KELZYN depottabletti 2/0,02 mg

Valkoiset depottabletit: yksi tabletti sisältää 2,0 mg dienogestia ja 0,02 mg etinyyliestradiolia
Vihreät lumetabletit: tabletit eivät sisällä vaikuttavia aineita.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan
Yksi valkoinen, vaikuttavia aineita sisältävä depottabletti sisältää 19 mg laktoosia (laktoosimonohydraattina).
Yksi vihreä kalvopäällysteinen lumetabletti sisältää 56 mg laktoosia (laktoosimonohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Depottabletti.

Suun kautta otettava raskauden ehkäisy.

Kelzyn-valmisteen määräämistä koskevassa päätöksessä on otettava huomioon valmisteen käyttäjän nykyiset riskitekijät, erityisesti laskimotromboembolian (VTE) riskitekijät, ja millainen Kelzyn-valmisteen käytön VTE:n riski on verrattuna muiden yhdistelmäehkäisyvalmisteiden riskeihin (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antotapa

Suun kautta.

Annostus

Tabletit otetaan joka päivä suunnilleen samaan aikaan, tarvittaessa pienen nestemäärän kanssa, läpipainopakkauksessa esitetyssä järjestyksessä. Tabletti otetaan joka päivä. Yksi valkoinen tabletti otetaan kerran päivässä 24 peräkkäisenä päivänä, minkä jälkeen otetaan yksi vihreä tabletti kerran päivässä 4 päivän ajan. Jokainen uusi pakkaus aloitetaan edellisen pakkauksen viimeisen tabletin jälkeisenä päivänä. Tyhjennysvuoto alkaa tavallisesti 2–3 päivän kuluttua vihreiden lumetablettien (viimeisen rivin) käytön aloittamisesta, eikä se välttämättä pääty ennen seuraavan pakkauksen aloittamista.

Kelzyn-valmisteen käytön aloittaminen

• Ei aiempaa hormonaalista ehkäisyä edeltäneen kuukauden aikana:
  Tablettien käyttö on aloitettava kuukautiskierron ensimmäisenä päivänä (ensimmäinen vuotopäivä). Jos käyttö aloitetaan päivinä 2–5, ensimmäisten 7 päivän aikana on käytettävä lisäehkäisynä jotakin hormonitonta ehkäisymenetelmää (estemenetelmää).
• Vaihto toisesta yhdistelmäehkäisyvalmisteesta (yhdistelmäehkäisytabletit, ehkäisyrengas tai ehkäisylaastari):
  Kelzyn-valmisteen käyttö aloitetaan mieluiten aiemman yhdistelmäehkäisytablettivalmisteen viimeisen vaikuttavan (vaikuttavaa ainetta sisältävän) tabletin ottamispäivän jälkeisenä päivänä tai viimeistään viimeisen lumetabletin ottamispäivän tai viimeisen taukopäivän jälkeisenä päivänä. Jos käytössä on ollut ehkäisyrengas tai ehkäisylaastari, Kelzyn-valmisteen käyttö on aloitettava renkaan tai laastarin poistamispäivänä tai viimeistään sinä päivänä, jolloin seuraava rengas tai laastari olisi otettu käyttöön.
• Vaihto pelkkää progestiinia sisältävästä ehkäisyvalmisteesta (pelkkää progestiinia sisältävä ehkäisytabletti, implantaatti, injektio) tai hormonikierukasta:
  Pelkkää progestiinia sisältävästä ehkäisytabletista voidaan siirtyä käyttämään Kelzyn-valmistetta koska tahansa. Vaihto implantaatista tai ehkäisykierukasta Kelzyn-valmisteeseen tapahtuu implantaatin tai kierukan poistopäivänä ja vaihto ehkäisyinjektiosta Kelzyn-valmisteeseen taas seuraavana suunniteltuna injektiopäivänä. Joka tapauksessa naisen on käytettävä jotakin hormonitonta menetelmää (estemenetelmää) 7 ensimmäisen Kelzyn-tablettipäivän ajan.
• Ensimmäisellä raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen Kelzyn-valmisteen käytön voi aloittaa välittömästi. Muita ehkäisymenetelmiä ei tällöin tarvita.
• Synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen.
• Kelzyn-valmisteen käyttö aloitetaan 21–28 päivän kuluttua synnytyksestä tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneesta raskauden keskeytymisestä. Jos käyttö aloitetaan myöhemmin, ensimmäisten 7 käyttöpäivän aikana on käytettävä myös hormonitonta lisäehkäisyä (estemenetelmää). Jos nainen on jo ollut yhdynnässä, raskaus on suljettava pois ennen lääkkeen käytön aloittamista tai naisen on odotettava spontaanien kuukautisten alkamista.
  Käyttö imetyksen aikana, ks. kohta Raskaus ja imetys

Annoksen unohtaminen

Kelzyn-valmisteen ehkäisyteho voi heikentyä, jos valkoisia tabletteja ei oteta säännöllisesti, tämä koskee erityisesti pakkauksen ensimmäisiä tabletteja.

Jos valkoisen vaikuttavan tabletin unohtumisesta on alle 24 tuntia, valmisteen ehkäisyteho ei heikkene. Tabletti otetaan heti ja kaikki seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan.

Jos valkoisen vaikuttavan tabletin unohtumisesta on yli 24 tuntia, ehkäisytehoa ei enää voida taata. Tässä tilanteessa on otettava huomioon seuraavat kaksi perussääntöä:

1. Vihreiden lumetablettien suositeltava käyttöjakso on 4 päivää. Vaikuttavien tablettien ottamista ei saa keskeyttää yli 4 päivän ajaksi.
2. Hypotalamus-aivolisäke-munasarja-akselin tehokas lamaaminen edellyttää vaikuttavien tablettien ottamista yhtäjaksoisesti vähintään 7 päivän ajan.

Jos tabletti unohtuu, kliinisessä työssä annetaan seuraavat ohjeet:

• Päivät 1-7
  Viimeinen unohtunut tabletti otetaan mahdollisimman pian, vaikka samana päivänä pitäisikin ottaa 2 tablettia. Tämän jälkeen seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Seuraavien päivien käytetään lisäehkäisynä hormonitonta ehkäisymenetelmää, kuten kondomia, kunnes valkoisia vaikuttavia tabletteja on käytetty keskeytyksettä 7 päivää. Jos nainen on ollut yhdynnässä edeltäneen 7 päivän aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Raskauden riski on sitä suurempi, mitä useampia tabletteja on jäänyt ottamatta ja mitä lähempänä lumetablettien aloitusta unohtuminen on tapahtunut.
• Päivät 8-14
  Viimeinen unohtunut tabletti otetaan mahdollisimman pian, vaikka samana päivänä pitäisikin ottaa 2 tablettia. Tämän jälkeen seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Jos nainen on ottanut tabletit oikein seitsemänä unohdusta edeltäneenä päivänä, lisäehkäisyä ei tarvita. Jos tabletteja on kuitenkin unohtunut useampi kuin yksi, seuraavina päivinä käytetään lisäehkäisynä hormonitonta ehkäisymenetelmää, kunnes valkoisia vaikuttavia tabletteja on käytetty keskeytyksettä 7 päivää.
• Päivät 15-24
  Ehkäisyteho heikentymisen riski on todennäköinen, koska seuraava lumetablettivaihe on lähellä. Ehkäisytehon heikentyminen voidaan kuitenkin välttää muuttamalla tablettien käyttöaikataulua. Lisäehkäisyä ei tarvita, jos noudatetaan jompaakumpaa seuraavista ohjeista, ja jos nainen on ottanut tabletit oikein seitsemänä unohdusta edeltäneenä päivänä. Jos näin ei ole, on noudatettavaa ensimmäistä seuraavista ohjeista ja käytettävä lisäehkäisyä, kunnes valkoisia vaikuttavia tabletteja on käytetty keskeytyksettä 7 päivää.
  1. Viimeinen unohtunut tabletti otetaan mahdollisimman pian, vaikka samana päivänä pitäisikin ottaa 2 tablettia. Tämän jälkeen seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan, kunnes kaikki valkoiset tabletit on käytetty. Pakkauksen 4 vihreää lumetablettia hävitetään ja uusi pakkaus aloitetaan saman tien. On hyvin todennäköistä, että tyhjennysvuotoa ei tule ennen toisen läpipainopakkauksen valkoisten vaikuttavien tablettien loppumista. Tiputtelu- tai läpäisyvuotoa voi esiintyä valkoisten tablettien käyttämisen aikana.
  2. Valkoisten vaikuttavien tablettien ottaminen käytössä olevasta läpipainopakkauksesta voidaan myös keskeyttää ja siirtyä vihreisiin lumetabletteihin jo tavanomaista aiemmin. Vihreitä lumetabletteja otetaan enintään 4 päivän ajan, mukaan lasketaan päivät, joina tablettien otto unohtui. Tämän jälkeen aloitetaan uusi läpipainopakkaus.

Jos tabletteja on unohtunut, eikä tyhjennysvuotoa tule lumetablettivaiheessa, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon.

Jos yksi tai useampi vihreä tabletti jää ottamatta, sillä ei ole merkitystä, jos edellisen pakkauksen viimeisen valkoisen tabletin ja seuraavan pakkauksen ensimmäisen valkoisen tabletin väli ei ole pitempi kuin 4 päivää. Unohtuneet lumetabletit on hävitettävä, ettei hormonittoman vaiheen kesto pääse pidentymään yli 4 päivään.

Ohjeet oksentamisen tai ripulin yhteydessä

Jos nainen oksentaa tai hänellä on vaikeaa ripulia, imeytyminen voi heikentyä ja lisäehkäisyn käyttö on tarpeen. Jos oksentaminen tapahtuu 3–4 tunnin kuluessa valkoisen vaikuttavan tabletin ottamisesta, uusi (korvaava) tabletti otetaan mahdollisimman pian. Uusi valkoinen vaikuttava tabletti on otettava 24 tunnin kuluessa tavanomaisesta ottoajankohdasta, jos se on mahdollista. Jos aikaa kuluu yli 24 tuntia, noudatetaan samoja ohjeita kuin jos tabletti olisi unohtunut, ks. kohta Annostus ja antotapa ”Annoksen unohtaminen”. Jos nainen ei halua muuttaa tablettien normaalia ottoaikataulua, hänen on otettava ylimääräisiä valkoisia vaikuttavia tabletteja toisesta läpipainopakkauksesta.

Tyhjennysvuodon siirtäminen eteenpäin

Jos nainen haluaa siirtää tyhjennysvuotoa eteenpäin, hänen on jätettävä vihreät lumetabletit ottamatta ja siirryttävä suoraan uuteen Kelzyn-läpipainopakkaukseen. Tyhjennysvuotoa voidaan siirtää niin pitkälle kuin halutaan, mutta enintään toisen läpipainopakkauksen loppumiseen asti. Toisen pakkauksen käytön aikana voi esiintyä läpäisy- tai tiputteluvuotoa. Kun toisen pakkauksen vihreät lumetabletit on otettu, Kelzyn-tablettien käyttöä jatketaan tavanomaiseen tapaan.

Jos nainen haluaa muuttaa viikonpäivää, jolloin kuukautiset alkavat, hän voi lyhentää seuraavaa vihreiden lumetablettien käyttövaihetta niin monella päivällä kuin haluaa. Mitä lyhyemmäksi lumetablettivaihe jää, sitä todennäköisempää on, että tavanomaista tyhjennysvuotoa ei tule, ja seuraavan pakkauksen käytön aikana esiintyy läpäisy- tai tiputteluvuotoa (kuten silloin, kun kuukautisia siirretään eteenpäin).

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat
Kelzyn-valmistetta saa käyttää vasta, kun kuukautiset ovat alkaneet (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Iäkkäät
Ei oleellinen. Kelzyn-valmistetta ei saa käyttää menopaussin jälkeen.

Maksan vajaatoiminta
Kelzyn-valmistetta ei saa käyttää potilaille, joilla on vaikea maksasairaus (ks. kohta Vasta-aiheet).

Munuaisten vajaatoiminta
Kelzyn-valmisteen käyttöä ei ole tutkittu erityisesti munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Saatavilla olevan tiedon perusteella hoitoa ei tarvitse muuttaa.

Yhdistelmäehkäisyvalmisteita ei pidä käyttää seuraavien tilojen yhteydessä. Jos jokin seuraavista tiloista ilmenee ensimmäisen kerran yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön aikana, valmisteen käyttö on lopetettava välittömästi.

• Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
• Laskimotromboembolia (VTE) tai sen riski
  • Laskimotromboembolia – tällä hetkellä esiintyvä VTE (potilas antikoagulanttilääkityksellä) tai anamneesissa VTE (esim. syvä laskimotromboosi [SLT] tai keuhkoembolia)
  • Tiedossa oleva perinnöllinen tai hankittu laskimotromboembolia-alttius, kuten APC-resistenssi (mukaan lukien faktori V Leiden), antitrombiini III:n puutos, C-proteiinin puutos, S-proteiinin puutos
  • Suuri leikkaus ja siihen liittyvä pitkittynyt immobilisaatio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
  • Useiden riskitekijöiden aiheuttama suuri laskimotromboembolian riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• Valtimotromboembolia tai sen riski
  • Valtimotromboembolia – tällä hetkellä esiintyvä tai aiemmin esiintynyt valtimotromboembolia (esim. sydäninfarkti) tai sitä ennakoiva tila (esim. angina pectoris)
  • Aivoverisuonisairaus – tällä hetkellä esiintyvä tai aiemmin esiintynyt aivohalvaus tai sitä ennakoiva tila (esim. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, TIA)
  • Tiedossa oleva perinnöllinen tai hankittu valtimotromboembolia-alttius, kuten hyperhomokysteinemia ja fosfolipidivasta-aineet (kardiolipiinivasta-aineet, lupusantikoagulantti).
  • Anamneesissa migreeni, johon liittyy fokaalisia neurologisia oireita.
  • Monista riskitekijöistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) tai yhden vakavan riskitekijän esiintymisestä johtuva suuri valtimotromboemboliariski. Näitä riskitekijöitä voivat olla:
    • diabetes, jossa esiintyy verisuonioireita
    • vaikea hypertensio
    • vaikea dyslipoproteinemia
• Ajankohtainen tai aiemmin esiintynyt maksasairaus niin kauan kuin maksa-arvot eivät ole palautuneet normaaleiksi.
• Ajankohtainen tai aiemmin esiintynyt maksakasvain.
• Tiedossa oleva tai epäilty sukuhormoneista riippuvainen maligniteetti (esim. sukuelinten tai rintojen maligniteetti)
• Emätinverenvuoto, jonka syy on selvittämättä.

Kelzyn on vasta-aiheinen, jos samanaikaisesti käytetään lääkevalmisteita, jotka sisältävät ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria, dasabuviiria, glekapreviiria/pibrentasviiria tai sofosbuviiria/ velpatasviirin/voksilapreviiria (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset

Kelzyn-valmisteen soveltuvuudesta on keskusteltava naisen kanssa, jos hänellä esiintyy mikä tahansa alla mainituista tiloista tai riskitekijöistä.

Jos jokin näistä tiloista tai riskitekijöistä pahenee tai ilmenee ensimmäisen kerran, käyttäjää on kehotettava ottamaan yhteys lääkäriin, joka päättää, pitääkö Kelzyn-valmisteen käyttö keskeyttää.

Kelzyn-valmisteen käyttö on lopetettava, jos naiselle kehittyy tromboosi tai sellaista epäillään. Jos naiselle aloitetaan antikoagulaatiohoito, hänen on aloitettava asianmukaisen ehkäisymenetelmävaihtoehdon käyttö antikoagulaatiohoidon (kumariinit) teratogeenisuuden vuoksi.

Verenkiertohäiriöt

Laskimotromboembolian (VTE) riski

Minkä tahansa yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö lisää laskimotromboembolian (VTE) riskiä verrattuna siihen, että tällaista valmistetta ei käytetä. Levonorgestreelia, norgestimaattia tai noretisteronia sisältäviin valmisteisiin liittyy pienin VTE:n riski. Muilla valmisteilla, kuten Kelzyn-valmisteella, riski voi olla hieman suurempi. Päätöksen muun kuin VTE:n riskiltään pienimmän valmisteen käyttämisestä saa tehdä vasta sen jälkeen, kun ehkäisyä harkitsevan naisen kanssa on keskusteltu. Keskustelussa on varmistettava, että hän ymmärtää Kelzyn‑valmisteeseen liittyvän VTE:n riskin, miten hänen nykyiset riskitekijänsä vaikuttavat tähän riskiin ja että hänen VTE:n riskinsä on suurimmillaan ensimmäisen vuoden aikana, jona hän käyttää yhdistelmäehkäisyvalmistetta ensimmäistä kertaa elämässään. On myös jonkin verran näyttöä siitä, että riski suurenee, kun yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö aloitetaan uudelleen vähintään 4 viikon tauon jälkeen.

Noin kahdelle naiselle 10 000:sta, jotka eivät käytä yhdistelmäehkäisyvalmistetta eivätkä ole raskaana, kehittyy VTE yhden vuoden aikana. Yksittäisellä naisella tämä riski voi kuitenkin olla suurempi riippuen hänen omista, taustalla vaikuttavista riskitekijöistään (ks. jäljempänä).

Pieniannoksisia suun kautta otettavia yhdistelmäehkäisyvalmisteita (< 50 mikrog etinyyliestradiolia) käyttäville naisille tehdyissä epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu, että noin 6–12 naiselle 10 000:sta kehittyy VTE yhden vuoden aikana.

Arviolta noin kuudelle^[1] naiselle 10 000:sta, jotka käyttävät levonorgestreelia sisältävää pieniannoksista yhdistelmäehkäisyvalmistetta, kehittyy VTE yhden vuoden aikana.
[1: Vaihteluvälin 5–7 keskipiste 10 000 naisvuotta kohden, mikä perustuu levonorgestreelia sisältävien yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön suhteelliseen riskiin verrattuna käyttämättömyyteen, jolloin riski on noin 2,3–3,6.]

Arviolta^[2] 8–11 naiselle 10 000:sta, jotka käyttävät dienogestia ja etinyyliestradiolia (2 mg/0.03 mg) sisältävää yhdistelmäehkäisyvalmistetta, kehittyy VTE yhden vuoden aikana.
[2: Meta-analyysin tietojen perusteella on arvioitu, että dienogestia ja etinyyliestradiolia (2 mg/0.03 mg) sisältävän valmisteen käyttäjillä VTE:n riski on lievästi suurempi kuin levonorgestreelia sisältävien yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä (riskitiheyssuhde [HR] 1,57; riskin vaihteluväli 1,07–2,30).VTE-tapausten määrä 10 000:ta naista kohti yhden vuoden aikana]

VTE-tapausten määrä vuotta kohti on pienempi kuin määrä, joka on odotettavissa raskauden aikana tai synnytyksen jälkeisenä aikana.

VTE saattaa johtaa kuolemaan 1–2 %:ssa tapauksista.

Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä tromboosia on erittäin harvoin raportoitu esiintyneen muissa verisuonissa (esim. maksan, suoliliepeen, munuaisten tai verkkokalvon laskimoissa ja valtimoissa).

Laskimotromboembolian riskitekijät

Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä esiintyvien laskimotromboembolisten komplikaatioiden riski voi suurentua huomattavasti, jos naisella on muita riskitekijöitä, erityisesti jos riskitekijöitä on useita (ks. taulukko 1).

Kelzyn on vasta-aiheinen naisella, jolla on useita riskitekijöitä, jotka aiheuttavat suuren VTE:n riskin (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos naisella on useampia kuin yksi riskitekijä, nämä yhdessä voivat muodostaa yksittäisten tekijöiden summaa suuremman riskin – tässä tapauksessa VTE:n kokonaisriski on otettava huomioon. Jos hyöty-riski-suhteen katsotaan olevan negatiivinen, yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei pidä määrätä (ks. kohta Vasta-aiheet).

Taulukko: Laskimotromboembolian (VTE) riskitekijät

Suonikohjujen ja pinnallisen laskimontukkotulehduksen mahdollisesta yhteydestä laskimotromboosin alkamiseen tai etenemiseen ei ole yksimielisyyttä.

Laskimotromboembolian suurempi riski raskauden aikana ja erityisesti synnytyksen jälkeisten noin 6 viikon aikana on otettava huomioon (ks. lisätiedot kohdasta Raskaus ja imetys).

Laskimotromboembolian oireet (syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia)

Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmistetta.

Syvän laskimotromboosin (SLT) oireita voivat olla:

• toisen jalan ja/tai jalkaterän turvotus tai turvotus jalan laskimon kohdalla;
• jalan kipu tai arkuus, joka saattaa tuntua vain seistessä tai kävellessä;
• jalan lisääntynyt lämmöntunne, jalan ihon värin muutos tai punoitus.

Keuhkoembolian oireita voivat olla:

• äkillisesti alkanut, selittämätön hengenahdistus tai nopeutunut hengitys;
• äkillinen yskä, johon saattaa liittyä veriysköksiä;
• pistävä rintakipu;
• vaikea pyörrytys tai huimaus;
• nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke.

Jotkin näistä oireista (esim. hengenahdistus, yskä) ovat epäspesifisiä, ja ne voidaan tulkita virheellisesti yleisluontoisemmiksi tai vähemmän vaikeiksi tapahtumiksi (esim. hengitystieinfektioksi).

Muita verisuonitukoksen merkkejä voivat olla mm. äkillinen kipu, turvotus ja sinertävä värimuutos raajassa.

Jos tukos tulee silmään, oireena voi olla esim. kivuton näön sumeneminen, joka voi edetä näön menetykseen. Joskus näön menetys voi tapahtua lähes välittömästi.

Valtimotromboembolian (ATE) riski
Epidemiologisissa tutkimuksissa yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön on havaittu liittyvän suurentunut valtimotromboembolian (sydäninfarkti) tai aivoverisuonitapahtuman (esim. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, aivohalvaus) riski. Valtimotromboemboliset tapahtumat voivat johtaa kuolemaan.

Valtimotromboembolian (ATE) riskitekijät

Valtimotromboembolisten komplikaatioiden tai aivoverisuonitapahtuman riski yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttäjillä on korkeampi niillä naisilla, joilla on riskitekijöitä (ks. taulukko). Kelzyn on vasta-aiheinen, jos naisella on joko yksi vakava tai useampia ATE:n riskitekijöitä, mikä aiheuttaa suuren valtimotromboemboliariskin (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos naisella on useampi kuin yksi riskitekijä, nämä yhdessä voivat muodostaa yksittäisten tekijöiden summaa suuremman riskin – tässä tapauksessa kokonaisriski on otettava huomioon. Jos hyöty-riski-suhteen katsotaan olevan negatiivinen, yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei pidä määrätä (ks. kohta Vasta-aiheet).

Taulukko 2: Valtimotromboembolian (ATE) riskitekijät

Valtimotromboembolian (ATE) oireet
Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmistetta.

Aivoverisuonitapahtuman oireita voivat olla:

• kasvojen, käsivarren tai jalan äkillinen tunnottomuus tai heikkous (varsinkin vain yhdellä puolella vartaloa esiintyvä)
• äkillinen kävelyn vaikeutuminen, huimaus, tasapainon tai koordinaation menetys
• äkillinen sekavuus, puhe- tai ymmärtämisvaikeudet
• äkillinen näön heikentyminen yhdessä tai molemmissa silmissä
• äkillinen, voimakas tai pitkittynyt päänsärky, jonka syytä ei tiedetä
• tajunnan menetys tai pyörtyminen, johon saattaa liittyä kouristuskohtaus.

Ohimenevät oireet viittaavat siihen, että tapahtuma on ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA).

Sydäninfarktin oireita voivat olla:

• kipu, epämiellyttävä tunne, paineen tunne, painon tunne, puristuksen tai täysinäisyyden tunne rinnassa, käsivarressa tai rintalastan takana
• selkään, leukaan, kurkkuun, käsivarteen ja/tai vatsaan säteilevä epämiellyttävä tunne
• täyteläisyyden, ruoansulatushäiriöiden tai tukehtumisen tunne
• hikoilu, pahoinvointi, oksentelu tai huimaus
• erittäin voimakas heikkouden tunne, ahdistuneisuus tai hengenahdistus
• nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke.

Kasvaimet
Joissakin epidemiologisissa tutkimuksissa on raportoitu kohdunkaulan syövän riskin suurentuneen yhdistelmäehkäisytablettien pitkäaikaiskäytön yhteydessä. Vielä ei kuitenkaan ole yksimielisyyttä siitä, missä määrin tämä löydös johtuu seksikäyttäytymisen ja muiden tekijöiden kuten papilloomaviruksen (HPV) sekoittavista vaikutuksista.

Meta-analyysi 54 epidemiologisesta tutkimuksesta osoitti, että rintasyöpädiagnoosin suhteellinen riski on hieman suurentunut (RR = 1,24) yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana. Suurentunut riski häviää vähitellen 10 vuoden sisällä yhdistelmäehkäisytablettien käytön lopettamisesta. Rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, joten rintasyöpädiagnoosien lisääntyminen yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä ja niitä äskettäin käyttäneillä naisilla on vähäistä suhteessa rintasyövän elinikäiseen riskiin. Tutkimuksissa ei saatu näyttöä syy-seuraussuhteesta. Havaittu riskin suureneminen voi johtua rintasyövän varhaisemmasta toteamisesta yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä, yhdistelmäehkäisytablettien biologisista vaikutuksista tai näiden tekijöiden yhdistelmästä. Yhdistelmäehkäisytabletteja joskus käyttäneillä naisilla rintasyövät todetaan yleensä kliinisesti varhaisemmassa vaiheessa kuin naisilla, jotka eivät ole koskaan käyttäneet yhdistelmäehkäisytabletteja.

Harvinaisissa tapauksissa yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä on ilmoitettu hyvänlaatuisia maksakasvaimia ja vielä harvemmin pahanlaatuisia maksakasvaimia. Yksittäistapauksissa nämä kasvaimet ovat johtaneet hengenvaarallisiin sisäisiin vatsaonteloverenvuotoihin. Maksakasvaimen mahdollisuus on otettava huomioon erotusdiagnostiikassa, jos yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjällä on vaikeaa ylävatsakipua, suurentunut maksa tai merkkejä verenvuodosta vatsaonteloon.

Pahanlaatuiset kasvaimet voivat olla henkeä uhkaavia tai johtaa kuolemaan.

Muut tilat
Naisilla, joilla on anamneesissa tai sukuanamneesissa hypertriglyseridemiaa, voi olla tavallista suurempi riski saada haimatulehdus yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana.

Monilla yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä naisilla on ilmoitettu vähäistä verenpaineen kohoamista. Kliinisesti merkittävä verenpaineen kohoaminen on harvinaista. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttö on suositeltavaa lopettaa ja verenpaine hoitaa varmuuden vuoksi, jos naiselle kehittyy jatkuvasti koholla oleva verenpaine. Tablettien käyttöä voidaan tarvittaessa jatkaa, jos verenpainelääkityksellä saadaan aikaan normotensio.

Seuraavia tiloja tai niiden pahenemista on raportoitu esiintyneen sekä raskauden että yhdistelmäehkäisytablettien käytön yhteydessä, mutta niiden yhteydestä yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön ei ole pitävää näyttöä: kolestaasiin liittyvä ikterus ja/tai kutina, porfyria, systeeminen lupus erythematosus, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, Sydenhamin korea, herpes gestationis ja otoskleroosiin liittyvä kuulon heikentyminen.

Eksogeenisten estrogeenien käyttö saattaa aiheuttaa tai pahentaa perinnöllisen ja hankinnaisen angioedeeman oireita.

Yhdistelmäehkäisytablettien käytön keskeyttäminen voi olla tarpeen akuuteissa tai kroonisissa maksan toimintahäiriöissä, kunnes maksan toimintakoearvot ovat normalisoituneet. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttö on lopetettava, jos aiemmin raskausaikana tai aiemman sukupuolisteroidien käytön aikana ilmennyt kolestaasiin liittyvä ikterus ja/tai kutina uusiutuu. Yhdistelmäehkäisytabletit saattavat vaikuttaa perifeeriseen insuliiniresistenssiin ja glukoosinsietoon. Ei kuitenkaan ole saatu näyttöä siitä, että pieniannoksisia yhdistelmäehkäisytabletteja (< 0,05 mg etinyyliestradiolia) käyttävien diabeetikkojen lääkitystä tarvitsisi muuttaa. Yhdistelmäehkäisytabletteja käyttäviä diabeetikkoja on kuitenkin seurattava tarkoin.

Crohnin tauti ja haavainen koliitti saattavat liittyä yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön.

Maksaläiskiä voi esiintyä silloin tällöin etenkin naisilla, joille kehittyi niitä raskausaikana. Jos naisella on taipumusta saada maksaläiskiä, hänen tulee välttää altistumista auringonvalolle tai ultraviolettisäteilylle yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana.

Masentunut mieliala ja masennus ovat tunnettuja hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käyttöön liittyviä haittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Masennus voi olla vakavaa, ja se on itsetuhoisen käyttäytymisen ja itsemurhan tunnettu riskitekijä. Naisia on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriinsä, jos heillä esiintyy mielialan muutoksia ja masennuksen oireita, myös pian hoidon aloittamisen jälkeen.

Lääkärintarkastus
Ennen Kelzyn-valmisteen käytön aloittamista tai uudelleen aloittamista potilaan sairaushistoria on selvitettävä täydellisesti (mukaan lukien sukuanamneesi), ja raskaus on suljettava pois. Naisen verenpaine on mitattava, ja hänelle on tehtävä lääkärintarkastus ottaen huomioon vasta-aiheet (ks. kohta Vasta-aiheet) ja varoitukset (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). On tärkeää kiinnittää naisen huomiota laskimo- ja valtimoveritulppia koskeviin tietoihin, kuten Kelzyn-valmisteen käyttöön liittyvään riskiin verrattuna muihin yhdistelmäehkäisyvalmisteisiin, laskimo- ja valtimoveritulppien oireisiin, tiedossa oleviin riskitekijöihin sekä siihen, mitä tehdä, jos epäilee veritulppaa.

Naista on myös neuvottava lukemaan pakkausseloste huolellisesti ja noudattamaan siinä annettuja ohjeita. Tarkastuskäyntien tiheyden ja luonteen pitää perustua vakiintuneisiin hoitosuosituksiin, ja ne on toteutettava kunkin naisen kliinisten tarpeiden mukaisesti.

Naisia on varoitettava siitä, että hormonaaliset ehkäisyvalmisteet eivät suojaa HIV-infektiolta (AIDS) tai muilta sukupuoliteitse tarttuvilta taudeilta.

Tehon heikkeneminen
Yhdistelmäehkäisytablettien teho voi heikentyä esim. tablettien unohtumisen (ks. kohta Annostus ja antotapa), ruoansulatuskanavan häiriöiden (ks. kohta Annostus ja antotapa) tai tiettyjen lääkeaineiden samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Epäsäännölliset vuodot
Kaikkien yhdistelmäehkäisytablettien käytön yhteydessä voi esiintyä epäsäännöllistä tiputtelu- tai läpäisyvuotoa etenkin ensimmäisten hoitokuukausien aikana. Siksi epäsäännöllistä vuotoa kannattaa alkaa tutkia vasta noin kolme kiertoa kestävän sopeutumisvaiheen jälkeen.

Jos vuotohäiriöt jatkuvat tai niitä ilmaantuu kiertojen oltua aiemmin säännölliset, on otettava huomioon ei-hormonaaliset syyt ja ryhdyttävä riittäviin diagnostisiin toimiin mahdollisen maligniteetin tai raskauden poissulkemiseksi. Näihin voi sisältyä myös kaavinta.

Joillakin naisilla ei välttämättä esiinny tyhjennysvuotoa lumetablettijakson aikana. Jos yhdistelmäehkäisytabletteja on käytetty kohdassa Annostus ja antotapa kuvattujen ohjeiden mukaisesti, raskaus on epätodennäköinen. Jos yhdistelmäehkäisytabletteja ei kuitenkaan ole käytetty ohjeiden mukaisesti ennen tyhjennysvuodon ensimmäistä poisjääntiä tai jos kaksi tyhjennysvuotoa jää tulematta, raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen yhdistelmäehkäisytablettien käytön jatkamista.

Naisten kuukautispäiväkirjojen perusteella kliinisissä tutkimuksissa todettiin, että niiden naisten prosenttiosuus sykliä kohden, joilla esiintyi ylimääräisiä vuotoja sykleissä 2–6, oli 50,5 %. Niiden naisten prosenttiosuus sykliä kohden, joilla esiintyi ylimääräisiä vuotoja sykleissä 2–9 oli 41,7 %.

Niiden naisten prosenttiosuus, jotka keskeyttivät osallistumisensa vaiheen III tutkimuksiin LPRI424-301 ja 302 EU:ssa verenvuotoon liittyvän haittatapahtuman takia oli 1,7 %.

Niiden naisten osuus, joilla oli pitkittynyttä vuotoa (>10 peräkkäistä päivää) oli Kelzyn-valmistetta saaneilla 5,6 % sykleissä 2–9.

Kelzyn-valmisteen käyttäjillä ei välttämättä ole vuotoja lainkaan, vaikka he eivät olisi raskaana. Vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa potilaspäiväkirjojen perusteella vuotoja ei esiintynyt noin 10,5 %:lla tutkittavista sykleissä 2–9.

Kelzyn sisältää laktoosia
Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, galaktoosi-intoleranssi, laktaasinpuutos, sakkaroosi-isomaltaasin vajaatoimintaa tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä valmistetta.

Mahdollisten yhteisvaikutusten varalta on tutustuttava samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset Kelzyn-valmisteeseen
Yhteisvaikutuksia voi esiintyä käytettäessä mikrosomaalisia entsyymejä indusoivia lääkkeitä, jotka voivat suurentaa sukupuolihormonien puhdistumaa ja johtaa läpäisyvuotoon ja/tai ehkäisyn pettämiseen.

Hoito
Entsyymi-induktio voidaan havaita jo muutaman hoitopäivän kuluttua. Maksimaalinen entsyymi-induktio havaitaan yleensä muutaman viikon kuluttua. Lääkehoidon lopettamisen jälkeen entsyymi-induktio voi jatkua vielä noin 4 viikon ajan.

Lyhytkestoinen hoito
Entsyymejä indusoivia lääkkeitä käyttävien naisten on käytettävä tilapäisesti estemenetelmää tai muuta ehkäisymenetelmää yhdistelmäehkäisytablettien lisäksi. Estemenetelmää on käytettävä koko samanaikaisen lääkehoidon ajan sekä 28 päivän ajan sen loppumisen jälkeen. Jos yhdistelmäehkäisytablettipakkauksen vaikuttavat tabletit loppuvat ennen lääkehoidon päättymistä, lumetabletit on hävitettävä ja seuraava yhdistelmäehkäisytablettipakkaus on aloitettava heti.

Pitkäkestoinen hoito
Jos nainen käyttää pitkäaikaista lääkehoitoa, jossa vaikuttavana aineena on maksaentsyymejä indusoiva aine, suositellaan toisen luotettavan, hormonittoman ehkäisymenetelmän käyttöä.

Yhdistelmäehkäisytablettien puhdistumaa suurentavat lääkeaineet (yhdistelmäehkäisytablettien teho heikentyy entsyymi-induktion vuoksi), esim.
Barbituraatit, karbamatsepiini, fenytoiini, primidoni, rifampisiini ja mahdollisesti myös okskarbatsepiini, topiramaatti, felbamaatti, griseofulviini ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet.

Yhdistelmäehkäisytablettien puhdistumaan vaihtelevasti vaikuttavat lääkeaineet
Monet HIV-/HCV-proteaasinestäjät ja ei-nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymien estäjät, sekä näiden yhdistelmät voivat suurentaa tai pienentää estrogeenin tai progestiinin pitoisuutta plasmassa, kun yhdistelmäehkäisytabletteja käytetään samanaikaisesti. Nämä muutokset voivat joissain tapauksissa olla kliinisesti merkittävä.

Tästä syystä on perehdyttävä samanaikaisen HIV/HCV-lääkityksen valmisteyhteenvetoon mahdollisten yhteisvaikutusten ja mahdollisten niihin liittyvien suositusten osalta. Epävarmoissa tapauksissa proteaasinestäjää tai ei-nukleosidirakenteista käänteiskopioijaentsyymin estäjää käyttävän naisen on käytettävä lisäksi jotakin estemenetelmää.

Yhdistelmäehkäisytablettien puhdistumaa pienentävät lääkeaineet (entsyymi-inhibiittorit)
Dienogesti on sytokromi P450 (CYP) 3A4:n substraatti. Entsyymi-inhibiittoreiden kanssa mahdollisesti esiintyvien yhteisvaikutusten kliinistä merkitystä ei vielä tunneta. Voimakkaiden CYP3A4-estäjien samanaikainen käyttö voi suurentaa estrogeenin, progestiinin tai niiden molempien pitoisuutta plasmassa.

60–120 mg/vrk ‑etorikoksibiannosten on todettu suurentavan plasman etinyyliestradiolipitoisuutta 1,4–1,6-kertaiseksi, kun etorikoksibia käytetään 0,035 mg etinyyliestradiolia sisältävien yhdistelmäehkäisyvalmisteiden kanssa.

Kelzyn-valmisteen vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin
Yhdistelmäehkäisytabletit voivat vaikuttaa tiettyjen muiden vaikuttavien aineiden metaboliaan. Pitoisuus plasmassa ja kudoksissa voi siis joko suurentua (esim. siklosporiini) tai pienentyä (esim. lamotrigiini).

Kliiniset tiedot viittaavat siihen, että etinyyliestradioli estää CYP1A2:n substraattien puhdistumaa, mikä johtaa niiden pitoisuuden lievään (esim. teofylliini) tai kohtalaiseen (esim. titsanidiini) suurenemiseen plasmassa.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset
Kun kliinisissä tutkimuksissa hoidettiin hepatiitti C -virusinfektiota (HCV) ombitasviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä ja dasabuviirilla ribaviriinin kanssa tai ilman, transaminaasiarvon (ALAT) kohoamista yli 5 x ULN (viitealueen yläraja) esiintyi merkitsevästi useammin naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältävää valmistetta, kuten yhdistelmäehkäisyvalmistetta. Myös glekapreviirin ja pibrentasviirin yhdistelmää tai sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmää käyttävillä potilailla ALAT-arvojen kohoamista havaittiin etinyyliestradiolia sisältävää valmistetta (kuten yhdistelmäehkäisyvalmistetta) käyttävillä naisilla (ks. kohta Vasta-aiheet).

Tästä syystä Kelzyn-valmistetta käyttävien on vaihdettava toiseen ehkäisymenetelmään (esim. pelkkää progestiinia sisältävään tai hormonittomaan ehkäisymenetelmään) ennen kyseisten yhdistelmähoitojen aloittamista. Kelzyn-valmisteen käyttö voidaan aloittaa uudelleen 2 viikon kuluttua näiden lääkeyhdistelmien käytön päättymisestä.

Muut yhteisvaikutukset

Laboratoriokokeet
Steroidiehkäisyn käyttö voi vaikuttaa eräiden laboratoriokokeiden tuloksiin, kuten maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisten ja munuaisten toiminnan biokemiallisiin parametreihin, (kantaja)proteiinien kuten kortikosteroideja sitovan globuliinin ja lipidi/lipoproteiinifraktioiden pitoisuuksiin plasmassa, hiilihydraattiaineenvaihdunnan parametreihin ja veren hyytymis- ja fibrinolyysiparametreihin. Muutokset pysyvät yleensä laboratorioarvojen viitealueella.

Raskaus
Kelzyn ei ole tarkoitettu käytettäväksi raskauden aikana.

Jos nainen tulee raskaaksi Kelzyn-valmisteen käytön aikana, lääkitys on lopetettava välittömästi. Laajojen epidemiologisten tutkimusten mukaan synnynnäisten epämuodostumien riski ei ole suurentunut, jos nainen on käyttänyt ehkäisytabletteja ennen raskautta, eikä myöskään teratogeenisten vaikutusten riski, jos ehkäisytabletteja on käytetty tahattomasti raskauden aikana.

Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu haittavaikutuksia tiineyden ja imetyksen aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Näiden eläimillä saatujen tulosten perusteella ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että vaikuttavilla aineilla on haitallinen hormonaalinen vaikutus. Yleisen kokemuksen perusteella ei kuitenkaan ole mitään näyttöä siitä, että yhdistelmäehkäisytablettien käytöllä raskauden aikana olisi haitallinen vaikutus ihmiselle.

Kun Kelzyn-valmisteen käyttö aloitetaan uudelleen, on huomioitava, että laskimotromboembolian riski on suurentunut synnytyksen jälkeisenä aikana (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys
Yhdistelmäehkäisytabletit saattavat vaikuttaa maidoneritykseen, sillä ne voivat vähentää rintamaidon määrää ja muuttaa sen koostumusta. Pieniä määriä ehkäisyvalmisteen vaikuttavia steroideja ja/tai niiden metaboliitteja voi erittyä yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävän naisen maitoon. Näillä määrillä voi olla vaikutusta lapseen. Siksi Kelzyn-valmistetta ei pidä käyttää ennen kuin lapsen imetys on lopetettu kokonaan.

Hedelmällisyys
Kelzyn on tarkoitettu raskauden ehkäisyyn suun kautta. Lisätietoja vaikutuksesta hedelmällisyyteen, ks kohta Farmakodynamiikka.

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Kelzyn-valmisteella ei ole havaittu haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Kliinisissä tutkimuksissa (1 719 naista) yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia dienogesti 2 mg / etinyyliestradioli 0,02 mg -valmistetta saaneilla naisilla olivat metrorragia (8,4 %), päänsärky (3,7 %) ja rintojen kipu (3,5 %).

Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin usein haittavaikutuksena vuotohäiriöitä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Haittavaikutustaulukko

Alla olevassa taulukossa haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmäluokkien mukaan. Yleisyydet perustuvat kliiniseen tutkimustietoon. Luettelo sisältää kaikki haittavaikutukset, jotka on ilmoitettu kliinisissä tutkimuksissa dienogesti 2 mg / etinyyliestradioli 0,02 mg -valmisteelle. Kaikki haittavaikutukset, joiden yleisyydeksi on merkitty ”harvinainen”, ilmenivät vain yhden kerran (yhdellä vapaaehtoisella tutkittavalla), joten yleisyys oli < 0,1 %.

Haittavaikutusten esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

1. Mukaan lukien vulvovaginaalinen sieni-infektio, vulvovaginaalinen kandidaasi ja bakteerivaginoosi
2. Mukaan lukien bakteriuria
3. Mukaan lukien ruokahalun heikkeneminen ja ruokahalun lisääntyminen
4. Mukaan lukien libidon heikkeneminen ja seksuaalinen haluttomuus
5. Mukaan lukien mielialanvaihtelut, muuttunut mieliala, ärtyneisyys, mielialan labiilius, affektiivinen häiriö, välinpitämättömyys ja apaattisuus.
6. Mukaan lukien ahdistuneisuushäiriö, hermostuneisuus, levottomuus, dysforia, ja jännittyneisyys
7. Mukaan lukien psyyken ongelmat, epävakaa persoonallisuushäiriö ja paniikkikohtaus
8. Mukaan lukien unettomuus ja uneliaisuus
9. Mukaan lukien jännityspäänsärky
10. Mukaan lukien aurallinen migreeni
11. Mukaan lukien verenpaineen kohoaminen
12. Mukaan lukien syvä laskimotromboosi, laskimotromboosi ja keuhkoembolia
13. Mukaan lukien alavatsakipu ja ylävatsakipu
14. Mukaan lukien atooppinen dermatiitti, allerginen dermatiitti, perioraalidermatiitti
15. Mukaan lukien yöhikoilu
16. Mukaan lukien makulaarinen ihottuma
17. Mukaan lukien verenvuoto kohdusta
18. Mukaan lukien rintojen kipu, rintojen turvotus, rintojen suureneminen ja rintojen arkuus
19. Mukaan lukien kuukautisia edeltävä kipu
20. Mukaan lukien oligomenorrea, epäsäännölliset kuukautiset, menorragia, polymenorrea
21. Mukaan lukien ääreisosien turvotus, yleistynyt edeema ja turvotus
22. Mukaan lukien lihavuus
23. Mukaan lukien hypertriglyseridemia
24. Mukaan lukien hyperkolesterolemia
25. Mukaan lukien suurentunut ALAT-arvo, suurentunut ASAT-arvo, suurentunut GT-arvo

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä naisilla on havaittu valtimoiden ja laskimoiden tromboottisten ja tromboembolisten tapahtumien lisääntynyt riski. Näitä tapahtumia ovat mm. sydäninfarkti, aivohalvaus, ohimenevät aivoverenkiertohäiriöt (TIA), laskimoveritulppa ja keuhkoembolia. Tapahtumia kuvataan tarkemmin kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Seuraavia vakavia haittavaikutuksia on ilmoitettu yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä naisilla, ja ne on kuvattu tarkemmin kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Kasvaimet

• Rintasyöpädiagnoosien frekvenssi on hyvin lievästi suurentunut ehkäisytablettien käyttäjillä. Rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, joten rintasyöpädiagnoosien ylimäärä on pieni verrattuna rintasyövän riskiin koko elinaikana. Syy-yhteyttä yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön ei tunneta.
• Maksakasvaimet
• Kohdunkaulan syöpä

Muut tilat

• Naiset, joilla on hypertriglyseridemia (suurentunut haimatulehdusriski yhdistelmäehkäisytabletteja käytettäessä)
• Hypertensio
• Seuraavat sairaudet voivat ilmetä tai vaikeutua, mutta yhteydestä yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön ei ole varmuutta: kolestaasiin liittyvä ikterus, sappikivimuodostus, porfyria, systeeminen lupus erythematosus, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, Sydenhamin korea, herpes gestationis; otoskleroosiin liittyvä kuulon heikkeneminen
• Maksan toiminnan häiriöt
• Glukoosinsiedon muutokset tai vaikutus perifeeriseen insuliiniresistenssiin
• Crohnin tauti, haavainen koliitti
• Maksaläiskät

Yhteisvaikutukset
Muiden lääkkeiden (entsyymien indusoijien) ja ehkäisytablettien yhteisvaikutukset voivat johtaa läpäisyvuotoon ja/tai ehkäisyn pettämiseen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‐haitta‐tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Suun kautta annetun etinyyliestradiolin ja dienogestin akuutti toksisuus on hyvin vähäistä. Jos esimerkiksi lapsi ottaa useita Kelzyn-tabletteja yhtä aikaa, on epätodennäköistä, että tämä aiheuttaisi toksisuusoireita. Tällaisessa tapauksessa mahdollisia oireita ovat pahoinvointi, oksentelu ja odottamaton vuoto. Vähäistä verenvuotoa emättimestä voi ilmetä jopa nuorilla tytöillä ennen menarkea, jos he ottavat vahingossa tätä lääkevalmistetta. Spesifistä hoitoa ei normaalisti tarvita. Tukihoitoa annetaan tarvittaessa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Progestageenit ja estrogeenit, kiinteät yhdistelmävalmisteet
ATC-koodi: G03AA

Toimintamekanismi

Kelzyn-valmisteen ehkäisyteho perustuu useiden tekijöiden yhteisvaikutukseen. Tärkeimpänä tekijänä pidetään ovulaation estymistä.

Kelzyn sisältää dienogestia ja etinyyliestradiolia. Dienogesti on nortestosteronijohdos, jolla ei ole androgeenista vaikutusta, vaan antiandrogeeninen vaikutus, joka on voimakkuudeltaan noin kolmasosa syproteroniasetaatin vaikutuksesta. Dienogesti sitoutuu ihmisen kohdun progesteronireseptoreihin affiniteetilla, joka vastaa noin 10 %:a progesteronin suhteellisesta affiniteetista. Huolimatta sen matalasta affiniteetista progesteronireseptoreihin dienogestilla on voimakas progesteronivaikutus in vivo. Dienogestilla ei ole merkittävää androgeeni-, mineralokortikoidi- eikä glukokortikoidivaikutusta in vivo.

Etinyyliestradioli on voimakas suun kautta otettavana aktiivinen synteettinen estrogeeni, jota käytetään laajalti ehkäisyvalmisteissa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kelzyn-valmisteella on tehty kaksi eurooppalaista vaiheen III kliinistä monikeskustutkimusta. Näiden kahden tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä laskettiin seuraavat Pearlin luvut (95 %:n luottamusvälin yläraja):

Pearlin luku (18–35-vuotiaat), käyttäjävirhe + menetelmävirhe: 0,2 (95 %:n luottamusvälin yläraja 0,77).

Pearlin luku (18–45-vuotiaat) käyttäjävirhe + menetelmävirhe: 0,2 (95 %:n luottamusvälin yläraja 0,64).

Pearlin luvut laskettiin eurooppalaisissa vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa saadun altistuskiertojen lukumäärän perusteella. Altistuskierroksi määriteltiin 28:n päivän kierto, josta oli saatavilla vähintään yksi Kelzyn-valmisteen ottamiseen liittyvä päiväkirjamerkintä. Lisäksi kierto katsottiin altistuskierroksi, jos tutkittava tuli kyseisen kierron aikana raskaaksi, riippumatta siitä, oliko kierron pituus 28 päivää vai ei.

Kelzyn-valmisteen käyttäjien yhdistetyt Pearlin luvut tutkimuksista LPRI-424/301 ja LPRI-424/302

Naisilla, jotka käyttivät Kelzyn-valmistetta enintään 13 x 28 päivän syklin tutkimuksissa LPRI-424/301 ja LPRI-424/302, todettiin valmisteen käytön aikana yhteensä kaksi varmistettua raskautta, joista toiseen liittyi menetelmävirhe ja toiseen käyttäjävirhe. Molemmat raskaudet ilmoitettiin osallistujilla, joiden ikä oli ≤ 35 vuotta. Seuraavassa taulukossa esitetään katsaus kiertojen lukumäärään ja kokonais- Pearlin lukuihin (PI), arvioitavissa oleviin kiertoihin perustuvat PI:t ja menetelmävirheiden PI:t (varmistetut raskaudet) esitetään kaikille naisille ja erikseen enintään 35-vuotiaille.

Kumulatiivinen 13:n kierron raskauksien määrä (95 %:n lv) kaikilla Kelzyn-valmisteen käyttäjillä (FAS) molemmissa tutkimuksissa oli 0,15 (0,00; 0,36) ja enintään 35-vuotiaiden alaryhmässä 0,18 (0,00; 0,43).

Pediatriset potilaat

Yhdistelmäehkäisytablettien käytön tehosta ja turvallisuudesta alle 18-vuotiailla nuorilla on vain vähän kliinistä tietoa.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Kelzyn käytöstä pediatrisen tutkimussuunnitelman päätöksen mukaan myönnetyn käyttöaiheen hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Etinyyliestradioli

Imeytyminen
Suun kautta otetun etinyyliestradiolin biologinen hyötyosuus on keskimäärin noin 45 %, mutta yksilöllinen vaihtelu on suuri, vaihteluväli on noin 20–65 %. Kun depotvalmistetta (2 mg dienogestia ja 20 mikrog etinyyliestradiolia) käytettiin säännöllisesti päivittäin, etinyyliestradiolin plasmaprofiileissa oli tyypillistä keskimääräinen C_max-arvo 64 pg/ml, joka havaittiin, kun t_max-arvo oli 3,8 tuntia. Todettu AUC_0–24h-arvo oli 706 pg×h/ml etinyyliestradiolia. Välittömästi lääkeainetta vapauttavaa yhdisteeseen verrattuna t_max-arvo todettiin myöhemmin, 3,8 tunnin kohdalla (depot) verrattuna 1,3 tuntiin (välittömästi vapauttava). Ruoka ei vaikuta Kelzyn-valmisteen farmakokineettiseen profiiliin.

Jakautuminen
Etinyyliestradioli sitoutuu voimakkaasti (noin 98-prosenttisesti) mutta epäspesifisesti seerumin albumiiniin ja indusoi sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) pitoisuuden suurenemista seerumissa. Yksittäisen suun kautta otetun 0,03 mg:n etinyyliestradioliannoksen näennäinen jakautumistilavuus on 576–625 l.

Biotransformaatio
Etinyyliestradiolin presysteeminen konjugaatio tapahtuu sekä ohutsuolen limakalvolla että maksassa. Etinyyliestradioli metaboloituu pääasiassa aromaattisen hydroksylaation kautta. Reaktiossa muodostuu laajasti erilaisia hydroksyloituja ja metyloituja metaboliitteja, jotka esiintyvät seerumissa vapaina metaboliitteina tai konjugoituneina glukuronidien tai sulfaattien kanssa.

Eliminaatio
Etinyyliestradiolin pitoisuus seerumissa pienenee kahdessa vaiheessa, joiden puoliintumisajat ovat noin 1 tunti ja 10–20 tuntia. Etinyyliestradioli ei erity muuttumattomassa muodossa. Sen metaboliitit erittyvät virtsaan ja sappeen suhteessa 4:6. Metaboliittien eliminaation puoliintumisaika on noin 1 vrk.

Dienogesti

Imeytyminen
Suun kautta otetun dienogestin biologinen hyötyosuus on yli 90 %. Kun depotvalmistetta (2 mg dienogestia ja 20 mikrog etinyyliestradiolia) käytettiin säännöllisesti päivittäin, dienogestin plasmaprofiileissa oli tyypillistä keskimääräinen C_max-arvo 59 ng/ml, joka havaittiin, kun t_max-arvo oli 3,8 tuntia. Todettu AUC_0–24h-arvo oli 732 ng×h/ml etinyyliestradiolia. Välittömästi lääkeainetta vapauttavaa yhdisteeseen verrattuna AUC_0–24h-arvo oli samanlainen, mutta C_max-arvo oli pienempi ja se todettiin myöhemmin depotvalmistetta toistuvasti käytettäessä. Ruoka ei vaikuta Kelzyn-valmisteen farmakokineettiseen profiiliin.

Jakautuminen
Dienogesti sitoutuu seerumin albumiiniin eikä sitoudu SHBG:hen eikä kortikosteroideja sitovaan globuliiniin (CBG). Noin 10 % lääkkeen kokonaispitoisuudesta seerumissa on vapaassa steroidimuodossa, ja 90 % on sitoutuneena epäspesifisesti albumiiniin. Etinyyliestradiolin indusoima SHBG-pitoisuuden suureneminen ei vaikuta dienogestin sitoutumiseen seerumin proteiineihin. Dienogestin näennäinen jakautumistilavuus on noin 40 l yksittäisen, suun kautta otetun 1 mg:n annoksen jälkeen.

Biotransformaatio
Dienogesti metaboloituu lähinnä hydroksylaation ja konjugaation kautta, jolloin muodostuu endokrinologisesti pitkälti inaktiivisia metaboliitteja. Nämä metaboliitit poistuvat nopeasti plasmasta, joten ihmisplasmassa ei todeta muuttumattoman dienogestin lisäksi merkittäviä metaboliitteja.

Eliminaatio
Suun kautta otetun 0,1 mg/kg dienogestiannoksen jälkeen dienogesti erittyy virtsaan ja ulosteeseen suhteessa 3:1. Seerumin dienogestin puhdistuma on noin 64 ml/min ja virtsaan erittyvien metaboliittien erityksen t_½-arvo on noin 14 tuntia. Pääosa metaboliiteista eliminoituu ensimmäisten 24 tunnin kuluessa, ja noin 86 % annetusta annoksesta eliminoituu 6 päivässä.

Etinyyliestradiolia ja dienogestia koskevat prekliiniset tutkimukset vahvistavat, että lääkeaineilla on odotetut estrogeeni- ja progestiinivaikutukset.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta ja lisääntymistoksisuutta koskevista tavanomaisista tutkimuksista saadut prekliiniset tiedot eivät osoittaneet erityistä riskiä ihmisellä. On kuitenkin otettava huomioon, että sukupuolihormonit voivat stimuloida erilaisten hormoniriippuvaisten kudosten ja kasvainten kasvua.

Ympäristöon kohdistuvia riskejä arvioivissa tutkimuksissa on osoitettu, että dienogesti ja etinyyliestradioli saattavat muodostaa riskin vesiympäristölle (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Valkoinen tabletti (vaikuttavia aineita sisältävä tabletti):
Laktoosimonohydraatti
Hypromelloosi (E464)
Povidoni
Magnesiumstearaatti (E470b)

Kalvopäällyste
Polyvinyylialkoholi – osittain hydrolysoitu
Titaanidioksidi (E171)
Makrogoli (E1521)
Talkki (E553b)

Viherä tabletti (lume):
Laktoosimonohydraatti
Maissitärkkelys
Povidoni
Kolloidinen piidioksidi
Magnesiumstearaatti (E470b)

Kalvopäällyste
Hypromelloosi (E464)
Triasetiini (E1518)
Polysorbaatti 80
Titaanidioksidi (E171)
Indigokarmiini, aluminium lake
Keltainen rautaoksidi

Ei oleellinen.

2 vuotta

Tämä valmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita. Säilytä läpipainopakkaus ulkopakkauksessa suojassa valolta.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KELZYN depottabletti
2/0,02 mg (L:kyllä) 3 x 28 fol (42,15 €)

PF-selosteen tieto

PVC-PE-PVDC/Al-läpipainopakkaus, joka sisältää 24 valkoista tablettia ja 4 vihreää tablettia.

Pakkauskoot 1 x 28, 3 x 28, 6 x 28 ja 13 x 28 kalvopäällysteistä tablettia.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaikuttavia aineita sisältävä tabletti: valkoinen, pyöreä tabletti. Läpimitta noin 5,0 mm.

Lumetabletit: vihreä, pyöreä tabletti. Läpimitta noin 5,0 mm.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Tämä lääkevalmiste saattaa muodostaa riskin ympäristölle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

KELZYN depottabletti
2/0,02 mg 3 x 28 fol

• Ei korvausta.

G03AA16

22.03.2024