KALYDECO rakeet, annospussi 59,5 mg, 75 mg

Kalydeco 13,4 mg, rakeet, annospussi

Yksi annospussi sisältää 13,4 mg ivakaftoria.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi annospussi sisältää 19,7 mg laktoosimonohydraattia.

Kalydeco 25 mg, rakeet, annospussi

Yksi annospussi sisältää 25 mg ivakaftoria.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi annospussi sisältää 36,6 mg laktoosimonohydraattia.

Kalydeco 50 mg, rakeet, annospussi

Yksi annospussi sisältää 50 mg ivakaftoria.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi annospussi sisältää 73,2 mg laktoosimonohydraattia.

Kalydeco 59,5 mg, rakeet, annospussi

Yksi annospussi sisältää 59,5 mg ivakaftoria.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi annospussi sisältää 87,3 mg laktoosimonohydraattia.

Kalydeco 75 mg, rakeet, annospussi

Yksi annospussi sisältää 75 mg ivakaftoria.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi annospussi sisältää 109,8 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Rakeet, annospussi (rakeet)

Kalydeco-rakeet on tarkoitettu:

• monoterapiana sellaisten kystistä fibroosia (CF) sairastavien vähintään 1 kuukauden ikäisten ja 3 kg – <25 kg painavien imeväisten, taaperoiden ja lasten hoitoon, joilla on R117H-CFTR-mutaatio tai yksi seuraavista (luokan III) gating-mutaatioista CFTR-geenissä: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N tai S549R (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).
• yhdistelmähoitona ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa kystisen fibroosin (CF) hoitoon sellaisille 2 – <6 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille, joilla on vähintään yksi F508del-mutaatio CFTR-geenissä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmistetta saavat määrätä vain kystisen fibroosin hoitoon perehtyneet lääkärit.

Kalydeco-valmistetta saavat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta kystisen fibroosin hoidosta. Jos potilaan genotyyppi ei ole tiedossa, ennen hoidon aloittamista on käytettävä täsmällistä ja validoitua genotyypitysmenetelmää käyttöaiheen mukaisen mutaation olemassaolon vahvistamiseksi vähintään yhdessä CFTR-geenin alleelissa (ks. kohta Käyttöaiheet). R117H-mutaation yhteydessä havaitun poly‑T-variantin faasi tulee määrittää paikallisten kliinisten suositusten mukaisesti.

Annostus

Annostussuositukset on annettu taulukossa 1.

Taulukko 1: Annostussuositukset

Aamu- ja ilta-annos on otettava rasvapitoisen ruoan kanssa ja annosvälin on oltava noin 12 tuntia (ks. Antotapa).

Unohtunut annos

Jos on kulunut enintään 6 tuntia siitä, kun aamu- tai ilta-annos unohtui, potilasta on neuvottava ottamaan se mahdollisimman pian ja sen jälkeen ottamaan seuraava annos tavanomaiseen, annosaikataulun mukaiseen aikaan. Jos on kulunut yli 6 tuntia siitä, kun annos tavallisesti otetaan, potilasta on neuvottava odottamaan seuraavaan aikataulun mukaiseen annokseen.

Jos potilas saa Kalydeco-valmistetta yhdistelmähoidossa, häntä on neuvottava olemaan ottamatta useampaa kuin yksi annos kumpaakaan lääkevalmistetta samanaikaisesti.

CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö

Samanaikaisessa käytössä kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa ivakaftorin annosta on muutettava taulukon 2 ohjeiden mukaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Taulukko 2: Annostussuositukset kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä

Erityisväestöt

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Varovaisuutta suositellaan käytettäessä Kalydeco-valmistetta vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville (kreatiniinin puhdistuma korkeintaan 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastaville potilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka.)

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka A) sairastaville vähintään 6 kuukauden ikäisille potilaille. Ivakaftorihoitoa ei suositella 1 – <6 kuukauden ikäisille potilaille riippumatta maksan vajaatoiminnan vaikeusasteesta.

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B) tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastaville potilaille ivakaftorin annosta on muutettava taulukon 3 ohjeiden mukaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Taulukko 3: Annostussuositukset kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille

Pediatriset potilaat

Ivakaftorin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu monoterapiana alle 1 kuukauden ikäisten lasten hoidossa tai keskosina syntyneiden (gestaatioikä alle 37 viikkoa) alle 6 kuukauden ikäisten lasten hoidossa, eikä yhdistelmähoitona ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa alle 2 vuoden ikäisten lasten hoidossa. Tietoja ei ole saatavilla.

Alle 6 vuoden ikäisistä potilaista, joiden CFTR-geenissä on R117H-mutaatio, on niukasti tietoa saatavilla. Saatavissa oleva tieto vähintään 6 vuoden ikäisistä potilaista on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.

Antotapa

Suun kautta.

Kutakin annospussia saa käyttää vain kerran.

Kukin annospussi rakeita on sekoitettava 5 ml:aan potilaan iälle sopivaa pehmeätä ruokaa tai nestettä ja nautittava kokonaan välittömästi. Ruoan tai nesteen on oltava korkeintaan huoneenlämpöistä. Jos seosta ei nautita välittömästi, se pitää nauttia tunnin kuluessa, sillä seoksen on osoitettu pysyvän stabiilina tunnin ajan. Juuri ennen antoa tai heti annon jälkeen on nautittava rasvapitoinen ateria tai välipala.

Greippiä sisältävää ruokaa ja juomaa on vältettävä hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Tutkimuksiin 770-102, 770-103, 770-111 ja 770-108 (ks. kohta Farmakodynamiikka) otettiin mukaan vain sellaisia kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joilla oli (luokan III) gating-mutaatio G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N tai S549R tai G970R-mutaatio vähintään yhdessä CFTR-geenin alleelissa.

Vähäisempää näyttöä ivakaftorin positiivisesta vaikutuksesta on saatu potilailla, joilla on R117H-7T-mutaatio, johon liittyy lievempi tauti, tutkimuksessa 770-110 (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tutkimukseen 770-111 otettiin mukaan neljä potilasta, joilla oli G970R-mutaatio. Kolmella neljästä potilaasta hien kloridin mittauksessa todettu muutos oli <5 mmol/l, eikä tämä ryhmä osoittanut kliinisesti oleellista FEV₁-arvon parannusta 8 viikon hoidon jälkeen. Kliinistä tehoa potilailla, joilla oli CFTR-geenin G970R-mutaatio, ei voitu varmistaa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tehoa koskevat tulokset faasin 2 tutkimuksesta, joka tehtiin kystistä fibroosia sairastaville potilaille, jotka olivat homotsygoottisia CFTR-geenin F508del-mutaation suhteen, eivät osoittaneet tilastollisesti merkitsevää eroa FEV₁-arvon suhteen 16 viikon ivakaftorihoidon aikana lumelääkkeeseen verrattuna (ks. kohta Farmakodynamiikka). Siksi ivakaftorin käyttöä monoterapiana näiden potilaiden hoitoon ei suositella.

Kohonneet transaminaasit ja maksavaurio

Kirroosia ja porttilaskimon hypertensiota sairastavalla potilaalla on raportoitu ivakaftorin ja ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmähoidon aikana ilmennyt elinsiirtoon johtanut maksan vajaatoiminta. Tätä lääkevalmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on olemassa oleva pitkälle edennyt maksasairaus (esim. kirroosi, porttilaskimon hypertensio), ja vain silloin, jos hoidon hyötyjen odotetaan olevan riskejä suuremmat. Tällaisia potilaita on seurattava huolellisesti hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Kohtalaiset transaminaasien (alaniinitransaminaasi [ALAT] tai aspartaattitransaminaasi [ASAT]) nousut ovat yleisiä kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Transaminaasiarvojen nousuja on todettu joillakin potilailla, jotka saivat ivakaftoria monoterapiana tai yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa. Potilailla, jotka saivat ivakaftoria yhdistelmähoitona ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa, transaminaasien nousuun on joskus liittynyt samanaikaista kokonaisbilirubiinin nousua. Siksi transaminaasien (ALAT ja ASAT) ja kokonaisbilirubiinin mittaamista suositellaan kaikille potilaille ennen ivakaftorihoidon aloittamista, kolmen kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä vuosittain sen jälkeen. Kaikkien niiden potilaiden kohdalla, joilla on aiemmin ollut maksasairaus tai joiden transaminaasitasot ovat aikaisemmin olleet koholla, on harkittava maksan toimintakokeiden tiheämpää tarkkailua. Jos transaminaasiarvot nousevat merkittävästi (esim. ALAT- tai ASAT-arvo on >5-kertainen normaaliarvojen ylärajaan [ULN] nähden tai ALAT- tai ASAT-arvo on >3 × ULN ja bilirubiiniarvo on >2 × ULN), anto on keskeytettävä ja arvoja on seurattava tiiviisti laboratoriokokein, kunnes poikkeavuudet häviävät. Hoidon jatkamisen hyödyt ja riskit on arvioitava, kun transaminaasiarvot ovat palautuneet normaalille tasolle (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Ivakaftorin käyttöä monoterapiana ei suositella 1 – <6 kuukauden ikäisille potilaille riippumatta maksan vajaatoiminnan vaikeusasteesta. Ivakaftorin käyttöä monoterapiana ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville vähintään 6 kuukauden ikäisille potilaille, jotka painavat alle 25 kg, ellei hyötyjen odoteta olevan suurempia kuin riskit. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei pidä hoitaa ivakaftorilla yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa (ks. taulukko 3 kohdassa Annostus ja antotapa sekä kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Ivakaftorin käyttöä yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei suositella. Hoitoa voidaan harkita vain silloin, kun sille on selvä lääketieteellinen tarve ja kun hyötyjen odotetaan olevan riskejä suuremmat. Jos hoitoa käytetään, se on annettava varovaisuutta noudattamalla ja annosta pienentämällä (ks. taulukko 3 kohdassa Annostus ja antotapa sekä kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Masennus

Ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu masennusta (mukaan lukien itsemurha-ajatuksia ja itsemurhayrityksiä), pääasiassa yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa. Masennusoireet ovat yleensä ilmaantuneet kolmen kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta ja potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt psyykkisiä häiriöitä. Joissakin tapauksissa oireiden on raportoitu lievittyneen annoksen pienentämisen tai hoidon lopettamisen jälkeen. Potilaita (ja hoitajia) on neuvottava kiinnittämään huomiota masentuneisuuteen, itsemurha-ajatuksiin tai epätavallisiin muutoksiin käyttäytymisessä sekä kääntymään lääkärin puoleen välittömästi, jos näitä oireita ilmenee.

Munuaisten vajaatoiminta

Varovaisuutta suositellaan käytettäessä ivakaftoria potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Elinsiirron jälkeen

Ivakaftorin käyttöä kystistä fibroosia sairastavien elinsiirtopotilaiden hoidossa ei ole tutkittu. Sen vuoksi käyttöä elinsiirtopotilaiden hoitoon ei suositella. Ks. kohdasta Yhteisvaikutukset tietoja yhteisvaikutuksista siklosporiinin tai takrolimuusin kanssa.

Ihottumatapahtumat

Ihottumatapahtumien ilmaantuvuus ivakaftorin käytössä yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa oli naisilla suurempi kuin miehillä, erityisesti niillä naisilla, jotka käyttivät hormonaalisia ehkäisyvalmisteita. Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden osuutta ihottuman esiintymiseen ei voida sulkea pois. Potilaiden kohdalla, jotka ottavat hormonaalisia ehkäisyvalmisteita ja joille kehittyy ihottuma, on harkittava yhdistelmähoitona ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa annettavan ivakaftorin sekä hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön keskeyttämistä. Ihottuman hävittyä on harkittava, onko asianmukaista käyttää ivakaftoria yhdistelmähoitona ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa ilman hormonaalisia ehkäisyvalmisteita. Jos ihottuma ei uusiudu, hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön jatkamista voidaan harkita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa

CYP3A:n indusoijat

Ivakaftorialtistus vähenee merkittävästi käytettäessä samanaikaisesti CYP3A:n indusoijia, jolloin ivakaftorin teho saattaa heikentyä, minkä vuoksi ivakaftorin samanaikaista antoa voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

CYP3A:n estäjät

Altistus ivakaftorille lisääntyy, kun sitä käytetään samanaikaisesti voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa. Ivakaftorin annosta on muutettava, kun sitä käytetään samanaikaisesti voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa ja kohta Yhteisvaikutukset). Ivakaftorin käyttöä monoterapiana ei suositella 1 – <6 kuukauden ikäisille potilaille, jotka saavat voimakkaita tai kohtalaisia CYP3A:n estäjiä.

Pediatriset potilaat

Ivakaftoria ja ivakaftoria sisältäviä hoito-ohjelmia saaneilla pediatrisilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen ei-synnynnäistä silmän mykiön samentumista/kaihia ilman näköön kohdistuvia vaikutuksia. Vaikka joissakin tapauksissa oli olemassa muita riskitekijöitä (kuten kortikosteroidien käyttö ja säteilylle altistuminen), mahdollista ivakaftorihoidon aiheuttamaa riskiä ei voida poissulkea. Pediatrisille potilaille, joille aloitetaan ivakaftorihoito, on suositeltavaa tehdä oftalmologinen tutkimus ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Laktoosi

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annospussi eli sen voidaan

sanoa olevan ”natriumiton”.

Ivakaftori on CYP3A4:n ja CYP3A5:n substraatti. Se on CYP3A:n ja P-glykoproteiinin (P-gp) heikko estäjä sekä CYP2C9:n mahdollinen estäjä. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että ivakaftori ei ole P‑gp:n substraatti.

Ivakaftorin farmakokinetiikkaan vaikuttavat lääkevalmisteet

CYP3A:n indusoijat

Ivakaftorin samanaikainen anto rifampisiinin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n indusoija, vähensi ivakaftorialtistusta (AUC) 89 % ja vähensi hydroksimetyyli-ivakaftorille (M1) altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Ivakaftorin samanaikaista antoa voimakkaiden CYP3A:n indusoijien, kuten rifampisiinin, rifabutiinin, fenobarbitaalin, karbamatsepiinin, fenytoiinin tai mäkikuisman (Hypericum perforatum), kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ivakaftorin annoksen muuttamista ei suositella samanaikaisessa käytössä kohtalaisten tai heikkojen CYP3A:n indusoijien kanssa.

CYP3A:n estäjät

Ivakaftori on herkkä CYP3A-substraatti. Samanaikainen anto ketokonatsolin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n estäjä, lisäsi ivakaftorialtistusta (AUC-arvona mitattuna) 8,5-kertaisesti ja lisäsi M1:lle altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Flukonatsolin, CYP3A:n kohtalaisen estäjän, samanaikainen anto lisäsi ivakaftorialtistusta 3-kertaisesti ja lisäsi M1:lle altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Ivakaftori-annoksen pienentäminen on suositeltavaa, kun samanaikaisesti annetaan voimakkaita CYP3A-estäjiä, kuten ketokonatsolia, itrakonatsolia, posakonatsolia, vorikonatsolia, telitromysiiniä tai klaritromysiiniä, ja kun samanaikaisesti annetaan kohtalaisia CYP3A-estäjiä, kuten flukonatsolia, erytromysiiniä tai verapamiilia. Ivakaftorin käyttöä monoterapiana ei suositella 1 – <6 kuukauden ikäisille potilaille, kun samanaikaisesti käytetään voimakkaita tai kohtalaisia CYP3A:n estäjiä (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ivakaftorin samanaikainen anto greippimehun kanssa, joka sisältää yhden tai useamman kohtalaisesti CYP3A:ta estävän komponentin, saattaa lisätä ivakaftorialtistusta. Greippiä sisältävää ruokaa ja juomaa tulee välttää Kalydeco-hoidon aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ivakaftorin mahdolliset yhteisvaikutukset kuljettajaproteiinien kanssa

In vitro -tutkimukset osoittivat, että ivakaftori ei ole OATP1B1:n tai OATP1B3:n substraatti. Ivakaftori ja sen metaboliitit ovat BCRP:n substraatteja in vitro. Luontaisen suuren läpäisykyvyn ja muuttumattomana erittymisen pienen todennäköisyyden vuoksi BCRP:n estäjien samanaikaisen annon ei odoteta vaikuttavan ivakaftorille ja M1‑IVA-metaboliitille altistukseen, eikä mahdollisten muutosten M6‑IVA-metaboliitille altistuksessa odoteta olevan kliinisesti merkityksellisiä.

Siprofloksasiini

Siprofloksasiinin samanaikainen anto ivakaftorin kanssa ei vaikuttanut ivakaftorialtistukseen. Annosta ei tarvitse muuttaa, kun ivakaftoria annetaan samanaikaisesti siprofloksasiinin kanssa.

Ivakaftori vaikuttaa seuraaviin lääkevalmisteisiin

Ivakaftorin anto saattaa lisätä systeemistä altistusta sellaisille lääkevalmisteille, jotka ovat CYP2C9:n ja/tai P-gp:n ja/tai CYP3A:n herkkiä substraatteja, mikä saattaa lisätä tai pitkittää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia.

CYP2C9:n substraatit

Ivakaftori saattaa estää CYP2C9:ää. Siksi INR-arvon (International Normalized Ratio) tarkkailu on suositeltavaa, kun ivakaftoria annetaan samanaikaisesti varfariinin kanssa. Muita lääkevalmisteita, joille altistuminen saattaa lisääntyä, ovat glimepiridi ja glipitsidi; näitä lääkevalmisteita on käytettävä varoen.

Digoksiini ja muut P‑gp:n substraatit

Samanaikainen anto digoksiinin kanssa, joka on herkkä P-gp:n substraatti, lisäsi digoksiinialtistusta 1,3-kertaisesti, mikä on yhdenmukaista ivakaftorin heikon P-gp:n eston kanssa. Ivakaftorin anto saattaa lisätä systeemistä altistusta sellaisille lääkevalmisteille, jotka ovat P‑gp:n herkkiä substraatteja, mikä saattaa lisätä tai pitkittää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia. Varovaisuus ja potilaan asianmukainen seuranta on tarpeen samanaikaisessa käytössä digoksiinin tai muiden kapean terapeuttisen indeksin omaavien P-gp:n substraattien, kuten siklosporiinin, everolimuusin, sirolimuusin tai takrolimuusin, kanssa.

CYP3A:n substraatit

Samanaikainen anto (suun kautta otettavan) midatsolaamin kanssa, joka on herkkä CYP3A:n substraatti, lisäsi midatsolaamialtistusta 1,5-kertaisesti, mikä on yhdenmukaista ivakaftorin heikon CYP3A:n eston kanssa. CYP3A:n substraattien, kuten midatsolaamin, alpratsolaamin, diatsepaamin tai triatsolaamin, annoksia ei tarvitse muuttaa, jos samanaikaisesti käytetään ivakaftoria.

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Ivakaftoria on tutkittu estrogeenia/progesteronia sisältävän suun kautta otettavan ehkäisyvalmisteen kanssa, eikä sillä ole todettu olevan merkittävää vaikutusta suun kautta otettavalle ehkäisyvalmisteelle altistukseen. Suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden annosta ei siis tarvitse muuttaa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) ivakaftorin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi ivakaftorin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Vähäiset tiedot osoittavat ivakaftorin erittyvän äidinmaitoon ihmisillä. Imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko imetys vai pidättäydytäänkö ivakaftorihoidosta ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Saatavana ei ole tietoja ivakaftorin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen. Ivakaftorilla oli rottien hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ivakaftorilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Ivakaftori saattaa aiheuttaa huimausta (ks. kohta Haittavaikutukset), ja siksi huimausta kokevia potilaita pitää neuvoa olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita siihen saakka, kunnes oireet häviävät.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset, joita esiintyi vähintään 6-vuotiailla potilailla, olivat päänsärky (23,9 %), suunielun kipu (22,0 %), ylähengitystieinfektio (22,0 %), nenän tukkoisuus (20,2 %), vatsakipu (15,6 %), nasofaryngiitti (14,7 %), ripuli (12,8 %), huimaus (9,2 %), ihottuma (12,8 %) ja yskösten bakteerit (12,8 %). Transaminaasien kohoamista esiintyi 12,8 %:lla ivakaftoria saaneista ja 11,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Yleisimmät 2 – <6-vuotiailla potilailla esiintyneet haittavaikutukset olivat nenän tukkoisuus (26,5 %), ylähengitystieinfektio (23,5 %), transaminaasien kohoaminen (14,7 %) ihottuma (11,8 %) ja yskösten bakteerit (11,8 %).

Ivakaftoria saaneilla potilailla esiintyneitä vakavia haittavaikutuksia olivat vatsakipu (0,9 %) ja transaminaasien nousu (1,8 %), ja vakavaa ihottumaa raportoitiin 1,5 %:lla niistä vähintään 12-vuotiaista potilaista, jotka saivat ivakaftoria yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Taulukossa 4 esitetään havaitut haittavaikutukset ivakaftorilla tehdyissä kliinisissä (lumelääkekontrolloiduissa ja kontrolloimattomissa) tutkimuksissa, joissa ivakaftorialtistuksen pituus vaihteli 16 viikosta 144 viikkoon. Haittavaikutusten yleisyysluokitus on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on kussakin yleisyysluokassa esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 4: Haittavaikutukset

^* Haittavaikutusta raportoitiin tällä yleisyydellä kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaat saivat ivakaftoria

yhdessä ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmän kanssa.

^† Maksavaurioita (ALAT-, ASAT- ja kokonaisbilirubiiniarvojen nousua) on raportoitu markkinoille tulon jälkeen

ivakaftorin ja ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmähoidossa. Ne käsittävät myös elinsiirtoon

johtaneen maksan vajaatoimintatapauksen potilaalla, jolla oli ennestään kirroosi ja porttilaskimon hypertensio.

Saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Transaminaasien kohoaminen

Lumekontrolloiduissa 48 viikon pituisissa tutkimuksissa 770-102 ja 770-103, jotka tehtiin vähintään 6-vuotiaille potilaille, >8, >5 tai >3 × ULN suuruisten transaminaasien (ALAT tai ASAT) maksimiarvojen ilmaantuvuus oli 3,7 %, 3,7 % ja 8,3 % ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla ja 1,0 %, 1,9 % ja 8,7 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Kaksi potilasta, joista toinen sai lumelääkettä ja toinen ivakaftoria, lopetti hoidon pysyvästi kohonneiden transaminaasien vuoksi; arvo oli molemmilla >8 × ULN. Kenelläkään ivakaftorihoitoa saaneista potilaista ei esiintynyt transaminaasien kohoamista >3 × ULN yhdistettynä kokonaisbilirubiinin kohoamiseen >1,5 × ULN. Ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla useimmat transaminaasien kohoamiset korkeintaan tasolle 5 × ULN korjaantuivat ilman hoidon keskeyttämistä. Ivakaftorin anto keskeytettiin useimmilta potilailta, joiden transaminaasit kohosivat tasolle >5 × ULN. Ivakaftorin annon jatkaminen onnistui kaikissa tapauksissa, joissa anto keskeytettiin kohonneiden transaminaasien vuoksi ja joissa antamista sen jälkeen jatkettiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tetsakaftori/ivakaftorin lumekontrolloiduissa, faasin 3 tutkimuksissa (jotka kestivät enintään 24 viikkoa) > 8, > 5 tai > 3 × ULN suuruisten transaminaasien (ALAT, ASAT) maksimiarvojen ilmaantuvuus oli 0,2 %, 1,0 % ja 3,4 % tetsakaftori-/ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla ja 0,4 %, 1,0 % ja 3,4 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Yksi aktiivihoitoa saanut potilas (0,2 %) ja kaksi lumelääkettä saanutta potilasta (0,4 %) lopetti hoidon pysyvästi kohonneiden transaminaasien vuoksi. Kenelläkään tetsakaftori-/ivakaftorihoitoa saaneista potilaista ei esiintynyt >3 × ULN suuruista transaminaasien kohoamista yhdistettynä kokonaisbilirubiinin kohoamiseen >2 × ULN.

Ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin 24 viikon pituisessa lumekontrolloidussa, faasin 3 tutkimuksessa nämä luvut olivat 1,5 %, 2,5 % ja 7,9 % ivakaftori-/tetsakaftori-/eleksakaftorihoitoa saaneilla potilailla ja 1,0 %, 1,5 % ja 5,5 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Transaminaasien kohoamiseen liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuus oli 10,9 % ivakaftoria yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa saaneilla ja 4,0 % lumelääkettä saaneilla potilailla.

Ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorilla on markkinoille tulon jälkeen raportoitu tapauksia, joissa hoito lopetettiin kohonneiden transaminaasien vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ihottumatapahtumat

Tutkimuksessa 445-102 ihottumatapahtumien (esim. ihottuma, kutiseva ihottuma) ilmaantuvuus oli 10,9 % ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorihoitoa saaneilla potilailla ja 6,5 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Ihottumatapahtumat olivat vaikeusasteeltaan yleensä lieviä tai kohtalaisia. Ihottumatapahtumien ilmaantuvuus sukupuolen mukaan oli 5,8 % miehillä ja 16,3 % naisilla ivakaftori-/tetsakaftori-/eleksakaftorihoitoa saaneilla potilailla sekä 4,8 % miehillä ja 8,3 % naisilla lumelääkettä saaneilla potilailla. Ivakaftori-/tetsakaftori-/eleksakaftorihoitoa saaneilla potilailla ihottumatapahtumien ilmaantuvuus oli 20,5 % naisilla, jotka ottivat hormonaalisia ehkäisyvalmisteita, ja 13,6 % naisilla, jotka eivät ottaneet hormonaalisia ehkäisyvalmisteita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kreatiinikinaasiarvojen nousu

Tutkimuksessa 445-102 kreatiinikinaasin >5 × ULN suuruisten maksimiarvojen ilmaantuvuus oli 10,4 % ivakaftori-/tetsakaftori-/eleksakaftorihoitoa saaneilla potilailla ja 5,0 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Havaitut kreatiinikinaasiarvon nousut olivat yleensä ohimeneviä ja oireettomia, ja niitä edelsi monesti liikunta. Kukaan ivakaftori-/tetsakaftori-/eleksakaftorihoitoa saaneista potilaista ei lopettanut hoitoa kreatiinikinaasiarvon nousun vuoksi.

Verenpaineen nousu

Tutkimuksessa 445-102 lähtötilanteen jälkeinen keskimääräisen systolisen verenpaineen suurin nousu oli 3,5 mmHg ja keskimääräisen diastolisen verenpaineen suurin nousu 1,9 mmHg ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorihoitoa saaneilla potilailla (lähtötilanne: 113 mmHg systolinen ja 69 mmHg diastolinen). Vastaavat luvut lumelääkettä saaneilla potilailla olivat 0,9 mmHg ja 0,5 mmHg (lähtötilanne: 114 mmHg systolinen ja 70 mmHg diastolinen).

Osuus ivakaftori-/tetsakaftori-/eleksakaftorihoitoa saaneista potilaista, joiden systolinen verenpaine oli >140 mmHg tai diastolinen verenpaine oli >90 mmHg vähintään kaksi kertaa, oli 5,0 % ja 3,0 %. Vastaavat luvut lumelääkettä saaneilla potilailla olivat 3,5 % ja 3,5 %.

Pediatriset potilaat

Monoterapiana annettu ivakaftori

Ivakaftorin turvallisuutta 24 viikon pituisena monoterapiana arvioitiin 43 potilaalla iältään 1 – <24 kuukautta (joista 7 oli alle 4 kuukauden ikäisiä), 34 potilaalla iältään 2 – <6 vuotta, 61 potilaalla iältään 6 – <12 vuotta ja 94 potilaalla iältään 12 – <18 vuotta.

Turvallisuusprofiili on yleensä yhdenmukainen vähintään 1 kuukauden ikäisillä pediatrisilla potilailla sekä aikuisilla potilailla.

Transaminaasien nousun (ALAT tai ASAT) ilmaantuvuus, jota havaittiin tutkimuksissa 770-103, 770-111 ja 770-110 (6 – <12-vuotiaat potilaat), tutkimuksessa 770-108 (2 – <6-vuotiaat potilaat) ja tutkimuksessa 770-124 (1 – <24 kuukauden ikäiset potilaat) on kuvattu taulukossa 5. Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa transaminaasien nousut olivat samankaltaisia ivakaftorihoidon (15,0 %) ja lumelääkettä saaneiden (14,6 %) välillä. Pediatristen potilaiden maksan toimintakokeiden huippulukemat olivat yleisesti ottaen korkeammat kuin vanhemmilla potilailla. Kaikissa potilasryhmissä maksan toimintakokeiden huippulukemat palautuivat lähtötilanteen tasoille keskeytyksen jälkeen, ja ivakaftorin annon jatkaminen onnistui melkein kaikissa tapauksissa, joissa anto oli keskeytetty transaminaasitasojen kohoamisen vuoksi ja joissa antamista sen jälkeen jatkettiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lisäksi havaittiin tapauksia, jotka viittasivat uudelleenantamisen positiiviseen vasteeseen (positive rechallenge).

Ivakaftorin anto lopetettiin pysyvästi yhdellä potilaalla tutkimuksessa 770-108. Tutkimuksessa 770-124 iältään 1 – <4-kuukautisten potilaiden kohortissa erään yhden kuukauden ikäisen (14,3 %) potilaan transaminaasiarvot nousivat tasolle ALAT >8 × ULN ja ASAT >3 – ≤5 × ULN, mikä johti potilaan ivakaftorihoidon lopettamiseen (toimenpiteet transaminaasien noustessa, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 5: Transaminaasien kohoaminen 1 kuukauden – <12 vuoden ikäisillä potilailla, jotka saivat ivakaftorihoitoa monoterapiana

Ivakaftori yhdistelmähoidossa tetsakaftori/ivakaftorin kanssa

Tetsakaftori/ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin 124:llä iältään 6 – <12-vuotiaalla potilaalla. Tetsakaftori 100 mg/ivakaftori 150 mg ja ivakaftori 150 mg -annosta ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa 6 – <12-vuotiailla lapsilla, joiden paino on 30 – <40 kg.

Turvallisuusprofiili on yleisesti ottaen yhdenmukainen lasten ja nuorten välillä, ja se on myös yhdenmukainen aikuisten potilaiden kanssa.

Avoimessa 24 viikon pituisessa faasin 3 tutkimuksessa 6 – <12-vuotiailla potilailla (tutkimus 661-113 osa B, n = 70) >8, >5 ja >3 × ULN suuruisten transaminaasien (ALAT tai ASAT) maksimiarvojen ilmaantuvuudet olivat 1,4 %, 4,3 % ja 10,0 %. Kenelläkään tetsakaftori-/ivakaftorihoitoa saaneista potilaista ei esiintynyt >3 × ULN suuruista transaminaasien nousua yhdistettynä >2 × ULN suuruiseen kokonaisbilirubiinin nousuun, eikä kukaan potilaista lopettanut tetsakaftori-/ivakaftorihoitoa transaminaasien nousun vuoksi. Yksi potilas keskeytti hoidon transaminaasien nousun vuoksi, minkä jälkeen potilaan tetsakaftori-/ivakftorihoitoa jatkettiin onnistuneesti (toimenpiteet transaminaasien noustessa, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ivakaftori yhdistelmähoidossa ivakaftorin/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa

Ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin tutkimuksissa 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 ja 445-111 yhteensä 228:lla iältään 2 – <18-vuotiaalla potilaalla.

Turvallisuusprofiili on yleisesti ottaen yhdenmukainen pediatristen ja aikuisten potilaiden välillä.

Tutkimuksessa 445-106 iältään 6 – <12-vuotiailla potilailla >8, >5 ja >3 × ULN suuruisten transaminaasien (ALAT tai ASAT) maksimiarvojen ilmaantuvuudet olivat 0,0 %, 1,5 % ja 10,6 %. Kenelläkään ivakaftori-/tetsakaftori-/eleksakaftorihoitoa saaneista potilaista ei esiintynyt >3 × ULN suuruista transaminaasien nousua yhdistettynä >2 × ULN suuruiseen kokonaisbilirubiinin nousuun, eikä kukaan potilaista lopettanut hoitoa transaminaasien nousun vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tutkimuksessa 445-111 iältään 2 – <6-vuotiailla potilailla >8, >5 ja >3 × ULN suuruisten transaminaasien (ALAT tai ASAT) maksimiarvojen ilmaantuvuudet olivat 1,3 %, 2,7 % ja 8,0 %. Kenelläkään ivakaftori-/tetsakaftori-/eleksakaftorihoitoa saaneista potilaista ei esiintynyt >3 × ULN suuruista transaminaasien nousua yhdistettynä >2 × ULN suuruiseen kokonaisbilirubiinin nousuun, eikä kukaan potilaista lopettanut hoitoa transaminaasien nousun vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ihottuma

Tutkimuksessa 445-111 iältään 2 – <6-vuotiaista potilaista 15 potilaalla (20,0 %) esiintyi vähintään yksi ihottumatapahtuma. Näistä potilaista 4 (9,8 %) oli tyttöjä ja 11 (32,4 %) poikia.

Mykiön samentuma

Yhdellä potilaalla havaittiin haittatapahtumana mykiön samentuma.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Ivakaftorin yliannostukselle ei ole saatavissa erityistä vasta-ainetta. Yliannostuksen hoito koostuu yleisistä, elintoimintoja tukevista toimenpiteistä mukaan lukien vitaalitoimintojen, maksan toimintakokeiden tulosten ja potilaan kliinisen tilan tarkkailu.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hengityselinten sairauksien lääkkeet, ATC-koodi: R07AX02

Vaikutusmekanismi

Ivakaftori on CFTR-proteiinin tehostaja, toisin sanoen ivakaftori lisää in vitro kloridin kuljetusta CFTR-kanavaportin läpi määritetyissä gating-mutaatioissa (lueteltu kohdassa Käyttöaiheet), joissa avoimen kanavan todennäköisyys vähenee verrattuna normaaliin CFTR:ään. Ivakaftori lisäsi myös R117H-CFTR:n avoimen kanavan todennäköisyyttä. R117H-CFTR:llä on sekä pieni avoimen kanavan todennäköisyys (huono kanavaportin toiminta) että vähäinen kanavavirran voimakkuus (johtokyky). G970R-mutaatio aiheuttaa silmukointivirheen, mistä syystä solun pinnalla on niukasti tai ei ollenkaan CFTR-proteiinia. Tämä saattaa selittää tutkimuksessa 770-111 havaitut tulokset potilailla, joilla oli tämä mutaatio (ks. Farmakodynaamiset vaikutukset ja Kliininen teho ja turvallisuus).

In vitro -reaktiot, joita on tavattu yhden kanavan ”patch clamp” -menetelmää hyödyntävissä kokeissa käyttämällä kalvolappuja jyrsijöiden soluista, jotka ekspressoivat CFTR:n mutantteja muotoja, eivät välttämättä vastaa farmakodynaamista vastetta in vivo (esim. hien kloridi) tai kliinistä hyötyä. Tarkkaa mekanismia, jonka avulla ivakaftori tehostaa normaalien ja joidenkin mutanttien CFTR-muotojen kanavaportin toimintaa tässä järjestelmässä, ei ole täysin selvitetty.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Monoterapiana annettu ivakaftori

Tutkimuksissa 770-102 ja 770-103 ivakaftori aiheutti potilaille, joiden CFTR-geenin yhdessä alleelissa oli G551D-mutaatio, nopean (15 vuorokaudessa), merkittävän (keskimääräiset hien kloridin muutokset lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä olivat -48 mmol/l [95 % CI: -51, -45] ja -54 mmol/l [95 % CI: -62, -47]) ja pitkäaikaisen (48 viikon pituisen) hien kloridipitoisuuksien vähenemisen.

Tutkimuksen 770-111 osassa 1 ivakaftorihoito aiheutti potilaille, joiden CFTR-geenissä oli jokin muu gating-mutaatio kuin G551D-gating-mutaatio, nopean (15 vuorokaudessa) ja merkittävän keskimääräisen hien kloridin muutoksen, ‑49 mmol/l (95 % CI: ‑57, ‑41), lähtötilanteesta 8. hoitoviikon loppuun mennessä. Potilailla, joilla oli G970R-CFTR-mutaatio, keskimääräinen (SD) absoluuttinen hien kloridin muutos viikolla 8 oli kuitenkin -6,25 (6,55) mmol/l. Tutkimuksen osassa 2 saatiin samankaltaisia tuloksia kuin osassa 1. Viikon 4 seurantakäynnillä (4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen) keskimääräiset hien kloridiarvot kussakin ryhmässä muistuttivat hoitoa edeltäviä arvoja.

Tutkimuksessa 770-110 vähintään 6-vuotiaille, kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli R117H-mutaatio CFTR-geenissä, hoitoero hien kloridin keskimääräisessä muutoksessa lähtötilanteesta 24. hoitoviikon loppuun mennessä oli -24 mmol/l (95 % CI: ‑28, ‑20). Iän mukaisissa alaryhmäanalyyseissa hoitoero oli vähintään 18-vuotiailla potilailla -21,87 mmol/l (95 % CI: ‑26,46, ‑17,28) ja 6–11-vuotiailla potilailla -27,63 mmol/l (95 % CI: ‑37,16, ‑18,10). Tutkimuksessa oli mukana kaksi 12–17-vuotiasta potilasta.

Tutkimuksessa 770-108 iältään 2–5-vuotiailla potilailla, joiden CFTR-geenissä oli vähintään yhden alleelin gating-mutaatio ja joille annettiin joko 50 mg tai 75 mg ivakaftoria kahdesti vuorokaudessa, hien kloridin keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta oli -47 mmol/l (95 % CI: -58, -36) viikolla 24.

Tutkimuksessa 770-124 iältään 1 – <24-kuukautisilla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla hien kloridin keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta oli -62,0 mmol/l (95 % CI: ‑71,6, ‑52,4) viikolla 24. Tulokset olivat yhdenmukaisia 12 kuukauden – <24 kuukauden ikäisten, 6 kuukauden – <12 kuukauden ikäisten ja 4 kuukauden – <6 kuukauden ikäisten potilaiden kohorteissa.

Ivakaftori yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa

Tutkimuksessa 445-111 (iältään 2 – <6‑vuotiailla potilailla, joilla oli homotsygoottinen F508del-mutaatio tai heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja minimal function -mutaatio) hien kloridipitoisuuden keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 24 loppuun oli ‑57,9 mmol/l (95 % CI: ‑61,3, ‑54,6).

Kliininen teho ja turvallisuus

Ivakaftori monoterapiana

Tutkimukset 770-102 ja 770-103: tutkimukset kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli G551D-gating-mutaatioita

Ivakaftorin tehoa on arvioitu kahdessa faasin 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, joihin osallistui kliinisesti vakaita kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joiden CFTR-geenissä oli G551D-mutaatio vähintään yhdessä alleelissa ja joiden FEV₁-arvo oli ≥40 % ennustetusta.

Molempien tutkimusten potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 150 mg ivakaftoria tai lumelääkettä 12 tunnin välein rasvapitoisen ruoan kanssa 48 viikon ajan omien kystiseen fibroosiin määrättyjen hoitojensa (esim. tobramysiini, dornaasi alfa) lisäksi. Inhaloitavan hypertonisen natriumkloridin käyttö ei ollut sallittua.

Tutkimuksessa 770-102 arvioitiin 161:ä vähintään 12-vuotiasta potilasta, joista 122:lla (75,8 %) oli toisessa alleelissa F508del-mutaatio. Tutkimuksen alussa lumeryhmän potilaat käyttivät joitakin lääkevalmisteita useammin kuin ivakaftoriryhmän potilaat. Näitä lääkevalmisteita olivat dornaasi alfa (73,1 % vs. 65,1 %), salbutamoli (53,8 % vs. 42,2 %), tobramysiini (44,9 % vs. 33,7 %) ja salmeteroli/flutikasoni (41,0 % vs. 27,7 %). Lähtötilanteessa potilaiden keskimääräinen FEV₁-arvo oli 63,6 % ennustetusta (vaihteluväli: 31,6–98,2 %) ja keskimääräinen ikä 26 vuotta (vaihteluväli: 12–53 vuotta).

Tutkimuksessa 770-103 arvioitiin 52:a seulontavaiheessa 6–11-vuotiasta potilasta, joiden keskimääräinen (SD) kehonpaino oli 30,9 (8,63) kg ja joista 42:lla (80,8 %) oli toisessa alleelissa F508del-mutaatio. Lähtötilanteessa keskimääräinen FEV₁-arvo oli 84,2 % ennustetusta (vaihteluväli: 44,0–133,8 %) ja keskimääräinen ikä 9 vuotta (vaihteluväli: 6–12 vuotta). Kahdeksalla (30,8 %) potilaalla lumelääkeryhmässä ja neljällä (15,4 %) potilaalla ivakaftoria saaneessa ryhmässä FEV₁-arvo oli lähtötilanteessa alle 70 % ennustetusta.

Primaarinen tehon päätetapahtuma kummassakin tutkimuksessa oli keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta 24 hoitoviikon aikana.

Hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 10,6 prosenttiyksikköä (8,6, 12,6) tutkimuksessa 770-102 ja 12,5 prosenttiyksikköä (6,6, 18,3) tutkimuksessa 770-103. Hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä suhteellisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 17,1 % (13,9, 20,2) tutkimuksessa 770-102 ja 15,8 % (8,4, 23,2) tutkimuksessa 770-103. Keskimääräinen FEV₁-arvon muutos (litraa) lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 0,37 litraa ivakaftoriryhmässä ja 0,01 litraa lumelääkeryhmässä tutkimuksessa 770-102 ja 0,30 litraa ivakaftoriryhmässä ja 0,07 litraa lumelääkeryhmässä tutkimuksessa 770-103. Kummassakin tutkimuksessa parannukset FEV₁-arvossa alkoivat nopeasti (päivänä 15) ja kestivät aina viikon 48 loppuun asti.

Tutkimuksessa 770-102 hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä 12–17-vuotiailla potilailla oli 11,9 prosenttiyksikköä (5,9, 17,9). Tutkimuksessa 770-103 hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä potilailla, joiden lähtötilanteen FEV₁-arvo oli yli 90 % ennustetusta, oli 6,9 prosenttiyksikköä (-3,8, 17,6).

Kliinisesti merkityksellisten toissijaisten päätetapahtumien tulokset on esitetty taulukossa 6.

Taulukko 6: Ivakaftorin vaikutus muihin tehon päätetapahtumiin tutkimuksissa 770-102 ja 770-103

CI: luottamusväli; NA: ei analysoitu tapahtumien pienen ilmaantuvuuden vuoksi

^a Hoitoero = ivakaftorin vaikutus vähennettynä lumelääkkeen vaikutuksella

^b CFQ-R-kysely: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised on sairausspesifinen, terveyteen liittyvää elämänlaatua kystisessä fibroosissa mittaava kysely.

^c Tutkimuksen 770-102 tiedot saatiin yhdistetyistä aikuisten/nuorten CFQ-R-kyselyn ja 12–13-vuotiaiden lasten CFQ-R-kyselyn tuloksista. Tutkimuksen 770-103 tiedot saatiin 6–11-vuotiaiden lasten CFQ-R-kyselyn tuloksista.

^d Riskitiheyksien suhde ajalle, joka edelsi keuhkojen toiminnan huonontumisen ensimmäistä ilmentymää

^e Alle 20-vuotiailla tutkimuspotilailla (CDC-kasvukäyrät)

Tutkimus 770-111: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli muita gating-mutaatioita kuin G551D-gating-mutaatio

Tutkimus 770-111 oli faasin 3, kaksiosainen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaihtovuoroinen tutkimus (osa 1), jota seurasi 16 viikon pituinen avoin jatkovaihe (osa 2). Tutkimuksessa arvioitiin ivakaftorin tehoa ja turvallisuutta kystistä fibroosia sairastaville, vähintään 6‑vuotiaille potilaille, joiden CFTR-geenissä oli G970R-mutaatio tai muu gating-mutaatio kuin G551D-gating-mutaatio (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P tai G1349D).

Osassa 1 potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 150 mg ivakaftoria tai lumelääkettä 12 tunnin välein yhdessä rasvapitoisen ruoan kanssa 8 viikon ajan omien kystisen fibroosin hoitoon määrättyjen lääkkeidensä lisäksi, minkä jälkeen he vaihtoivat 4–8 viikon hoitovapaan jakson jälkeen toiseen hoitoon toisen 8 viikon ajaksi. Inhaloitavan hypertonisen suolaliuoksen käyttöä ei sallittu. Osassa 2 kaikki potilaat saivat ivakaftoria samalla tavalla kuin osassa 1 vielä 16 viikon ajan. Jatkuvan ivakaftorihoidon kesto oli 24 viikkoa niiden potilaiden kohdalla, jotka oli satunnaistettu osassa 1 lumelääke-ivakaftori-hoitojärjestykseen, ja 16 viikkoa niiden potilaiden kohdalla, jotka oli satunnaistettu osassa 1 ivakaftori-lumelääke-hoitojärjestykseen.

Mukaan otettiin 39 potilasta (keskimääräiseltä iältään 23 vuotta), joiden lähtötilanteen FEV₁-arvo oli ≥40 % ennustetusta (keskimääräinen FEV₁-arvo oli 78 % ennustetusta [vaihteluväli: 43–119 %]). Heistä 62 %:lla (24/39) oli toisen alleelin F508del-CFTR-mutaatio. Yhteensä 36 potilasta jatkoi osassa 2 (18 hoitojärjestystä kohden).

Tutkimuksen 770-111 osassa 1 keskimääräinen lähtötilanteen prosenttiarvo ennustetusta FEV₁-arvosta lumelääkehoitoa saaneilla potilailla oli 79,3 % ja ivakaftoria saaneilla potilailla 76,4 %. Keskimääräinen lähtötilanteen jälkeinen kokonaisarvo oli 76,0 % lumelääkeryhmän ja 83,7 % ivakaftoriryhmän potilailla. Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 8 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta (primaarinen tehon päätemuuttuja) oli 7,5 % ivakaftorijaksolla ja ‑3,2 % lumelääkejaksolla. Ivakaftori- ja lumelääkehoitojen havaittu hoitoero oli 10,7 % (95 % CI: 7,3, 14,1; P < 0,0001).

Ivakaftorin vaikutus tutkimuksen 770-111 kokonaisväestöön (mukaan lukien toissijaiset päätetapahtumat painoindeksin absoluuttinen muutos 8. hoitoviikon kohdalla ja absoluuttinen muutos CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevan osan pistemäärässä 8. hoitoviikon loppuun mennessä) ja yksittäisten mutaatioiden mukaan (absoluuttiset muutokset hien kloridissa ja prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta viikolla 8) on esitetty taulukossa 7. Kliinisten (prosenttiarvo ennustetusta FEV₁-arvosta) ja farmakodynaamisten (hien kloridi) vasteiden perusteella ivakaftorin tehoa potilailla, joilla oli G970R-mutaatio, ei voitu osoittaa.

Taulukko 7: Ivakaftorin vaikutus tehon muuttujiin kokonaispopulaatiossa ja spesifisiin CFTR-mutaatioihin

^* Tilastollista testausta ei suoritettu yksittäisten mutaatioiden pienten lukumäärien vuoksi.

^† Tulokset on saatu yhdeltä potilaalta, jolla oli G551S-mutaatio; tiedot ovat viikon 8 kohdalta.

^†† n = 3 hien kloridin absoluuttisen muutoksen analyysissa.

^# Aiheuttaa silmukointivirheen, mistä syystä solun pinnalla on niukasti tai ei ollenkaan CFTR-proteiinia.

Tutkimuksen 770-111 osassa 2 keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta 16 viikon jatkuvan ivakaftorihoidon jälkeen (potilaat, jotka satunnaistettiin ivakaftori-lumelääke-hoitojärjestykseen osassa 1) oli 10,4 % (13,2 %). Seurantakäynnillä 4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta osan 2 viikolta 16 oli -5,9 % (9,4 %). Potilailla, jotka satunnaistettiin lumelääke-ivakaftori-hoitojärjestykseen osassa 1, todettiin lisäksi 3,3 %:n (9,3 %) keskimääräinen (SD) muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta ivakaftorin 16 lisähoitoviikon jälkeen. Seurantakäynnillä 4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta osan 2 viikolta 16 oli -7,4 % (5,5 %).

Tutkimus 770-104: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joiden CFTR-geenissä on F508del-mutaatio

Tutkimus 770-104 (osa A) oli 16 viikkoa kestävä, 4:1-satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu faasin 2 rinnakkaisryhmätutkimus ivakaftorilla (150 mg 12 tunnin välein). Tutkimukseen osallistui 140 kystistä fibroosia sairastavaa vähintään 12-vuotiasta potilasta, jotka olivat homotsygoottisia CFTR-geenin F508del-mutaation suhteen ja joiden FEV₁-arvo oli ≥40 % ennustetusta.

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 16 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta (primaarinen tehon päätetapahtuma) oli 1,5 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja -0,2 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 1,7 prosenttiyksikköä (95 % CI: -0,6, 4,1); tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P = 0,15).

Tutkimus 770-105: Avoin jatkotutkimus

Tutkimuksen 770-105 potilaat, jotka saivat lumelääkehoitoa tutkimusten 770-102 ja 770-103 päättyessä, vaihtoivat ivakaftorihoitoon ja ivakaftorihoitoa saaneet jatkoivat sitä vähintään 96 viikon ajan. Näin ivakaftorihoidon pituus oli vähintään 96 viikkoa lumelääke-ivakaftori-ryhmän potilaille ja vähintään 144 viikkoa ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaille.

Tutkimuksesta 770-102 tutkimukseen 770-105 jatkoi 144 potilasta, joista 67 oli lumelääke-ivakaftori-ryhmässä ja 77 ivakaftori-ivakaftori-ryhmässä. Tutkimuksesta 770-103 tutkimukseen 770-105 jatkoi 48 potilasta, joista 22 oli lumelääke-ivakaftori-ryhmässä ja 26 ivakaftori-ivakaftori-ryhmässä.

Taulukossa 8 on esitetty tulokset keskimääräisestä (SD) absoluuttisesta muutoksesta prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta kummassakin potilasryhmässä. Ivakaftori-lumelääke-ryhmän lähtötilanteen prosenttiarvo ennustetusta FEV₁-arvosta on saatu tutkimuksesta 770-105 ja ivakaftori-ivakaftori-ryhmän vastaava arvo tutkimuksista 770-102 ja 770-103.

Taulukko 8: Ivakaftorin vaikutus prosenttiarvoon ennustetustaFEV₁-arvosta tutkimuksessa 770-105

^* Sokkoutetun, kontrolloidun, 48 viikon pituisen faasin 3 tutkimuksen aikana annettu hoito.

^† Muutos aikaisemman tutkimuksen lähtötilanteesta 48 viikon lumelääkehoidon jälkeen.

Kun keskimääräistä (SD) absoluuttista muutosta prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta verrataan tutkimuksesta 770-102 tutkimukseen 770-105 jatkaneiden ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaiden (n = 72) lähtötilanteen arvoon, muutos oli 0,0 % (9,05). Ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilailla (n = 25), jotka siirtyivät tutkimuksesta 770-103, muutos oli puolestaan 0,6 % (9,1). Tämä osoittaa, että ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaiden ensimmäisessä tutkimuksessa viikolla 48 havaittu parannus prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta (päivästä 0 viikon 48 loppuun mennessä) säilyi viikon 144 loppuun asti. Lisäparannusta tutkimuksen 770-105 aikana (viikosta 48 viikon 144 loppuun mennessä) ei tapahtunut.

Tutkimuksen 770-102 lumelääke-ivakaftori-ryhmän potilailla keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli korkeampi alkuperäisessä tutkimuksessa potilaiden saadessa lumelääkettä (1,34 tapahtumaa/vuosi) kuin seuraavassa tutkimuksessa 770-105, jolloin potilaat siirtyivät saamaan ivakaftoria (0,48 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48 ja 0,67 tapahtumaa/vuosi viikosta 48 viikkoon 96). Tutkimuksen 770-102 ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilailla keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli 0,57 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48, jolloin potilaat saivat ivakaftoria. Kun potilaat siirrettiin tutkimukseen 770-105, keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli 0,91 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48 ja 0,77 tapahtumaa/vuosi viikosta 48 viikkoon 96.

Tutkimuksesta 770-103 siirtyneillä potilailla tapahtumien lukumäärä kaiken kaikkiaan oli pieni.

Tutkimus 770-110: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli CFTR-geenin R117H-mutaatio

Tutkimuksessa 770-110 arvioitiin 69:ää vähintään 6-vuotiasta potilasta, joista 53:lla (76,8 %) oli F508del-mutaatio toisessa alleelissa. Vahvistettu R117H-poly-T-variantti oli 38 potilaalla 5T ja 16 potilaalla 7T. Lähtötilanteessa keskimääräinen FEV₁-arvo oli 73 % ennustetusta (vaihteluväli: 32,5–105,5 %) ja keskimääräinen ikä 31 vuotta (vaihteluväli: 6–68 vuotta). Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta 24. viikon loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁‑arvosta (primaarinen tehon päätetapahtuma) oli 2,57 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja 0,46 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftori- ja lumelääkeryhmien välillä oli 2,1 prosenttiyksikköä (95 % CI: ‑1,1, 5,4).

Vähintään 18-vuotiaille potilaille tehtiin etukäteen suunniteltu alaryhmäanalyysi (26 potilasta lumelääkeryhmässä ja 24 potilasta ivakaftoriryhmässä). Ivakaftorihoidon aikaansaama keskimääräinen absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta viikon 24 loppuun mennessä oli 4,5 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja ‑0,46 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftori- ja lumelääkeryhmien välillä oli 5,0 prosenttiyksikköä (95 % CI: 1,1, 8,8).

Alaryhmäanalyysissä potilaille, joilla oli vahvistettu geneettinen variantti R117H-5T, ero keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 5,3 % (95 % CI: 1,3, 9,3). Potilailla, joilla oli vahvistettu geneettinen variantti R117H-7T, hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 0,2 % (95 % CI: ‑8,1, 8,5).

Toissijaisten tehon muuttujien suhteen hoitoeroa ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä ei havaittu painoindeksin (BMI) absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta hoitoviikolla 24 eikä ajassa keuhkojen toiminnan huonontumisen ensimmäiseen ilmentymään. Hoitoeroja havaittiin absoluuttisessa muutoksessa CFQ‑R-kyselyn hengitystä koskevan osan pistemäärässä hoitoviikon 24 loppuun mennessä (hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 8,4 [95 % CI: 2,2, 14,6] pistettä) ja hien kloridin keskimääräisessä muutoksessa lähtötilanteesta (ks. Farmakodynaamiset vaikutukset).

Tutkimus 770-108: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville pediatrisille potilaille, joiden ikä oli 2 – <6 vuotta ja joilla oli G551D-gating-mutaatio tai jokin muu gating-mutaatio

Ivakaftorin farmakokineettistä profiilia, turvallisuutta ja tehoa arvioitiin 34:llä kystistä fibroosia sairastavalla potilaalla, joiden ikä oli 2 – <6 vuotta ja joiden CFTR-geenissä oli mutaatio G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N tai S549R. Tässä 24 viikon pituisessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa ivakaftoria annettiin suun kautta 12 tunnin välein (alle 14 kg painavat potilaat saivat 50 mg:n annoksia ja vähintään 14 kg painavat saivat 75 mg:n annoksia) rasvapitoisen ruoan kanssa potilaiden omien kystisen fibroosin hoitoon määrättyjen lääkkeiden lisäksi.

Tutkimukseen 770-108 osallistuneet potilaat olivat iältään 2 – <6-vuotiaita (keskimääräinen ikä 3 vuotta). Osallistuneista 34:sta potilaasta 26:lla (76,5 %) oli CFTR-genotyyppi G551D/F508del, ja näistä vain kahdella oli jokin muu kuin G551D-mutaatio (S549N). Keskimääräinen (SD) hien kloridi lähtötilanteessa (n = 25) oli 97,88 mmol/l (14,00). Keskimääräinen (SD) ulosteen elastaasi 1 -arvo lähtötilanteessa (n = 27) oli 28 µg/g (95).

Turvallisuuden primaarista päätetapahtumaa arvioitiin viikon 24 loppuun saakka (ks. kohta Haittavaikutukset). Arvioidut toissijaiset ja eksploratiiviset tehon päätetapahtumat olivat hien kloridin absoluuttinen muutos lähtötilanteesta hoitoviikon 24 loppuun mennessä, painon, painoindeksin (BMI) ja kehon koon (painon, painoindeksin ja kehon koon z-pistemäärien mukaan) absoluuttinen muutos lähtötilanteesta hoitoviikolla 24 ja haiman toiminnan mittaukset, kuten ulosteen elastaasi 1 -arvo. Prosenttiarvotiedot ennustetusta FEV₁-arvosta (eksploratiivinen päätetapahtuma) olivat saatavissa 3 potilaalta ivakaftori 50 mg -ryhmässä ja 17 potilaalta ivakaftori 75 mg -ryhmässä.

Painoindeksin keskimääräinen (SD) absoluuttinen kokonaismuutos (molemmat ivakaftorin annosryhmät yhdessä) lähtötilanteesta viikolla 24 oli 0,32 kg/m² (0,54) ja keskimääräinen (SD) iän mukaisen painoindeksin z-pistemäärän kokonaismuutos 0,37 (0,42). Keskimääräinen (SD) iän mukaisen kehon koon z-pistemäärän kokonaismuutos oli -0,01 (0,33). Ulosteen elastaasi 1 -arvon (n = 27) keskimääräinen (SD) kokonaismuutos lähtötilanteesta oli 99,8 µg/g (138,4). Kuusi potilasta, joiden alkuperäiset arvot olivat alle 200 µg/g, saavuttivat viikolla 24 tason ≥200 μg/g. Keskimääräinen (SD) kokonaismuutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV₁-arvosta lähtötilanteesta viikolla 24 (eksploratiivinen päätetapahtuma) oli 1,8 (17,81).

Tutkimus 770-124: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville alle 24 kuukauden ikäisille pediatrisille potilaille

Ivakaftorin farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta kystistä fibroosia sairastavilla 1 kuukauden – <24 kuukauden ikäisillä potilailla arvioitiin 24-viikkoisessa (vain osa B), avoimessa, yksihaaraisessa tutkimuksessa, jossa 19 potilasta iältään 12 kuukautta – <24 kuukautta (lähtötilanteen keski-ikä 15,2 kuukautta), 11 potilasta iältään 6 kuukautta – <12 kuukautta, 6 potilasta iältään 4 kuukautta – <6 kuukautta ja 7 potilasta (osa A/B) iältään 1 kuukausi – <4 kuukautta sai ivakaftorihoitoa ikänsä ja painonsa mukaisesti. Kohorttien keski-iät lähtötilanteessa olivat 15,2 kuukautta, 9,0 kuukautta, 4,5 kuukautta ja 1,9 kuukautta.

Primaarinen päätetapahtuma osassa B ja osassa A/B oli turvallisuus, jota arvioitiin viikon 24 loppuun saakka. Toissijaisia päätetapahtumia olivat farmakokinetiikka ja hien kloridin absoluuttinen muutos lähtötilanteesta 24 viikon hoitojakson loppuun (ks. Farmakodynaamiset vaikutukset). Kolmansia päätetapahtumia olivat tehoon liittyvät mittaukset, kuten ulosteen elastaasi 1 ja kasvuparametrit.

Potilailla iältään 1 kuukausi – <24 kuukautta, joilla sekä lähtötilanteen että viikon 24 arvot olivat saatavilla, iän mukaisen painon, iän mukaisen pituuden ja pituuden mukaisen painon keskimääräiset (SD) z‑pisteet on annettu taulukossa 9.

Taulukko 9: Ivakaftorin vaikutus 1 kuukauden – <24 kuukaudenikäisten potilaiden kasvuparametreihin (lähtötilanteen ja viikon 24 arvot)

Niistä 24 potilaasta iältään 1 kuukausi – <24 kuukautta, joilla oli lähtötilanteessa haiman vajaatoiminta (määritelmänä oli ulosteen elastaasi 1 -arvo <200 µg/g), 14 potilaan ulosteen elastaasi 1 -arvo oli yli 200 µg/g viikon 24 kohdalla. Osien B ja A/B kokonaisväestössä ulosteen elastaasi 1 -arvon (μg/g) mediaani (pienin, suurin) lähtötilanteessa oli 55,5 (7,5, 500,0). Ulosteen elastaasi 1 -arvon absoluuttisen muutoksen mediaani (pienin, suurin) lähtötilanteesta (n = 40) viikolle 24 (n = 33) oli 126,0 (-23,0, 423,5).

Ivakaftori yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa

Ivakaftorin teho ja turvallisuus yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa vähintään 12-vuotiaille potilaille osoitettiin kolmessa faasin 3 tutkimuksessa, jotka olivat satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja, lumekontrolloituja (potilaat olivat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja heillä oli toisessa alleellissa minimal function [MF] -mutaatio, n = 403) ja aktiivikontrolloituja (potilaat olivat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen, n = 107, tai heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja heillä oli toisessa alleelissa gating- tai CFTR-jäännösaktiivisuuteen liittyvä mutaatio, n = 258). Tutkimusten pituudet olivat 24, 4 ja 8 viikkoa. Kaikkien tutkimusten potilaat soveltuivat osallistumaan avoimiin, pitkäaikaisiin jatkotutkimuksiin (tutkimus 445-105 tai tutkimus 445-110). Ks. lisätietoja ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin valmisteyhteenvedosta.

Pediatriset potilaat

Ivakaftori yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa

Farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta 6 – <12‑vuotiailla potilailla (n = 66) ja 2 – <6‑vuotiailla potilailla (n = 75), joilla oli vähintään yksi F508del-mutaatio, arvioitiin kahdessa 24 viikon pituisessa avoimessa tutkimuksessa (tutkimus 445-106 ja tutkimus 445-111). Ks. lisätiedot ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin valmisteyhteenvedosta.

Ivakaftorin farmakokinetiikka on samankaltainen terveissä aikuisissa tutkimushenkilöissä ja kystistä fibroosia sairastavissa potilaissa.

Terveille, ei-paastonneille vapaaehtoisille suun kautta annetun 150 mg:n kerta-annoksen jälkeen keskimääräinen AUC-arvo (±SD) oli 10,60 (5,26) µg∙h/ml ja keskimääräinen C_max-arvo (±SD) 0,768 (0,233) µg/ml. Kun ivakaftoria annettiin 12 tunnin välein, vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutettiin päiviin 3–5 mennessä, kumulaatiokertoimen ollessa 2,2–2,9.

Imeytyminen

Kun ivakaftoria annettiin suun kautta toistuvasti 12 tunnin välein, altistus suureni yleensä annoksen kasvun (25 mg:sta 450 mg:aan) mukaisesti. Ivakaftorialtistus kasvoi noin 2,5–4-kertaisesti, kun ivakaftoria annettiin rasvapitoisen ruoan kanssa. Yhdessä tetsakaftorin ja eleksakaftorin kanssa annetun ivakaftorin AUC-arvon nousu oli samankaltainen (noin kolminkertainen ja vastaavasti 2,5–4-kertainen). Monoterapiana tai yhdistelmähoidossa ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa annettava ivakaftori tulee sen vuoksi antaa rasvapitoisen ruoan kanssa. Ei-paastonneista mitatun T_max-arvon mediaani (vaihteluväli) on noin 4,0 (3,0, 6,0) tuntia.

Ivakaftorirakeilla (2 × 75 mg:n annospussit) oli samankaltainen biologinen hyötyosuus kuin 150 mg:n tabletilla, kun ne annettiin rasvapitoisen ruoan kanssa terveille aikuisille koehenkilöille. Rakeiden ja tablettien pienimmän neliösumman menetelmällä mitattu geometristen keskiarvojen suhde (90 % CI) oli AUC_0-∞-arvon osalta 0,951 (0,839, 1,08) ja C_max-arvon osalta 0,918 (0,750, 1,12). Ruoan vaikutus ivakaftorin imeytymiseen on sama molempien lääkemuotojen kohdalla (tabletit ja rakeet).

Jakautuminen

Ivakaftori sitoutuu noin 99-prosenttisesti plasman proteiineihin, pääasiassa happamaan alfa-1-glykoproteiiniin ja albumiiniin. Ivakaftori ei sitoudu ihmisen punasoluihin.

Kun terveille, ei-paastonneessa tilassa oleville tutkimushenkilöille annettiin ivakaftoria 150 mg:n annos suun kautta 12 tunnin välein 7 vuorokauden ajan, näennäisen jakautumistilavuuden keskiarvo (±SD) oli 353 (122) litraa.

Biotransformaatio

Ivakaftori metaboloituu laajasti ihmisessä. In vitro ja in vivo -tiedot viittaavat siihen, että ivakaftori metaboloituu pääasiassa CYP3A:n avulla. M1 ja M6 ovat ivakaftorin kaksi päämetaboliittia ihmisessä. M1:n voimakkuus on noin 1/6 ivakaftorin voimakkuudesta, ja metaboliitin katsotaan olevan farmakologisesti aktiivinen. M6:n voimakkuus on alle 1/50 ivakaftorin voimakkuudesta, ja metaboliitin ei katsota olevan farmakologisesti aktiivinen.

CYP3A4*22:n heterotsygoottisen genotyypin vaikutus ivakaftori-, tetsakaftori- ja eleksakaftorialtistukseen on yhdenmukainen samanaikaisesti annettavan heikon CYP3A4:n estäjän vaikutuksen kanssa, joka ei ole kliinisesti merkityksellinen. Ivakaftorin, tetsakaftorin tai eleksakaftorin annoksen muuttamisen ei katsota olevan tarpeellista. CYP3A4*22:n homotsygoottisen genotyypin potilaisiin vaikutuksen odotetaan olevan voimakkaampi. Tietoja ei kuitenkaan ole saatavissa tällaisista potilaista.

Eliminaatio

Suurin osa terveille vapaaehtoisille suun kautta annetusta ivakaftorista (87,8 %) eliminoitui ulosteen mukana metabolisen muuntumisen jälkeen. Päämetaboliitit M1 ja M6 muodostivat noin 65 % eliminoidusta kokonaisannoksesta, josta M1:n osuus oli 22 % ja M6:n osuus 43 %. Ivakaftorin erittyminen virtsan kautta muuttumattomana kanta-aineena oli merkityksetöntä. Näennäinen terminaalinen puoliintumisaika oli noin 12 tuntia kerta-annoksen jälkeen ei-paastonneessa tilassa. Ivakaftorin näennäinen puhdistuma (CL/F) oli samankaltainen terveissä tutkimushenkilöissä ja kystistä fibroosia sairastavissa potilaissa. Puhdistuman keskiarvo (±SD) 150 mg:n kerta-annoksella oli 17,3 (8,4) l/h terveissä tutkimushenkilöissä.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Ivakaftorin farmakokinetiikka on yleensä lineaarista aikaan tai annokseen nähden välillä 25–250 mg.

Erityisväestöt

Maksan vajaatoiminta

Ivakaftorin 150 mg:n kerta-annoksen jälkeen kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavista aikuispotilaista (Child-Pugh-luokka B, pistemäärä 7–9) mitattu ivakaftorin C_max oli samankaltainen (keskiarvo [±SD] 0,735 [0,331] µg/ml) kuin terveillä, demografisesti vastaavilla tutkimushenkilöillä, mutta ivakaftorin AUC_0-∞ oli noin kaksi kertaa suurempi (keskiarvo [±SD] 16,80 [6,14] µg∙h/ml). Simulaatiot, joilla ennustettiin ivakaftorialtistusta vakaassa tilassa, osoittivat, että vähentämällä annosta 12 tunnin välein annettavasta 150 mg:sta kerran vuorokaudessa annettavaan 150 mg:aan, kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien aikuispotilaiden vakaan tilan C_min-arvot vastaisivat niiltä aikuisilta mitattuja, joiden maksan toiminta oli normaali ja jotka saivat 150 mg:n annoksen 12 tunnin välein.

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B, pistemäärä 7–9) sairastavilla potilailla ivakaftorin AUC-arvo suureni noin 50 %:lla sen jälkeen, kun potilaille annettiin 10 vuorokauden ajan useita annoksia ivakaftoria, tetsakaftoria ja eleksakaftoria.

Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokka C, pistemäärä 10–15) vaikutusta monoterapiana tai yhdessä ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin kanssa annetun ivakaftorin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Ei tiedetä, missä määrin altistus suurenee näillä potilailla, mutta altistuksen odotetaan olevan suurempi kuin mitä kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla on todettu.

Ohjeet asianmukaisesta käytöstä ja annosmuutoksista, ks. taulukko 3 kohdasta Annostus ja antotapa.

Munuaisten vajaatoiminta

Ivakaftorilla ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Ihmisellä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa ivakaftorin ja sen metaboliittien eliminaatio virtsan kautta oli minimaalista (vain 6,6 % kokonaisradioaktiivisuudesta poistui virtsan kautta). Merkityksetön määrä ivakaftoria erittyi virtsaan muuttumattomana kanta-aineena (vähemmän kuin 0,01 % suun kautta annetun 500 mg:n kerta-annoksen jälkeen).

Annoksen muuttamista ei suositella lievässä ja kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Varovaisuutta suositellaan kuitenkin, kun ivakaftoria annetaan vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinin puhdistuma enintään 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaudessa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rotu

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella rodulla ei ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta ivakaftorin farmakokinetiikkaan valkoihoisilla (n = 379) tai ei-valkoihoisilla (n = 29) potilailla.

Sukupuoli

Ivakaftorin farmakokineettiset parametrit ovat miehillä ja naisilla samankaltaiset.

Iäkkäät

Monoterapiana käytetyn ivakaftorin kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana riittävästi vähintään 65-vuotiaita potilaita sen määrittämiseen, ovatko farmakokineettiset parametrit tässä ikäryhmässä samanlaiset kuin nuoremmilla aikuisilla vai ei.

Pediatriset potilaat

Kompartmentaalisella analyysillä määritetty ennustettu ivakaftorialtistus, joka perustuu faasin 2 ja 3 tutkimuksissa havaittuihin ivakaftoripitoisuuksiin, on esitetty ikäryhmittäin taulukossa 10.

Taulukko 10: Keskimääräinen (SD) ivakaftorialtistus ikäryhmittäin

^⁎ 1 – <6 kuukauden ikäisten potilaiden gestaatioikä oli ≥37 viikkoa.

^† Altistukset 1 – <4 kuukauden ikäisillä potilailla ovat ennusteita, jotka perustuvat fysiologisen farmakokineettisen mallin mukaisiin, tästä ikäryhmästä saatuja tietoja hyödyntäviin simulaatioihin.

^‡ Arvot perustuvat yhden potilaan tietoihin; keskihajontaa ei raportoitu.

^§ Altistukset 6–11-vuotiailla potilailla ovat ennusteita, jotka perustuvat populaatiofarmakokineettisen mallin mukaisiin, tästä ikäryhmästä saatuja tietoja hyödyntäviin simulaatioihin.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Tiineys ja hedelmällisyys

Ivakaftoriin liittyi vähäistä rakkularauhasten painon laskua, hedelmällisyyden kokonaisindeksin ja tiineyksien lukumäärän laskua naarailla, jotka pariutuivat hoidettujen urosten kanssa, sekä keltarauhasten määrän ja implantaatiopaikkojen määrän merkittävää laskua ja sen seurauksena poikueiden keskimääräisen koon pienenemistä ja elinkelpoisten alkioiden määrän vähenemistä hoidetuilla naarailla. Hedelmällisyyttä koskevien löydösten haittavaikutuksetonta altistustasoa kuvaavan NOAEL-arvon perusteella altistustaso on noin 4-kertainen verrattuna systeemiseen altistukseen ivakaftorille ja sen metaboliiteille käytettäessä ivakaftori-monoterapiaa aikuisilla ihmisillä, jotka saavat suurinta ihmiselle suositeltua annosta (MRHD). Ivakaftorin havaittiin läpäisevän tiineiden rottien ja kaniinien istukan.

Peri- ja postnataalinen kehitys

Ivakaftori pienensi eloonjäämis- ja imetysindeksejä ja alensi poikasten painoa. Elinkelpoisuuden ja jälkeläisten kasvun NOAEL-arvon perusteella altistustaso on noin 3-kertainen verrattuna systeemiseen altistukseen ivakaftorille ja sen metaboliiteille käytettäessä ivakaftori-monoterapiaa aikuisilla ihmisillä, jotka saavat suurinta ihmiselle suositeltua annosta.

Nuorilla eläimillä tehdyt tutkimukset

Kaihilöydöksiä todettiin nuorilla rotilla, joille oli annettu syntymän jälkeisinä päivinä 7–35 ivakaftoria annoksina, jotka vastasivat 0,22-kertaista ihmisen altistusta suurimmalla ihmiselle suositellulla annoksella ivakaftorin ja sen metaboliittien systeemisen altistuksen perusteella ivakaftori-monoterapiassa. Tätä löydöstä ei ole todettu tiineysajan päivinä 7–17 ivakaftorihoitoa saaneiden naarasrottien sikiöillä, rotan poikasilla, jotka altistuivat ivakaftorille maidon kautta syntymän jälkeiseen päivään 20 asti, 7 viikon ikäisillä rotilla, eikä 3,5–5 kuukauden ikäisillä koirilla, joita hoidettiin ivakaftorilla. Näiden löydösten mahdollista merkitystä ihmiselle ei tunneta.

Kolloidinen vedetön piidioksidi

Kroskarmelloosinatrium

Hypromelloosiasetaattisuksinaatti

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Mannitoli

Sukraloosi

Natriumlauryylisulfaatti (E487)

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Seoksen on osoitettu olevan stabiili yhden tunnin ajan sekoittamisen jälkeen.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KALYDECO rakeet, annospussi
59,5 mg (L:kyllä) 28 kpl (5810,66 €)
75 mg (L:kyllä) 28 kpl (5810,66 €)

PF-selosteen tieto

BoPET/PE/folio/PE (biaksiaalisesti suunnattu polyeteenitereftalaatti / polyeteeni / kalvo / polyeteeni) ‑annospussi.

Kalydeco 13,4 mg rakeet, annospussi, Kalydeco 25 mg rakeet, annospussi, Kalydeco 50 mg rakeet, annospussi ja Kalydeco 75 mg rakeet, annospussi

Pakkauskoko on 56 annospussia (pakkaus sisältää 4 yksittäistä kuorta, joissa kussakin on 14 annospussia).

Kalydeco 13,4 mg rakeet, annospussi, Kalydeco 59,5 mg rakeet, annospussi ja Kalydeco 75 mg rakeet, annospussi

Pakkauskoko on 28 annospussia (pakkaus sisältää 4 yksittäistä kuorta, joissa kussakin on 7 annospussia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoiset tai lähes valkoiset rakeet, joiden läpimitta on noin 2 mm.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

KALYDECO rakeet, annospussi
59,5 mg 28 kpl
75 mg 28 kpl

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Eleksakaftorin, ivakaftorin ja tetsakaftorin yhdistelmähoito: Kystisen fibroosin yhdistelmähoito ivakaftorin, tetsakaftorin ja eleksakaftorin yhdistelmävalmisteella ja ivakaftorilla vähintään 2-vuotiaille erityisin edellytyksin (3045).

R07AX02

05.06.2024