CAYSTON jauhe ja liuotin sumutinliuosta varten 75 mg

Yksi injektiopullo sisältää atstreonaamilysiinia määrän, joka vastaa 75 mg atstreonaamia. Käyttövalmiiksi saatettu sumutinliuos sisältää 75 mg atstreonaamia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Jauhe ja liuotin sumutinliuosta varten.

Cayston on tarkoitettu Pseudomonas aeruginosan aiheuttamien kroonisten keuhkoinfektioiden suppressiiviseen hoitoon kystistä fibroosia (KF) sairastavilla 6‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla.

Virallisia ohjeistuksia koskien bakteerilääkkeiden asianmukaista käyttöä tulee harkita.

Annostus

Potilaiden tulee käyttää bronkodilataattoria ennen jokaista Cayston-annosta. Lyhytvaikutteisia bronkodilataattoreita voidaan käyttää 15 minuutin ja 4 tunnin välillä ja pitkävaikutteisia bronkodilataattoreita 30 minuutin ja 12 tunnin välillä ennen jokaista Cayston-annosta.

Potilaille, jotka käyttävät useita inhaloitavia hoitoja, suositeltava antojärjestys on seuraava:

1. bronkodilataattori
2. mukolyytit
3. ja lopuksi Cayston.

Aikuiset ja vähintään 6-vuotiaat lapset

Suositeltu annos aikuisille on 75 mg kolme kertaa 24 tunnissa 28 päivän ajan.

Annosten väliin on jäätävä vähintään 4 tuntia.

Cayston-valmistetta voidaan ottaa toistuvissa 28 päivän hoitojaksoissa, joita seuraa 28 päivän Cayston-hoitotauko.

Annostus vähintään 6-vuotiaille lapsille on sama kuin aikuisille.

Iäkkäät

Cayston-valmisteen kliinisissä tutkimuksissa ei ollut riittävästi Cayston-valmisteella hoidettuja vähintään 65‑vuotiaita potilaita, jotta tiedettäisiin, vastaavatko he hoitoon nuoremmista potilaista poikkeavalla tavalla. Jos Cayston-valmistetta määrätään iäkkäille potilaille, annostus on sama kuin aikuisilla.

Heikentynyt munuaisten toiminta

Atstreonaamin tiedetään erittyvän munuaisten kautta, minkä vuoksi Cayston-valmistetta tulee antaa harkiten potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (seerumin kreatiniini > 2 kertaa normaalin ylärajan). Annoksen säätäminen ei ole tarpeen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, sillä atstreonaamin systeeminen pitoisuus Cayston-valmisteen inhalaationa antamisen jälkeen on hyvin pieni (noin 1 % pitoisuudesta, joka saadaan injektiona annetun atstreonaami 500 mg annoksen jälkeen).

Heikentynyt maksan toiminta

Cayston-valmisteen käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa (ALAT tai ASAT on yli 5 kertaa normaalin ylärajan) sairastavilla potilailla ei ole tietoa. Annoksen säätäminen ei ole tarpeen potilailla, joilla maksan toiminta on heikentynyt.

Pediatriset potilaat

Cayston-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 6 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa Farmakodynamiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Inhalaatioon.

Cayston-valmistetta tulee käyttää ainoastaan Altera-sumutinlaitteen ja Altera-aerosoligeneraattorin kanssa, jotka on kiinnitetty eBase Controller- tai eFlow rapid -ohjausyksikköön. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Allergiset reaktiot

Jos potilaalla esiintyy allerginen reaktio atstreonaamille, lopeta lääkevalmisteen antaminen ja aloita asianmukainen hoito. Ihottuman esiintyminen saattaa viitata allergiseen reaktioon atstreonaamille.

Ristireaktiviisuutta saattaa esiintyä potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt allergiaa beetalaktaamiantibiooteille, kuten penisilliineille, kefalosporiineille ja/tai karbapeneemeille. Eläimillä ja ihmisillä saadut tiedot osoittavat, että atstreonaamin ja beetalaktaamiantibioottien välillä on vähäinen ristireaktiivisuuden riski. Atstreonaami, joka on monobaktaami, on vain heikosti immunogeeninen. Cayston-valmistetta tulee antaa harkiten potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt allergiaa beetalaktaameille.

Seuraavia harvinaisia ja vaikeita haittavaikutuksia on raportoitu muiden atstreonaamia sisältävien valmisteiden parenteraalisen käytön jälkeen: toksinen epidermaalinen nekrolyysi, anafylaksia, purppura, erythema multiforme, kesivä ihottuma, urtikaria, petekiat, kutina, diaforeesi.

Bronkospasmi

Bronkospasmi (FEV₁:n laskeminen akuutisti ≥ 15 %:lla) on aerosolihoitoihin liittyvä komplikaatio. Bronkospasmia on raportoitu Cayston-valmisteen antamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden tulee käyttää bronkodilataattoria ennen jokaista Cayston-annosta. Jos bronkospasmin epäillään olevan osa allergista reaktiota, on ryhdyttävä asianmukaisiin toimenpiteisiin (ks. kappale "Allergiset reaktiot" yllä).

Veriyskä

Sumutinliuosten inhalointi voi saada aikaan yskänrefleksin. Cayston-valmisteen käyttöön pediatrisille kystistä fibroosia sairastaville potilaille on liittynyt veriyskää hoitojaksojen aikana ja Cayston-valmisteen käyttö on voinut pahentaa perussairauksia. Cayston-valmistetta saa antaa aktiivista veriyskää sairastaville potilaille, joilla on kystinen fibroosi, vain, jos hoidon hyötyjen katsotaan olevan suuremmat kuin hoidon aiheuttamien lisäverenvuotojen riskit.

Muut varotoimet

Tehoa ei ole varmistettu potilailla, joiden FEV₁:n ennustettiin olevan > 75 %. Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joiden ysköksestä oli eristetty Burkholderia cepacia edellisten 2 vuoden aikana.

Injektioon tarkoitettua atstreonaamia ei saa käyttää Altera-sumuttimessa tai muissa sumuttimissa. Injektioon tarkoitetun atstreonaamin koostumus ei sovi inhalaatioon, ja se sisältää arginiinia, jonka tiedetään olevan keuhkotulehdusta aiheuttava aine.

Resistenssi atstreonaamille, muille antibiooteille ja hoidon aikana ilmaantuneille mikrobeille

Antibioottihoitoon liittyviä mahdollisia riskejä ovat antibiooteille resistentin P. aeruginosan kehittyminen ja superinfektio muiden patogeenien kanssa. Resistenssin kehittyminen atstreonaamin inhalaatiohoidon aikana saattaa rajoittaa hoitovaihtoehtoja akuuttien pahenemisvaiheiden aikana. Cayston-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa havaittiin lasku P. aeruginosan herkkyydessä atstreonaamille ja muille beetalaktaamiantibiooteille. 24 viikkoa kestäneessä Cayston-valmisteella tehdyssä aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin kohonneita MIC₉₀‑arvoja kaikille P. aeruginosan isolaateille, samoin kuin niiden potilaiden osuudessa, joilla oli atstreonaamille resistentti P. aeruginosa (MIC parenteraalisen raja-arvon yläpuolella), vähintään yhdelle beetalaktaamiantibiootille ja kaikille kuudelle testatulle beetalaktaamiantibiootille resistentti P. aerigunosa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Alentunut herkkyys ei kuitenkaan ennustanut Cayston-valmisteen kliinistä tehoa tutkimuksen aikana. Cayston-hoidon jälkeen hengitystiesairauksien oireiden ja keuhkojen toiminnan todettiin parantuneen potilailla, joilla oli monilääkeresistentti P. aeruginosa. Jos potilaalle ilmaantuu parenteraalisen P. aeruginosan resistenssi atstreonaamille tai muille beetalaktaamiantibiooteille, sillä saattaa olla mahdollisia seurauksia hoidettaessa akuuttia keuhko-oireiden pahenemista systeemisillä antibiooteilla.

Metisilliinille resistentin Staphylococcus aureus (MRSA) ‑lajin, metisilliinille herkän S. aureus (MSSA) ‑lajin, Aspergillus- ja Candida-lajien esiintyvyyden todettiin lisääntyneen ajan myötä useilla Cayston-hoitojaksoilla hoidetuilla potilailla. Kirjallisuudessa on raportoitu yhteys pitkään jatkuneen MRSA:n eristämisen ja heikomman kliinisen tuloksen välillä. Cayston-valmisteen kliinisten tutkimusten aikana MRSA:n eristäminen ei johtanut keuhkojen toiminnan huononemiseen.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Mitään näyttöä lääkkeiden yhteisvaikutuksista atstreonaamin kanssa ei kuitenkaan todettu kliinisissä tutkimuksissa, joissa Cayston-valmistetta käytettiin samanaikaisesti bronkodilataattoreiden, dornaasialfan, haimaentsyymien, atsitromysiinin, tobramysiinin, suun kautta otettavien steroidien (alle 10 mg vuorokaudessa/20 mg joka toinen päivä) ja inhaloitujen steroidien kanssa.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja atstreonaamin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia haittavaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Atstreonaamin systeeminen pitoisuus Cayston-valmisteen inhalaationa antamisen jälkeen on pieni verrattuna injektiona annetun atstreonaamin tavanomaiseen annokseen (noin 1 % pitoisuudesta, joka saadaan injektiona annetun atstreonaamin 500 mg:n annoksen jälkeen).

Cayston-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tila edellytä hoitoa atstreonaamilla.

Imetys

Injektiona annettu atstreonaami erittyy ihmisen rintamaitoon hyvin pieninä pitoisuuksina. Atstreonaamin systeeminen pitoisuus Cayston-valmisteen inhalaationa antamisen jälkeen on noin 1 % pitoisuudesta, joka saadaan injektiona annetun atstreonaamin tavanomaisen annoksen jälkeen. Tästä johtuen – ja vähäisen oraalisen imeytymisen vuoksi – imetettyjen lasten altistuminen atstreonaamille Cayston-valmistetta saavien äitien kautta on todennäköisesti erittäin vähäistä.

Cayston-valmistetta voidaan käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Hedelmällisyyttä koskevat prekliiniset tiedot eivät viittaa injektiona annetun atstreonaamin haitallisuuteen.

Cayston-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Haittavaikutusten arviointi perustuu kokemukseen, jota on saatu neljästä faasin 3 kliinisestä tutkimuksesta, joissa oli mukana kroonista P. aeruginosa ‑infektiota sairastavia potilaita, joilla on kystinen fibroosi, sekä markkinoille tulon jälkeisiin spontaaneihin raportteihin.
Kahdessa faasin 3 lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joissa potilaat saivat Cayston-valmistetta 28 päivän ajan, yleisimmin esiintyneet haittavaikutukset Cayston-valmistetta käytettäessä olivat yskä (58 %), nenän tukkoisuus (18 %), hengityksen vinkuminen (15 %), nielun ja kurkunpään kipu (13,0 %), kuume (12 %) ja dyspnea (10 %).

FEV₁:n pieneneminen akuutisti ≥ 15 % on sumutehoitoihin, mukaan lukien Cayston-hoitoon, liittyvä komplikaatio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset, joiden kliinisten tutkimusten ja markkinoille tulon jälkeen saadun kokemuksen perusteella katsotaan ainakin mahdollisesti liittyvän hoitoon, on lueteltu seuraavassa elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaan.

Esiintyvyydet määritetään seuraavalla tavalla: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100).

¹ Ks. kohta Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Bronkospasmi

Sumutehoitoihin, mukaan lukien Cayston-hoitoon, saattaa liittyä bronkospasmi (FEV₁:n pieneneminen akuutisti ≥ 15 %). Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Veriyskä

Sumutinliuosten inhalointi saattaa saada aikaan yskänrefleksin, mikä voi pahentaa perussairauksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Allergiset reaktiot

Cayston-valmisteen käytön yhteydessä on raportoitu ihottumaa. Se saattaa viitata allergiseen reaktioon atstreonaamille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Keuhkojen toimintaa mittaavien kokeiden tulosten heikentyminen

Keuhkojen toimintaa mittaavien kokeiden tulosten heikentymistä on raportoitu Cayston-valmisteen käytön yhteydessä, mutta sitä ei ole liitetty FEV₁:n pitkäaikaiseen pienenemiseen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Seuraavia harvinaisia ja vakavia haittavaikutuksia on raportoitu muiden atstreonaamia sisältävien lääkevalmisteiden parenteraalisen käytön jälkeen: toksinen epidermaalinen nekrolyysi, anafylaksia, purppura, erythema multiforme, kesivä ihottuma, urtikaria, petekiat, kutina, diaforeesi.

Pediatriset potilaat

Yhteensä 137 pediatrista potilasta, joiden ikä oli 6–17 vuotta, joilla oli krooninen P. aeruginosa ‑infektio ja joiden FEV₁:n ennustettiin olevan ≤ 75 %, sai Cayston-valmistetta faasin 2 ja faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa (6‑12-vuotiaat, n = 35; 13‑17-vuotiaat, n = 102).

Kuumetta havaittiin esiintyvän enemmän 6‑17 vuotiailla pediatrisilla potilailla verrattuna aikuisiin.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Erityisiä Cayston-valmisteen yliannostukseen liittyviä haittavaikutuksia ei ole todettu. Koska atstreonaamin pitoisuus plasmassa on Cayston-valmisteen (75 mg) annon jälkeen noin 0,6 µg/ml verrattuna 54 µg/ml:n pitoisuuteen seerumissa injektiona annetun atstreonaamin (500 mg) jälkeen, atstreonaamin yliannostukseen ei odoteta liittyvän turvallisuuteen vaikuttavia seikkoja.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset bakteerilääkkeet, muut beetalaktaamirakenteiset bakteerilääkkeet, ATC‑koodi: J01DF01

Vaikutusmekanismi

Atstreonaami vaikuttaa in vitro gramnegatiivisiin aerobisiin patogeeneihin, mukaan lukien P. aeruginosa. Atstreonaami sitoutuu herkkien bakteerien penisilliiniä sitoviin proteiineihin, mikä johtaa bakteerin soluseinämän synteesin estymiseen sekä sen jälkeen filamentaatioon ja solujen hajoamiseen.

Resistenssimekanismit

Kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, joilla on P. aeruginosa, herkkyyden menetys atstreonaamille tapahtuu joko kromosomissa sijaitsevien mutaatioita sisältävien kantojen valikoitumisella tai harvinaisissa tapauksissa plasmidin/integriinin välittämien geenien hankinnalla.

Kromosomaalisten geenien mutaation välittämiin tunnettuihin resistenssimekanismeihin atstreonaamille kuuluvat: luokan C beetalaktamaasin AmpC yli-ilmentyminen ja efflux-pumpun MexAB‑OprM lisääntyminen. Tunnettuun geenien hankinnan välittämään resistenssimekanismiin atstreonaamille kuuluu laajempikirjoisten beetalaktaamientsyymien (extended spectrum beta-lactam enzymes, ESBLs) hankinta, jotka hydrolysoivat neliosaisen, nitrogeeniä sisältävän atstreonaamirenkaan.

Luokkien A, B ja D beetalaktamaasien ESBL:t saattavat vaikuttaa atstreonaamiin. Luokan A beetalaktamaaseihin, joiden on raportoitu hydrolysoivan atstreonaamia, kuuluvat VEB‑tyyppi (ensisijassa Kaakkois-Aasia), PER‑tyyppi (Turkki) sekä GES-ja IBC‑tyypit (Ranska, Kreikka ja Etelä-Afrikka). Atstreonaamille resistenteistä luokan B metallobeetalaktamaaseja (MBL) sisältävistä organismeista VIM‑5 (K. pneumoniae ja P. aeruginosa-Turkki), VIM‑6 (P. putida-Singapore) ja VIM‑7 (P. aeruginosa-Yhdysvallat) on vähän raportteja. On kuitenkin mahdollista, että nämä organismit ilmensivät useita resistenssimekanismeja, minkä vuoksi havaittu resistenssi atstreonaamille ei johtunut MBL:stä. Atstreonaamia hydrolysoivien P. aeruginosan kliinisten isolaattien OXA‑11 (Turkki) ja OXA‑45 (Yhdysvallat) luokan D beetalaktamaaseista on vähän raportteja.

Mikrobiologia

Kystistä fibroosia sairastavan potilaan yhdessä yskösnäytteessä saattaa olla useita P. aeruginosan isolaatteja, ja jokaisen isolaatin in vitro -herkkyystaso atstreonaamille saattaa olla erilainen. Parenteraalisessa atstreonaamihoidossa käytettyjä in vitro antimikrobisen herkkyyden testimenetelmiä voidaan käyttää kystistä fibroosia sairastavista potilaista eristetyn P. aeruginosan herkkyyden seurantaan.

Cayston-valmisteella tehdyissä faasin 3 lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa paikalliset atstreonaamin pitoisuudet ylittivät yleisesti atstreonaamin MIC‑arvot P. aeruginosalle riippumatta P. aeruginosan herkkyyden tasosta.

Annettaessa enintään yhdeksässä 28 päivän jaksossa 75 mg 3 kertaa vuorokaudessa Cayston-hoito paransi kliinisesti merkittävällä tavalla hengitystiesairauksien oireita, keuhkojen toimintaa ja ysköksen P. aeruginosa CFU‑tiheyttä (colony forming units, pesäkkeen muodostavat yksiköt); P. aeruginosan MIC₅₀‑arvojen suurenemista (± 2 laimennusastetta) ei havaittu, kun taas MIC₉₀ kohosi ajoittain 4 kertaa alkuperäisen MIC-arvon suuruiseksi. 24 viikkoa kestäneessä Cayston-valmisteella tehdyssä aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa tutkimuksessa ei havaittu P. aeruginosan MIC₅₀‑arvojen suurenemista (± 2 laimennusastetta), kun taas MIC₉₀ suureni jopa 4‑kertaiseksi verrattuna alkuperäiseen MIC‑arvoon. Tutkimuksen lopussa niiden potilaiden osuus, joilla atstreonaamin MIC‑arvo P. aeruginosalle oli parenteraalisen raja-arvon yläpuolella (> 8 µg/ml), nousi lähtötason 34 %:sta 49 %:iin. Niiden potilaiden lukumäärä, joilla P. aeruginosa oli resistentti ainakin yhdelle beetalaktaamiantibiootille, nousi lähtötason 56 %:sta 67 %:iin, ja niiden potilaiden lukumäärä, joilla P. aeruginosa oli resistentti kaikille kuudelle testatulle beetalaktaamiantibiootille, nousi lähtötason 13 %:sta 18 %:iin. On olemassa riski siitä, että P. aeruginosan isolaatit saattavat kehittää resistenssiä atstreonaamille tai muille beetalaktaamiantibiooteille Cayston-valmisteella hoidetuissa potilaissa. Sillä, että ilmaatuu parenteraalisen P. aeruginosan resistenssi atstreonaamille ja muille beetalaktaamiantibiooteille, saattaa olla mahdollisia seurauksia hoidettaessa akuuttien keuhko-oireiden pahenemista systeemisillä antibiooteilla. Samanlaista keuhkojen toiminnan paranemista on kuitenkin havaittu Cayston-hoidon jälkeen potilailla, joilla on atstreonaamille herkkiä tai resistenttejä P. aeruginosa ‑isolaatteja.

Enintään yhdeksän 28 päivän Cayston-hoitojaksoista tehdyissä tutkimuksissa muiden gram‑negatiivisten bakteeriperäisten hengityselinten patogeenien (Burkholderia-laji, Stenotrophomonas maltophilia ja Alcaligenes-laji) eristämisessä ei havaittu kliinisesti merkittävää hoidon aikana ilmaantunutta lisääntymistä. GS‑US‑205‑0110-tutkimuksen 6 kuukauden satunnaistetun vaiheen aikana MSSA:n ja MRSA:n hoidon aikana ilmaantunut eristäminen havaittiin yleisemmin atstreonaamilla hoidetuilla potilailla kuin tobramysiinisumutinliuoksella (TNS, Tobramycin Nebuliser Solution) hoidetuilla potilailla. Suurin osa hoidon aikana ilmaantuneista eristämisistä oli ajoittaisia. Hoidon aikana ilmaantuneita pitkään jatkuneita MSSA:n eristämisiä (joka määriteltiin puuttuvaksi seulonnassa/lähtötasossa, sitten esiintyväksi kolmella tai useammalla peräkkäisellä käynnillä) esiintyi 6 %:lla atstreonaamilla hoidetuista potilaista, kun vastaava luku TNS:llä hoidetuilla potilailla oli 3 %. Hoidon aikana ilmaantunut ajoittainen MRSA:n eristäminen esiintyi 7 %:lla atstreonaamilla hoidetuista potilaista, kun vastaava luku TNS:lla hoidetuilla potilailla oli 1 %, ja hoidon aikana pitkään jatkuva MRSA:n eristäminen esiintyi 3 %:lla atstreonaamilla hoidetuista potilaista, kun taas TNS:lla hoidetuilla potilailla sitä ei esiintynyt. MRSA:n pitkään jatkuneen eristämisen ja vakavamman sairauden ja lisääntyneen kuolleisuuden välinen yhteys on raportoitu kirjallisuudessa. Cayston-valmisteen kliinisten tutkimusten aikana MRSA:n eristäminen ei johtanut keuhkojen toiminnan huononemiseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Cayston-valmistetta verrattiin TNS:ään kolmen 28 päivän hoitojakson aikana satunnaistetussa, aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (GS‑US‑205‑0110). Tähän tutkimukseen Euroopassa osallistuvilla potilailla, jotka olivat mukana loppuun asti vähintään yhden Cayston- tai TNS-jakson satunnaistetun vaiheen aikana, oli mahdollisuus sen jälkeen saada enintään kolme 28 päivän jaksoa Cayston-valmistetta avoimessa jatkotutkimusvaiheessa. Sisäänottokriteereitä olivat kystinen fibroosi, ennustettu FEV₁ ≤ 75 %, vakaa keuhkosairaus, P. aeruginosan positiivisuus hiljattain suoritetussa yskösviljelyssä sekä sellainen aikaisempi hoito inhaloitavilla antibiooteilla, jossa ei ilmennyt lääkeintoleranssia.

Cayston-valmistetta arvioitiin 28 hoitovuorokauden aikana (yksi jakso) kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (CP‑AI‑005 ja CP‑AI‑007). Näihin tutkimuksiin osallistuvilla potilailla oli mahdollisuus saada sen jälkeen Cayston-valmistetta monijaksoisesti avoimessa jatkotutkimuksessa (CP‑AI‑006). Tutkimuksen sisäänottokriteerinä oli muun muassa kystisen fibroosin lähtötason FEV₁ %:n ennuste alueella 25 % ‑ 75 % ja krooninen P. aeruginosan aiheuttama keuhkoinfektio.

Näissä tutkimuksissa hoidettiin yhteensä 539 potilasta (78 % aikuista). Tutkimuksissa käytettiin Altera-sumutinjärjestelmää Cayston-valmisteen antamiseen.

GS‑US‑205‑0110

GS‑US‑205‑0110-tutkimuksessa 268 potilasta, joilla oli kystinen fibroosi ja krooninen P. aeruginosa ‑keuhkoinfektio, satunnaistettiin, ja he saivat Cayston-valmistetta (n = 136) tai TNS:ää (n = 132). Tutkimukseen otettiin mukaan 59 pediatrista potilasta, joiden ikä oli 6–17 vuotta. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko atstreonaamia (75 mg), joka annettiin inhalaationa 3 kertaa vuorokaudessa tai TNS:ää (300 mg), joka annettiin 2 kertaa vuorokaudessa. Lääkehoitoja annettiin kolmen 28 päivän jakson ajan, joita seurasi 28 päivän lääketauko. Ensisijaiset päätepisteet olivat Cayston-valmisteen yhdenvertaisuus TNS:n kanssa suhteellisessa muutoksessa lähtötasosta 28. päivään FEV₁ %:n ennusteessa ja Cayston-valmisteen paremmuus TNS:ään verrattuna todellisessa muutoksessa lähtötasosta FEV₁ %:n ennusteessa kaikissa 3 hoitojaksossa (kunkin hoitojakson lopussa havaittu todellisen muutoksen keskiarvo FEV₁ %:n ennusteessa).

Korjattu keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötasosta 28. päivään FEV₁ %:n ennusteessa oli 8,35 Cayston-ryhmässä ja 0,55 TNS-ryhmässä (hoitojen välinen ero: 7,80; p = 0,0001; 95 % CI: 3,86; 11,73). Korjattu keskimääräinen todellinen muutos lähtötasosta FEV₁ %:n ennusteessa kaikilla 3 hoitojaksolla oli 2,05 Cayston-ryhmässä ja ‑0,66 TNS-ryhmässä (hoitojen välinen ero: 2,70; p = 0,0023; 95 % CI: 0,98; 4,43). Atstreonaamihoitoa saaneilla potilailla kului pitempi aika pseudomonas-i.v.-antibioottien tarpeeseen hengitystietapahtumiin liittyen verrattuna TNS:llä hoidettuihin potilaisiin (p = 0,0025). Kaplan-Meier-estimaatit tälle tapahtumaprosentille viikolla 24 olivat 36 % atstreonaamilla hoidetuilla potilailla ja 54 % TNS:lla hoidetuilla potilailla. Lisäksi atstreonaamilla hoidetuilla potilailla oli vähemmän hengitystietapahtumista johtuvia sairaalaan ottoja (40 versus 58, p = 0,044) ja vähemmän hengitystietapahtumia, joiden hoitoon tarvittiin i.v.- tai inhaloitavia pseudomonas-antibiootteja (84 versus 121, p = 0,004) kuin TNS-hoitoa saaneilla potilailla. Atstreonaamihoitoa saaneilla potilailla myös hengitystiesairauksien oireiden CFQ-R-arvot paranivat keskimääräisesti enemmän verrattuna TNS-hoitoa saaneisiin potilaisiin kaikissa 3 hoitojaksossa (6,30 versus 2,17, p = 0,019).

Suppeassa alaryhmässä, jossa olleet potilaat saivat inhaloitavaa tobramysiiniä alle 84 päivän ajan edellisten 12 kuukauden aikana (n = 40), keuhkojen toiminnan paranemiset 28. päivänä ja kaikkien kolmen 28 päivän hoitojakson ajan olivat lukumääräisesti vähäisempiä atstreonaamihoitoa saaneiden potilaiden joukossa kuin TNS-hoitoa saaneilla potilailla.

CP‑AI‑007

CP‑AI‑007 -tutkimukseen otettiin 164 aikuista (pääosin) ja lapsipotilasta, jotka satunnaistettiin 1:1‑suhteessa ryhmiin, joissa verrattiin Cayston-annosta 75 mg (80 potilasta) ja lumelääkettä (84 potilasta), joita annettiin 3 kertaa vuorokaudessa 28 päivän ajan (yksi jakso). Potilailta edellytettiin, että heillä oli ollut vähintään 28 päivän lääketauko pseudomonas-antibiooteista ennen tutkimuslääkehoitoa.

Keuhkojen toiminta ja hengitystiesairauksien oireet paranivat merkittävästi lähtötason ja päivän 28 välisenä aikana yhdellä Cayston-jaksolla hoidetuilla potilailla.

CP‑AI‑005

CP‑AI‑005 -tutkimukseen otettiin 246 aikuista (pääosin) ja lapsipotilasta. Kaikkia potilaita hoidettiin tobramysiinisumutinliuoksella 300 mg 2 kertaa vuorokaudessa neljän viikon ajan välittömästi ennen Cayston-valmisteen tai lumelääkkeen antamista joko 2 tai 3 kertaa vuorokaudessa 28 päivän ajan. Potilaat jatkoivat lähtötilanteen lääkityksen ottamista, mukaan lukien makrolidiantibiootteja. Potilaat satunnaistettiin 2:2:1:1‑suhteessa saamaan hoitoa atstreonaamiannoksella 75 mg 2 tai 3 kertaa vuorokaudessa tai saman verran lumelääkettä 2 tai 3 kertaa vuorokaudessa 28 päivän ajan välittömästi sitä ennen annetun avoimen tobramysiinisumutinliuosjakson jälkeen.

Atstreonaamihoito johti merkittävään keuhkojen toiminnan ja hengitystiesairauksien oireiden paranemiseen päivänä 28 niillä 66 potilaalla, joiden hoitojakso sisälsi Cayston-annoksen 75 mg 3 kertaa vuorokaudessa.

CP‑AI‑006

CP‑AI‑006 oli tutkimusten CP‑AI‑005 ja CP‑AI‑007 avoin jatkotutkimus, jossa arvioitiin toistuvan atstreonaamille altistumisen turvallisuutta ja vaikutusta sairauteen liittyviin päätepisteisiin monien 28 päivän jaksojen aikana. Potilaat saivat Cayston-valmistetta samalla antotiheydellä (2 tai 3 kertaa vuorokaudessa) kuin he ottivat Cayston-valmistetta tai lumelääkettä satunnaistetuissa tutkimuksissa. Potilaat jatkoivat lähtötilanteen lääkityksen ottamista, ja tarvittaessa lisäantibiootteja käytettiin suurimmalla osalla potilaista pahenemisvaiheiden hoitamiseksi. Jokaista 28 päivän Cayston-jaksoa seurasi 28 päivän lääketauko. Yhdeksän 28 päivän hoitojakson aikana keuhkojen toiminnan (FEV₁) arvoista, hengitystiesairauksien oireiden CFQ‑R-arvoista ja P. aeruginosan ysköstiheyksissä todettiin suuntaus parantumiseen potilaiden saadessa hoitoa verrattuna hoitotaukoon. Tutkimuksen kontrolloimattoman luonteen ja samanaikaisten lääkitysten vuoksi havaitun lyhytaikaisen hyödyn pysyvyydestä myöhempien hoitojaksojen aikana ei kuitenkaan voida tehdä johtopäätöksiä.

Pediatriset potilaat

Yhteensä 137 pediatrista potilasta, jotka olivat iältään 6‑17 vuotiaita, joilla oli krooninen P. aeruginosa ‑infektio ja joiden FEV₁:n ennustettiin olevan ≤ 75 %, sai Cayston-valmistetta faasin 2 ja faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa. Pediatrisilla potilailla atstreonaamin käyttö sai aikaan kliinisiä paranemisia, kun sitä mitattiin FEV₁:n suurenemisella, hengitystiesairauksien CFQ-R-arvojen paranemisella sekä P. aeruginosan ysköstiheyden vähenemisellä. Cayston on tarkoitettu käytettäväksi 6‑vuotiaille ja sitä vanhemmille pediatrisille potilaille toistuvissa 28 päivän hoitojaksoissa, joita seuraa 28 päivän Cayston-hoitotauko yllä selostettuun kliiniseen kokemukseen perustuen.

Näiden 137 pediatrisen potilaan lisäksi, joilla oli krooninen P. aeruginosa ‑infektio, Cayston-valmistetta tutkittiin kahdessa kliinisessä tutkimuksessa pediatrisilla potilailla, joilla oli tuore P. aeruginosa ‑infektio/kolonisaatio.

GS‑US‑205‑0162

Faasin 2 avoimessa tutkimuksessa (GS‑US‑205‑0162) 105 pediatrista potilasta, iältään 3 kuukautta - < 18 vuotta (3‑kuukautisia‑< 2‑vuotiaita potilaita oli 24, 2‑< 6‑vuotiaita potilaita oli 25, 6‑< 18‑vuotiaita potilaita oli 56), joilla oli kystinen fibroosi sekä dokumentoitu ensi kertaa todettu / tuore P. aeruginosa ‑infektio/kolonisaatio, sai Cayston-valmistetta 3 kertaa vuorokaudessa yhden 28 päivän hoitojakson ajan.

Niistä 101 potilaasta, joilla kaikilla P. aeruginosa ‑viljelytulos oli positiivinen tutkimukseen ottamista edeltäneen 30 päivän aikana, joista 56:lla (55,4 %) ei ollut P. aeruginosaa lähtötasossa, jotka saivat 28 päivän hoitojakson päätökseen, 89,1 %:lla (n = 90) ei ollut P. aeruginosaa hoidon päätyttyä (päivä 28) ja 75,2 %:lla (n = 76) ei ollut P. aeruginosaa 1 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä (päivä 56). Yhteensä 79:ää potilasta, jotka saivat 28 päivän hoitojakson päätökseen ja jotka eivät saaneet hoitojakson aikana lisäksi pseudomonas-antibioottia, seurattiin 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen; näistä 58,2 %:lla (n = 46) ei ollut P. aeruginosaa koko tämän jakson aikana.

GS-US-205-1850

Faasin 3b tutkimuksessa (GS-US-205-1850) 149 pediatrista potilasta, iältään 3 kuukautta–< 18 vuotta (3‑kuukautisia–< 2‑vuotiaita potilaita oli 30, 2–< 6‑vuotiaita potilaita oli 42, 6–< 18‑vuotiaita potilaita oli 77), joilla oli kystinen fibroosi sekä tuore P. aeruginosa ‑infektio/kolonisaatio, sai Cayston-valmistetta 3 kertaa vuorokaudessa, satunnaistetusti suhteessa 1:1, 14 päivän ajan (74 potilasta) ja 28 päivän ajan (75 potilasta).

14 päivän hoitojakso ei osoittautunut yhdenvertaiseksi (noninferiority) 28 päivän hoitojakson kanssa, joten suositeltuna hoitona pysyy 28 päivän hoitojakso.

Imeytyminen

Ysköspitoisuudet

Atstreonaamin ysköspitoisuuksissa todettiin huomattavaa potilaskohtaista vaihtelua. Yhdistetyissä faasin 3 lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa keskimääräiset ysköspitoisuudet 195 kystistä fibroosia sairastavalla potilaalla olivat kymmenen minuutin kuluttua päivinä 0, 14 ja 28 annetusta inhaloidusta atstreonaamin 75 mg:n kerta-annoksesta 726 µg/g, 711 µg/g ja 715 µg/g, mikä viittaa siihen, että atstreonaamin kerääntyminen ei lisäänny toistettujen annosten jälkeen.

Pitoisuudet plasmassa

Plasman atstreonaamipitoisuuksissa todettiin huomattavaa potilaskohtaista vaihtelua.

Yhden tunnin kuluttua inhaloidun atstreonaamin 75 mg:n kerta-annoksen antamisesta (likimääräinen huippupitoisuus plasmassa) kystistä fibroosia sairastavien potilaiden keskimääräinen plasman pitoisuus oli 0,59 µg/ml. Keskimääräiset plasman huippupitoisuudet jakson päivinä 0, 14 ja 28 annettaessa inhaloitu atstreonaamiannos 75 mg:aa 3 kertaa vuorokaudessa olivat 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml ja 0,65 µg/ml, mikä viittaa siihen, että 3 kertaa vuorokaudessa annosteltuna atstreonaami ei keräänny elimistöön. Sitä vastoin seerumin atstreonaamipitoisuus on injektiona annetun atstreonaamin (500 mg) jälkeen on noin 54 µg/ml.

Plasman atstreonaamipitoisuudet 3 kuukauden - < 6 vuoden ikäisillä pediatrisilla potilailla ovat verrattavissa > 6‑vuotiaiden lasten, nuorten ja aikuisten pitoisuuksiin.

Jakautuminen

Atstreonaamin sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 77 % kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla plasmassa.

Aineenvaihdunta

Atstreonaamista metaboloituu ihmisessä vain pieni osuus. Pääasiallinen metaboliitti (SQ26,992) on inaktiivinen ja muodostuu beetalaktaamirenkaan avautuessa hydrolyysin seurauksena. Saantotiedot osoittavat, että noin 10 % annoksesta erittyy tänä metaboliittina.

Eliminaatio

Inhalaationa annostellun atstreonaamin eliminaation puoliintumisaika seerumissa on noin 2,1 tuntia, eli verrattavissa injektiona annetusta atstreonaamista saatuun aikaan. Noin 10 % kokonaisesta inhaloidusta atstreonaamiannoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana lääkeaineena, kun vastaava prosenttiosuus injektiona annettavan atstreonaamin laskimonsisäisen annon jälkeen on 60 % ‑ 65 %. Elimistöön imeytynyt atstreonaami eliminoituu lähes yhtäläisesti aktiivisen tubulaarisen erityksen ja glomerulussuodatuksen kautta.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Ikä ja sukupuoli

Iällä tai sukupuolella ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta atstreonaamin farmakokinetiikkaan.

Heikentynyt munuaisten ja maksan toiminta

Heikentynyttä munuaisten tai maksan toimintaa sairastavilla potilailla ei ole suoritettu farmakokineettisiä tutkimuksia.

Injektiona annetun atstreonaamin farmakokinetiikka

Atstreonaamin huippupitoisuudet saavutetaan noin yhden tunnin kuluttua im‑annosta. Yhtä suurten im‑ tai iv‑kerta-annosten jälkeen pitoisuudet seerumissa ovat verrattavissa 1 tunnin kuluttua (1,5 tunnin kuluttua iv‑infuusion aloittamisesta), ja seerumin pitoisuudet laskevat sen jälkeen yhtä nopeasti. Atstreonaamin puoliintumisaika seerumissa oli annoksesta ja antoreitistä riippumatta keskimäärin 1,7 tuntia henkilöillä, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Terveillä henkilöillä 60 % ‑ 70 % im‑ tai iv‑kerta-annoksesta havaittiin virtsassa 8 tunnin kuluttua, ja erittyminen virtsaan oli pääasiassa päättynyt 12 tunnin kuluttua.

Pediatriset potilaat

Faasien 2 ja 3 lumelääkekontrolloiduissa, myyntilupaa varten tehdyissä tutkimuksissa oli mahdollista tehdä plasmapitoisuuksien vertailu 1 tunti Cayston-annoksen jälkeen iän mukaan (6‑12-vuotiaat, 13‑17-vuotiaat ja ≥18‑vuotiaat). Näistä tutkimuksista saaduista tiedoista ilmenee erittäin pieniä eroja atstreonaamin keskimääräisissä pitoisuuksissa plasmassa ikäryhmien välillä potilailla, jotka saavat Cayston-annoksen 3 kertaa vuorokaudessa.

Faasien 2 ja 3 myyntilupaa varten tehdyistä tutkimuksista saaduista yhdistetyistä ysköspitoisuus-tiedoista ilmeni jonkin verran näyttöä pienemmistä keskimääräisistä ysköspitoisuuksista 13‑17-vuotiailla potilailla yhden, 3 kertaa vuorokaudessa saadun Cayston-annoksen jälkeen. Kaikki keskimääräiset ysköspitoisuudet liitettiin kuitenkin suhteellisen suureen keskihajontaan.

104 viikkoa kestäneessä rotilla tehdyssä toksikologisessa inhalaatiotutkimuksessa, jossa arvioitiin atstreonaamin suurenevien annosten karsinogeenisuutta, ei osoitettu lääkkeeseen liittyvää pahanlaatuisten kasvainten lisääntymistä.

Atstreonaamilla tehdyt genotoksisuutta (kromosomipoikkeavuutta ja hiiren lymfooman mutaatiokoetta) koskevat tutkimukset olivat negatiivisia.

Laskimoon injektiona annetulla atstreonaamilla tehtiin hedelmällisyys-, teratologia- sekä perinataali- ja postnataalitutkimuksia rotilla enintään 750 mg/kg:n vuorokausiannoksilla ilman, että haittavaikutuksia raportoitiin. Eloonjäämisluku imetysaikana oli hieman pienempi suurinta annosta saaneiden rottien jälkeläisillä.

Jauhe
L‑lysiini

Liuotin
Natriumkloridi
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Jauhetta sisältävä injektiopullo: 4 vuotta.

Liuotin: 3 vuotta.

On suositeltavaa käyttää Cayston välittömästi käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käyttövalmiiksi saatettu liuos täytyy säilyttää 2 °C - 8 °C:n lämpötilassa ja käyttää 8 tunnin kuluessa. Käytön aikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla.

Jauhetta sisältävä injektiopullo ja liuotinampulli: Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C). Voidaan säilyttää poissa jääkaapista, mutta alle 25 °C:n lämpötilassa enintään 28 päivää.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CAYSTON jauhe ja liuotin sumutinliuosta varten
75 mg (L:ei) 84 kpl (84 injektiopulloa + 88 ampullia + 1 Altera-sumutinlaite) (3857,67 €)

PF-selosteen tieto

Jauhetta sisältävä injektiopullo: Ruskea (tyyppi I) lasi-injektiopullo, jossa on silikonisoitu harmaa kumitulppa ja alumiininen repäisykorkki sinisellä korkilla.

Liuotin: matalatiheyksisestä polyetyleenistä valmistettu 1 ml:n ampulli.

Jokainen 28 päivän Cayston-pakkaus sisältää 84 injektiopulloa kylmäkuivattua atstreonaamia ja 88 liuotinampullia. Neljä ylimääräistä liuotinampullia toimitetaan liuottimen läikkymisen varalta.

Seuraavat pakkauskoot ovat saatavana:

• 28 päivän Cayston-pakkaus

• pakkaus, joka sisältää yhden 28 päivän Cayston-pakkauksen ja yhden Altera-sumutinlaitteen

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai melkein valkoinen jauhe.

Käyttövalmiiksi saattaminen

Cayston tulee saattaa käyttövalmiiksi vain mukana toimitetulla liuottimella. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen Cayston on kirkas, väritön tai hieman värillinen liuos.

On suositeltavaa käyttää Cayston välittömästi sen jälkeen, kun se on saatettu liuottimella käyttövalmiiksi. Cayston-valmistetta ei tule saattaa käyttövalmiiksi, ennen kuin annos on valmis annettavaksi. Yksi Cayston-valmistetta sisältävä lasi-injektiopullo avataan poistamalla varovasti sininen korkki ja metallirengas ja sitten harmaa kumitulppa. Yhden liuotinampullin neste puristetaan lasi-injektiopulloon. Injektiopulloa pyöritellään varovasti, kunnes sisältö on liuennut kokonaan. Käyttövalmiiksi saatettu Cayston kaadetaan Altera-sumutinlaitteeseen ja annos käytetään.

Cayston-valmiste annetaan inhalaationa 2–3 minuutin aikana käyttäen nimenomaan Cayston-valmisteelle tarkoitettua Altera-sumutinlaitetta ja Altera-aerosoligeneraattoria, jotka on kytketty eBase Controller- tai eFlow rapid -ohjausyksikköön. Cayston-valmistetta ei tule käyttää muuntyyppisten sumutinlaitteiden tai aerosoligeneraattoreiden kanssa. Cayston-valmistetta ei tule sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa Altera-sumutinlaitteessa. Älä laita muita lääkevalmisteita Altera-sumutinlaitteeseen.

Älä saata Cayston-valmistetta käyttövalmiiksi tai sekoita sitä muiden liuottimien tai lääkevalmisteiden kanssa. Älä saata käyttövalmiiksi useampaa kuin yhtä annosta kerrallaan. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

CAYSTON jauhe ja liuotin sumutinliuosta varten
75 mg 84 kpl

• Ei korvausta.

J01DF01

27.02.2023