VYVGART infuusiokonsentraatti, liuosta varten 20 mg/ml

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää 400 mg efgartigimodi alfaa (20 mg/ml).

Efgartigimodi alfa on rekombinantti ihmisen immunoglobuliini G1:stä (IgG1) johdettu Fc-fragmentti, joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi injektiopullo sisältää 67,2 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti)

Vyvgart on tarkoitettu lisälääkkeeksi tavanomaiseen hoitoon aikuispotilaille, joilla on yleistynyt myasthenia gravis (gMG) ja jotka ovat asetyylikoliinireseptori (AChR) -vasta-ainepositiivisia.

Valmistetta saa antaa vain terveydenhoitoalan ammattilainen hyväksytyn käyttöaiheen hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Efgartigimodi alfaa saa antaa vain terveydenhuollon ammattilainen neuromuskulaarisista sairauksista kärsivien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Suositeltu annos on 10 mg/kg yhtenä tunnin pituisena laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa 4 viikon ajan. Seuraavat hoitojaksot tulee antaa kliinisen arvion mukaan. Hoitojaksojen tiheys voi vaihdella potilaittain (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Kliinisessä kehitysohjelmassa varhaisin aika seuraavan hoitojakson aloittamiselle oli 7 viikkoa edellisen hoitojakson ensimmäisestä infuusiosta. Seuraavien hoitojaksojen aloittamisen turvallisuutta aiemmin kuin 7 viikon kuluttua edellisen hoitojakson alkamisesta ei ole varmistettu.

Vähintään 120 kg painaville potilaille suositeltu annos on 1 200 mg (3 injektiopulloa) per infuusio (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Väliin jäänyt annos

Jos aikataulun mukainen infuusio ei ole mahdollinen, hoito voidaan antaa enintään 3 vuorokautta ennen tai jälkeen aikataulun mukaista ajankohtaa. Tämän jälkeen alkuperäistä annostusohjelmaa on jatkettava, kunnes hoitojakso on suoritettu loppuun. Jos jotakin annosta on lykättävä yli 3 vuorokautta, kyseistä annosta ei pidä antaa, jotta kaksi peräkkäistä annosta annetaan vähintään 3 vuorokauden välein.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

65-vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Tiedot turvallisuudesta ja tehosta potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta, ovat vähäisiä. Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta. Turvallisuutta ja tehoa koskevia tietoja on hyvin vähän potilaista, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Tietoja maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole saatavilla. Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Efgartigimodi alfan turvallisuutta ja tehoa pediatristen potilaiden hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Tämä lääkevalmiste annetaan vain laskimonsisäisenä infuusiona. Lääkevalmistetta ei saa antaa injektiona laskimoon eikä bolusinjektiona. Se on laimennettava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä ennen antoa kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet kuvatulla tavalla.

Tämä lääkevalmiste on annettava 1 tunnin kuluessa. Infuusioon ja yliherkkyyteen liittyvien reaktioiden asianmukaisen hoidon on oltava helposti saatavilla ennen efgartigimodi alfan antamista. Jos infuusioreaktioita ilmenee, infuusio on annettava hitaammin, keskeytettävä tai lopetettava kokonaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lääkkeenanto

• Tarkista liuos silmämääräisesti hiukkasten varalta ennen antoa.
• Infusoi yhteensä 125 ml laimennettua lääkevalmistetta 1 tunnin aikana 0,2 µm:n suodatinta käyttäen. Anna liuos täysimääräisesti ja huuhtele lopuksi koko letku 9 mg/ml:n (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä.
• Vyvgart on annettava välittömästi laimentamisen jälkeen, ja laimennetun liuoksen infuusio on suoritettava loppuun 4 tunnin kuluessa laimentamisesta.
• Kemiallinen ja fysikaalinen käytön aikainen stabiilius on osoitettu 24 tunnin ajan 2 ‑ 8 °C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta, ellei laimennusmenetelmä poissulje mikrobikontaminaation riskiä, valmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. Ei saa jäätyä. Anna laimennetun lääkevalmisteen lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen antoa. Infuusio on suoritettava loppuun 4 tunnin kuluessa jääkaapista ottamisesta. Laimennettua lääkevalmistetta ei saa lämmittää millään muulla tavalla kuin huoneilmassa.
• Jos infuusioreaktioita ilmenee, infuusio on annettava hitaammin, keskeytettävä tai lopetettava kokonaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Muita lääkevalmisteita ei saa injisoida infuusioletkun sivuportteihin eikä sekoittaa Vyvgart‑valmisteen kanssa.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Myasthenia Gravis Foundation of American (MGFA) -luokan V potilaat

Efgartigimodi alfan käyttöä ei ole tutkittu MGFA:n luokka V -potilailla (eli myasteeninen kriisi), jonka määritelmänä on intubaatio mekaanisen ventilaation kanssa tai ilman sitä, paitsi tavanomaisen postoperatiivisen hoidon yhteydessä. Ajallista järjestystä myasthenia graviksen kriisin vakiintuneiden hoitojen ja efgartigimodi alfan välillä on harkittava, ja hoitojen mahdolliset yhteisvaikutukset on huomioitava (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Infektiot

Koska efgartigimodi alfa aiheuttaa ohimenevää IgG-pitoisuuksien pienenemistä, infektioriski voi suurentua (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka). Yleisimmät kliinisissä tutkimuksissa havaitut infektiot olivat ylähengitystieinfektiot ja virtsatieinfektiot (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilasta on seurattava infektioiden kliinisten merkkien ja oireiden varalta Vyvgart-hoidon aikana. Jos potilaalla on aktiivinen infektio, efgartigimodi alfa -hoidon jatkamisen tai keskeyttämisen hyöty-haittasuhdetta on arvioitava, kunnes infektio on hävinnyt. Jos vakava infektio ilmenee, efgartigimodi alfa -hoidon lykkäämistä on harkittava, kunnes infektio on parantunut.

Infuusioreaktiot ja yliherkkyysreaktiot

Infuusioreaktioita, kuten ihottumaa tai kutinaa, voi ilmetä. Kliinisessä tutkimuksessa infuusioreaktiot olivat lieviä tai kohtalaisia eivätkä johtaneet hoidon lopettamiseen. Potilasta on seurattava infuusion antamisen aikana ja 1 tunnin ajan sen jälkeen infuusioreaktioiden kliinisten merkkien ja oireiden havaitsemiseksi. Jos reaktio ilmenee, infuusio on reaktion vaikeusasteen perusteella annettava hitaammin, keskeytettävä tai lopetettava kokonaan ja on ryhdyttävä asianmukaisiin tukitoimiin. Kun oireet ovat hävinneet, lääkkeen antoa voidaan jatkaa varoen kliinisen arvioinnin perusteella.

Anafylaktisen reaktion tapauksia on ilmoitettu lääkkeen markkinoille tulon jälkeen. Jos anafylaktista reaktiota epäillään, Vyvgart-lääkkeen antaminen on lopetettava välittömästi ja asianmukainen hoito aloitettava. Potilaille on kerrottava yliherkkyys- ja anafylaktisten reaktioiden merkeistä ja oireista, ja heitä on neuvottava ottamaan yhteyttä terveydenhuollon ammattilaiseen välittömästi niiden ilmetessä.

Immunisaatiot

Kaikki rokotteet on annettava rokotusohjeiden mukaisesti.

Eläviä tai heikennettyjä eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden käytön turvallisuutta ja näillä rokotteilla efgartigimodi alfa -hoidon aikana toteutettavan immunisaation vastetta ei tunneta. Efgartigimodi alfa -hoitoa saaville potilaille ei yleisesti ottaen suositella rokottamista eläviä tai heikennettyjä eläviä taudinaiheuttajia sisältävillä rokotteilla. Jos rokottaminen eläviä tai heikennettyjä eläviä taudinaiheuttajia sisältävillä rokotteilla on tarpeen, nämä rokotteet on annettava vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa ja vähintään 2 viikkoa viimeisen efgartigimodi alfa -annoksen jälkeen.

Muut rokotteet voidaan antaa tarpeen mukaan milloin tahansa efgartigimodi alfa -hoidon aikana.

Immunogeenisuus

Lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa 25/165 gMG-potilaalla (15 %:lla) todettiin olemassa olevia efgartigimodi alfaan sitoutuvia vasta-aineita. Hoidon aikaansaamia efgartigimodi alfan vasta-aineita havaittiin 17/83 potilaalla (21 %:lla). Kolmella näistä 17 potilaasta hoidon aikaansaamat lääkevasta-aineet säilyivät tutkimuksen loppuun asti. Neutraloivia vasta-aineita havaittiin 6/83 potilaalla (7 %:lla), jotka saivat Vyvgart-hoitoa, mukaan lukien kolme potilasta, joilla hoidon aikaansaamat lääkevasta-aineet eivät hävinneet. Uusintahoito ei lisännyt efgartigimodi alfan vasta-aineiden ilmaantuvuutta eikä tittereitä.

Efgartigimodi alfan vasta-aineilla ei ollut ilmeistä vaikutusta kliiniseen tehoon tai turvallisuuteen eikä farmakokinetiikkaan tai farmakodynaamisiin parametreihin.

Immunosuppressantti- ja antikoliiniesteraasihoito

Kun ei-steroidaalista immunosuppressantti-, kortikosteroidi- ja antikoliiniesteraasihoitoa vähennetään tai hoito lopetetaan, potilasta on seurattava tarkoin sairauden pahenemisen merkkien varalta.

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää 67,2 mg natriumia per injektiopullo, joka vastaa 3,4 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille. Tämän lääkevalmisteen valmistelussa antoa varten käytetään natriumia sisältävää liuosta (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). Tämä on otettava huomioon potilaan kaikista natriumin lähteistä saaman natriumin päivittäisen kokonaismäärän suhteen.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Efgartigimodi alfa saattaa pienentää humaaniin neonataali-Fc-reseptoriin (FcRn) sitoutuvien yhdisteiden, eli immunoglobuliinivalmisteiden, monoklonaalisten vasta-aineiden tai IgG-alaluokan ihmisen Fc-domeenia sisältävien vasta-ainejohdannaisten, pitoisuuksia. Mahdollisuuksien mukaan on suositeltavaa lykätä näillä valmisteilla toteutettavan hoidon aloittamista, kunnes Vyvgart-hoitojakson viimeisestä annoksesta on kulunut 2 viikkoa. Varotoimena potilaita, jotka saavat Vyvgart-valmistetta näiden valmisteiden käytön aikana, on seurattava tarkoin näiden valmisteiden tavoitellun tehovasteen suhteen.

Plasmanvaihto, immunoadsorptio ja plasmafereesi voivat pienentää efgartigimodi alfan pitoisuutta verenkierrossa.

Kaikki rokotteet on annettava rokotusohjeiden mukaisesti.

Mahdollisia yhteisvaikutuksia rokotteiden kanssa tutkittiin ei-kliinisessä mallissa, jossa antigeenina käytettiin Keyhole limpet -kotilon hemosyaniinia (KLH). Viikoittainen 100 mg/kg:n annos apinoille ei vaikuttanut KLH-immunisaation synnyttämään immuunivasteeseen.

Efgartigimodi alfa -hoitoa saaville potilaille ei yleisesti ottaen suositella rokottamista eläviä tai heikennettyjä eläviä taudinaiheuttajia sisältävillä rokotteilla. Jos rokottaminen eläviä tai heikennettyjä eläviä taudinaiheuttajia sisältävillä rokotteilla on tarpeen, nämä rokotteet on annettava vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa ja vähintään 2 viikkoa viimeisen efgartigimodi alfa -annoksen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Efgartigimodi alfan käytöstä raskauden aikana ei ole tietoja. Vasta-aineiden, mukaan lukien terapeuttiset monoklonaaliset vasta-aineet, tiedetään kulkeutuvan aktiivisesti istukan läpi (30 raskausviikon jälkeen) FcRn-reseptoriin sitoutumalla.

Efgartigimodi alfa voi siirtyä äidistä kehittyvään sikiöön. Koska efgartigimodi alfan odotetaan alentavan äidin vasta-ainepitoisuuksia ja myös estävän äidin vasta-aineiden siirtymistä sikiöön, vastasyntyneen passiivisen suojan heikkeneminen on odotettavissa. Näin ollen on otettava huomioon riskit ja hyödyt, jotka liittyvät elävien/elävien heikennettyjen rokotteiden antamiseen imeväisille, jotka ovat altistuneet efgartigimodi alfalle kohdussa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaana olevien naisten Vyvgart-hoitoa on harkittava vain, jos hoidosta saatava kliininen hyöty on riskejä suurempi.

Imetys

Ei ole olemassa tietoja efgartigimodi alfan erittymisestä ihmisen rintamaitoon, vaikutuksista imetettävään lapseen eikä vaikutuksista maidontuotantoon. Efgartigimodi alfan siirtymisestä rintamaitoon ei ole tehty eläinkokeita, joten erittymistä rintamaitoon ei voida sulkea pois. Äidin IgG:n tiedetään erittyvän ihmisen rintamaitoon. Imettävien naisten efgartigimodi alfa -hoitoa tulee harkita vain, jos hoidosta saatava kliininen hyöty on riskejä suurempi.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja efgartigimodi alfan vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen. Eläinkokeissa efgartigimodi alfalla ei havaittu olevan vaikutusta urosten ja naaraiden hedelmällisyysparametreihin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vyvgart-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yleisimmin havaittuja haittavaikutuksia olivat ylähengitystieinfektiot (10,7 %) ja virtsatieinfektiot (9,5 %).

Luettelo haittavaikutuksista taulukkomuodossa

Vyvgart-valmisteen turvallisuutta arvioitiin vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa 167:llä yleistynyttä myasthenia gravista sairastavalla potilaalla.

Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 1 elinjärjestelmän ja suositellun termin mukaan jaoteltuina. Esiintyvyysluokkien määritelmät: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100) tai harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintyvyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1. Haittavaikutukset

^* Ks. kohta ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset”

^a Markkinoille tulon jälkeisistä spontaaneista raporteista

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Infektiot

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat infektiot, ja yleisimpiä ilmoitettuja infektioita olivat ylähengitystieinfektiot (10,7 %:lla [n = 9] efgartigimodi alfaa saaneista potilaista ja 4,8 %:lla [n = 4] lumelääkettä saaneista potilaista) ja virtsatieinfektiot (9,5 %:lla [n = 8] efgartigimodi alfaa saaneista potilaista ja 4,8 %:lla [n = 4] lumelääkettä saaneista potilaista). Nämä infektiot olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia efgartigimodi alfaa saaneilla potilailla (≤ asteen 2 tasoisia Common Terminology Criteria for Adverse Events -luokituksen mukaisesti). Kaiken kaikkiaan hoitoon liittyviä infektioita raportoitiin 46,4 %:lla (n = 39) efgartigimodi alfaa saaneista potilaista ja 37,3 %:lla (n = 31) lumelääkettä saaneista potilaista. Mediaaniaika hoidon aloittamisesta infektioiden ilmaantumiseen oli 6 viikkoa. Infektioiden ilmaantuvuus ei lisääntynyt myöhempien hoitojaksojen myötä. Hoito lopetettiin tai keskeytettiin tilapäisesti infektion vuoksi alle 2 %:lla potilaista.

Toimenpidepäänsärky

Toimenpidepäänsärkyä raportoitiin 4,8 %:lla efgartigimodi alfaa saaneista potilaista ja 1,2 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Toimenpidepäänsärky raportoitiin, kun päänsäryn katsottiin liittyvän ajallisesti efgartigimodi alfan laskimonsisäiseen infuusioon. Kaikki toimenpidepäänsäryt olivat lieviä tai kohtalaisia, lukuun ottamatta yhtä vaikea-asteisena raportoitua tapahtumaa (asteen 3 tasoinen).

Kaikki muut haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia, lukuun ottamatta yhtä lihaskivun tapausta (asteen 3 tasoinen).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Efgartigimodi alfan yliannostukseen ei tiedetä liittyvän erityisiä merkkejä ja oireita. Yliannostustapauksissa mahdollisten haittavaikutusten ei odoteta eroavan suositellun annoksen käytön yhteydessä mahdollisesti havaittavista haittavaikutuksista. Potilasta on seurattava haittavaikutusten varalta, ja sopiva oireenmukainen tukihoito on aloitettava. Efgartigimodi alfan yliannostukseen ei ole olemassa spesifistä vastalääkettä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA58

Vaikutusmekanismi

Efgartigimodi alfa on humaani IgG1-vasta-ainefragmentti, jonka affiniteettia neonataali-Fc-reseptoriin (FcRn) on lisätty suunnitellulla muokkauksella. Efgartigimodi alfa sitoutuu FcRn-reseptoriin, mikä johtaa verenkierrossa olevan IgG:n, myös patogeenisten IgG-autovasta-aineiden, määrän vähenemiseen. Efgartigimodi alfa ei vaikuta muiden immunoglobuliinien (IgA, IgD, IgE tai IgM) pitoisuuksiin eikä vähennä albumiinin pitoisuuksia.

IgG-autovasta-aineet ovat myasthenia graviksen patogeneesin perimmäinen syy. Ne heikentävät neuromuskulaarista transmissiota sitoutumalla asetyylikoliinireseptoreihin (AChR), lihasspesifiseen tyrosiinikinaasiin (MuSK) tai pienitiheyksiseen lipoproteiinireseptoriin liittyvään proteiini 4:ään (LRP4).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa yleistynyttä myasthenia gravista sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa efgartigimodi alfa pienensi seerumin IgG-pitoisuuksia ja AChR‑autovasta-ainepitoisuuksia suositellulla annoksella ja antoaikataululla (ks. kohta Annostus ja antotapa). Suurin keskimääräinen prosentuaalinen IgG-kokonaispitoisuuden lasku lähtötasoon verrattuna oli 61 % viikon kuluttua ensimmäisen hoitojakson viimeisestä infuusiosta. Pitoisuus palasi lähtötasoon 9 viikon kuluttua viimeisestä infuusiosta. Samanlaisia vaikutuksia havaittiin myös kaikilla IgG:n alatyypeillä. AChR‑autovasta-ainepitoisuuden pieneneminen toteutui ajallisesti vastaavanlaisella tavalla. Pitoisuuden keskimääräinen prosentuaalinen lasku oli suurimmillaan (58 %) viikon kuluttua viimeisestä infuusiosta ja palautui lähtötasolle 7 viikon kuluttua viimeisestä infuusiosta. Samanlaisia muutoksia havaittiin tutkimuksen toisen hoitojakson aikana.

Kliininen teho ja turvallisuus

Efgartigimodi alfan tehoa aikuisten yleistyneen myasthenia graviksen (gMG) hoidossa tutkittiin 26 viikkoa kestäneessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (ARGX‑113‑1704).

Tässä tutkimuksessa potilaiden oli täytettävä seuraavat pääkriteerit seulonnassa:

• Myasthenia Gravis Foundation of American (MGFA) kliininen luokitus: luokka II, III tai IV
• potilaalla AChR-vasta-aineiden positiiviset tai negatiiviset serologiset testitulokset
• MG-Activity of Daily Living (MG-ADL) -asteikon kokonaispistemäärä ≥ 5
• potilas sai ennen seulontaa vakaina annoksina myasthenia graviksen hoitoa, johon kuului asetyylikoliiniesteraasin (AChE) estäjiä, steroideja tai ei-steroidaalista immunosuppressiivista hoitoa (NSIST) joko yhdistelmähoitona tai yksilääkehoitona [NSIST-hoitoja olivat mm. atsatiopriini, metotreksaatti, siklosporiini, takrolimuusi, mykofenolaattimofetiili ja syklofosfamidi]
• IgG-pitoisuus vähintään 6 g/l.

Tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli MGFA:n luokan V yleistynyt myasthenia gravis; potilaat, joilla ei todettu kliinistä vastetta plasmanvaihdolle; potilaat, jotka olivat saaneet plasmanvaihtoa, IVIg-hoitoa yhtä kuukautta ja monoklonaalisia vasta-aineita kuusi kuukautta ennen hoidon aloittamista; potilaat, joilla oli aktiivinen (akuutti tai krooninen) hepatiitti B-infektio, hepatiitti C-seropositiivisuus tai AIDS-diagnoosi.

Tutkimukseen otettiin yhteensä 167 potilasta, jotka satunnaistettiin saamaan joko efgartigimodi alfaa laskimoon (n = 84) tai lumelääkettä (n = 83). Lähtötason ominaisuudet olivat samanlaiset eri hoitoryhmissä, mukaan lukien mediaani-ikä diagnoosin saamisen hetkellä [45 (19 ‑ 81) vuotta], sukupuoli [useimmat olivat naisia; 75 % efgartigimodi alfaa saaneista ja 66 % lumelääkettä saaneista], rotu [useimmat potilaat olivat valkoihoisia, 84,4 %] ja mediaaniaika diagnoosin saamisesta [8,2 vuotta (efgartigimodi alfa) ja 6,9 vuotta (lumelääke)].

Suurimmalla osalla potilaista (77 %:lla kummassakin ryhmässä) todettiin AChR-vasta-aineita (AChR‑Ab), ja 23 %:lla potilaista oli negatiiviset AChR-Ab-tulokset.

Tutkimuksen aikana yli 80 % kummankin ryhmän potilaista sai AChE:n estäjiä, yli 70 % kummankin hoitoryhmän potilaista sai steroideja ja noin 60 % kummankin hoitoryhmän potilaista sai vakaina annoksina ei-steroidaalisia immunosuppressiivisia hoitoja (NSIST). Tutkimuksen alussa noin 30 %:lla kummankaan hoitoryhmän potilaista ei ollut aiempaa NSIST-altistusta.

MG-ADL-kokonaispistemäärän mediaani oli 9,0 molemmissa hoitoryhmissä, ja Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) -kokonaispistemäärän mediaani oli 17 efgartigimodi alfa -ryhmässä ja 16 lumelääkeryhmässä.

Potilaat saivat efgartigimodi alfaa laskimoon 10 mg/kg kerran viikossa 4 viikon ajan enintään 3 hoitojakson verran (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Efgartigimodi alfan tehoa mitattiin käyttämällä Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living -asteikkoa (MG-ADL), jossa arvioidaan yleistyneen myasthenia graviksen vaikutusta päivittäisiin toimintoihin. Kokonaispistemäärän vaihteluväli on 0 ‑ 24, ja korkeammat pisteet viittaavat suurempaan toiminnanvajaukseen. Tässä tutkimuksessa MG-ADL-vasteen saavuttavalla potilaalla MG‑ADL-kokonaispistemäärän oli oltava ≥ 2 pistettä pienempi hoitojakson lähtötasoon verrattuna vähintään 4 peräkkäisen viikon ajan siten, että ensimmäinen pienempi pistemäärä havaittiin viimeistään 1 viikon kuluttua hoitojakson viimeisestä infuusiosta.

Efgartigimodi alfan tehoa mitattiin myös QMG‑kokonaispistemäärällä. Kyseessä on luokitusjärjestelmä, joka arvioi lihasheikkoutta kokonaispistemäärällä 0 ‑ 39 siten, että korkeammat pistemäärät tarkoittavat vaikea-asteisempaa toiminnanvajausta. Tässä tutkimuksessa QMG-vasteen saavuttavalla potilaalla QMG-kokonaispistemäärän oli oltava ≥ 3 pistettä pienempi hoitojakson lähtötasoon verrattuna vähintään 4 peräkkäisen viikon ajan siten, että ensimmäinen pienempi pistemäärä havaittiin viimeistään 1 viikon kuluttua hoitojakson viimeisestä infuusiosta.

Ensisijaisena tehon päätetapahtumana oli MG‑ADL-vasteen saavuttaneiden prosentuaalisen osuuden vertailu ensimmäisen hoitojakson (C1) aikana AChR‑Ab-seropositiivisen populaation eri hoitoryhmien välillä.

Keskeisenä toissijaisena päätetapahtumana oli ensimmäisen hoitojakson aikana QMG-vasteen saavuttaneiden prosentuaalisen osuuden vertailu AChR‑Ab-seropositiivisten potilaiden molempien hoitoryhmien välillä.

Taulukko 2. MG-ADL- ja QMG-vasteen saavuttaneiden osuudet ensimmäisen hoitojakson aikana AChR-Ab-seropositiivisessa populaatiossa (mITT-analyysijoukko)

AChR-Ab = asetyylikoliinireseptorivasta-aine; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living ‑asteikko (myasthenia graviksen vaikutukset päivittäisiin toimintoihin); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (kvantitatiivinen myasthenia gravis -asteikko); mITT = modifioitu hoitoaikeen mukainen; n = niiden potilaiden lukumäärä, joista on ilmoitettu havaintoarvo; N = potilaiden lukumäärä analyysijoukossa;

Logistinen regressiomalli, joka on ositettu AChR-Ab-statuksen (jos tiedossa), japanilaisuuden/ei-japanilaisuuden ja standardihoidon mukaan, lähtötilanteen MG-ADL kovariaattina/QMG kovariaatteina

Kaksipuolinen tarkka p-arvo

Analyysit osoittavat, että toisen hoitojakson aikana MG-ADL-vasteen saavuttaneiden osuus oli samanlainen kuin ensimmäisen hoitojakson aikana (ks. taulukko 3).

Taulukko 3. MG-ADL- ja QMG-vasteen saavuttaneiden osuudet toisen hoitojakson aikana AChR‑Ab-seropositiivisessa populaatiossa (mITT-analyysijoukko)

AChR-Ab = asetyylikoliinireseptorivasta-aine; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living ‑asteikko (myasthenia graviksen vaikutukset päivittäisiin toimintoihin); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (kvantitatiivinen myasthenia gravis -asteikko); mITT = modifioitu hoitoaikeen mukainen; n = niiden potilaiden lukumäärä, joista on ilmoitettu havaintoarvo; N = potilaiden lukumäärä analyysijoukossa.

Eksploratiiviset tiedot osoittavat, että AChR‑Ab-seropositiivisista MG‑ADL-vasteen saavuttaneista efgartigimodi alfa -hoitoa laskimoon saaneista 37/44 potilaalla (84 %:lla) havaittiin vasteen alkaminen 2 viikon kuluessa ensimmäisestä infuusiosta.

Kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa aikaisin mahdollinen aika seuraavan hoitojakson aloittamiseen oli 8 viikkoa ensimmäisen hoitojakson ensimmäisen infuusion jälkeen. Kokonaispopulaatiossa keskimääräinen aika toiseen hoitojaksoon efgartigimodi alfaa laskimoon saaneessa ryhmässä oli 13 viikkoa (keskihajonta 5,5 viikkoa) ja mediaaniaika oli 10 viikkoa (8 ‑ 26 viikkoa) ensimmäisen hoitojakson ensimmäisestä infuusiosta. Avoimessa jatkotutkimuksessa aikaisin mahdollinen aika seuraavien hoitojaksojen aloittamiseen oli 7 viikkoa.

Hoitovasteen saavuttaneilla potilailla kliinisen kohentumisen kesto oli 5 viikkoa 5/44 potilaalla (11 %:lla), 6 ‑ 7 viikkoa 14/44 potilaalla (32 %:lla), 8 ‑ 11 viikkoa 10/44 potilaalla (23 %:lla) ja 12 viikkoa tai enemmän 15/44 potilaalla (34 %:lla).

Jakautuminen

Terveillä tutkittavilla ja potilailla tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella jakautumistilavuus on 18 l.

Biotransformaatio

Proteolyyttisten entsyymien odotetaan hajottavan efgartigimodi alfan pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi.

Eliminaatio

Terminaalinen puoliintumisaika on 80 ‑ 120 tuntia (3 ‑ 5 vuorokautta). Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella puhdistuma on 0,128 l/h. Efgartigimodi alfan molekyylipaino on noin 54 kDa, joka on munuaisten suodattamien molekyylien koon rajalla.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Efgartigimodi alfan farmakokineettinen profiili on lineaarinen, annoksesta tai ajasta riippumatta, ja kertyminen on vain vähäistä. Havaittuihin huippupitoisuuksiin perustuva geometrinen keskimääräinen kertymissuhde oli 1,12.

Erityisryhmät

Ikä, sukupuoli, rotu ja paino

Ikä (19 ‑ 78 vuotta), sukupuoli ja rotu eivät vaikuttaneet efgartigimodi alfan farmakokinetiikkaan.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että painon vaikutus efgartigimodi alfa -altistukseen oli vähäinen annoksella 10 mg/kg enintään 120 kg painavilla potilailla sekä 120 kg ja sitä painavammilla potilailla, jotka saivat rajoitettuna enimmäisannoksena 1 200 mg/infuusio. Painolla ei ollut vaikutusta IgG:n vähenemiseen. Lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa 5 potilasta (3 %) painoi yli 120 kg. Efgartigimodi alfaa saaneiden potilaiden mediaanipaino tutkimuksessa oli 76,5 kg (minimi 49; maksimi 229).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty erityisiä farmakokineettisiä tutkimuksia.

Munuaisten toiminnan merkkiaineena toimivan arvioidun glomerulusten suodatusnopeuden [eGFR] vaikutus populaatiofarmakokineettisen analyysin kovariaattina osoitti puhdistuman pienentyneen, mikä johti vähäisessä määrin altistuksen lisääntymiseen potilailla, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (eGFR 60 ‑ 89 ml/min/1,73 m²). Erityistä annoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta.

Kohtalaisen munuaisten vajaatoiminnan (eGFR-arvo 30 ‑ 59 ml/min/1,73 m²) ja vaikean munuaisten vajaatoiminnan (eGFR-arvo < 30 ml/min/1,73 m²) vaikutuksista efgartigimodi alfan farmakokineettisiin parametreihin ei ole olemassa riittävästi tietoja.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty erityisiä farmakokineettisiä tutkimuksia.

Kun maksan toiminnan merkkiaineiden vaikutusta käytettiin populaatiofarmakokineettisen analyysin kovariaatteina, efgartigimodi alfan farmakokinetiikkaan kohdistuvaa vaikutusta ei havaittu.

Farmakologista turvallisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Rotilla ja kaneilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa efgartigimodi alfan laskimonsisäinen anto ei aiheuttanut haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen ja tiineyteen, eikä teratogeenisia vaikutuksia havaittu annoksilla, jotka vastasivat 11-kertaista (rotat) ja 56-kertaista (kanit) altistusta (AUC) verrattuna altistukseen suurimmalla suositellulla terapeuttisella annoksella.

Karsinogeenisuus ja genotoksisuus

Efgartigimodi alfan karsinogeenisuutta ja genotoksisuutta ei ole tutkittu.

Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti

Vedetön dinatriumvetyfosfaatti

Natriumkloridi

Arginiinihydrokloridi

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

3 vuotta

Kemiallinen ja fysikaalinen käytön aikainen stabiilius on osoitettu 24 tunnin ajan 2 ‑ 8 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta, ellei laimennusmenetelmä poissulje mikrobikontaminaation riskiä, valmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytä jääkaapissa (2 °C ‑ 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VYVGART infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml (L:ei) 1 kpl (20 ml) (9012,68 €)

PF-selosteen tieto

Konsentraatti lasisissa 20 ml:n kerta-annosinjektiopulloissa (tyyppi I), joissa on kumitulppa (butyyli, silikonoitu), alumiinisinetti ja polypropyleenistä valmistettu repäisykorkki.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Väritön tai hieman kellertävä, kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, pH 6,7.

9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteeseen laimennettu efgartigimodi alfa -liuos voidaan antaa käyttämällä polyetyleeni (PE)-, polyvinyylikloridi (PVC)-, etyleenivinyyliasetaatti (EVA)- ja etyleeni/polypropyleenikopolymeeripusseja (polyolefiinipusseja) sekä PE-, PVC- ja polyuretaani‑/polypropyleeni-infuusioletkuja yhdessä polyuretaanista (PUR) tai PVC:stä valmistettujen suodattimien kanssa, joissa on polyeetterisulfonista (PES) tai polyvinyylideenifluoridista (PVDF) valmistettu suodatinkalvo.

Laske alla olevan taulukon kaavalla seuraavat asiat:

• tarvittava Vyvgart-annos potilaan painon perusteella suositellulla 10 mg/kg:n annoksella. Yli 120 kg painaville potilaille käytetään 120 kg:n painoa annoksen laskemiseen. Suurin kokonaisannos per infuusio on 1 200 mg. Yksi injektiopullo sisältää 400 mg efgartigimodi alfaa pitoisuutena 20 mg/ml.
• tarvittavien injektiopullojen määrä.
• 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteen tilavuus. Laimennetun lääkevalmisteen kokonaistilavuus on 125 ml.

Taulukko 4. Kaava

Laimennus

• Tarkista silmämääräisesti, että injektiopullon sisältö on kirkasta tai hieman opaalinhohtoista, väritöntä tai hieman kellertävää ja että siinä ei ole hiukkasia. Jos näkyviä hiukkasia on havaittavissa ja/tai injektiopullossa olevan nesteen väri on muuttunut, injektiopulloa ei saa käyttää. Älä ravista injektiopulloja.
• Laimennetun liuoksen valmistelussa on käytettävä aseptista tekniikkaa:
  • Vedä varovasti tarvittava määrä Vyvgart-valmistetta steriilillä ruiskulla ja neulalla asianmukaisesta määrästä injektiopulloja (ks. taulukko 4). Hävitä käyttämättä jäänyt osa injektiopullosta.
  • Siirrä valmisteen laskettu annos infuusiopussiin.
  • Laimenna injektiopullo(i)sta vedetty valmiste lisäämällä laskettu määrä 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä, jotta liuoksen kokonaistilavuudeksi saadaan 125 ml.
  • Käännä laimennettua valmistetta sisältävä infuusiopussi varovasti ylösalaisin ravistamatta varmistaaksesi, että valmiste ja laimennin ovat sekoittuneet perusteellisesti.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

VYVGART infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 1 kpl

• Ei korvausta.

L04AA58

15.05.2024