YUVANCI tabletti, kalvopäällysteinen 10/40 mg

Yuvanci 10 mg/20 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg masitentaania ja 20 mg tadalafiilia.

Yuvanci 10 mg/40 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg masitentaania ja 40 mg tadalafiilia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi 10 mg/20 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää noin 147 mg laktoosia (monohydraattina).

Yksi 10 mg/40 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää noin 253 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti

Yuvanci on tarkoitettu keuhkovaltimoiden verenpainetaudin (pulmonaaliarteriahypertensio, PAH) pitkäaikaiseen korvaushoitoon WHO:n toimintakykyluokkaan II–III kuuluville aikuispotilaille, jotka saavat jo ennestään hoitoa masitentaanin ja tadalafiilin yhdistelmällä samanaikaisesti otettavina erillisinä tabletteina.

Hoito tulee aloittaa vain pulmonaalihypertension hoitoon perehtyneen lääkärin määräyksestä ja toteuttaa hänen valvonnassaan.

Hoidon saa aloittaa vain keuhkovaltimoiden verenpainetaudin hoitoon perehtynyt lääkäri ja hoito pitää toteuttaa tällaisen lääkärin seurannassa.

Annostus

Suositeltu Yuvanci-annos on yksi 10 mg:n/40 mg:n tabletti suun kautta kerran päivässä.

• Yuvanci 10 mg/40 mg tabletit on tarkoitettu 10 mg masitentaania ja 40 mg tadalafiilia erillisinä tabletteina parhaillaan ottaville potilaille.
• Yuvanci 10 mg/20 mg tabletit on tarkoitettu 10 mg masitentaania ja 20 mg tadalafiilia erillisinä tabletteina parhaillaan ottaville potilaille. Annos voidaan siedettävyyden perusteella suurentaa 10/40 mg:aan kerran päivässä.

Yuvanci pitää ottaa joka päivä suunnilleen samaan aikaan päivästä.

Annoksen jääminen ottamatta

Jos Yuvanci-annos jää ottamatta, potilaan pitää ottaa se mahdollisimman pian, minkä jälkeen seuraava annos otetaan tavanomaiseen hoitoaikataulun mukaiseen aikaan. Jos annos on jäänyt ottamatta, potilas ei saa ottaa samanaikaisesti kahta annosta.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät

Yli 65‑vuotiaiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Yuvanci-valmistetta ei suositella dialyysihoitoa saaville potilaille eikä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastaville potilaille. Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Yuvanci on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille riippumatta siitä, liittyykö siihen kirroosi (Child–Pugh-luokka C), sekä potilaille, joiden maksan aminotransferaasien pitoisuus on kliinisesti merkittävästi koholla eli yli kolminkertainen normaaleihin viitearvoihin nähden (> 3 × ULN, ULN = upper limit of normal) (ks. kohta Vasta-aiheet). Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka A tai B) sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Yuvanci-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole tutkittu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Kalvopäällysteisiä tabletteja ei saa rikkoa, vaan ne on nieltävä kokonaisina veden kanssa joko ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan. Tablettien rikkomisen tai murskaamisen vaikutusta ei ole tutkittu.

• Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Akuutti sydäninfarkti edeltävien 90 päivän aikana.
• Raskaus (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).
• Käyttö naisille, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä luotettavaa ehkäisyä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).
• Imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).
• Vaikea maksan vajaatoiminta riippumatta siitä, liittyykö siihen kirroosi (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Maksan aminotransferaasipitoisuuksien lähtötasoarvot (aspartaattiaminotransferaasi [ASAT] ja/tai alaniiniaminotransferaasi [ALAT] > 3 x viitearvon yläraja [ULN]) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Vaikea-asteisesti matala verenpaine (< 90/50 mmHg).
• Nitraattien tai guanylaattisyklaasin stimuloijien (kuten riosiguaatin) samanaikainen käyttö (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
• Anamneesissa näköhermon anteriorinen neuropatia (NAION, non-arteriittinen anteriorinen iskeeminen optikusneuropatia).

Maksan toiminta

Keuhkovaltimoiden verenpainetautiin ja endoteliinireseptoriantagonisteihin on liittynyt maksan aminotransferaasiarvojen (ASAT ja ALAT) nousua (ks. kohta Haittavaikutukset). Yuvanci on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille riippumatta siitä, liittyykö siihen kirroosi (Child–Pugh-luokka C), ja potilaille, joiden maksan aminotransferaasipitoisuudet ovat yli kolminkertaiset normaaleihin viitearvoihin nähden (> 3 × ULN). Maksaentsyymikokeet on tehtävä ennen Yuvanci-hoidon aloittamista (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Vasta-aiheet).

Potilaita on seurattava maksavaurion oireiden varalta, ja ALAT- sekä ASAT-pitoisuuksien kuukausittainen seuranta on suositeltavaa. Jos ilmenee pitkittynyttä, selittämätöntä, kliinisesti merkittävää aminotransferaasiarvojen kohoamista tai jos arvojen kohoamiseen liittyy bilirubiiniarvon kohoaminen (> 2 × ULN) tai maksavaurion kliinisiä oireita (esim. keltaisuutta), Yuvanci-hoito on lopetettava.

Jos maksaentsyymiarvot normalisoituvat, Yuvanci-hoidon aloittamista uudelleen voidaan harkita, jos potilaalla ei ole ollut maksavaurion kliinisiä oireita. Maksasairauksiin perehtyneen lääkärin konsultointia suositellaan.

Käyttö naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi

Jos nainen voi tulla raskaaksi, Yuvanci-hoito on syytä aloittaa vain, jos raskaus on suljettu pois, potilaalle on annettu asianmukaista ehkäisyneuvontaa ja potilas käyttää luotettavaa ehkäisyä (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Raskaus ja imetys). Naiset eivät saa tulla raskaaksi yhden kuukauden aikana Yuvanci-hoidon lopettamisesta. Kuukausittaiset raskaustestit Yuvanci-hoidon aikana ovat suositeltavia, jotta raskaus voitaisiin todeta varhain.

Hemoglobiinipitoisuus

Endoteliinireseptoriantagonistien, mukaan lukien masitentaanin, käyttöön on liittynyt hemoglobiinipitoisuuden laskua (ks. kohta Haittavaikutukset). Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa masitentaaniin liittyvä hemoglobiinipitoisuuden lasku ei ollut progressiivista. Arvot vakiintuivat ensimmäisten 4–12 hoitoviikon kuluttua ja pysyivät vakaina pitkäaikaishoidon ajan. Masitentaanin ja muiden endoteliinireseptoriantagonistien käytön yhteydessä on raportoitu punasolusiirtoja vaatineita anemisoitumisia. Yuvanci-hoidon aloittamista ei suositella, jos potilaalla on vaikea anemia. On suositeltavaa, että hemoglobiinipitoisuus mitataan ennen Yuvanci-hoidon aloittamista ja mittauksia toistetaan hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan.

Veno-okklusiivinen keuhkosairaus

Vasodilataattorien (pääasiassa prostasykliinien) käytön yhteydessä on raportoitu keuhkopöhöä potilailla, joilla on veno-okklusiivinen keuhkosairaus. Tästä syystä veno-okklusiivisen keuhkosairauden mahdollisuus on pidettävä mielessä, jos keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavalle potilaalle tulee keuhkopöhön merkkejä Yuvanci-hoidon aikana. Yuvanci-valmisteen antamisesta veno-okklusiivista keuhkosairautta sairastaville potilaille ei ole kliinisiä tietoja, joten Yuvanci-valmisteen antamista tälle potilasryhmälle ei suositella.

Näkö

Tadalafiilin ja muiden PDE5-estäjien käytön yhteydessä on raportoitu näköhäiriöitä, kuten sentraalista seroosia korioretinopatiaa (CSCR) ja näköhermon anteriorista neuropatiaa (NAION). Sentraalinen seroosi korioretinopatia parani useimmiten itsestään tadalafiilin käytön lopettamisen jälkeen. Näköhermon anteriorista neuropatiaa koskevat havainnoitujen tietojen analyysit viittaavat lisääntyneeseen akuutin näköhermon anteriorisen neuropatian riskiin tadalafiilille tai muille PDE5-estäjille altistumisen jälkeen miehillä, joilla on erektiohäiriö. Kaikille Yuvanci-valmistetta käyttäville potilaille pitää kertoa, että äkillisen näköhäiriön, näöntarkkuuden heikkenemisen ja/tai näön vääristymisen ilmetessä on välittömästi lopetettava Yuvanci-valmisteen käyttö ja keskusteltava lääkärin kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet). Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla tiedettiin olevan perinnöllinen verkkokalvoa rappeuttava sairaus, mukaan lukien verkkokalvon pigmenttisurkastuma, eikä valmisteen käyttöä tälle potilasryhmälle suositella.

Heikentynyt kuulo tai äkillinen kuulonmenetys

Tadalafiilin käytön jälkeen on raportoitu äkillistä kuulonmenetystä. Joihinkin tapauksiin liittyi muita riskitekijöitä (kuten ikä, diabetes, korkea verenpaine, aiempi kuulonmenetys ja liitännäissidekudossairaudet), joten potilaita pitää neuvoa hakeutumaan heti lääkärinhoitoon, jos äkillistä kuulon heikkenemistä tai kuulonmenetystä ilmenee.

Priapismi ja siittimen anatominen epämuotoisuus

PDE5-estäjillä hoitoa saaneilla miehillä on raportoitu priapismia. Jos potilaalla on 4 tuntia tai pidempään kestävä erektio, häntä tulee neuvoa hakeutumaan välittömästi lääkärinhoitoon. Jos priapismia ei hoideta välittömästi, seurauksena voi olla siitinkudoksen vaurio ja pysyvä potenssin heikkeneminen. Yuvanci-valmistetta tulee antaa varoen potilaille, joilla on siittimen anatominen epämuotoisuus (kuten siittimen angulaatio, paisuvaiskudoksen fibroosi tai Peyronien tauti) tai jos potilaalla on priapismille mahdollisesti altistava sairaus (kuten sirppisoluanemia, multippeli myelooma tai leukemia).

Munuaisten vajaatoiminta

Dialyysihoitoa saavien potilaiden Yuvanci-hoidosta ei ole kokemusta, joten Yuvanci-valmistetta ei suositella tälle potilasryhmälle. Yuvanci-valmisteen käyttöä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei suositella (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla saattaa olla tavanomaista suurempi matalan verenpaineen ja anemian riski masitentaanihoidon aikana. Sen vuoksi Yuvanci-hoidon aikana on suositeltavaa seurata verenpainetta ja hemoglobiinipitoisuutta.

Yhteisvaikutukset

Yuvanci-valmisteen käyttöä pitää välttää, jos potilas käyttää pitkäaikaisesti voimakkaita CYP3A4:n indusoijia, ja yhdistelmän käyttöä ei suositella, jos potilas käyttää samanaikaisesti voimakkaita CYP3A4:n estäjiä. Yuvanci-valmisteen samanaikaisessa käytössä jonkin sekä kohtalaisesti CYP3A4:ää että CYP2C9:ää estävän valmisteen kanssa on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Sydän- ja verisuonitaudit

Yuvanci-valmisteen käyttöä potilaille, joilla on jokin seuraavista sydän- ja verisuonitaudeista, ei suositella, sillä siitä ei ole kliinisiä tietoja:

• kliinisesti merkittävä aortta- ja hiippaläppäsairaus
• sydänpussin konstriktio
• restriktiivinen tai kongestiivinen sydänlihassairaus
• merkittävä vasemman kammion toimintahäiriö
• henkeä uhkaavat sydämen rytmihäiriöt
• oireinen sepelvaltimotauti
• huonossa hoitotasapainossa oleva korkea verenpaine.

Tadalafiililla on systeemisiä vasodilatoivia ominaisuuksia, joista voi aiheutua ohimenevä verenpaineen lasku. Lääkärin on arvioitava tarkoin, voivatko tällaiset vasodilatoivat vaikutukset vaikuttaa haitallisesti potilaisiin, joilla on tiettyjä perussairauksia, kuten vaikea-asteiseen vasemman kammion ulosvirtausesteeseen, nestevajeeseen, autonomiseen hypotensioon tai matalaan verenpaineeseen lepotilassa.

Alfa₁-salpaajiien ja tadalafiilin samanaikainen käyttö voi aiheuttaa joillekin potilaille oireisen matalan verenpaineen. Siksi Yuvanci-valmisteen ja doksatsosiinin käyttöä yhdistelmänä ei suositella.

A DUE ‑tutkimuksen kaksoissokkoutetussa osassa yli 65‑vuotiailla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa keuhkovaltimoiden verenpainetaudin hoitoon tarkoitetuilla lääkevalmisteilla, raportoitiin sydämen vajaatoimintaa (n = 4) kuukauden kuluessa Yuvanci-hoidon aloittamisesta. Kahdessa tapauksessa neljästä vajaatoiminta korjautui hoidon aikana, kun taas toisten kahden potilaan hoito lopetettiin muiden haittavaikutusten vuoksi (äskettäin varmistunut veno-okklusiivisen keuhkosairauden diagnoosi [tutkimussuunnitelman mukaan poissulkukriteeri] ja anemia).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yuvanci-valmiste sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus Yuvanci-valmisteeseen

Voimakkaat CYP3A4:n indusoijat

Voimakkaat CYP3A4:n indusoijat, mukaan lukien rifampisiini, mäkikuisma, karbamatsepiini ja fenytoiini, voivat heikentää Yuvanci-valmisteen tehoa. Yuvanci-valmisteen samanaikaista käyttöä pitää välttää.

Rifampisiini (600 mg vuorokaudessa) pienensi vakaan tilan masitentaanialtistusta 79 %, mutta ei vaikuttanut altistukseen aktiiviselle metaboliitille.

Rifampisiini (600 mg vuorokaudessa) pienensi tadalafiilin AUC-arvoa 88 % ja C_max-arvoa 46 % verrattuna yksinään annetun tadalafiilin (10 mg) AUC- ja C_max-arvoihin.

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät

Yuvanci-valmisteen käyttöä yhdistelmänä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien, kuten itrakonatsolin, ketokonatsolin, vorikonatsolin, klaritromysiinin, telitromysiinin, nefatsodonin, ritonaviirin ja sakinaviirin, kanssa ei suositella.

Ketokonatsoli (400 mg kerran vuorokaudessa) suurensi masitentaanialtistuksen noin kaksinkertaiseksi. Altistus masitentaanin aktiiviselle metaboliitille pieneni 26 %.

Ketokonatsoli (200 mg vuorokaudessa) suurensi tadalafiilikerta-annoksesta (10 mg) aiheutuvan altistuksen (AUC) kaksinkertaiseksi ja C_max-arvoa 15 % verrattuna yksinään annetun tadalafiilin AUC- ja C_max-arvoihin.

Ketokonatsoli (400 mg vuorokaudessa) suurensi tadalafiilikerta-annoksesta (20 mg) aiheutuvan altistuksen (AUC) nelinkertaiseksi ja C_max-arvoa 22 %.

Ritonaviiri (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa), joka on CYP3A4:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP2D6:n estäjä, suurensi tadalafiilikerta-annoksesta (20 mg) aiheutuvan altistuksen (AUC) kaksinkertaiseksi, mutta ei muuttanut C_max-arvoa.

Ritonaviiri (500 mg tai 600 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) suurensi tadalafiilikerta-annoksesta (20 mg) aiheutuvaa altistusta (AUC) 32 % ja pienensi C_max-arvoa 30 %.

Valmisteet, jotka estävät kohtalaisesti sekä CYP3A4:ää että CYP2C9:ää

Yuvanci-valmisteen samanaikaisessa käytössä sellaisten valmisteiden kanssa, jotka estävät kohtalaisesti sekä CYP3A4:ää että CYP2C9:ää (esim. flukonatsoli ja amiodaroni), on noudatettava varovaisuutta.

Flukonatsoli (400 mg vuorokaudessa), joka on kohtalainen sekä CYP3A4:n että CYP2C9:n estäjä, voi fysiologiaan perustuvan farmakokineettisen mallinnuksen perusteella suurentaa masitentaanialtistuksen noin 3,8-kertaiseksi. Altistus masitentaanin aktiiviselle metaboliitille ei kuitenkaan muuttunut kliinisesti oleellisesti. Tällaiseen mallinnukseen liittyvät epävarmuudet pitää kuitenkin ottaa huomioon.

Kohtalaisten CYP3A4:n estäjien ja kohtalaisten CYP2C9:n estäjien samanaikainen käyttö

Kohtalaisten CYP3A4:n estäjien (esim. siprofloksasiini, siklosporiini, diltiatseemi, erytromysiini, verapamiili) ja kohtalaisten CYP2C9:n estäjien (esim. mikonatsoli ja piperiini) samanaikaisessa käytössä Yuvanci-valmisteen kanssa pitää olla varovainen.

Kohtalaisten CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö

Siklosporiini A (100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa), joka on sekä CYP3A4:n että OATP:n estäjä, ei muuttanut in vivo ‑tutkimuksissa kliinisesti oleellisesti vakaan tilan altistusta masitentaanille ja sen aktiiviselle metaboliitille.

Yuvanci-valmisteen vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Ehkäisytabletit

Masitentaani (10 mg kerran vuorokaudessa) ei vaikuttanut in vivo ‑tutkimuksissa ehkäisytablettien (1 mg noretisteronia ja 35 mikrog etinyyliestradiolia) farmakokinetiikkaan. Tadalafiili (40 mg kerran vuorokaudessa) suurensi vakaan tilan etinyyliestradiolialtistusta (AUC-arvoa) 26 % ja C_max-arvoa 70 %, kun vertailu tehtiin ehkäisytablettien ja lumevalmisteen yhdistelmään. Tadalafiili ei vaikuttanut tilastollisesti merkitsevästi levonorgestreeliin, mikä viittaa siihen, että vaikutus etinyyliestradioliin johtuu tadalafiilista aiheutuvasta suolistossa tapahtuvaa sulfaatiota estävästä vaikutuksesta. Tämän havainnon kliininen merkitys on epävarma, mutta luotettavan ehkäisyn käyttö on pakollista Yuvanci-valmisteen käyttäjille (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Terbutaliini

Suun kautta otetun terbutaliinin altistuksen (AUC-arvo) ja C_max-arvon voidaan olettaa suurenevan samankaltaisesti kuin etinyyliestradiolialtistus suurenee, mikä todennäköisesti johtuu tadalafiilista aiheutuvasta suolistossa tapahtuvaa sulfaatiota estävästä vaikutuksesta. Tämän havainnon kliininen merkitys on epävarma.

CYP1A2:n substraatit (esim. teofylliini)

Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei havaittu, kun tadalafiilia (10 mg) annettiin teofylliinin (epäselektiivinen fosfodiesteraasin estäjä) kanssa. Ainoa farmakodynaaminen vaikutus oli sydämen lyöntitiheyden pieni nousu (3,5 lyöntiä/min).

CYP2C9:n substraatit (esim. R‑varfariini)

Useiden 10 mg:n masitentaaniannosten antaminen kerran vuorokaudessa ei vaikuttanut 25 mg:n varfariinikerta-annoksen jälkeiseen altistukseen S‑varfariinille (CYP2C9:n substraatti) tai R‑varfariinille (CYP3A4:n substraatti). Masitentaani ei vaikuttanut INR-arvoon (International Normalised Ratio) kohdistuvaan varfariinin farmakodynaamiseen vaikutukseen. Varfariini ei vaikuttanut masitentaanin ja sen aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikkaan. Tadalafiililla (10 mg ja 20 mg) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta S‑varfariini- tai R‑varfariinialtistukseen (AUC), eikä tadalafiili vaikuttanut varfariinin aiheuttamiin protrombiiniajan muutoksiin. Tadalafiili ei myöskään lisännyt asetyylisalisyylihapon aiheuttamaa vuotoajan pitenemistä.

P‑glykoproteiinin substraatit (esim. digoksiini)

Tadalafiili (40 mg kerran vuorokaudessa) ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi digoksiinin (P‑gp:n substraatti) farmakokinetiikkaan.

Rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatit:

Masitentaani (10 mg kerran vuorokaudessa) ei vaikuttanut in vivo ‑tutkimuksissa sellaisen lääkkeen farmakokinetiikkaan, joka on BCRP:n substraatti (1 mg riosiguaattia; 10 mg rosuvastatiinia).

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Nitraatit

Tadalafiilin (5 mg, 10 mg ja 20 mg) osoitettiin kliinisissä tutkimuksissa tehostavan nitraattien verenpainetta alentavaa vaikutusta. Tämä yhteisvaikutus kesti yli 24 tuntia eikä se ollut enää havaittavissa 48 tunnin kuluttua viimeisestä tadalafiiliannoksesta. Siksi Yuvanci-valmisteen anto potilaille, jotka käyttävät orgaanista nitraattia missä tahansa muodossa, kuten nitroglyseriiniä, isosorbidi- ja amyylinitraattia, on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Riosiguaatti

Riosiguaatin on kliinisissä tutkimuksissa osoitettu lisäävän PDE5-estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta. Yhdistelmän suotuisasta kliinisestä vaikutuksesta ei ole näyttöä tutkitussa potilasjoukossa. Riosiguaatin ja PDE5-estäjien, mukaan lukien tadalafiili, samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Verenpainelääkkeet (mukaan lukien kalsiumkanavan salpaajat)

Doksatsosiinin (4 mg ja 8 mg vuorokaudessa) ja tadalafiilin (5 mg:n vuorokausiannos ja 20 mg kerta-annoksena) samanaikainen käyttö lisää merkittävästi tämän alfasalpaajan verenpainetta alentavaa vaikutusta. Tällainen vaikutus kestää vähintään 12 tuntia ja voi aiheuttaa oireita, mm. pyörtymistä. Siksi näiden käyttöä yhdistelmänä ei suositella.

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty pienellä terveistä vapaaehtoisista koostuneella tutkimusjoukolla, eikä alfutsosiinilla tai tamsulosiinilla raportoitu tällaisia vaikutuksia.

20 mg tadalafiilia saattaa aiheuttaa verenpainelääkkeitä samanaikaisesti käyttäville potilaille verenpaineen laskua, joka on yleensä vähäistä (poikkeuksena doksatsosiini, ks. edellä) eikä todennäköisesti ole kliinisesti oleellista.

Alkoholi

Tadalafiilin (10 mg tai 20 mg) samanaikainen anto ei vaikuttanut alkoholipitoisuuksiin. Myöskään tadalafiilipitoisuuksissa ei havaittu muutoksia, kun tadalafiilia ja alkoholia annettiin samanaikaisesti.

Tadalafiili (20 mg) ei voimistanut alkoholin aiheuttamaa keskimääräistä verenpaineen laskua (0,7 g/kg eli noin 180 ml 40-prosenttista alkoholia [vodka] 80 kg:n painoiselle miehelle). Joillakin tutkittavilla havaittiin kuitenkin asentohuimausta ja ortostaattista hypotensiota. Potilaille pitää kertoa näistä mahdollisista haittavaikutuksista. Tadalafiili (10 mg) ei voimistanut alkoholin vaikutuksia kognitiiviseen toimintaan.

Prostasykliini ja sen analogit, kuten epoprostenoli tai iloprosti

Yuvanci-valmisteen tehoa ja turvallisuutta prostasykliinin tai sen analogien samanaikaisen käytön yhteydessä ei ole tutkittu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Siksi näiden samanaikaisessa käytössä suositellaan varovaisuutta.

Erektiohäiriöiden hoito

Yuvanci-valmisteen ja muiden PDE5-estäjien tai erektiohäiriöön käytettävien muiden valmisteiden samanaikaisen käytön turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu. Potilaille on kerrottava, ettei Yuvanci-valmistetta pidä käyttää yhdessä näiden lääkevalmisteiden kanssa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehille ja naisille

Jos nainen voi tulla raskaaksi, Yuvanci-hoito on syytä aloittaa vain, jos raskaus on suljettu pois, potilaalle on annettu asianmukaista ehkäisyneuvontaa ja potilas käyttää luotettavaa ehkäisyä (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Naiset eivät saa tulla raskaaksi yhden kuukauden aikana Yuvanci-hoidon lopettamisesta. Kuukausittaiset raskaustestit Yuvanci-hoidon aikana ovat suositeltavia, jotta raskaus voitaisiin todeta varhain.

Yuvanci-valmiste on vasta-aiheista naisille, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä luotettavaa ehkäisyä (ks. kohta Vasta-aiheet).

Raskaus

Yuvanci-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja.

Masitentaanin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja. Eläimillä tehdyissä masitentaanitutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei vielä tunneta.

Tadalafiilin käytöstä raskaana oleville naisille on vähän tietoja.

Yuvanci-valmisteen käyttö raskauden aikana on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö Yuvanci-valmisteen vaikuttavat aineet ihmisillä äidinmaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet masitentaanin erittyvän maitoon. Imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois.

Yuvanci-valmisteen käyttö imetyksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Miesten hedelmällisyys

Uroseläimillä havaittiin masitentaanihoidon jälkeen kivesten siementiehyiden atrofiaa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Endoteliinireseptoriantagonisteja käyttäneillä potilailla on havaittu siittiömäärän vähenemistä. Masitentaanista voi muiden endoteliinireseptoriantagonistien tavoin aiheutua haittavaikutuksia miesten spermatogeneesiin.

Kaksi tadalafiililla tehtyä kliinistä tutkimusta eivät viitanneet hedelmällisyyden heikentymiseen ihmisillä, vaikka joillakin miehillä siittiöiden määrä väheni.

Yuvanci-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaalla voi kuitenkin esiintyä haittavaikutuksia (kuten päänsärky, matala verenpaine), jotka voivat vaikuttaa ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset). Ennen kuin potilaat ajavat moottoriajoneuvoa tai käyttävät koneita, heidän pitää olla tietoisia siitä, miten Yuvanci-valmiste vaikuttaa heihin.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset (Yuvanci-hoitoa saaneilla potilailla) kaksoissokkoutetun ja avoimen A DUE ‑tutkimuksen yhdistetyissä tiedoissa olivat anemia / hemoglobiinipitoisuuden pieneneminen (22,2 %), turvotus/nesteretentio (17,3 %) ja päänsärky (14,1 %). Tässä tutkimuksessa yleisin vakava haittavaikutus oli anemia (1,1 % eli 2 potilasta), ja sen jälkeen yleisimpiä olivat sydämentykytys, matala verenpaine, välivuodot, turvotus/nesteretentio ja influenssa, joita kutakin raportoitiin 1 potilaalla (0,5 %).

Haittavaikutustaulukko

Jäljempänä esitetty turvallisuusprofiili perustuu Yuvanci-valmistetta koskeviin tietoihin sekä sen erillisten komponenttien masitentaanin ja tadalafiilin tunnettuun turvallisuusprofiiliin.

Yuvanci-valmisteen turvallisuutta koskevat tiedot saatiin keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavilla potilailla tehdyistä kaksoissokkoutetusta, vaikuttavalla aineella kontrolloidusta vaiheen 3 kliinisestä tutkimuksesta (A DUE) ja avoimesta jatkotutkimuksesta. Yuvanci-valmistetta saaneiden potilaiden kokonaislukumäärä oli 185 potilasta, ja Yuvanci-altistuksen mediaani oli 59,9 viikkoa.

Masitentaanin ja tadalafiilin tunnetut haittavaikutukset, joita ei havaittu A DUE ‑tutkimuksessa, mainitaan taulukossa 1 erillisten komponenttien eli masitentaanin ja tadalafiilin valmistetietojen perusteella.

Haittavaikutukset luetellaan MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen ja yleisyyden mukaisesti. Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1. Haittavaikutukset Yuvanci-valmistetta, masitentaania ja/tai tadalafiilia saaneilla keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavilla potilailla

^a Kun sama haittavaikutus on havaittu useamman kuin yhden lääkevalmisteen (eli masitentaanin, tadalafiilin ja Yuvanci-valmisteen) käytössä, on mainittu luokka, jonka esiintyvyys on suurin.

^b Ei havaittu kaksoisokkoutetun tutkimuksen tiedoissa Yuvanci-valmisteen yhteydessä, mutta raportoitiin masitentaanimonoterapiassa.

^c Sisältää anemian, raudanpuutosanemian, kroonisesta sairaudesta aiheutuvan anemian, hemoglobiinipitoisuuden pienenemisen, normokromisen anemian, pansytopenian, verenhukka-anemian ja myelofibroosin.

^d Kutinaa havaittiin masitentaanin käytön yhteydessä esiintyvyytenä melko harvinainen

^e Ei havaittu kaksoisokkoutetun tutkimuksen tiedoissa Yuvanci-valmisteen yhteydessä, mutta raportoitiin tadalafiilimonoterapiassa.

^f Tapahtumia, joita ei ole raportoitu rekisteröintitutkimuksissa ja joita ei voida arvioida saatavissa olevien tietojen perusteella. Taulukossa mainitut haittavaikutukset on raportoitu joko tadalafiilin markkinoille tulon jälkeen tai kliinisissä tutkimuksissa, kun tadalafiilia käytettiin erektiohäiriön hoitoon.

^g Sisältää ihon punoituksen ja kuumat aallot.

^h Sisältää runsaat kuukautiset, välivuodot, taajaan toistuvat kuukautiset ja emätinverenvuodon. Esiintyvyys perustuu naisten altistukseen.

ⁱ Sisältää raajaturvotuksen, raajojen turpoamisen, yleistyneen turvotuksen, turpoamisen, luuytimen turvotuksen, nesteretention, nivelten turpoamisen, turvotuksen, hypervolemian ja perikardiumeffuusion.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Matala verenpaine

Endoteliinireseptoriantagonistien, mukaan lukien masitentaanin, käyttöön on liittynyt matalaa verenpainetta. Keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavilla potilailla tehdyn Yuvanci-valmistetta koskeneen A DUE ‑tutkimuksen kaksoissokkoutetun jakson aikana matalan verenpaineen ilmaantuvuus oli Yuvanci-ryhmässä 7,5 %; masitentaani- ja tadalafiilimonoterapiaryhmissä ei raportoitu matalaan verenpaineeseen liittyviä tapahtumia. Yhdistetyssä kaksoissokkoutetussa/avoimessa tutkimuksessa matalan verenpaineen ilmaantuvuus Yuvanci-hoidossa oli 6,5 %.

Keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavilla potilailla tehdyssä pitkäkestoisessa kaksoissokkoutetussa masitentaania koskeneessa SERAPHIN-tutkimuksessa matalaa verenpainetta raportoitiin 7,0 %:lla 10 mg masitentaania monoterapiana saaneista potilaista ja 4,4 %:lla lumelääkeryhmässä.

Turvotus/nesteretentio

Endoteliinireseptoriantagonistien, mukaan lukien masitentaanin, käyttöön on liittynyt turvotusta/nesteretentiota. Keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavilla potilailla tehdyn Yuvanci-valmistetta koskeneen A DUE ‑tutkimuksen kaksoissokkoutetun jakson aikana turvotuksen/nesteretention ilmaantuvuus oli Yuvanci-ryhmässä 20,6 %, masitentaaniryhmässä 14,3 % ja tadalafiiliryhmässä 15,9 %. Yhdistetyssä kaksoissokkoutetussa/avoimessa vaiheessa turvotuksen/nesteretention ilmaantuvuus Yuvanci-hoidossa oli 17,3 %.

SERAPHIN-tutkimuksessa turvotuksen ilmaantuvuus oli 10 mg masitentaania monoterapiana saaneessa ryhmässä 21,9 % ja lumelääkeryhmässä 20,5 %.

Poikkeavat laboratorioarvot

Maksan aminotransferaasipitoisuudet

A DUE -tutkimuksen kaksoissokkoutetussa jaksossa, joka koski Yuvanci-valmisteen käyttöä keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavilla potilailla, tasolle ≥ 3 x ULN kohonneiden aminotransferaasipitoisuuksien ilmaantuvuus oli Yuvanci-ryhmässä 1,0 % ja tadalafiiliryhmässä 4,5 %. Masitentaaniryhmässä ei raportoitu aminotransferaasipitoisuuden kohoamista tasolle ≥ 3 × ULN. Yhdistetyssä kaksoissokkoutetussa/avoimessa vaiheessa Yuvanci-ryhmässä tasolle ≥ 3 × ULN kohonneiden aminotransferaasipitoisuuksien ilmaantuvuus oli 3,4 % ja tasolle ≥ 8 × ULN kohonneiden aminotransferaasipitoisuuksien ilmaantuvuus oli 1,1 %.

SERAPHIN-tutkimuksessa kohonneiden aminotransferaasipitoisuuksien (ALAT/ASAT > 3 × ULN) ilmaantuvuus oli 10 mg masitentaania monoterapiana saaneessa ryhmässä 3,4 % ja lumelääkeryhmässä 4,5 %. Pitoisuuden kohoamista tasolle > 5 × ULN ilmeni 2,5 %:lla potilaista 10 mg masitentaania monoterapiana saaneessa ryhmässä verrattuna 2 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista.

Hemoglobiinipitoisuuden pieneneminen ja anemia

Anemian ilmaantuvuus Yuvanci-valmisteen käyttöä keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavien potilaiden hoitoon koskeneen A DUE ‑tutkimuksen kaksoissokkoutetun jakson aikana oli Yuvanci-ryhmässä 18,7 %, masitentaaniryhmässä 2,9 % ja tadalafiiliryhmässä 2,3 %. Hemoglobiinipitoisuuden keskimääräinen pieneneminen lähtötilanteesta oli Yuvanci-hoidossa viikon 16 aikapisteessä suuruusluokaltaan suurempaa masitentaaniin ja tadalafiiliin verrattuna: Yuvanci-ryhmässä 13,9 g/l (0,87 mmol/l), masitentaaniryhmässä 6,8 g/l (0,42 mmol/l) ja tadalafiiliryhmässä 0,8 g/l (0,05 mmol/l). Tutkimuksen yhdistetyssä kaksoissokkoutetussa/avoimessa vaiheessa Yuvanci-hoitoon liittyi hemoglobiinipitoisuuden keskimääräinen pieneneminen 9,5 g/l (0,59 mmol/l) lähtötilanteesta viikon 47 aikapisteeseen (106 potilasta).

SERAPHIN-tutkimuksessa 10 mg:n masitentaaniannoksiin monoterapiana liittyi hemoglobiinipitoisuuden pienentyminen keskimäärin 10 g/l (0,69 mmol/l) verrattuna lumelääkkeeseen.

Veren valkosolut

Yuvanci-valmisteen käyttöä keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavien potilaiden hoitoon koskeneen A DUE ‑tutkimuksen kaksoissokkoutetussa jaksossa leukosyyttimäärän keskimääräinen väheneminen lähtötilanteesta oli viikon 16 aikapisteessä Yuvanci-hoidossa suurempi kuin masitentaani- ja tadalafiilihoidossa: Yuvanci-ryhmässä 1,4 × 10⁹/l ja masitentaani- ja tadalafiiliryhmissä 0,5 × 10⁹/l. Tutkimuksen yhdistetyssä kaksoissokkoutetussa/avoimessa vaiheessa Yuvanci-hoitoon liittyi leukosyyttimäärän keskimääräinen pieneneminen 1,2 × 10⁹/l lähtötilanteesta viikon 47 aikapisteeseen (106 potilasta).

SERAPHIN-tutkimuksessa 10 mg:n masitentaaniannoksiin monoterapiana liittyi leukosyyttimäärän väheneminen keskimäärin 0,7 × 10⁹/l lähtötilanteesta, mutta lumehoitoa saaneilla potilailla ei todettu muutosta.

Trombosyytit

Yuvanci-valmisteen käyttöä keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavien potilaiden hoitoon koskeneen A DUE ‑tutkimuksen kaksoissokkoutetussa jaksossa trombosyyttimäärän keskimääräinen väheneminen lähtötilanteesta oli viikon 16 aikapisteessä Yuvanci-ryhmässä 16,2 × 10⁹/l, kun se oli masitentaaniryhmässä 19,3 × 10⁹/l ja tadalafiiliryhmässä 5,6 × 10⁹/l. Tutkimuksen yhdistetyssä kaksoissokkoutetussa/avoimessa vaiheessa Yuvanci-hoitoon liittyi trombosyyttimäärän keskimääräinen pieneneminen 16,6 × 10⁹/l lähtötilanteesta viikon 47 aikapisteeseen (104 potilasta).

SERAPHIN-tutkimuksessa 10 mg:n masitentaaniannoksiin monoterapiana liittyi trombosyyttimäärän väheneminen lähtötilanteesta keskimäärin 17 × 10⁹/l verrattuna keskimääräiseen vähenemiseen 11 × 10⁹/l lumehoitoa saaneilla potilailla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Masitentaania on annettu terveille tutkittaville enintään 600 mg:n kerta-annoksina. Haittavaikutuksina havaittiin päänsärkyä, pahoinvointia ja oksentelua. Tadalafiilia on annettu terveille tutkittaville enintään 500 mg:n kerta-annoksina. Haittavaikutukset olivat samankaltaisia kuin pienempiä annoksia käytettäessä. Erillisten komponenttien tietojen perusteella dialyysistä ei todennäköisesti ole hyötyä. Yliannostuksen yhteydessä on ryhdyttävä tarvittaviin tavanomaisiin tukitoimenpiteisiin.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: verenpainelääkkeet, keuhkoverenpainetaudin lääkkeet. ATC-koodi: C02KX54

Vaikutusmekanismi

Yuvanci on yhdistelmävalmistetabletti, joka sisältää kahta suun kautta otettavaa komponenttia. Näiden komponenttien vaikutusmekanismit keuhkoverenpainetaudin lievittämiseksi ovat erilaiset: masitentaani on endoteliinireseptoriantagonisti (ERA) ja tadalafiili on fosfodiesteraasi 5:n estäjä (PDE5-estäjä).

Masitentaani on suun kautta otettuna aktiivinen, voimakas endoteliinireseptorin (ET) antagonisti, joka vaikuttaa sekä ET_A- että ET_B-reseptoreihin. Se on noin 100 kertaa selektiivisempi ET_A- kuin ET_B-reseptoriin in vitro. Masitentaani kiinnittyy suurella affiniteetilla ja pitkäksi aikaa ihmisen keuhkovaltimoiden sileälihassolujen ET-reseptoreihin. Endoteliini 1 (ET‑1) ja sen reseptorit (ET_A ja ET_B) välittävät monia erilaisia vaikutuksia, kuten vasokonstriktiota, fibroosia, proliferaatiota, hypertrofiaa ja inflammaatiota. Keuhkovaltimoiden verenpainetaudin kaltaisten sairauksien yhteydessä paikallinen endoteliinijärjestelmä voimistuu ja on osallisena verisuonten hypertrofiassa ja elinvaurioissa.

Tadalafiili on voimakas ja selektiivinen PDE5:n estäjä. PDE5-entsyymi hajottaa syklistä guanosiinimonofosfaattia (cGMP). Keuhkovaltimoiden verenpainetautiin liittyy heikentynyt verisuonen endoteeliperäinen typpioksidin vapautuminen, jonka seurauksena cGMP:n pitoisuus keuhkoverisuonten sileälihaksessa pienenee. PDE5 on keuhkoverisuoniston tärkein fosfodiesteraasi. Kun tadalafiili estää PDE5-entsyymiä, cGMP:n pitoisuus suurenee, mistä seuraa keuhkoverisuonten sileälihassolujen relaksaatio ja keuhkoverisuoniston vasodilaatio.

Kliininen teho ja turvallisuus

Yuvanci-valmisteen teho osoitettiin monikansallisessa kaksoissokkoutetussa, adaptiivisessa, satunnaistetussa, vaikuttavalla aineella kontrolloidussa, rinnakkaisryhmillä tehdyssä monikeskustutkimuksessa (A DUE) 187:llä keuhkovaltimoiden verenpainetautia (WHO:n toimintakykyluokka II–III) sairastavalla potilaalla. Tutkimus oli suunniteltu vertaamaan Yuvanci-valmisteen tehoa ja turvallisuutta sekä masitentaani- että tadalafiilimonoterapiaan. Potilaat, joiden keuhkovastus (pulmonary vascular resistance, PVR) oli vähintään 240 dyn×s/cm⁵, satunnaistettiin saamaan Yuvanci-valmistetta (10 mg masitentaania ja 40 mg tadalafiilia) (n = 108), 10 mg masitentaanimonoterapiaa (n = 35) tai 40 mg tadalafiilimonoterapiaa (n = 44) kerran päivässä.

Potilaat, jotka eivät saaneet lähtötilanteessa hoitoa PDE5-estäjällä terapeuttisella annoksella, saivat viikon titrausjakson ajan 10 mg masitentaania ja 20 mg tadalafiilia.

Potilaat, jotka saivat hoitoa kaksoissokkoutetun hoitojakson ajan (n = 186), joko eivät olleet aiemmin saaneet mitään keuhkovaltimoiden verenpainetautiin spesifistä monoterapiaa (52,7 %) tai saivat parhaillaan jotakin endoteliinireseptoriantagonistia (17,2 %) tai jotakin PDE5-estäjää (30,1 %). Tutkimukseen mukaan otetuilla potilailla oli idiopaattinen keuhkovaltimoiden verenpainetauti (50,5 %), perinnöllinen keuhkovaltimoiden verenpainetauti (4,8 %), sidekudossairauteen liittyvä keuhkovaltimoiden verenpainetauti (34,9 %) tai perinnölliseen sydänsairauteen liittyvä keuhkovaltimoiden verenpainetauti (3,2 %). Potilaiden keski-ikä oli 50,2 vuotta (vaihteluväli 18–80), 20,4 % potilaista oli ≥ 65‑vuotiaita, 22 % oli miehiä ja 61,8 % oli valkoihoisia. Tutkimukseen mukaan tullessa 51,1 %:lla potilaista oli WHO:n toimintakykyluokka II ja 48,9 %:lla oli WHO:n toimintakykyluokka III.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli PVR:n muutos, joka ilmaistaan viikon 16 arvon ja lähtöarvon suhteena keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavilla potilailla ja jota verrattiin Yuvanci-hoitoa ja lääkeaineita erikseen monoterapiana saaneilla potilailla.

Keskeinen toissijainen päätetapahtuma oli 6 minuutin kävelytestissä lähtötilanteesta hoitoviikkoon 16 tapahtuneen muutoksen keskiarvo keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavilla potilailla, kun muutosta verrattiin Yuvanci-hoitoa ja lääkeaineita erikseen monoterapiana saaneiden potilaiden välillä.

Hemodynamiikka

Yuvanci-hoidossa todettiin tilastollisesti merkitsevä teho 0,71 (95 %:n luottamusväli 0,61–0,82, p < 0,0001), joka kuvastaa PVR:n 29 %:n alenemaa masitentaaniin verrattuna, ja 0,72 (95 %:n luottamusväli 0,64–0,80, p < 0,0001), joka kuvastaa PVR:n 28 %:n alenemaa tadalafiiliin verrattuna (taulukko 2). Yuvanci-valmisteella havaittiin yhdenmukainen teho ensimmäiseen päätetapahtumaan kaikissa potilaiden alaryhmissä, jotka olivat ikä, sukupuoli, etninen tausta ja WHO:n toimintakykyluokka lähtötilanteessa. Yhdenmukainen teho havaittiin lisäksi potilailla, jotka joko eivät olleet saneet aiemmin hoitoa tai jotka olivat aiemmin altistuneet jollekin endoteliinireseptoriantagonistille tai PDE5-estäjälle.

Taulukko 2. PVR:n muutos lähtötilanteesta hoitoviikkoon 16

PVR = keuhkovastus (pulmonary vascular resistance), n = potilaiden lukumäärä

Fyysinen suorituskyky

6 minuutin kävelytestissä havaittiin numeerinen paraneminen verrattaessa Yuvanci-hoitoa joko masitentaaniin tai tadalafiiliin (taulukko 3).

Taulukko 3. Muutos 6 minuutin kävelytestissä lähtötilanteesta hoitoviikkoon 16

n = potilaiden lukumäärä

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Yuvanci-valmisteen käytöstä keuhkovaltimoiden verenpainetaudin hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Yuvanci-valmisteena annettujen masitentaanin ja tadalafiilin biologinen hyötyosuus oli verrannollinen sen kanssa, kun 10 mg masitentaania ja 40 mg tadalafiilia annettiin samanaikaisesti erillisinä valmisteina. Bioekvivalenssi varmistettiin terveille tutkittaville annetun kerta-annoksen jälkeen. Yuvanci-valmisteen (10 mg masitentaania ja 20 mg tadalafiilia) bioekvivalenssi varmistettiin myös 10 mg:n masitentaaniannoksen ja 20 mg:n tadalafiiliannoksen käytössä erillisinä valmisteina.

Imeytyminen

Kun Yuvanci-tabletti (10 mg masitentaania ja 40 mg tadalafiilia) annettiin terveille tutkittaville runsasrasvaisen aterian yhteydessä, ruoan ei havaittu vaikuttavan masitentaanin farmakokinetiikkaan, ja tadalafiilin AUC-arvo pysyi muuttumattomana, mutta C_max-arvo suureni 45 %. Tadalafiilin C_max-arvon tällaista suurenemista ei katsottu kliinisesti merkittäväksi.

10 mg:n masitentaaniannoksen ja 20 mg:n tadalafiiliannoksen farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja, kun Yuvanci-tabletti (10 mg masitentaania ja 20 mg tadalafiilia) annettiin terveille tutkittaville runsasrasvaisen, runsaskalorisen aterian jälkeen.

Masitentaani

Masitentaanin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 9 tunnin kuluttua lääkkeen annosta.

Tadalafiili

Tadalafiili imeytyy hyvin suun kautta otettuna ja havaittu plasman keskimääräinen huippupitoisuus (C_max) saavutetaan 2 tunnissa (mediaani) annoksen ottamisesta. Suun kautta otetun tadalafiilin absoluuttista hyötyosuutta ei ole määritetty.

Jakautuminen

Masitentaani

Masitentaani ja sen aktiivinen metaboliitti sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin (> 99 %), pääasiassa albumiiniin ja vähäisemmässä määrin happamaan alfa-1-glykoproteiiniin. Masitentaani ja sen aktiivinen metaboliitti ACT‑132577 jakautuvat näennäisen jakautumistilavuuden (Vss/F) perusteella (masitentaani noin 50 l ja ACT‑132577 noin 40 l) tehokkaasti kudoksiin.

Tadalafiili

Jakautumistilavuuden keskiarvo on noin 77 l, mikä osoittaa, että tadalafiili jakautuu kudoksiin. Terapeuttisilla pitoisuuksilla 94 % plasmassa olevasta tadalafiilista sitoutuu proteiineihin. Heikentynyt munuaistoiminta ei vaikuta proteiineihin sitoutumiseen.

Terveiden tutkittavien siemennesteessä havaittiin alle 0,0005 % annetusta annoksesta.

Biotransformaatio

Masitentaani

Masitentaanilla on neljä ensisijaista metaboliareittiä. Farmakologisesti aktiivisen metaboliitin tuottaa sulfamidin oksidatiivinen depropylaatio. Reaktio on riippuvainen sytokromi P450 ‑järjestelmästä, pääosin CYP3A4-isoentsyymistä (noin 99 %) ja vähäisemmässä määrin CYP2C8-, CYP2C9- ja CYP2C19-isoentsyymeistä. Aktiivinen metaboliitti kiertää ihmisen plasmassa ja saattaa osallistua farmakologiseen vaikutukseen. Muiden metaboliareittien tuotteilla ei ole farmakologista aktiivisuutta. Näissä reiteissä CYP2C9:n osuus on merkittävä ja CYP2C8:n, CYP2C19:n ja CYP3A4:n osuus on pieni.

Tadalafiili

Tadalafiili metaboloituu pääasiassa CYP3A4-isoentsyymin kautta. Pääasiallinen kiertävä metaboliitti on metyylikatekoliglukuronidi. Tämän metaboliitin PDE5:een kohdistuva vaikutus on vähintään 13 000 kertaa heikompi kuin tadalafiilin. Havaittujen metaboliittipitoisuuksien ei siis oleteta olevan kliinisesti aktiivisia.

Eliminaatio

Masitentaani

Masitentaanin ja sen aktiivisen metaboliitin pitoisuus plasmassa pienenee hitaasti siten, että masitentaanin näennäinen eliminaation puoliintumisaika on noin 16 tuntia ja aktiivisen metaboliitin osalta se on 48 tuntia. Masitentaani eliminoituu vasta voimakkaan metaboloitumisen jälkeen. Suuri osa (noin 50 % annoksesta) erittyy virtsaan.

Tadalafiili

Terveiden tutkittavien suun kautta ottaman tadalafiilin puhdistuman keskiarvo on 3,4 l/h ja puoliintumisajan keskiarvo on 24 tuntia.

Tadalafiili erittyy pääasiassa inaktiivisina metaboliitteina lähinnä ulosteisiin (noin 61 % annoksesta) ja vähemmässä määrin virtsaan (noin 36 % annoksesta).

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Masitentaani

Toistuvan annon jälkeen masitentaanin farmakokinetiikka on suhteessa annokseen enimmillään annokseen 30 mg saakka, annos 30 mg mukaan lukien.

Tadalafiili

Terveillä tutkittavilla tadalafiilialtistus (AUC-arvo) lisääntyi suhteessa annokseen annosvälillä 2,5–20 mg. Kun annos on 20–40 mg, altistuksen havaitaan lisääntyvän vähemmän kuin suhteessa annokseen. Kun tadalafiilia käytetään annoksina 20 mg ja 40 mg kerran vuorokaudessa, vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutetaan 5 vuorokaudessa, jolloin altistus on noin puolitoistakertainen kerta-annoksen jälkeiseen altistukseen verrattuna.

Farmakokineettiset yhteisvaikutustutkimukset

Kliinisillä masitentaani- ja tadalafiiliannoksilla ei ole tunnettuja vaikutuksia CYP450-isoentsyymeihin tai kuljettajaproteiineihin.

Masitentaani tai tadalafiili lääkeaineiden kuljettajaproteiinien substraattina:

Masitentaani ei ole P‑gp:n/MDR-1:n substraatti. Masitentaani ja sen aktiivinen metaboliitti eivät ole OATP1B1:n ja OATP1B3:n oleellisia substraatteja, mutta ne pääsevät maksaan passiivisen diffuusion avulla. Tadalafiili on P‑gp:n substraatti.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Yuvanci-valmisteen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, masitentaanialtistus suureni 1,3‑kertaiseksi ja altistus aktiiviselle metaboliitille 1,6‑kertaiseksi. Tämän lisäyksen ei katsota olevan kliinisesti oleellinen masitentaanimonoterapian kannalta.

Tadalafiilikerta-annoksilla (5–20 mg) tehdyissä kliinisissä farmakologisissa tutkimuksissa tadalafiilialtistus (AUC) noin kaksinkertaistui tutkittavilla, joilla oli lievä (kreatiniinipuhdistuma 51–80 ml/min) tai keskivaikea (kreatiniinipuhdistuma 31–50 ml/min) munuaisten vajaatoiminta, samoin kuin tutkittavilla, joilla oli loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta ja jotka saivat dialyysihoitoa. Hemodialyysipotilailla C_max oli 41 % suurempi kuin terveillä tutkittavilla. Hemodialyysin osuus tadalafiilin eliminaatiossa on mitätön.

Yuvanci-valmistetta ei suositella dialyysihoitoa saaville potilaille eikä potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), koska tadalafiilialtistus (AUC) suurenee, siitä ei ole kliinistä kokemusta eikä puhdistumaan ei voida vaikuttaa dialyysilla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Yuvanci-valmisteen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Lievässä maksan vajaatoiminnassa masitentaanialtistus pieneni 21 % ja altistus aktiiviselle metaboliitille pieneni 20 %, keskivaikeassa maksan vajaatoiminnassa masitentaanialtistus pieneni 34 % ja altistus aktiiviselle metaboliitille pieneni 25 % ja vaikeassa maksan vajaatoiminnassa masitentaanialtistus pieneni 6 % ja altistus aktiiviselle metaboliitille pieneni 25 %. Tämän altistuksen pienenemisen ei katsota olevan kliinisesti oleellinen masitentaanimonoterapian kannalta.

Tutkittavilla, joilla oli lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A ja B), tadalafiilialtistus (AUC) 10 mg:n annosta käytettäessä on verrattavissa terveiden tutkittavien altistukseen. Tadalafiilin turvallisuudesta vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka C) sairastaville potilaille on vähän kliinisiä tietoja. Tadalafiilin antamisesta kerran päivässä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tietoja saatavissa.

Keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavat potilaat

Keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavilla potilailla masitentaanialtistus oli noin 1,2 kertaa suurempi ja altistus masitentaanin aktiiviselle metaboliitille oli noin 1,3 kertaa suurempi kuin terveillä tutkittavilla.

Keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavien potilaiden tadalafiilialtistus oli 1,3 kertaa suurempi kuin terveillä tutkittavilla.

Näiden erojen ei katsottu olevan kliinisesti oleellisia.

Iäkkäisiin potilaisiin liittyviä tai etniseen taustaan tai sukupuoleen liittyviä kliinisesti oleellisia vaikutuksia masitentaanin ja tadalafiilin farmakokinetiikkaan ei havaittu.

Diabetespotilailla ei havaittu kliinisesti oleellisia vaikutuksia tadalafiilin farmakokinetiikkaan.

Yuvanci-valmisteella ei ole tehty prekliinisiä tutkimuksia. Prekliiniset toksikologiset tiedot perustuvat masitentaanilla ja tadalafiililla erikseen tehtyjen tutkimusten havaintoihin.

Masitentaani

Sepelvaltimoiden intiman paksunemista havaittiin koirilla ihmisen altistukseen verrattuna 17‑kertaisen altistuksen yhteydessä 4–39 hoitoviikon kuluttua. Löydöksen ei lajispesifisen herkkyyden ja turvallisuusmarginaalin perusteella katsota olevan oleellinen ihmisille.

Masitentaani ei ollut genotoksinen tavanomaisissa in vitro- ja in vivo ‑koesarjoissa. Masitentaani ei ollut fototoksista in vivo kerta-annoksen jälkeen, kun altistus oli enintään 24‑kertainen ihmisen altistukseen verrattuna.

Kaksi vuotta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa ei havaittu karsinogeenisuutta ihmisen altistukseen verrattuna 18‑kertaisen altistuksen yhteydessä rotilla eikä 116‑kertaisen altistuksen yhteydessä hiirillä.

Pitkäaikaisissa toksisuustutkimuksissa urosrotilla (turvallisuusmarginaali 11,6) ja uroskoirilla (turvallisuusmarginaali 5,8) havaittiin kivesten siementiehyiden laajentumista. Siementiehyiden laajentuminen oli täysin korjautuvaa. Kahden hoitovuoden jälkeen kivesten siementiehyiden atrofiaa havaittiin rotilla, kun altistus oli 4‑kertainen ihmisen altistukseen verrattuna. Elinikäisessä karsinogeenisuustutkimuksessa rotilla ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa koirilla todettiin hypospermatogeneesiä altistuksilla, joiden turvallisuusmarginaalit ovat 9,7 (rotta) ja 23 (koira). Hedelmällisyyttä koskeva turvallisuusmarginaali oli urosrotilla 18 ja naarasrotilla 44.

Masitentaani oli teratogeenista kaniineille ja rotille kaikilla tutkituilla annoksilla. Kummallakin lajilla havaittiin kardiovaskulaarisia poikkeavuuksia ja alaleukaluun kaaren fuusion poikkeavuuksia.

Masitentaanin anto naarasrotille tiineyden loppuvaiheen ja imetyksen aikana vähensi poikasten eloonjääntiä ja heikensi jälkeläisten lisääntymiskykyä, kun emon altistus oli 5‑kertainen verrattuna ihmisen altistukseen. Jälkeläiset altistuivat masitentaanille tiineyden loppuvaiheessa ja maidon välityksellä imeväiskauden aikana.

Postnataalinen hoito elinpäivinä 4–114 aiheutti nuorille rotille painonkehityksen hidastumista, joka vaikutti sekundaarisesti kehitykseen (kivesten laskeutumisen viive, korjautuva pitkien luiden kasvun hidastuminen, kiimakierron pidentyminen). Alkiokuolemien lisääntymistä sekä ennen implantaatiota että sen jälkeen, poikueiden keskimääräistä pienentymistä ja kivesten ja lisäkivesten painon pienentymistä havaittiin, kun altistus oli 7‑kertainen verrattuna ihmisen altistukseen. Kivesten siementiehyiden atrofiaa ja vaikutuksia lisääntymismuuttujiin ja siemennesteen morfologiaan havaittiin, kun altistus oli 3,8‑kertainen verrattuna ihmisen altistukseen.

Tadalafiili

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Tablettiydin

Hydroksipropyyliselluloosa

Matalasubstituutioasteinen hydroksipropyyliselluloosa (E463a)

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti (E470b)

Mikrokiteinen selluloosa (E460i)

Polysorbaatti 80 (E433)

Povidoni (E1201)

Natriumtärkkelysglykolaatti

Natriumlauryylisulfaatti

Yuvanci 10 mg/20 mg kalvopäällyste

Hypromelloosi

Punainen rautaoksidi (E172)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Laktoosimonohydraatti

Talkki (E553b)

Titaanidioksidi (E171)

Triasetiini (E1518)

Yuvanci 10 mg/40 mg kalvopäällyste

Hypromelloosi

Laktoosimonohydraatti

Talkki (E553b)

Titaanidioksidi (E171)

Triasetiini (E1518)

Ei oleellinen.

2 vuotta.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

YUVANCI tabletti, kalvopäällysteinen
10/40 mg (L:kyllä) 30 x 1 fol (2530,71 €)

PF-selosteen tieto

Yuvanci 10 mg/20 mg kalvopäällysteiset tabletit

30 × 1 kalvopäällysteistä tablettia alumiinisissa yksittäispakatuissa läpipainopakkauksissa, joihin on integroitu kuivausainetta. Valmisteeseen kosketuksessa oleva kerros on polyeteenikerros, jossa ei ole kuivausainetta.

Yuvanci 10 mg/40 mg kalvopäällysteiset tabletit

30 × 1 kalvopäällysteistä tablettia alumiinisissa yksittäispakatuissa läpipainopakkauksissa, joihin on integroitu kuivausainetta. Valmisteeseen kosketuksessa oleva kerros on polyeteenikerros, jossa ei ole kuivausainetta.

Valmisteen kuvaus:

Yuvanci 10 mg/20 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleanpunaisia, pitkänomaisia kalvopäällysteisiä tabletteja, joiden koko on 13 mm × 6 mm ja joiden toiselle puolelle on kaiverrettu 1020 ja vastakkaiselle puolelle MT.

Yuvanci 10 mg/40 mg kalvopäällysteiset tabletit

Valkoisia tai lähes valkoisia, pitkänomaisia kalvopäällysteisiä tabletteja, joiden koko on 15 mm × 7 mm ja joiden toiselle puolelle on kaiverrettu 1040 ja vastakkaiselle puolelle MT.

Ei erityisvaatimuksia.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

YUVANCI tabletti, kalvopäällysteinen
10/40 mg 30 x 1 fol

• Peruskorvaus (40 %).

C02KX54

27.09.2024