ANZUPGO emulsiovoide 20 mg/g

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi gramma emulsiovoidetta sisältää 20 mg delgositinibia (delgocitinib).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi gramma emulsiovoidetta sisältää 10 mg bentsyylialkoholia (E 1519), 0,2 mg butyylihydroksianisolia (E 320) ja 72 mg setostearyylialkoholia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Emulsiovoide

Anzupgo on tarkoitettu keskivaikean ja vaikean kroonisen käsiekseeman ( chronic hand eczema, CHE) hoitoon aikuisille, joille hoito paikallisilla kortikosteroideilla ei riitä tai ei sovi (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoidon saavat aloittaa ja sitä saavat valvoa lääkärit, joilla on kokemusta kroonisen käsiekseeman diagnosoinnista ja hoidosta.

Anzupgo-hoidon saavat aloittaa ja sitä saavat valvoa lääkärit, joilla on kokemusta kroonisen käsiekseeman diagnosoinnista ja hoidosta.

Annostus

Ohut kerros Anzupgo-valmistetta levitetään kahdesti vuorokaudessa käsien ja ranteiden hoidettavalle iholle, kunnes ihossa ei ole sairauden merkkejä tai se on lähes ilman merkkejä (ks. kohta Farmakodynamiikka). On suositeltavaa levittää emulsiovoidetta säännöllisin väliajoin, noin 12 tunnin välein.

Jos kroonisen käsiekseeman merkit ja oireet uusiutuvat (pahenemisvaihe), kahdesti vuorokaudessa toteutettava hoito tulee tarvittaessa aloittaa uudelleen.

Hoito on lopetettava, jos paranemista ei ole havaittavissa 12 viikkoa kestäneen jatkuvan hoidon jälkeen.

Annoksen unohtuminen

Jos annos unohtuu, emulsiovoidetta on levitettävä mahdollisimman pian. Tämän jälkeen hoitoa jatketaan tavanomaisen aikataulun mukaisesti.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille.

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta

Anzupgo-valmisteella ei ole tehty tutkimuksia vaikeaa maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Annoksen muuttamista ei kuitenkaan suositella, sillä paikallisesti annostellun delgositinibin systeeminen altistus on hyvin pieni (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Anzupgo-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Anzupgo on tarkoitettu käytettäväksi vain iholle. Ohut kerros Anzupgo-valmistetta levitetään käsien ja ranteiden hoidettavien alueiden puhtaalle ja kuivalle iholle. Potilaiden tulee välttää muiden paikallisesti annosteltavien valmisteiden käyttöä välittömästi ennen Anzupgo-valmisteen levittämistä ja välittömästi sen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Perusvoiteiden samanaikaista käyttöä 2 tunnin sisällä ennen delgositinibin käyttöä ja sen jälkeen ei ole tutkittu.

Jos joku toinen levittää emulsiovoiteen potilaan puolesta, häntä on kehotettava pesemään kädet sen jälkeen.

Kosketusta silmien, suun tai muiden limakalvojen kanssa tulee välttää. Jos valmistetta pääsee limakalvoille, huuhtele alue perusteellisesti vedellä.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Ei-melanoomatyyppinen ihosyöpä

Paikallista JAK-estäjähoitoa saaneilla potilailla on raportoitu ei-melanoomatyyppisiä ihosyöpiä (NMSC), pääasiassa tyvisolukarsinoomia. Levityskohdan iho on suositeltavaa tutkia säännöllisesti kaikilla potilailla, etenkin potilailla, joilla on ihosyövän riskitekijöitä.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Bentsyylialkoholi

Tämä lääkevalmiste sisältää 10 mg bentsyylialkoholia (E 1519) per yksi gramma emulsiovoidetta.

Bentsyylialkoholi saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita tai lievää paikallisärsytystä.

Butyylihydroksianisoli

Butyylihydroksianisoli (E 320) saattaa aiheuttaa paikallisia ihoreaktioita (esim. kosketusihottumaa) tai silmä- ja limakalvoärsytystä.

Setostearyylialkoholi

Setostearyylialkoholi saattaa aiheuttaa paikallisia ihoreaktioita (esim. kosketusihottumaa).

Paikallisesti tai systeemisesti annettavalla delgositinibilla ei ole tehty kliinisiä yhteisvaikutustutkimuksia ( in vitro -yhteisvaikutustutkimukset, ks. kohta Farmakokinetiikka). Kun otetaan huomioon, että delgositinibin metabolia on vähäistä, valmistetta levitetään vain pienelle kehon alueelle (käsiin ja ranteisiin) ja paikallisesti annosteltavan delgositinibin systeeminen altistus on hyvin pieni, yhteisvaikutukset systeemisten hoitojen kanssa ovat epätodennäköisiä.

Delgositinibia ei ole arvioitu yhdessä muiden paikallisesti annosteltavien lääkevalmisteiden kanssa, eikä käyttöä samalle ihoalueelle suositella.

Raskaus

Delgositinibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta).

Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa ei ole havaittu suoraa tai epäsuoraa haitallista vaikutusta lisääntymistoksisuuden osalta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi Anzupgo-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Vaikutuksia imetettäviin vauvoihin ei ole odotettavissa, sillä imettävän naisen systeeminen altistus delgositinibille on erittäin pieni (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Anzupgo-valmistetta voidaan käyttää imetyksen aikana.

Kun Anzupgo-valmistetta käytetään imetyksen aikana, on varottava, ettei emulsiovoide pääse kosketuksiin nännin tai sitä ympäröivän alueen kanssa käsiin ja/tai ranteisiin levittämisen jälkeen.

Varmuuden vuoksi suoraa ihokosketusta on pyrittävä välttämään, kun imeväisikäistä hoidetaan välittömästi Anzupgo-valmisteen käsiin ja/tai ranteisiin levittämisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Tietoja delgositinibin vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavilla.

Naarasrotilla tehtyjen löydösten perusteella delgositinibin antaminen suun kautta aiheutti hedelmällisyyden heikentymistä altistuksilla, jotka ylittävät suurimman ihmisille käytettävän annostuksen riittävän suuressa määrin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa ei ole havaittu urosten hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia.

Anzupgo-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Hoitokohdan reaktiot (1,0 %) olivat yleisimpiä haittavaikutuksia.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 luetellaan kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset. Haittavaikutukset luetellaan MedDRA-elinjärjestelmäluokan ja yleisyyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 1 Haittavaikutukset

*ks. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hoitokohdan reaktiot

Kolmen yhdistetyn vehikkelikontrolloidun kliinisen tutkimuksen viikolla 16 oli raportoitu 9 hoitokohdan reaktiota (mukaan lukien hoitokohdan kipu, hoitokohdan parestesia, hoitokohdan kutina ja hoitokohdan eryteema) 1,0 %:lla delgositinibiemulsiovoidetta käyttäneistä potilaista. Hoitokohdan reaktioista 8 oli vakavuudeltaan lieviä ja yksi keskivaikea. Seitsemän reaktiota yhdeksästä ilmeni ensimmäisen hoitoviikon aikana. Yksikään hoitokohdan reaktio ei johtanut hoidon keskeyttämiseen, ja oireiden häviämisen mediaani oli 3 vuorokautta.

Pitkäkestoisessa jatkotutkimuksessa hoitokohdan reaktioiden esiintyvyys (0,56 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti) oli pienempi kuin 16 viikkoa kestäneissä vehikkelikontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa (4,11 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohti).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Systeemisiä yliannostuksen merkkejä ei ole odotettavissa Anzupgo-valmisteen paikalliskäytön yhteydessä, koska delgositinibin systeeminen imeytyminen on hyvin vähäistä. Jos emulsiovoidetta on levitetty liikaa, ylimäärän voi pyyhkiä pois.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ihotautien lääkkeet, ihottumalääkkeet, lukuun ottamatta kortikosteroideja, ATC-koodi: D11AH11

Vaikutusmekanismi

Delgositinibi on kaikkien januskinaasien (JAK) estäjä, jonka vaikutus kohdistuu kaikkien neljän JAK‑entsyymiperheen jäsenen (JAK1, JAK2, JAK3 ja tyrosiinikinaasi 2 [TYK2]) toimintaan pitoisuudesta riippuvalla tavalla.

Ihmisen soluissa delgositinibin JAK-STAT-reittiin kohdistuva estovaikutus vaimentaa useiden proinflammatoristen sytokiinien (mukaan lukien interleukiini 2 [IL-2], IL-4, IL-6, IL-13, IL‑21, IL‑23, granulosyytti-makrofagikasvutekijä [GM-CSF] ja alfainterferoni [IFN-α]) signaalinvälitystä ja vähentää siten immuuni- ja tulehdusvasteita kroonisen käsiekseeman kannalta merkityksellisissä soluissa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Terveillä henkilöillä tehdyssä perusteellisessa QT tutkimuksessa delgositinibilla ei havaittu merkkejä QTc aikaa pidentävästä vaikutuksesta, kun suun kautta annettu kerta-annos oli enintään 12 mg (C_max‑arvon perusteella noin 200 kertainen altistus verrattuna ihmisen altistukseen paikallisen annostelun jälkeen). Näin ollen Anzupgo-valmisteen ei odoteta vaikuttavan sydämen repolarisaatioon kliinisissä käyttöolosuhteissa.

Ihon turvallisuustutkimukset

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa osoitettiin, että delgositinibiemulsiovoide ei aiheuttanut fototoksisia tai fotoallergisia ihoreaktioita.

Kliininen teho ja turvallisuus

Delgositinibiemulsiovoiteen turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, vehikkelikontrolloidussa avaintutkimuksessa, joiden tutkimusasetelmat olivat samankaltaiset (DELTA 1 ja DELTA 2). Krooninen käsiekseema määriteltiin käsiekseemaksi, joka on kestänyt yli 3 kuukautta tai uusiutunut vähintään kahdesti viimeisten 12 kuukauden aikana. Tutkimuksiin osallistui 960 potilasta, jotka olivat vähintään 18-vuotiaita ja joilla oli keskivaikea tai vaikea krooninen käsiekseema. Tämä määriteltiin pisteeksi 3 tai 4 (keskivaikea tai vaikea) Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE) -määrityksessä (ks. taulukko 2) ja edellytti käden ekseeman oirepäiväkirjan (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) kutinapistearvoa ≥ 4 lähtötilanteessa. Tutkimukseen soveltuvien potilaiden vaste aiemmille paikallisesti annosteltaville kortikosteroideille oli ollut riittämätön, tai paikallisesti annosteltavien kortikosteroidien käyttö ei ollut suositeltavaa (esim. merkittävien haittavaikutusten tai turvallisuusriskien takia).

Taulukko 2 Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE)

DELTA 1- ja DELTA 2 -tutkimuksissa potilaat käyttivät joko delgositinibi 20 mg/g emulsiovoidetta tai vehikkeliemulsiovoidetta, jota levitettiin käsien ja ranteiden hoidettaville alueille kahdesti vuorokaudessa 16 viikon ajan. Kaikki potilaat, jotka suorittivat nämä kaksi avaintutkimusta loppuun, saivat osallistua pitkäkestoiseen DELTA 3 -jatkotutkimukseen.

Päätetapahtumat

DELTA 1- ja DELTA 2 -tutkimuksissa ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joiden hoito onnistui IGA-CHE-arvioinnin perusteella (IGA‑CHE TS) eli joiden IGA‑CHE-piste oli 0 (ei merkkejä) tai 1 (lähes ilman merkkejä: vain vaivoin erottuva eryteema) ja joiden tila oli parantunut vähintään 2 asteella lähtötilanteesta viikolla 16. IGA-CHE-määrityksessä sairauden yleinen vaikeusaste arvioidaan 5-pisteisellä asteikolla 0:sta (ei merkkejä) 4:ään (vaikea).

Muita tehon tulosmuuttujia olivat käsiekseeman vaikeusasteindeksi ( Hand Exczema Severity Index, HECSI) ja HESD eri ajankohtina. HECSI-asteikolla arvioidaan kuuden kliinisen merkin (eryteema, infiltraatio/papulaatio, rakkulat, halkeamat, hilseily ja ödeema) vaikeusastetta ja ihomuutosten laajuutta kullakin viidellä käden alueella (sormenpäät, sormet, kämmenet, kädenselät ja ranteet). HESD on päivittäin tehtävä 6‑kohtainen potilaan raportoimien tulosten ( patient-reported outcome, PRO) kysely, joka on suunniteltu kroonisen käsiekseeman merkkien ja oireiden (kutina, kipu, halkeilu, punoitus, kuivuus ja hilseily) pahimman vaikeusasteen arviointiin 11-pisteisellä numeerisella arviointiasteikolla.

Ominaisuudet lähtötilanteessa

DELTA 1- ja DELTA 2 -tutkimusten kaikissa hoitoryhmissä potilaiden keskimääräinen ikä oli 44,1 vuotta, 7,6 % potilaista oli vähintään 65-vuotiaita, 64,4 % oli naisia, 90,4 % oli valkoihoisia, 3,5 % oli aasialaisia ja 0,7 % oli tummaihoisia. Kroonisen käsiekseeman yleisyydet alatyypin mukaan olivat atooppinen käden ekseema 35,9 %, hyperkeratoottinen ekseema 21,5 %, ärsytyskosketusihottuma 19,6 %, allerginen kosketusihottuma 13,9 %, rakkulainen käsiekseema (pomfolyx) 9,1 %, ja kosketusurtikaria/proteiinikosketusihottuma 0,1 %. DELTA 1 ja DELTA 2 -tutkimuksissa lähtötilanteen IGA‑CHE-piste oli 71,6 %:lla potilaista 3 (keskivaikea krooninen käsiekseema) ja 28,4 %:lla potilaista 4 (vaikea krooninen käsiekseema). Lähtötilanteessa ihosairauksiin liittyvän elämänlaatuindeksin (Dermatology Life Quality Index, DLQI) pistearvo oli keskimäärin 12,5, HECSI-pistearvo oli 71,6 ja HESD-pistearvo oli 7,1. HESD-kyselyn keskimääräiset kutinapisteet olivat 7,1 ja kipupisteet 6,7.

Kliininen vaste

DELTA 1 ja DELTA 2

DELTA 1- ja DELTA 2 -tutkimuksissa tilastollisesti merkitsevästi suurempi osa delgositinibiemulsiovoidetta saamaan satunnaistetuista potilaista saavutti ensisijaisen päätetapahtuman (IGA‑CHE TS) verrattuna vehikkeliä saaneisiin potilaisiin viikolla 16. Ensisijaista päätetapahtumaa ja oleellisimpia multiplisiteetin suhteen kontrolloituja toissijaisia päätetapahtumia koskevat tulokset esitetään taulukossa 3. Kuvassa 1 esitetään niiden potilaiden osuudet, jotka saavuttivat ≥ 4 pisteen paraneman HESD:n kutinapisteissä ja ≥ 4 pisteen paraneman HESD:n kipupisteissä ajan mittaan DELTA 1- ja DELTA 2 -tutkimuksissa.

Taulukko 3 Delgositinibin tehoa koskevat tulokset viikolla 16 DELTA 1- ja DELTA 2 ‑tutkimuksissa

#p < 0,01, §p < 0,001

Kaikki p-arvot olivat tilastollisesti merkitseviä vehikkeliin verrattuna, kun ne korjattiin multiplisiteetin suhteen.

Lyhenteet: LS = pienin neliösumma; N = potilaiden lukumäärä koko analysoitavassa joukossa (kaikki satunnaistetut ja annoksen saaneet potilaat); SE = keskivirhe

a. Varahoidon aloittamisen jälkeen kertyneet tiedot, hoidon pysyvä lopettaminen tai puuttuvat tiedot tulkittiin vasteen puuttumiseksi ( non-response).

b. HECSI-90-vasteen saavuttaneet olivat potilaita, joiden HECSI-pistearvo parani ≥ 90 % lähtötilanteesta.

b. HECSI-75-vasteen saavuttaneet olivat potilaita, joiden HECSI-pistearvo parani ≥ 75 % lähtötilanteesta.

d. Varahoidon aloittamisen tai hoidon pysyvän lopettamisen jälkeen kertyneet tiedot tai puuttuvat tiedot tulkittiin vasteen puuttumiseksi ( non-response) käyttäen huonointa käytettävissä olevaa havaintoa ( worst observation carried forward).

e. Perustuu niiden potilaiden lukumäärään, joiden lähtöarvo oli ≥ 4 (asteikolla 0–10).

Sekä DELTA 1- että DELTA 2 -tutkimuksessa tilastollisesti merkitsevästi suurempi osa delgositinibiemulsiovoiteella hoidetuista potilaista saavutti IGA‑CHE TS -vasteen ja ≥ 4 pisteen paraneman HESD-pistearvossa jo viikolla 4 verrattuna vehikkeliin. Tilastollisesti merkitsevästi suurempi osuus delgositinibiemulsiovoiteella hoidetuista potilaista saavutti HECSI-75-vasteen viikolla 8 verrattuna vehikkeliin.

Kuva 1 Niiden potilaiden osuudet, jotka saavuttivat ≥ 4 pisteen paraneman HESD:n kutinapisteissä ja ≥ 4 pisteen paraneman HESD:n kipupisteissä ajan mittaan – DELTA 1- ja DELTA 2 -tutkimusten yhdistetyt tiedot

CI = luottamusväli

a. Perustuu niiden potilaiden lukumäärään, joiden lähtöarvo oli ≥ 4 (asteikolla 0–10).

Muut elämänlaatutulokset / potilaiden raportoimat tulokset

Sekä DELTA 1- että DELTA 2 -tutkimuksessa delgositinibiemulsiovoiteella hoidetuilla potilailla todettiin lähtötilanteen ja viikon 16 välisenä aikana tilastollisesti merkitsevästi suurempia parannuksia käsiekseeman vaikutusasteikon ( Hand Eczema Impact Scale, HEIS) (ks. taulukko 4) pisteissä vehikkeliin verrattuna. HEIS-asteikolla arvioidaan, miten potilas kokee sairauden vaikuttavan päivittäisiin toimiinsa (saippuoiden/puhdistusaineiden käyttö, kotityöt, joissa kädet kastuvat, peseytyminen, kiusaantuneisuus, turhautuminen, uni, työ ja kyky pidellä esineitä tai tarttua niihin). Yhdeksän kohtaa arvioidaan 5-pisteisellä asteikolla, jolla 0 = ei lainkaan ja 4 = erittäin paljon. HEIS-pistearvo lasketaan 9 kohdan pistekeskiarvona.

DELTA 1- ja DELTA 2 -tutkimuksissa delgositinibia saaneilla potilailla todettiin viikolla 16 tilastollisesti merkitsevästi suurempia parannuksia DLQI-asteikolla mitatussa terveyteen liittyvässä elämänlaadussa vehikkeliin verrattuna (ks. taulukko 4).

Taulukko 4 Delgositinibilla saavutetut elämänlaatutulokset / potilaiden raportoimat tulokset viikolla 16 DELTA 1- ja DELTA 2 -tutkimuksissa

^§p < 0,001

Kaikki p-arvot olivat tilastollisesti merkitseviä vehikkeliin verrattuna, kun ne korjattiin multiplisiteetin suhteen.

Lyhenteet: LS = pienin neliösumma; N = potilaiden lukumäärä koko analysoitavassa joukossa (kaikki satunnaistetut ja annoksen saaneet potilaat); PDAL = proksimaaliset päivittäisen aktiivisuuden rajoitukset; SE = keskivirhe

a. Varahoidon aloittamisen tai hoidon pysyvän lopettamisen jälkeen kertyneet tiedot tai puuttuvat tiedot tulkittiin vasteen puuttumiseksi käyttäen huonointa käyttävissä olevaa havaintoa ( worst observation carried forward).

b. HEIS PDAL -asteikolla arvioidaan potilaan kykyä käyttää saippuoita/puhdistusaineita, tehdä kotitöitä ja peseytyä. HEIS PDAL -pistearvo lasketaan 3 kohdan pistekeskiarvona.

c. Varahoidon aloittamisen jälkeisen tiedot, hoidon pysyvä lopettaminen tai puuttuvat tiedot tulkittiin vasteen puuttumiseksi ( non-response).

d. Perustuu niiden potilaiden lukumäärään, joiden lähtöarvo oli ≥ 4.

Jatkotutkimus (DELTA 3)

Potilaat, jotka suorittivat loppuun joko DELTA 1 -tutkimuksen tai DELTA 2 -tutkimuksen, saivat osallistua 36 viikkoa kestävään avoimeen jatkotutkimukseen (DELTA 3). DELTA 3 -tutkimuksessa tarpeen mukaan käytettävän delgositinibihoidon pitkäaikaisturvallisuutta ja -tehoa arvioitiin 801 potilaalla. Potilaat aloittivat delgositinibiemulsiovoiteen levittämisen hoitoalueille kahdesti vuorokaudessa, kun heidän IGA-CHE-pisteensä oli ≥ 2 (lievä tai pahempi), ja lopettivat hoidon, kun he olivat saavuttaneet IGA-CHE-pisteen 0 tai 1 (ei merkkejä tai lähes ilman merkkejä). Potilaat, joiden IGA‑CHE-piste oli DELTA 3 -tutkimuksen alussa 0 tai 1, eivät aloittaneet hoitoa ennen kuin vaste menetettiin (IGA-CHE-piste ≥ 2).

Niiden potilaiden osuudet, jotka saavuttivat IGA-CHE-pisteen 0 tai 1, HECSI‑75-vasteen, HECSI‑90-vasteen, ≥ 4 pisteen paraneman HESD-kutinapisteissä ja ≥ 4 pisteen paraneman HESD-kipupisteissä ensimmäisen 16 viikkoa kestäneen delgositinibiemulsiovoiteella toteutetun hoitovaiheen jälkeen, pysyivät samoina viikolle 52 asti tarpeen mukaan annettavalla hoidolla. Avaintutkimuksissa (DELTA 1 ja DELTA 2) delgositinibiemulsiovoidetta käyttämään satunnaistetuilla 560 potilaalla, jotka osallistuivat DELTA 3 -tutkimukseen, oli keskimäärin 1,5 (vaihteluväli 0–6) hoitojaksoa. Hoitojakson keskimääräinen kesto oli 123 vuorokautta ja hoitovastepäivien (päivät, jolloin IGA‑CHE-piste oli 36 viikkoa kestäneen hoitovaiheen aikana 0 tai 1) keskimääräinen kumulatiivinen lukumäärä oli 46. Hoitovastepäivien keskimääräinen kumulatiivinen lukumäärä oli 111 potilailla, jotka saavuttivat IGA-CHE TS -vasteen avaintutkimusten viikolla 16.

Avaintutkimuksissa delgositinibiemulsiovoidetta käyttämään satunnaistetuilla potilailla, jotka saavuttivat IGA-CHE TS -vasteen viikolla 16, vasteen mediaanikesto ilman hoitoa oli 4 viikkoa, ja 28,3 %:lla vaste säilyi vähintään 8 viikon ajan. IGA-CHE-pisteen 0 tai 1 saavuttamiseen kulunut mediaaniaika hoidon uudelleenaloittamisen jälkeen oli 8 viikkoa. Potilaista, jotka eivät saavuttaneet avaintutkimuksissa IGA-CHE TS -vastetta delgositinibihoidon viikolla 16, 48,1 % saavutti IGA‑CHE-pisteen 0 tai 1, kun delgositinibihoitoa jatkettiin DELTA 3 -tutkimuksessa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset delgositinibin käytöstä kroonisen käsiekseeman hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Delgositinibiemulsiovoiteen farmakokinetiikkaa arvioitiin tutkimuksessa, johon osallistui 15 iältään 22–69-vuotiasta potilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea krooninen käsiekseema. Potilaat levittivät keskimäärin 0,87 g delgositinibi 20 mg/g -emulsiovoidetta käsien ja ranteiden hoidettaville alueille kahdesti vuorokaudessa 8 vuorokauden ajan.

Plasman enimmäispitoisuuden (C_max) ja pitoisuuskäyrän alapuolisen alueen (0–12 tunnin ajanjaksolla) (AUC_0-12) geometriset keskiarvot (GSD) päivänä 8 olivat 0,46 ng/ml (1,74) ja vastaavasti 3,7 ng*h/ml (1,74). Vakaa tila saavutettiin päivään 8 mennessä. Systeeminen altistus (AUC ja C_max) oli samankaltainen päivänä 1 ja päivänä 8.

Kun delgositinibi 20 mg/g -emulsiovoidetta annosteltiin kahdesti vuorokaudessa DELTA 2 ‑tutkimuksessa, 2–6 tuntia annostelun jälkeen päivänä 113 todettu plasman lääkeainepitoisuuden geometrinen keskiarvo oli 48 % pienempi kuin päivänä 8 (0,11 mg/ml ja vastaavasti 0,21 ng/ml).

Delgositinibin suhteellinen biologinen hyötyosuus paikallisen annostelun jälkeen on noin 0,6 % verrattuna suun kautta otettaviin tabletteihin.

Jakautuminen

In vitro -tutkimuksen perusteella delgositinibi sitoutuu plasman proteiineihin 22–29-prosenttisesti.

Biotransformaatio

Delgositinibi ei metaboloidu suuressa määrin, joten muuttumattomassa muodossa oleva delgositinibi on pääasiallinen plasmassa todettava komponentti. Suun kautta tapahtuvan annon jälkeen havaittiin neljä metaboliittia (oksidaation ja glukuronidikonjugaation kautta muodostuneita), joiden pitoisuudet plasmassa olivat < 2 % muuttumattomassa muodossa olevan delgositinibin keskimääräisestä pitoisuudesta. Delgositinibin rajallinen metabolia tapahtuu pääasiallisesti CYP3A4/5:n ja vähemmässä määrin CYP1A1:n, CYP2C19:n ja CYP2D6:n vaikutuksesta.

In vitro -yhteisvaikutustutkimukset

In vitro -tietojen perusteella delgositinibi ei estä eikä indusoi sytokromi P450 -entsyymejä eikä estä kuljetusjärjestelmiä, kuten orgaanisten anionien kuljettajia (OAT), orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidejä (OATP), orgaanisten kationien kuljettajia (OCT), P-glykoproteiinia (P-gp), rintasyövän resistenssiproteiinia (BCRP) tai monilääke- ja toksiiniekstruusioproteiineja (MATE) kliinisesti merkityksellisinä pitoisuuksina.

Delgositinibi on P-glykoproteiinin (P‑gp:n) substraatti ja ihmisen orgaanisten kationien kuljettajaproteiini 2:n (OTC2) ja ihmisen orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 3:n (OAT3) heikko substraatti.

Eliminaatio

Delgositinibi eliminoituu pääasiallisesti munuaisteitse, sillä noin 70–80 % suun kautta annetusta kokonaisannoksesta erittyy muuttumattomassa muodossa virtsaan.

Delgositinibiemulsiovoiteen toistuvan paikalliskäytön jälkeen delgositinibin keskimääräisen puoliintumisajan arvioitiin olevan 20,3 tuntia.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Delgositinibiemulsiovoiteella ei ole tehty muodollisia tutkimuksia maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Paikallisesti annostellun delgositinibin systeeminen altistus on hyvin vähäistä ja delgositinibin metabolia rajallista, joten maksan toiminnan muutoksilla ei todennäköisesti ole mitään vaikutusta delgositinibin eliminaatioon (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta

Delgositinibin farmakokineettisiä parametreja analysoitiin DELTA 2 -tutkimuksessa 96 potilaalla, joilla oli lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m²). Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei todettu kliinisesti merkityksellisiä farmakokinetiikan eroja verrattuna koko tutkimuspopulaatioon. Paikallisesti annostellun delgositinibin systeeminen altistus on hyvin vähäistä, joten munuaisten vajaatoiminta ei todennäköisesti johda kliinisesti merkittäviin muutoksiin delgositinibin altistuksessa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakologista turvallisuutta, genotoksisuutta, fototoksisuutta, paikallista siedettävyyttä, ihon herkistymistä ja juveniilia toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Haittoja on toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa tutkimuksissa todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää paikallishoidossa suurimman ihmisille käytettävän annostuksen riittävän suuressa määrin.

Karsinogeenisuus

Hiirillä tehdyssä, 2 vuoden pituisessa karsinogeenisuustutkimuksessa ei todettu mitään lääkkeeseen liittyviä paikallisia tai systeemisiä neoplastisia vaikutuksia (altistuksilla, jotka olivat AUC-arvon perusteella noin 600‑kertaisia ihmisten altistukseen verrattuna).

Hedelmällisyys ja varhaisvaiheen alkionkehitys

Suun kautta otettu delgositinibi ei vaikuttanut hedelmällisyyteen millään urosrotilla arvioidulla annostasolla (altistukset olivat noin 1 700‑kertaisia ihmisten altistukseen verrattuna). Naarasrotille suun kautta annettu delgositinibi vaikutti naaraiden hedelmällisyyteen (hedelmällisyysindeksin lasku, vähemmän keltarauhasia ja vähemmän implantaatioita), kun altistukset olivat noin 5 800‑kertaisia ihmisten altistukseen verrattuna. Implantaation jälkeisiä alkionmenetyksiä ja elävien alkioiden lukumäärän pienenemistä todettiin altistuksilla, jotka olivat noin 432‑kertaisia ja vastaavasti 1 000‑kertaisia ihmisten altistukseen verrattuna.

Alkion- ja sikiönkehitys

Suun kautta annettu delgositinibi ei aiheuttanut haittavaikutuksia rottien tai kaniinien sikiöille altistuksilla, jotka olivat noin 120‑kertaisia ja vastaavasti 194‑kertaisia ihmisten altistukseen verrattuna. Teratogeenisia vaikutuksia ei todettu millään rotilla tai kaniineilla tutkitulla annoksella (altistukset olivat noin 1 400‑kertaisia ja vastaavasti 992‑kertaisia ihmisten altistukseen verrattuna).

Rotilla todettiin sikiöiden painon pienenemistä ja luustomuutoksia altistuksilla, jotka olivat 512‑kertaisia ihmisten altistukseen verrattuna, ja taipumusta implantaation jälkeisten alkionmenetysten lisääntymiseen altistuksilla, jotka olivat noin 1 400‑kertaisia ihmisten altistukseen verrattuna. Kaniineilla todettiin implantaation jälkeisten alkionmenetysten lisääntymistä, elävien sikiöiden määrän pienenemistä ja taipumusta sikiöiden painon pienenemiseen altistuksilla, jotka olivat noin 992‑kertaisia ihmisten altistukseen verrattuna.

Raskaudenaikaisia vaikutuksia ei ole odotettavissa, sillä systeeminen altistus delgositinibille on erittäin pieni. Varmuuden vuoksi delgositinibin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Pre - ja postnataalinen kehitys

Rotilla suun kautta annettu delgositinibi aiheutti sikiöiden elinkelpoisuuden heikentymistä ja poikasten painon pienenemistä varhaisen postnataalisen vaiheen aikana altistuksilla, jotka olivat > 2 000‑kertaisia ihmisten altistukseen verrattuna. Millään tutkitulla annoksella ei ollut vaikutusta jälkeläisten käyttäytymisen ja oppimisen arviointeihin, sukupuoliseen kypsymiseen tai lisääntymiskykyyn.

Suun kautta annettu delgositinibi erittyi imettävien rottien maitoon pitoisuuksina, jotka olivat noin 3‑kertaisia plasman pitoisuuksiin verrattuna.

Vaikutuksia imetettäviin vauvoihin ei ole odotettavissa, sillä imettävän naisen systeeminen altistus delgositinibille on erittäin pieni. Näin ollen delgositinibia voidaan käyttää imetyksen aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Bentsyylialkoholi (E 1519)

Butyylihydroksianisoli (E 320)

Setostearyylialkoholi

Sitruunahappomonohydraatti (E 330)

Dinatriumedetaatti

Kloorivetyhappo (E 507) (pH:n säätämiseen)

Nestemäinen parafiini

Makrogolisetostearyylieetteri

Puhdistettu vesi

Ei oleellinen.

3 vuotta

Ensimmäisen avaamisen jälkeen: 1 vuosi

Ei saa jäätyä.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ANZUPGO emulsiovoide
20 mg/g (L:ei) 60 g (1003,26 €)

PF-selosteen tieto

Laminaattituubi, jossa on alumiinista valmistettu suojakerros ja pientiheyspolyeteenistä valmistettu sisäkerros sekä polypropeenista valmistettu napsautuskorkki.

Pakkauskoot: Yksi 15 g:n tai 60 g:n tuubi.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai hieman rusehtava emulsiovoide

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ANZUPGO emulsiovoide
20 mg/g 60 g

• Ei korvausta.

D11AH11

19.09.2024