemuodon ja latsertinibin yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta verrattuna osimertinibimonoterapiaan, kun niitä käytetään ensilinjan hoitona potilaille, joilla on EGFR-mutaatiopositiivinen, paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeinen ei‑pienisoluinen keuhkosyöpä, joka ei ole hoidettavissa kuratiivisella hoidolla. Edellytyksenä oli, että potilasnäytteistä oli paikallisessa testauksessa tunnistettu jompikumpi kahdesta yleisestä EGFR-mutaatiosta (eksonin 19 deleetio tai eksonin 21 L858R-substituutiomutaatio). Kaikkien potilaiden kasvainkudosnäytteet (94 %) ja/tai plasmanäytteet (6 %) testattiin paikallisesti EGFR-geenin mutaatiostatuksen (eksonin 19 deleetio ja/tai eksonin 21 L858R-substituutiomutaatio) määrittämiseksi käyttämällä polymeraasiketjureaktiota (PCR, polymerase chain reaction) 65 %:lla ja uuden sukupolven sekvensointia (NGS, next generation sequencing) 35 %:lla potilaista.

Yhteensä 1 074 potilasta satunnaistettiin (2:2:1) saamaan laskimoon annettavan Rybrevant-valmistemuodon ja latsertinibin yhdistelmähoitoa, osimertinibimonoterapiaa tai latsertinibimonoterapiaa, kunnes sairaus etenee tai ilmenee toksisuutta, joka ei ole hyväksyttävissä. Laskimoon annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa annettiin laskimoon 1 050 mg (alle 80 kg painaville potilaille) tai 1 400 mg (vähintään 80 kg painaville potilaille) kerran viikossa 4 viikon ajan ja sen jälkeen joka toinen viikko viikosta 5 alkaen. Latsertinibia annettiin 240 mg suun kautta kerran vuorokaudessa. Osimertinibia annettiin 80 mg suun kautta kerran vuorokaudessa. Satunnaistaminen ositettiin EGFR-mutaatiotyypin (eksonin 19 deleetio tai eksonin 21 L858R), etnisen taustan (aasialainen tai muu kuin aasialainen) ja aiempien aivoetäpesäkkeiden (kyllä tai ei) mukaan.

Lähtötilanteen demografiset tiedot ja sairauden ominaisuudet olivat samankaltaiset eri hoitohaaroissa. Iän mediaani oli 63 vuotta (vaihteluväli: 25–88 vuotta), 45 % potilaista oli ≥ 65-vuotiaita, 62 % oli naisia ja 59 % oli aasialaisia ja 38 % valkoihoisia. Lähtötilanteen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ‑toimintakykyluokka oli 0 (34 %) tai 1 (66 %), 69 % potilaista ei ollut koskaan tupakoinut, 41 %:lla oli aiemmin ollut aivoetäpesäkkeitä ja 90 %:lla todettiin alkuperäisen diagnosoinnin yhteydessä levinneisyysasteen IV syöpä. EGFR-mutaatioista 60 % oli eksonin 19 deleetioita ja 40 % eksonin 21 L858R-substituutiomutaatioita.

Laskimoon annettavan Rybrevant-valmistemuodon ja latsertinibin yhdistelmän käytössä todettiin sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioinnin (BICR) perusteella tilastollisesti merkitsevä etenemättömyysajan piteneminen.

Kun seurannan mediaani oli noin 31 kuukautta, päivitetty kokonaiselinajan riskitiheyksien suhde oli 0,77; (95 %:n luottamusväli: 0,61–0,96; p = 0,0185). Se ei ollut tilastollisesti merkitsevä verrattuna kaksitahoiseen merkitsevyystasoon 0,00001.

Kuva 1. Kaplan–Meierin käyrä, joka kuvaa sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvion (BICR) mukaista etenemättömyysaikaa aiemmin hoitamattomilla ei‑pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla

Kuva 2. Kaplan–Meierin käyrä, joka kuvaa aiemmin hoitamattomien ei‑pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden kokonaiselinaikaa

MARIPOSA-tutkimuksessa ennalta määritettyjä päätetapahtumia olivat kallonsisäinen objektiivinen hoitovaste ja vasteen kesto riippumattoman keskitetyn arvion mukaan. Alaryhmässä, jossa potilailla oli lähtötilanteessa kallonsisäisiä leesioita, laskimoon annettavan Rybrevant-valmistemuodon ja latsertinibin yhdistelmähoidolla saavutettiin vastaava kallonsisäinen objektiivinen hoitovaste kuin verrokkivalmisteella. Tutkimussuunnitelman mukaisesti kaikille potilaille MARIPOSA-tutkimuksessa tehtiin useita aivojen magneettikuvauksia kallonsisäisen vasteen ja vasteen keston arvioimiseksi. Tulosten yhteenveto esitetään taulukossa 7.

Aiemmin hoidettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jossa on eksonin 20 insertiomutaatioita (CHRYSALIS)

CHRYSALIS on avoin, useassa kohortissa tehty monikeskustutkimus, jossa arvioitiin laskimoon annettavan Rybrevant-valmistemuodon turvallisuutta ja tehoa paikallisesti edennyttä tai etäpesäkkeistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden hoidossa. Tehoa on arvioitu 114 potilaalla, joilla oli paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja EGFR:n eksonin 20 insertiomutaatioita ja joiden tauti oli edennyt platinapohjaisen solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen. Tutkittavien seurannan mediaanikesto oli 12,5 kuukautta. EGFR:n eksonin 20 insertiomutaatioiden määrittäminen kasvainkudoksesta (93 %) ja/tai plasmanäytteistä (10 %) toteutettiin paikallisesti uuden sukupolven sekvensoinnilla (NGS) 46 %:lla potilaista ja/tai polymeraasiketjureaktiomäärityksellä (PCR) 41 %:lla potilaista; 4 %:lla tapaa ei ilmoitettu. Potilaat, joilla oli hoitamattomia aivoetäpesäkkeitä tai joilla oli aiemmin ollut pitkäaikaishoitoa steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla lääkeaineilla vaatinut interstitiaalinen keuhkosairaus kahden edellisen vuoden aikana, eivät soveltuneet mukaan tutkimukseen. Laskimoon annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa annettiin laskimoon 1 050 mg alle 80 kg:n painoisille potilaille ja 1 400 mg vähintään 80 kg:n painoisille potilaille kerran viikossa 4 viikon ajan ja sen jälkeen 2 viikon välein viikosta 5 alkaen kliinisen hyödyn häviämiseen saakka tai kunnes ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä. Ensisijaisena tehon päätetapahtumana oli tutkijan arvioima kokonaisvasteosuus (ORR), jonka määritelmänä oli täydellinen vaste (CR) tai osittainen vaste (PR) RECIST v1.1 ‑kriteerien perusteella. Tämän lisäksi ensisijainen päätetapahtuma arvioitiin sokkoutetulla riippumattomalla keskitetyllä arvioinnilla (BICR). Toissijaisiin tehon päätetapahtumiin sisältyi vasteen kesto (DOR).

Mediaani-ikä oli 62 vuotta (vaihteluväli: 36–84). 41 % potilaista oli ≥ 65-vuotiaita. 61 % oli naisia, 52 % aasialaisia ja 37 % valkoihoisia. Aiempien hoitojen mediaanilukumäärä oli 2 (vaihteluväli: 1–7 hoitoa). Lähtötilanteessa 29 %:lla tutkittavista oli ECOG‑toimintakykyluokka 0 ja 70 %:lla oli ECOG-toimintakykyluokka 1. 57 % ei ollut tupakoinut koskaan, 100 %:lla oli levinneisyysasteen IV syöpä ja 25 % oli saanut aiempaa hoitoa aivoetäpesäkkeisiin. Eksonissa 20 olevia insertioita havaittiin kahdeksassa eri aminohappotähteessä. Yleisimpiä tähteitä olivat A767 (22 %), S768 (16 %), D770 (12 %) ja N771 (11 %).

Tehoa koskevista tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa 8.

Kasvaimia vastaan kohdistuvaa aktiivisuutta havaittiin tutkituissa mutaatioiden alatyypeissä.

Immunogeenisuus
Lääkevasta-aineita havaittiin melko harvoin ihon alle annettavalla Rybrevant-lääkemuodolla annetun hoidon jälkeen. Lääkevasta-aineista ei havaittu vaikutuksia farmakokinetiikaan, tehoon tai turvallisuuteen. Niistä 389 tutkittavasta, jotka saivat ihon alle annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa monoterapiana tai yhdistelmähoidon osana, 37 tutkittavalla (10 %) hoidosta aiheutuvia rHuPH20-vasta-aineita koskeva tulos oli positiivinen. Näillä tutkittavilla havaittu immunogeenisuus rHuPH20:lle ei vaikuttanut amivantamabin farmakokinetiikkaan.

Iäkkäät
Tehossa ei yleisesti havaittu eroja ≥ 65-vuotiaiden ja < 65-vuotiaiden potilaiden välillä.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Rybrevant-valmisteen käytöstä ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Ihon alle antamisen jälkeen amivantamabin biologisen hyötyosuuden geometrinen keskiarvo (variaatiokerroin) on 66,6 % (14,9 %) ja huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluneen ajan mediaani on 3 vuorokautta, mikä perustuu amivantamabia ihon alle saaneiden tutkittavien yksilöllisiin amivantamabia koskeviin farmakokineettisten parametrien estimaatteihin populaatiofarmakokineettisessä analyysissa.

Hoito-ohjelmassa, jossa amivantamabia annettiin ihon alle joka toinen viikko, neljännen viikoittaisen annoksen jälkeinen alimman amivantamabipitoisuuden (trough) maksimitason geometrinen keskiarvo (variaatiokerroin) oli 335 mikrog/ml (32,7 %). Keskimääräinen AUC_1week-arvo suureni 3,5‑kertaiseksi ensimmäisestä annoksesta hoitosyklin 2 päivään 1. Kun amivantamabia oli annettu ihon alle monoterapiana ja yhdistelmänä latsertinibin kanssa, alimman amivantamabipitoisuuden (trough) maksimitaso havaittiin tyypillisesti viikoittaisen antovälin lopussa (hoitosyklin 2 päivä 1). Amivantamabin vakaan tilan pitoisuus saavutetaan noin viikkoon 13 mennessä. Vakaan tilan alimman amivantamabipitoisuuden (trough) geometrinen keskiarvo (variaatiokerroin) hoitosyklin 4 päivänä 1 oli 206 mikrog/ml (39,1 %).

Taulukossa 9 luetellaan alimpien amivantamabipitoisuuksien (trough) maksimitasojen (C_trough hoitosyklin 2 päivänä 1) havaittu geometrinen keskiarvo (variaatiokerroin) ja hoitosyklin 2 pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala (AUC_{Day 1‑15}) ihon alle ja laskimoon annettujen suositeltujen amivantamabiannosten jälkeen potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Näiden farmakokineettisten päätetapahtumien perusteella osoitettiin vähintään samanveroisuus (non‑inferiority), joka tukee laskimoon annon ja ihon alle annon vastaavuutta.

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa amivantamabia ihon alle saaneiden tutkittavien yksittäisten farmakokineettisten parametrien estimaattien perusteella ihon alle annetun amivantamabin kokonaisjakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo (variaatiokerroin, %) on 5,69 l (23,8 %).

Eliminaatio

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa amivantamabia ihon alle saaneiden tutkittavien yksittäisten farmakokineettisten parametrien estimaattien perusteella amivantamabin lineaarisen puhdistuman arvioitu geometrinen keskiarvo (variaatiokerroin, %) on 0,224 l/vrk (26,0 %) ja lineaariseen puhdistumaan liittyvän terminaalisen puoliintumisajan arvioitu geometrinen keskiarvo (variaatiokerroin, %) on 18,8 vuorokautta (34,3 %).

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat
Iän perusteella (21–88 vuotta) ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja amivantamabin farmakokinetiikassa.

Munuaisten vajaatoiminta
Amivantamabin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittävää vaikutusta potilailla, joilla oli lievä (60 ≤ kreatiniinipuhdistuma [CrCl] < 90 ml/min), kohtalainen (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) tai vaikea (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on vähän tietoja (n = 1), mutta siitä ei ole näyttöä, että näiden potilaiden annosta olisi tarpeen muuttaa. Loppuvaiheen munuaissairauden (CrCl < 15 ml/min) vaikutusta amivantamabin farmakokinetiikkaan ei tunneta.

Maksan vajaatoiminta
Maksan toiminnan muutoksilla ei todennäköisesti ole mitään vaikutusta amivantamabin eliminaatioon, koska IgG1-pohjaiset molekyylit, kuten amivantamabi, eivät metaboloidu maksareittien kautta.

Amivantamabin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittävää vaikutusta lievän maksan vajaatoiminnan ([kokonaisbilirubiini ≤ ULN ja ASAT > ULN] tai [ULN < kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN]) tai kohtalaisen maksan vajaatoiminnan (1,5 × ULN < kokonaisbilirubiini ≤ 3 × ULN ja ASAT mikä tahansa) seurauksena. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista on vähän tietoja (n = 1), mutta siitä ei ole näyttöä, että näiden potilaiden annosta olisi tarpeen muuttaa. Vaikean maksan vajaatoiminnan (kokonaisbilirubiini > 3 kertaa ULN) vaikutusta amivantamabin farmakokinetiikkaan ei tunneta.

Pediatriset potilaat
Amivantamabin farmakokinetiikkaa pediatrisilla potilailla ei ole tutkittu.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten non-kliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus
Eläinkokeita ei ole tehty amivantamabin karsinogeenisuuden selvittämiseksi. Rutiininomaiset genotoksisuus- ja karsinogeenisuustutkimukset eivät yleensä sovellu käytettäväksi biologisten lääkkeiden kohdalla, koska suuret proteiinit eivät voi diffundoitua soluihin eivätkä voi olla vuorovaikutuksessa DNA:n tai kromosomaalisen materiaalin kanssa.

Lisääntymistoksisuus
Eläinkokeita ei ole tehty lisääntymiseen ja sikiön kehitykseen kohdistuvien vaikutusten arvioimiseksi. Vaikutusmekanisminsa perusteella amivantamabi voi kuitenkin aiheuttaa sikiölle vaurioita tai kehityksellisiä poikkeavuuksia. Kuten kirjallisuudessa on raportoitu, alkion/sikiön tai emon EGFR-signaloinnin vähentyminen, puuttuminen tai häiriintyminen voi estää implantaation, aiheuttaa alkion/sikiön keskenmenon tiineyden eri vaiheissa (istukan kehitykseen kohdistuvien vaikutusten kautta), aiheuttaa kehityksellisiä poikkeavuuksia eri elimissä tai aiheuttaa eloonjääneen sikiön ennenaikaisen kuoleman. Vastaavasti MET:n tai sen ligandin hepatosyyttikasvutekijän poistogeenisuus oli letaali alkiolle istukan vaikeiden kehityspuutosten seurauksena. Sikiöillä esiintyi myös vikoja useiden elinten lihasten kehittymisessä. Ihmisen IgG1:n tiedetään pääsevän istukan läpi. Näin ollen amivantamabi voi mahdollisesti siirtyä äidiltä kehittyvään sikiöön.

Rekombinantti ihmisen hyaluronidaasi (rHuPH20)
Etyleenidiamiinitetraetikkahapon (EDTA) dinatriumsuoladihydraatti
Väkevä etikkahappo
L-metioniini
Polysorbaatti 80 (E433)
Natriumasetaattitrihydraatti
Sakkaroosi
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo
2vuotta

Käyttöön valmisteltu ruisku
Kemiallinen ja fysikaalinen käytön aikainen säilyvyys on osoitettu enintään 24 tunnin ajalta 2–8 °C:n lämpötilassa ja sen jälkeen enintään 24 tunnin ajalta 15–30 °C:n lämpötilassa. Mikrobiologian kannalta valmiste on käytettävä välittömästi, ellei annoksen valmistelumenetelmä poista mikrobikontaminaation riskiä. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C).
Ei saa jäätyä.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttöön valmistellun ruiskun säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RYBREVANT injektioneste, liuos
1600 mg (L:ei) 1 kpl (10 ml (160 mg/ml)) (4580,81 €)
2240 mg (L:ei) 1 kpl (14 ml (160 mg/ml)) (6329,26 €)

PF-selosteen tieto

10 ml liuosta tyypin 1 lasisessa injektiopullossa, jossa on elastomeerinen suljin, alumiinisinetti ja repäisykorkki ja joka sisältää 1 600 mg amivantamabia. Pakkauskoko: 1 injektiopullo.

14 ml liuosta tyypin 1 lasisessa injektiopullossa, jossa on elastomeerinen suljin, alumiinisinetti ja repäisykorkki ja joka sisältää 2 240 mg amivantamabia. Pakkauskoko: 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on väritön tai vaaleankeltainen.

Ihon alle annettava Rybrevant-valmistemuoto on käyttövalmis ja tarkoitettu vain kertakäyttöön.

Injektioneste, liuos, pitää valmistella aseptisella tekniikalla seuraavasti:

Valmistelu

• Määritä tarvittava annos ja soveltuva ihon alle annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa sisältävä injektiopullo potilaan lähtötilanteen painon perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).
• < 80 kg:n painoisille potilaille annetaan 1 600 mg ja ≥ 80 kg:n painoisille potilaille annetaan 2 240 mg viikoittain viikkoina 1–4. Viikosta 5 alkaen annoksia annetaan 2 viikon välein.
• Ota soveltuva ihon alle annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa sisältävä injektiopullo jääkaappisäilytyksestä (2–8 °C).
• Tarkista, että Rybrevant-liuos on väritöntä tai vaaleankeltaista. Älä käytä liuosta, jos siinä on läpinäkymättömiä hiukkasia, värimuutoksia tai muita vierashiukkasia.
• Anna ihon alle annettavan Rybrevant-valmistemuodon lämmetä huoneenlämpöön (15–30 °C) vähintään 15 minuutin ajan. Ihon alle annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa ei saa lämmittää millään muulla tavoin. Ei saa ravistaa.
• Vedä tarvittava injektiotilavuus ihon alle annettavaa Rybrevant-valmistemuotoa injektiopullosta sopivankokoiseen ruiskuun siirtoneulan avulla. Pienemmät ruiskut vaativat valmistelussa ja annossa vähemmän voimaa.
• Ihon alle annettava Rybrevant-valmistemuoto on yhteensopiva ruostumattomasta teräksestä valmistettujen injektioneulojen, polypropeenista tai polykarbonaatista valmistettujen ruiskujen ja polyeteenistä, polyuretaanista ja polyvinyylikloridista valmistettujen ihon alle antoon tarkoitettujen infuusiovälineiden kanssa. Infuusiovälineiden huuhteluun voidaan tarvittaessa käyttää myös 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuosta.
• Vaihda siirtoneulan tilalle sopiva kuljetukseen tai antoon tarkoitettu apuväline. Antamisen helpottamiseksi suositellaan käyttämään 21–23G:n neulaa tai infuusiovälineitä.

Käyttöön valmistellun ruiskun säilytys
Käyttöön valmisteltu ruisku pitää käyttää välittömästi. Jos valmistetta ei ole mahdollista antaa välittömästi, säilytä käyttöön valmisteltua ruiskua jääkaapissa 2–8 °C:ssa enintään 24 tuntia ja sen jälkeen huoneenlämmössä 15–30 °C:ssa enintään 24 tuntia. Jos käyttöön valmisteltua ruiskua on säilytetty jääkaapissa yli 24 tuntia tai huoneenlämmössä yli 24 tuntia, se on hävitettävä. Jos liuosta on säilytetty jääkaapissa, sen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen antamista potilaalle.

Hävittäminen
Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

RYBREVANT injektioneste, liuos
1600 mg 1 kpl
2240 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

L01FX18

18.06.2025