EXBLIFEP kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 2/0,5 g

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiopullo sisältää 2 g:aa kefepiimia vastaavan määrän kefepiimidihydrokloridimonohydraattia ja 0,5 g enmetatsobaktaamia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva-aine välikonsentraattia varten).

EXBLIFEP on tarkoitettu seuraavien infektioiden hoitoon aikuisille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka):

• komplisoituneet virtsatieinfektiot, mukaan lukien pyelonefriitti
• sairaalakeuhkokuume, mukaan lukien hengityskonehoitoon liittyvä keuhkokuume.

Bakteremiapotilaiden hoito, kun bakteremia liittyy tai sen epäillään liittyvän johonkin edellä mainituista infektioista.

Bakteerilääkkeiden asianmukaista käyttöä koskevat viralliset suositukset on huomioitava.

Annostus

Komplisoituneissa virtsatieinfektioissa, mukaan lukien pyelonefriitissä, suositeltu annos potilaille, joiden munuaistoiminta on normaali, on 2 g/0,5 g kefepiimia/enmetatsobaktaamia 8 tunnin välein 2 tunnin kestoisena infuusiona laskimoon.

Potilaille, joiden munuaispuhdistuma on lisääntynyt (eGFR > 150 ml/min), suositellaan infuusion pidentämistä 4 tunnin kestoiseksi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Sairaalakeuhkokuumeessa, mukaan lukien hengityskonehoitoon liittyvässä keuhkokuumeessa, suositeltu annos potilaille, joiden munuaistoiminta on normaali, on 2 g/0,5 g kefepiimia/enmetatsobaktaamia 8 tunnin välein 4 tunnin kestoisena infuusiona laskimoon.

Tavanomainen hoidon pituus on 7–10 päivää. Yleisesti ottaen hoidon vähimmäispituuden on oltava 7 päivää ja enimmäispituuden 14 päivää. Enintään 14 päivän hoito saattaa olla tarpeen bakteremiapotilaille.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille pelkän iän perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen on suositeltavaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joiden absoluuttinen arvioitu glomerulusten suodatusnopeus (eGFR) on alle 60 ml/min (ks. kohdat Farmakokinetiikka). Annossuositukset eriasteista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille on annettu taulukossa 1.

Jatkuvaa munuaisten korvaushoitoa saavat potilaat tarvitsevat suuremman annoksen kuin hemodialyysipotilaat. Jatkuvaa munuaisten korvaushoitoa saavien potilaiden annos on määritettävä korvaushoidolla saavutettavan puhdistuman perusteella (CL_CRRT, ml/min).

Jos potilaan munuaistoiminnassa havaitaan muutoksia, seerumin kreatiniinipitoisuutta ja eGFR-arvoa on seurattava vähintään kerran päivässä ja potilaan annosta on muutettava tarpeen mukaan.

Potilaille, joilla on sairaalakeuhkokuume, mukaan lukien hengityskonehoitoon liittyvä keuhkokuume, infuusion keston on oltava 4 tuntia riippumatta munuaisten vajaatoiminnan asteesta.

Taulukko 1: Suositeltu EXBLIFEP-annostus munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

EXBLIFEP annetaan infuusiona laskimoon.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

• Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Yliherkkyys kefalosporiinia sisältäville bakteerilääkkeille.
• Vaikea yliherkkyys (esim. anafylaktinen reaktio, vaikea ihoreaktio) muun tyyppisille beetalaktaamirakenteisille bakteerilääkkeille (esim. penisilliineille, karbapeneemeille tai monobaktaameille).

Yliherkkyysreaktiot

Kefepiimin ja kefepiimi-enmetatsobaktaamin käytössä on raportoitu vakavia ja joskus kuolemaan johtaneita yliherkkyysreaktioita (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

Potilaat, joilla on esiintynyt yliherkkyyttä beetalaktaamiantibiooteille, saattavat myös olla yliherkkiä kefepiimi-enmetatsobaktaamille. Ennen hoidon aloittamista on huolellisesti selvitettävä, onko potilaalla esiintynyt aiempia yliherkkyysreaktioita beetalaktaamiantibiooteille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kefepiimi-enmetatsobaktaamia on annettava varoen potilaille, joilla on esiintynyt astmaa tai allergiataipumusta.

Potilasta on tarkkailtava huolellisesti ensimmäisen annon aikana. Allergisen reaktion tapauksessa hoito on lopetettava heti ja potilaalle annettava asianmukaista ensihoitoa.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta on muutettava munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joiden absoluuttinen eGFR on alle 60 ml/min (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kefepiimi-enmetatsobaktaamia saaneilla munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joiden annosta ei pienennetty, on raportoitu korjautuvaa enkefalopatiaa (tajunnan häiriöt mukaan lukien sekavuus, aistiharhat, letargia ja kooma), myoklonusta, epileptisiä kohtauksia (myös ei-konvulsiivisia epileptisiä sarjakohtauksia) ja/tai munuaisten toiminnan pettämistä. Joissakin tapauksissa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on raportoitu neurotoksisuutta annoksen muuttamisesta huolimatta.

Potilaan munuaistoimintaa on seurattava huolellisesti, jos mahdollisesti munuaistoksisia lääkevalmisteita, kuten aminoglykosideja ja voimakkaita diureetteja, annetaan samanaikaisesti kefepiimi-enmetatsobaktaamin kanssa.

Clostridium difficile -infektioon liittyvä ripuli

Kefepiimi-enmetatsobaktaamin käytössä on raportoitu Clostridioides difficile -infektioon liittyvää ripulia, jonka vaikeusaste voi vaihdella lievästä ripulista kuolemaan johtavaan koliittiin. Clostridioides difficile -infektioon liittyvän ripulin mahdollisuus on huomioitava, jos potilaalla ilmenee ripulia kefepiimi-enmetatsobaktaamin annon aikana tai sen jälkeen. Kefepiimi-enmetatsobaktaamihoidon lopettamista ja elintoimintoja tukevaa hoitoa yhdistettynä spesifiseen Clostridioides difficile -infektion hoitoon on tällöin harkittava. Peristaltiikkaa estäviä lääkevalmisteita ei saa antaa.

Resintentit mikrobit

Kefepiimi-enmetatsobaktaamin käyttö saattaa johtaa resistenttien mikrobien liikakasvuun, mikä voi vaatia hoidon keskeyttämistä tai muita asiaankuuluvia toimenpiteitä.

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa iän perusteella. Koska iäkkäiden potilaiden munuaistoiminta on suuremmalla todennäköisyydellä heikentynyt, annostus on valittava huolellisesti ja munuaistoimintaa on seurattava.

Kliinisten tietojen rajallisuus

Sairaalakeuhkokuume, mukaan lukien hengityskonehoitoon liittyvä keuhkokuume

Kefepiimi-enmetatsobaktaamin käyttö sairaalakeuhkokuumetta, mukaan lukien hengityskonehoitoon liittyvää keuhkokuumetta, sairastaville potilaille perustuu kokemuksiin pelkästä kefepiimihoidosta sekä kefepiimi-enmetatsobaktaamin farmakokineettis-farmakodynaamisiin analyyseihin.

Antibakteerisen vaikutuskirjon rajallisuus

Kefepiimi tehoaa heikosti tai ei ollenkaan useimpiin grampositiivisiin ja anaerobisiin eliöihin (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka). Myös muita bakteerilääkkeitä on käytettävä silloin, kun tällaisten taudinaiheuttajien tiedetään tai epäillään myötävaikuttavan infektioprosessiin.

Enmetatsobaktaamin vaikutuskirjo kattaa luokan A laajakirjoisia beetalaktamaaseja (ESBL). Enmetatsobaktaami ei luotettavasti estä luokan A karbapenemaaseihin kuuluvaa Klebsiella pneumoniae -karbapenemaasia (KPC), eikä se estä luokan B, luokan C tai luokan D beetalaktamaaseja. Kefepiimi ei yleisesti ottaen hydrolysoidu luokan C AmpC-beetalaktamaasien ja luokan D OXA-48-karbapenemaasien vaikutuksesta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Vaikutus serologisten tutkimusten tuloksiin

Suoran tai epäsuoran Coombsin kokeen tulos saattaa kefepiimi-enmetatsobaktaamihoidon aikana muuttua positiiviseksi ilman näyttöä hemolyysista, kuten on nähty kefepiimihoidossa.

Kefalosporiiniantibiootit saattavat aiheuttaa väärän positiivisen tuloksen glukosurialle kuparireduktiotesteissä (Benediktin tai Fehlingin liuos tai Clinitest-tabletit), mutta ei entsyymitesteissä (glukoosioksidaasi). Siksi virtsan glukoosi on suositeltavaa määrittää entsymaattisiin glukoosioksidaasireaktioihin perustuvilla testeillä.

Enmetatsobaktaamilla ei ole tehty kliinisiä yhteisvaikutustutkimuksia. Kuitenkin in vitro -tutkimusten perusteella ja eliminaatioreitit huomioiden todennäköisyys enmetatsobaktaamin farmakokineettisille yhteisvaikutuksille on pieni.

Samanaikainen hoito bakteriostaattisten antibioottien kanssa saattaa häiritä beetalaktaamiantibioottien vaikutusta. Kefalosporiiniantibiootit voivat voimistaa kumariiniantikoagulanttien vaikutusta, kuten on nähty kefepiimihoidossa.

Raskaus

Kefepiimi-enmetatsobaktaamin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja.

Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisia vaikutuksia kliinisesti oleellisella enmetatsobaktaamialtistuksella, mutta ei merkkejä teratogeenisuudesta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Enmetatsobaktaamia saa käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi tarpeen ja hyöty äidille on suurempi kuin lapseen kohdistuva riski.

Imetys

Fysikaalis-kemialliset tiedot viittaavat siihen, että kefepiimi-enmetatsobaktaami erittyy ihmisillä äidinmaitoon. Kefepiimi-enmetatsobaktaamin on osoitettu erittyvän rottien maitoon. Imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois.

On päätettävä, lopetetaanko imetys vai pidättäydytäänkö kefepiimi-enmetatsobaktaamihoidosta, ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Kefepiimin ja enmetatsobaktaamin vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Kefepiimilla tai enmetatsobaktaamilla hoidetuilla rotilla ei ole havaittu hedelmällisyyden heikentymistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

EXBLIFEP-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Mahdolliset haittavaikutukset, kuten tajunnantilan muutokset, huimaus, sekavuus tai aistiharhat, saattavat vaikuttaa ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Yliannostus).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät faasin 3 tutkimuksessa esiintyneet haittavaikutukset olivat ALAT-arvon nousu (4,8 %), ASAT-arvon nousu (3,5 %), ripuli (2,9 %) ja infuusiokohdan laskimotulehdus (1,9 %). Yhdellä potilaalla esiintyi vakavana haittavaikutuksena Clostridioides difficile -infektioon liittyvä koliitti (0,2 %, 1/516).

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu pelkän kefepiimin käytössä kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoille tulon jälkeen ja/tai kefepiimi-enmetatsobaktaamin faasin 2 ja/tai faasin 3 tutkimuksissa.

Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-termistöä käyttäen elinjärjestelmäluokan ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on kussakin yleisyysluokassa esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2.Haittavaikutukset elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan

Elinjärjestelmäluokka	Yleisyys	MedDRA Preferred Term -termi
Infektiot	Melko harvinainen	Clostridioides difficile -infektioon liittyvä ripuli, suun kandidiaasia, emätininfektio
	Harvinainen	Kandidainfektioa
Veri ja imukudos	Hyvin yleinen	Positiivinen Coombsin koea
	Yleinen	Protrombiiniajan pidentyminena, aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan pidentyminena, anemiaa, eosinofiliaa
	Melko harvinainen	Trombosytopenia, leukopeniaa, neutropeniaa
	Tuntematon	Aplastinen anemiab, hemolyyttinen anemiab, agranulosytoosia
Immuunijärjestelmä	Harvinainen	Anafylaktinen reaktioa, angioedeemaa,  allerginen ihottuma
	Tuntematon	Anafylaktinen sokkia
Aineenvaihdunta ja ravitsemus	Tuntematon	Väärä positiivinen tulos glukosuriallea
Psyykkiset häiriöt	Tuntematon	Sekavuusa, aistiharhata
Hermosto	Yleinen	Päänsärky
	Melko harvinainen	Huimaus
	Harvinainen	Kouristuskohtausa, parestesiaa, makuhäiriö
	Tuntematon	Koomaa, letargiaa, enkefalopatiaa, tajunnantilan muutosa, myoklonusa
Verisuonisto	Yleinen	Infuusiokohdan laskimotulehdus
	Harvinainen	Vasodilataatioa
	Tuntematon	Verenvuotob
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina	Harvinainen	Hengenahdistusa
Ruoansulatuselimistö	Yleinen	Ripuli
	Melko harvinainen	Pseudomembranoottinen koliitti, koliitti, oksentelu, pahoinvointi
	Harvinainen	Vatsakipu, ummetus
Maksa ja sappi	Yleinen	ALAT-arvon nousu, ASAT-arvon nousu, veren bilirubiinin nousu, AFOS-arvon nousu
Iho ja ihonalainen kudos	Yleinen	Ihottuma
	Melko harvinainen	Eryteema, nokkosihottuma, kutina
	Tuntematon	Toksinen epidermaalinen nekrolyysib, Stevens-Johnsonin oireyhtymäb, erythema multiformeb
Munuaiset ja virtsatiet	Melko harvinainen	Veren urean nousu, veren kreatiniinin nousu
	Tuntematon	Munuaisten vajaatoimintaa, toksinen nefropatiab
Sukupuolielimet ja rinnat	Harvinainen	Ulkosynnyttimien ja emättimen kutina
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat	Yleinen	Infuusiokohdan reaktio, pistoskohdan kipu, pistoskohdan tulehdus
	Melko harvinainen	Kuumea, infuusiokohdan tulehdus
	Harvinainen	Vilunväristykseta
Tutkimukset	Yleinen	Amylaasiarvon nousu, lipaasiarvon nousu, laktaattidehydrogenaasiarvon nousu

^a: Haittavaikutusta on raportoitu pelkän kefepiimin käytössä.

^b: Haittavaikutuksen katsotaan yleisesti liittyvän muihin saman luokan yhdisteisiin (luokkavaikutus).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet

Yliannostuksen oireisiin kuuluvat enkefalopatia (tajunnan häiriöt mukaan lukien sekavuus, aistiharhat, letargia ja kooma), myoklonus ja epileptiset kohtaukset (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hoito

Vahingossa tapahtuneita yliannostuksia on esiintynyt, kun munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille on annettu suuria annoksia (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikeassa yliannostuksessa, etenkin jos potilaan munuaistoiminta on heikentynyt, hemodialyysilla voidaan edistää kefepiimin ja enmetatsobaktaamin poistumista elimistöstä. Peritoneaalidialyysista ei ole hyötyä tässä tapauksessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset bakteerilääkkeet, muut beetalaktaamirakenteiset bakteerilääkkeet, neljännen sukupolven kefalosporiinit, ATC-koodi: J01DE51

Vaikutusmekanismi

Kefepiimi vaikuttaa bakterisidisesti sitoutumalla penisilliiniä sitoviin proteiineihin (PBP) ja estämällä niitä, mikä vuorostaan estää peptidoglykaanisoluseinän synteesiä. Kefepiimi ei yleisesti ottaen hydrolysoidu luokan C AmpC- ja luokan D OXA-48-entsyymien vaikutuksesta.

Enmetatsobaktaami on sulbaktaamin johdannainen ja beetalaktamaasin estäjä, joka on rakenteellisesti sukua penisilliinille. Enmetatsobaktaami sitoutuu beetalaktamaaseihin ja estää kefepiimin hydrolysoitumista. Se tehoaa luokan A laajakirjoisiin beetalaktamaaseihin. Enmetatsobaktaami ei luotettavasti estä luokan A karbapenemaaseihin kuuluvaa Klebsiella pneumoniae -karbapenemaasia, eikä se estä luokan B, luokan C tai luokan D beetalaktamaaseja.

Resistenssi

Kefepiimi-enmetatsobaktaamiin mahdollisesti vaikuttavia bakteerien resistenssimekanismeja ovat mutantit tai hankitut PBP-proteiinit, ulkokalvon läpäisevyyden vähentyminen kumman tahansa yhdisteen suhteen, kumman tahansa yhdisteen aktiivinen ulospumppaus sekä resistenssi enmetatsobaktaamin estovaikutukselle ja kyky hydrolysoida kefepiimia.

Antibakteerinen vaikutus yhdistelmäkäytössä muiden lääkkeiden kanssa

Lääkevalmisteiden yhdistelmiä koskevissa in vitro -tutkimuksissa ei havaittu antagonistisia vaikutuksia kefepiimi-enmetatsobaktaamin ja atsitromysiinin, atstreonamin, klindamysiinin, daptomysiinin, doksisykliinin, gentamisiinin, levofloksasiinin, linetsolidin, metronidatsolin, trimetoprimi-sulfametoksatsolin tai vankomysiinin välillä.

Herkkyystestauksen raja-arvot

Mikrobilääkeherkkyyttä käsittelevä eurooppalainen komitea (EUCAST) on vahvistanut mikrobilääkeherkkyyden testausta koskevat MIC-arvon (pienin bakteerin kasvun estävä pitoisuus) tulkintakriteerit aineelle kefepiimi-enmetatsobaktaami, ja ne luetellaan täällä:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokineettinen/farmakodynaaminen suhde

Kefepiimin antimikrobisen vaikutuksen on osoitettu korreloivan parhaiten sen antovälin ajallisen prosenttiosuuden kanssa, jolloin vaikuttavan aineen vapaa pitoisuus on kefepiimi-enmetatsobaktaamin pienintä bakteerien kasvua estävää pitoisuutta suurempi (% fT > MIC). Enmetatsobaktaamin farmakokineettinen/farmakodynaaminen indeksi oli se ajallinen prosenttiosuus antovälistä, jolloin vaikuttavan aineen vapaa pitoisuus oli kynnyspitoisuutta suurempi (% fT > C_T).

Kliininen teho spesifisiä taudinaiheuttajia vastaan

Seuraavassa kunkin käyttöaiheen alla luetellut taudinaiheuttajat olivat herkkiä kefepiimi-enmetatsobaktaamille in vitro, ja teho niitä vastaan on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa.

Komplisoituneet virtsatieinfektiot mukaan lukien pyelonefriitti

Gramnegatiiviset mikrobit:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis

Kliinistä tehoa seuraavia hyväksyttyjen käyttöaiheiden kannalta olennaisia taudinaiheuttajia vastaan ei ole varmistettu, mutta in vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että ne ovat herkkiä kefepiimille ja kefepiimi-enmetatsobaktaamille hankinnaisten resistenssimekanismien puuttuessa:

Gramnegatiiviset mikrobit:

• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Serratia marcescens
• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Providencia rettgeri
• Providencia stuartii
• Acinetobacter baumannii
• Pseudomonas aeruginosa
• Enterobacter cloacae

Grampositiiviset mikrobit:

• Staphylococcus aureus (vain metisilliinille herkät)

In vitro -tiedot viittaavat siihen, että seuraavat lajit eivät ole herkkiä kefepiimi-enmetatsobaktaamille:

• Enterococcus spp.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset EXBLIFEP-valmisteen käytöstä gramnegatiivisten mikrobien aiheuttamien infektioiden hoidossa (käyttöaiheissa ”komplisoituneiden virtsatieinfektioiden, mukaan lukien pyelonefriitin, hoito”, ”sairaalakeuhkokuumeen, mukaan lukien hengityskonehoitoon liittyvän keuhkokuumeen, hoito” ja ”bakteremiapotilaiden hoito, kun bakteremia liittyy tai sen epäillään liittyvän johonkin edellä mainituista infektioista”) yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Kun potilaille, joilla oli komplisoitunut virtsatieinfektio, annettiin 2 g kefepiimia ja 0,5 g enmetatsobaktaamia 2 tunnin kestoisena infuusiona laskimoon 8 tunnin välein, päivinä 1 ja 7 mitatut huippupitoisuudet plasmassa (C_max) olivat kefepiimilla 87–100 mikrog/ml ja enmetatsobaktaamilla 17–20 mikrog/ml.

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa ei havaittu merkittävää eroa C_max- ja AUC-arvoissa terveiden tutkittavien ja komplisoitunutta virtsatieinfektiota sairastavien potilaiden välillä.

Jakautuminen

Kefepiimi ja enmetatsobaktaami jakautuvat hyvin ruumiinnesteisiin ja kudoksiin mukaan lukien keuhkoputkien limakalvoihin. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella kefepiimin kokonaisjakautumistilavuus oli 16,9 litraa ja enmetatsobaktaamin 20,6 litraa.

Kefepiimista noin 20 % sitoutuu seerumin proteiineihin seerumipitoisuudesta riippumatta. Enmetatsobaktaamin seerumin proteiineihin sitoutuminen on hyvin vähäistä.

Terveillä tutkittavilla tehty epiteelinesteen (ELF) tutkimus osoitti kefepiimin ja enmetatsobaktaamin keuhkoihin kulkeutuvien osuuksien olevan samankaltaisia, enimmillään 73 % ja 62 %, kun infuusion alkamisesta oli kulunut 8 tuntia. Biologinen jakautumiskerroin fAUC (epiteelineste/plasma) koko 8 tunnin antovälillä oli kefepiimilla 47 % ja enmetatsobaktaamilla 46 %.

Biotransformaatio

Kefepiimi metaboloituu vähäisessä määrin. Päämetaboliitti on N-metyylipyrrolidiini (NMP), jonka osuus annetusta annoksesta on noin 7 %.

Enmetatsobaktaamin metaboloituminen maksassa on minimaalista.

Eliminaatio

Sekä kefepiimi että enmetatsobaktaami erittyvät pääasiassa muuttumattomina lääkeaineina munuaisten kautta.

Komplisoitunutta virtsatieinfektiota sairastaville potilaille samanaikaisesti annettujen 2 g:n kefepiimi- ja 500 mg:n enmetatsobaktaamiannosten keskimääräiset eliminaation puoliintumisajat olivat 2,7 tuntia ja 2,6 tuntia.

Kefepiimiannoksesta noin 85 % erittyi muuttumattomana virtsaan. Enmetatsobaktaamiannoksesta noin 90 % erittyi muuttumattomana virtsaan 24 tunnin kuluessa. Enmetatsobaktaamin munuaispuhdistuma oli keskimäärin 5,4 l/h ja kokonaispuhdistuma keskimäärin 8,1 l/h.

Toistuvat, 8 tunnin välein 7 päivän ajan laskimoon annetut kefepiimi- ja enmetatsobaktaami-infuusiot eivät johtaneet kummankaan lääkeaineen kumuloitumiseen terveillä tutkittavilla, joiden munuaistoiminta oli normaali.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Kertainfuusiona laskimoon annetun kefepiimin ja enmetatsobaktaamin huippupitoisuudet plasmassa (C_max) ja plasman pitoisuus-aikakäyrän alle jäävät pinta-alat (AUC) suurenivat suhteessa annokseen tutkitulla annosvälillä (kefepiimilla 1–2 g ja enmetatsobaktaamilla 0,6–4 g).

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Kefepiimin farmakokinetiikkaa on tutkittu iäkkäillä (vähintään 65-vuotiailla) miehillä ja naisilla. Iäkkäillä potilailla lääkkeen turvallisuus ja teho olivat samankaltaisia kuin aikuisilla yleensä, mutta iäkkäiden potilaiden munuaispuhdistuma oli pienempi ja eliminaation puoliintumisaika hieman pidempi. Annoksen muuttaminen on tarpeen iäkkäille potilaille, joiden munuaistoiminta on heikentynyt (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Enmetatsobaktaamin populaatiofarmakokineettisessä analyysissa iäkkäiden potilaiden farmakokineettisissä parametreissä ei havaittu kliinisesti oleellisia muutoksia.

Munuaisten vajaatoiminta

Kefepiimin AUC_0inf-arvo, kun annosta ei muutettu, oli munuaistoiminnaltaan normaaleihin tutkittaviin verrattuna noin 1,9 kertaa suurempi lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, noin 3 kertaa suurempi keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, noin 5 kertaa suurempi vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja noin 12 suurempi loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla, joille annettiin dialyysihoitoa ennen kefepiimi-enmetatsobaktaamin antoa.

Enmetatsobaktaamin AUC_0inf-arvo, kun annosta ei muutettu, oli lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla noin 1,8 kertaa suurempi, keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla noin 3 kertaa suurempi, vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla noin 5 kertaa suurempi ja loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla, joille annettiin dialyysihoitoa ennen kefepiimi-enmetatsobaktaamin antoa, noin 11 suurempi kuin munuaistoiminnaltaan normaaleilla tutkittavilla.

Systeemisen altistuksen ylläpitäminen samanlaisena kuin munuaistoiminnaltaan normaaleilla potilailla edellyttää annoksen muuttamista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika hemodialyysihoitoa saavilla tutkittavilla (n = 6) oli kefepiimin osalta 23,8 tuntia ja enmetatsobaktaamin osalta 16,5 tuntia annosta. Hemodialyysipotilaiden annokset on annettava välittömästi dialyysin jälkeen (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tutkittavilla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus, hemodialyysi suurensi systeemistä puhdistumaa, kun dialyysi tehtiin annon jälkeen (kefepiimin puhdistuma oli 2,1 l/h ja enmetatsobaktaamin puhdistuma 3,0 l/h), verrattuna siihen, kun dialyysi tehtiin ennen antoa kefepiimin puhdistuma oli 0,7 l/h ja enmetatsobaktaamin puhdistuma 0,8 l/h).

Kefepiimin puoliintumisaika jatkuvaa peritoneaalidialyysia saavilla potilailla oli 19 tuntia.

Lisääntynyt munuaispuhdistuma

Populaatiofarmakokineettistä mallia käyttävät simulaatiot osoittivat systeemisen altistuksen olevan 28 % pienempi potilailla, joiden kreatiniinin puhdistuma oli normaalia suurempi (> 150 ml/min), verrattuna munuaistoiminnaltaan normaaleihin (80–150 ml/min) potilaisiin. Farmakokinetiikka/farmakodynamiikka huomioiden infuusion kesto on suositeltavaa pidentää 4 tuntiin tällaisille potilaille asianmukaisen systeemisen altistuksen ylläpitämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut kefepiimin 1 g:n kerta-annoksen jälkeiseen farmakokinetiikkaan.

Enmetatsobaktaamin metaboloituminen maksassa on minimaalista, ja on epätodennäköistä, että maksan vajaatoiminta vaikuttaa lääkeaineen farmakokinetiikkaan. Annosta ei näin ollen tarvitse muuttaa.

Pediatriset potilaat

Kefepiimi-enmetatsobaktaamin farmakokinetiikkaa ei ole vielä arvioitu alle 18-vuotiailla potilailla.

Kefepiimi

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, lisääntymistoksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Eläimillä ei tehty pitkäaikaisia tutkimuksia karsinogeenisuuden arvioimiseksi.

Enmetatsobaktaami

Farmakologista turvallisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Enmetatsobaktaamilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Yleinen toksisuus

Rotilla havaittiin annosriippuvaista glykogeenin kertymistä maksasoluihin ja siihen liittyvää maksan painon nousua, kun eläimille oli annettu pelkkää enmetatsobaktaamia laskimoon kerran päivässä 28 päivän ajan. Vastaavasti koirilla havaittiin yksittäisten solujen kystistä degeneraatiota/nekroosia ja kohonneita kolesteroli- ja maksaentsyymiarvoja, kun eläimille oli annettu pelkkää enmetatsobaktaamia laskimoon kerran päivässä vastaavan ajan.

Enmetatsobaktaamin maksavaikutukset eivät muuttunet tai pahentuneet annettaessa enmetatsobaktaamia samanaikaisesti kefepiimin kanssa. Enmetatsobaktaamin ja kefepiimin enintään 4 viikkoa (rotilla) ja enintään 13 viikkoa (koirilla) kestäneen kerran päivässä laskimoon annon jälkeen hoitoon liittyviä maksahaittavaikutuksia (jotka korjautuivat ainakin osittain) havaittiin rotilla annoksella 250/500 mg/kg/vrk (AUC_0-24 195 mikrog*h/ml) ja koirilla annoksella 200/400 mg/kg/vrk (AUC_0-24 639 mikrog*h/ml). Nämä annokset vastasivat rotilla 0,86-kertaista ja koirilla 2,8-kertaista kliinistä altistusta suurimpaan ihmisille suositeltuun annokseen verrattuna (AUC_0-24 226 mikrog*h/ml). Rottien NOAEL-annos 125/250 mg/kg/vrk vastasi 0,57-kertaista ja koirien NOAEL-annos 50/100 mg/kg/vrk 0,71-kertaista kliinistä altistusta suurimpaan ihmisille suositeltuun annokseen verrattuna.

Lisääntymistoksisuus

Rotilla ja kaniineilla tehdyssä enmetatsobaktaamin lisääntymistoksisuutta arvioivassa tutkimuksessa havaittiin kallon luutumisen hidastumista sekä rotilla että kaniineilla. Kaniineilla raportoitiin lisäksi implantaation jälkeisten keskenmenojen lisääntymistä, sikiöiden keskipainon alentumista ja luustomuutoksia (rintalastan luiden yhteen kasvamista). Näitä vaikutuksia havaittiin kliinisesti oleellisilla annoksilla, ja niihin liittyi myös toksisuutta emolle. Rottien NOAEL-annos 250 mg/kg/vrk vastasi 1,14-kertaista ja kaniinien NOAEL-annos 50 mg/kg/vrk 1,10-kertaista kliinistä altistusta suurimmalla ihmisille suositellulla annoksella.

Rotilla tehdyssä peri- ja postnataalisessa tutkimuksessa F1-sukupolvessa havaittiin poikasten painon alenemista, vieroittamattomien poikasten kehityksen lievää viivästymistä sekä muutamalla uroksella motorisen toiminnan vähentymistä kypsymisvaiheessa. Neljäntenä syntymänjälkeisenä päivänä lopetetuilla poikasilla ei havaittu poikkeavuuksia, lukuun ottamatta takaraajojen leesioita (käpälän kiertyminen ja/tai turvotus), jotka raportoitiin kahdella eri poikueisiin kuuluneella F2-sukupolven poikasella annoksella 500 mg/kg/vrk. F1-sukupolven NOAEL-annos 125 mg/kg/vrk vastasi 0,68-kertaista ja emon toksisuuden ja F2-sukupolven kehityksen NOAEL-annos 250 mg/kg/vrk 1,14-kertaista kliinistä altistusta suurimmalla ihmisille suositellulla annoksella.

L-arginiini

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden tai liuosten kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Tämä lääkevalmiste on fysikaalisesti ja kemiallisesti yhteensopimaton seuraavien antibioottien kanssa: metronidatsoli, vankomysiini, gentamisiini, tobramysiinisulfaatti ja netilmisiinisulfaatti. Jos samanaikainen hoito on tarpeen, lääkeaineet on annettava erillään toisistaan.

2 vuotta.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen

Käyttökuntoon saatetun injektiopullon sisältö on laimennettava välittömästi.

Laimentamisen jälkeen

Kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan enintään 6 tuntia jääkaappisäilytyksessä (2 °C–8 °C) ja sen jälkeen 2 tuntia 25 °C:ssa.

Mikrobiologisesta näkökulmasta lääkevalmiste on käytettävä välittömästi, ellei pakkauksen avaamistapa tai valmisteen käyttökuntoon saattamiseen tai laimentamiseen käytetty menetelmä sulje pois mikrobikontaminaation riskiä. Ellei valmistetta käytetä heti, käytön aikaiset säilytysajat ja -säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EXBLIFEP kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
2/0,5 g (L:ei) 10 x 1 kpl (1480,77 €)

PF-selosteen tieto

20 ml:n injektiopullo (tyypin I kirkasta lasia), jossa on tulppa (bromobutyylikumia) ja repäisysinetti.

Pakkauskoko: 10 injektiopulloa.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai kellertävä jauhe.

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu infusoitavaksi laskimoon. Injektiopullot ovat kertakäyttöisiä.

Infuusioliuoksen valmistamisessa on käytettävä aseptista tekniikkaa.

Annosten valmistaminen

Kefepiimi-enmetatsobaktaami on yhteensopiva 0,9-prosenttisen (9 mg/ml) natriumkloridi-injektioliuoksen, 5-prosenttisen glukoosi-injektioliuoksen sekä glukoosi-injektioliuoksen ja natriumkloridi-injektioliuoksen yhdistelmän (2,5 % glukoosia ja 0,45 % natriumkloridia) kanssa.

EXBLIFEP toimitetaan kuivana jauheena kerta-annoksen sisältävässä injektiopullossa, jonka sisältö on saatettava käyttökuntoon ja laimennettava alla annettujen ohjeiden mukaisesti ennen laskimoon infusoimista.

Valmista tarvittava annos laskimoon infusoimista varten saattamalla injektiopullo käyttökuntoon seuraavien sekä jäljempänä olevan taulukon 3 ohjeiden mukaisesti:

1. Vedä 10 ml yhteensopivaa injektioliuosta 250 ml:n infuusiopussista, ja saata sillä kefepiimi-enmetatsobaktaami-injektiopullo käyttökuntoon.
2. Liuota kuiva-aine pyörittämällä injektiopulloa varovasti. Käyttökuntoon saatetun kefepiimi-enmetatsobaktaamiliuoksen kefepiimipitoisuus on noin 0,20 g/ml ja enmetatsobaktaamipitoisuus noin 0,05 g/ml. Käyttökuntoon saatetun liuoksen määrä on noin 10 ml.
   VAROITUS: KÄYTTÖKUNTOON SAATETTUA LIUOSTA EI SAA PISTÄÄ SUORAAN.
   
   Ennen laskimoon infusoimista käyttökuntoon saatettu liuos on laimennettava välittömästi 250 ml:n infuusiopussissa (yhteensopivalla injektioliuoksella). Laimenna käyttökuntoon saatettu liuos vetämällä käyttökuntoon saatetun injektiopullon koko sisältö tai osa sisällöstä alla olevan taulukon 3 mukaisesti ja lisäämällä se takaisin infuusiopussiin.
3. Laimennetun liuoksen laskimoon infusoiminen on tehtävä 8 tunnin kuluessa, jos liuosta on säilytetty jääkaapissa (eli 2–8 °C:n lämpötilassa, kun liuosta on säilytetty jääkaapissa alle 6 tunnin ajan, ennen kuin sen annetaan lämmetä huoneenlämpöiseksi ja se infusoidaan huoneenlämpöisenä 2–4 tunnin kuluessa).

Taulukko 3:Kefepiimi-enmetatsobaktaamiannosten valmistaminen

Tarkasta injektiopullo ennen käyttöä. Injektiopulloa saa käyttää vain, jos liuoksessa ei näy hiukkasia. Käytä ainoastaan kirkkaita liuoksia.

Kuten muut kefalosporiinit, kefepiimi-enmetatsobaktaamiliuokset voivat muuttua säilytysolosuhteista riippuen kellertäviksi tai kellanruskeiksi. Tämä ei kuitenkaan vaikuta negatiivisesti valmisteen tehoon.

Valmistettu liuos on annettava infuusiona laskimoon.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

EXBLIFEP kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
2/0,5 g 10 x 1 kpl

• Ei korvausta.

J01DE51

21.03.2024