EMBLAVEO kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 1,5/0,5 g

Yksi injektiopullo sisältää 1,5 g atstreonaamia sekä avibaktaaminatriumia määrän, joka vastaa 0,5 g:aa avibaktaamia.

Käyttökuntoon saatettuna 1 ml liuosta sisältää 131,2 mg atstreonaamia ja 43,7 mg avibaktaamia (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Emblaveo sisältää noin 44,6 mg natriumia per injektiopullo.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva-aine välikonsentraattia varten).

Emblaveo on tarkoitettu aikuispotilaille seuraavien infektioiden hoitoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka):

• komplisoitunut vatsansisäinen infektio
• sairaalakeuhkokuume, ventilaattorihoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien
• komplisoitunut virtsatieinfektio, pyelonefriitti mukaan lukien.

Emblaveo on tarkoitettu myös aerobisten gramnegatiivisten organismien aiheuttamien infektioiden hoitoon aikuispotilaille, joiden hoitovaihtoehdot ovat rajalliset (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Bakteerilääkkeiden asianmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet on huomioitava.

Infektiosairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin konsultointia suositellaan ennen kuin lääkevalmistetta käytetään aerobisten gramnegatiivisten bakteerien aiheuttamien infektioiden hoitoon aikuisille, joiden hoitovaihtoehdot ovat rajalliset.

Emblaveo-valmistetta suositellaan käyttämään aerobisten gramnegatiivisten organismien aiheuttamien infektioiden hoitoon aikuispotilaille, joiden hoitovaihtoehdot ovat rajalliset, vasta infektiotautien hoitoon asianmukaisesti perehtyneen lääkärin konsultoinnin jälkeen.

Annostus

Annos aikuisille, joiden laskennallinen kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on > 50 ml/min

Taulukossa 1 esitetään suositukset laskimoon annettavasta annoksesta potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on > 50 ml/min. Yhden latausannoksen jälkeen annetaan ylläpitoannoksia, jotka aloitetaan seuraavan antovälin alussa.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa iän perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen CrCl > 50 – ≤ 80 ml/min) sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.

Taulukossa 2 esitetään suositellut annosmuutokset potilaille, joiden laskennallinen kreatiniinipuhdistuma on ≤ 50 ml/min. Yhden latausannoksen jälkeen annetaan ylläpitoannoksia, jotka aloitetaan seuraavan antovälin alussa.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden laskennallista kreatiniinipuhdistumaa on suositeltavaa seurata tarkoin (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Tiedot eivät ole riittäviä annossuositusten antamiseksi potilaille, jotka saavat muuta munuaiskorvaushoitoa kuin hemodialyysiä (esim. jatkuvaa venovenoosista hemofiltraatiota tai peritoneaalidialyysia). Jatkuvaa munuaiskorvaushoitoa saavat potilaat tarvitsevat suuremman annoksen kuin hemodialyysihoitoa saavat potilaat. Jatkuvaa munuaiskorvaushoitoa saavien potilaiden annosmuutosten pitää perustua puhdistumaan (ml/min) jatkuvassa munuaiskorvaushoidossa.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Emblaveo-valmisteen turvallisuutta ja tehoa < 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Laskimoon.

Emblaveo annetaan 3 tunnin kestoisena infuusiona laskimoon.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vaikea-asteinen yliherkkyys (esim. anafylaktinen reaktio, vaikea-asteinen ihoreaktio) jollekin toisentyyppiselle beetalaktaamibakteerilääkkeelle (esim. penisilliineille, kefalosporiineille tai karbapeneemeille).

Yliherkkyysreaktiot

Ennen hoitoa on varmistettava, onko potilaalla anamneesissa atstreonaamista tai muista beetalaktaamilääkevalmisteista aiheutuneita yliherkkyysreaktioita. Emblaveo on vasta-aiheinen potilaille, joilla on aiemmin ollut vakavia yliherkkyysreaktioita mille tahansa beetalaktaamille (ks. kohta Vasta-aiheet). Lisäksi atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmän annossa potilaille, joilla on anamneesissa jonkin muun tyyppinen muista beetalaktaamilääkevalmisteista aiheutunut yliherkkyysreaktio, on oltava varovainen. Jos vaikea-asteisia yliherkkyysreaktioita ilmaantuu, Emblaveo-hoito on välittömästi keskeytettävä ja on ryhdyttävä asianmukaisiin hätätoimenpiteisiin.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden Emblaveo-hoidon aikana suositellaan tarkkaa seurantaa. Atstreonaami ja avibaktaami eliminoituvat pääasiassa munuaisten kautta, joten annosta pitää pienentää munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa). Atstreonaamin käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ja beetalaktaamiyliannoksen yhteydessä on saatu joitakin neurologisia jälkiseurauksia (esim. enkefalopatia, sekavuus, epilepsia, alentunut tajunnantaso, liikehäiriöt) koskevia raportteja (ks. kohta Yliannostus).

Samanaikainen hoito munuaistoksisilla valmisteilla (esim. aminoglykosideilla) voi vaikuttaa haitallisesti munuaisten toimintaan. Jos potilaan munuaisten toiminta muuttuu, kreatiniinipuhdistumaa (CrCl) on seurattava ja Emblaveo-annosta on muutettava vastaavasti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Emblaveo-hoidon yhteydessä on havaittu kohonneita maksaentsyymien pitoisuuksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden Emblaveo-hoidon aikana suositellaan tarkkaa seurantaa.

Kliinisten tietojen rajoitukset

Atstreonaamia ja avibaktaamia sisältävän yhdistelmävalmisteen käyttö potilaille, joilla on komplisoitunut vatsansisäinen infektio, sairaalakeuhkokuume, ventilaattorihoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien, tai komplisoitunut virtsatieinfektio, pyelonefriitti mukaan lukien, perustuu pelkän atstreonaamin käytöstä saatuun kokemukseen, atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmän farmakokineettis-farmakodynaamisiin analyyseihin ja vähäisiin tietoihin, jotka on saatu 422:lla komplisoitunutta vatsansisäistä infektiota tai sairaalakeuhkokuumetta / ventilaattorihoitoon liittyvää keuhkokuumetta sairastavalla aikuisella tehdystä satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta.

Atstreonaamia ja avibaktaamia sisältävän yhdistelmävalmisteen käyttö aerobisten gramnegatiivisten organismien aiheuttamien infektioiden hoitoon potilaille, joiden hoitovaihtoehdot ovat rajalliset, perustuu atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmän farmakokineettis-farmakodynaamiseen analyysiin sekä vähäisiin tietoihin, jotka on saatu 422:lla komplisoitunutta vatsansisäistä infektiota tai sairaalakeuhkokuumetta / ventilaattorihoitoon liittyvää keuhkokuumetta sairastavalla aikuisella tehdystä satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta (näistä 17 potilasta, joilla oli karbapeneemiresistenttejä [meropeneemiresistenttejä] organismeja, sai Emblaveo-hoitoa) sekä 15:llä metallobeetalaktamaaseja (MBL) tuottavien gramnegatiivisten bakteerien aiheuttamia vakavia infektioita sairastavalla aikuisella (joista 12 potilasta sai Emblaveo-hoitoa) tehdystä satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmän vaikutuskirjo

Atstreonaamilla ei ole aktiivisuutta tai on vähäinen aktiivisuus valtaosaa akinetobakteereja (Acinetobacter spp.), grampositiivisia organismeja ja anaerobeja vastaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka). Jos näiden patogeenien tiedetään tai epäillään olevan osallisena infektioon liittyvässä prosessissa, on käytettävä lisäksi muita bakteerilääkevalmisteita.

Avibaktaamin estävä vaikutuskirjo kattaa monet atstreonaamia inaktivoivat entsyymit, kuten Ambler-luokan A beetalaktamaasit ja luokan C beetalaktamaasit. Avibaktaami ei estä luokan B entsyymejä (metallobeetalaktamaaseja), eikä se kykene estämään monia luokan D entsyymejä. Atstreonaami ei yleensä hydrolysoidu luokan B entsyymien välityksellä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Clostridioides difficile‑bakteeriin liittyvä ripuli

Atstreonaamin yhteydessä on raportoitu Clostridioides (C.) difficile ‑bakteeriin liittyvää ripulia ja pseudomembranoottista koliittia, joiden vaikeusaste voi olla lievästä henkeä uhkaavaan. Tämä diagnoosi on otettava huomioon, jos potilaalla on ripulia Emblaveo-hoidon aikana tai sen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Emblaveo-hoidon keskeyttämistä ja spesifistä hoitoa C. difficile ‑bakteeriin pitää harkita. Peristaltiikkaa estäviä lääkevalmisteita ei pidä antaa.

Ei‑herkät organismit

Emblaveo-valmisteen käyttö voi johtaa ei‑herkkien organismien liikakasvuun, mikä voi vaatia hoidon keskeyttämisen tai muita tarkoituksenmukaisia toimenpiteitä.

Protrombiiniajan piteneminen / suun kautta otettavien antikoagulanttien aktiivisuuden lisääntyminen

Atstreonaamia saavilla potilailla on raportoitu protrombiiniajan pitenemistä (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos suun kautta otettavia antikoagulantteja määrätään samanaikaisesti, asianmukainen seuranta on tarpeen, ja antikoagulanttiannosta voi olla tarpeen säätää halutun antikoagulaation ylläpitämiseksi.

Serologisiin testeihin liittyvät häiriöt

Suora tai epäsuora Coombsin testi (suora tai epäsuora antiglobuliinikoe) voi muuttua positiiviseksi atstreonaamihoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää noin 44,6 mg natriumia per injektiopullo, mikä vastaa 2,2 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Emblaveo-valmiste saatetaan laimentaa natriumia sisältävään liuokseen (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet), mikä pitää ottaa huomioon potilaalle annettavassa kaikkien lähteiden kokonaisnatriummäärässä.

Atstreonaami ja avibaktaami ovat in vitro orgaanisten anionien kuljettajien OAT1 ja OAT3 substraatteja, mikä saattaa osaltaan edistää aktiivista soluunottoa veritilasta ja siten erittymistä munuaisten kautta. Probenesidi (voimakas OAT:n estäjä) estää in vitro avibaktaamin soluunottoa 56–70 %, joten se voi samanaikaisesti annettuna muuttaa avibaktaamin eliminaatiota. Atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmällä ja probenesidillä ei ole tehty kliinisiä yhteisvaikutustutkimuksia, joten probenesidin samanaikaista antoa ei suositella.

Atstreonaami ei metaboloidu sytokromi P450 ‑entsyymien välityksellä. Avibaktaamilla ei todettu in vitro kliinisesti oleellisella altistuksella merkittävää sytokromi P450 ‑entsyymejä estävää vaikutusta eikä lainkaan sytokromi P450 ‑entsyymejä indusoivaa vaikutusta. Avibaktaami ei estä merkittäviä munuaisten tai maksan kuljettajaproteiineja kliinisesti merkittävällä altistusalueella in vitro, joten näihin mekanismeihin perustuvan yhteisvaikutuksen mahdollisuuden katsotaan olevan vähäinen.

Raskaus

Atstreonaamin tai avibaktaamin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja. Eläimillä tehdyt tutkimukset atstreonaamilla eivät viittaa suoria eivätkä epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa avibaktaamilla on havaittu lisääntymistoksisuutta, mutta teratogeenisia vaikutuksia ei ole havaittu (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmää tulee käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi aiheellista, ja vain, jos hyöty äidille on suurempi kuin lapselle aiheutuva riski.

Imetys

Atstreonaami erittyy äidinmaitoon pitoisuuksina, jotka ovat alle 1 % äidin seerumissa samanaikaisesti havaittavasta pitoisuudesta. Ei tiedetä, erittyykö avibaktaami ihmisillä äidinmaitoon. Imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois.

On päätettävä, lopetetaanko imetys vai lopetetaanko/pidättäydytäänkö hoidosta atstreonaamia ja avibaktaamia sisältävällä yhdistelmävalmisteella, ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmän vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja saatavilla. Eläimillä tehdyt tutkimukset atstreonaamilla tai avibaktaamilla eivät viittaa hedelmällisyyteen kohdistuviin haitallisiin vaikutuksiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn vähäisesti vaikuttavat haittavaikutukset (esim. heitehuimaus) ovat mahdollisia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmällä hoitoa saaneilla potilailla olivat anemia (6,9 %), ripuli (6,2 %), suurentunut alaniiniaminotransferaasipitoisuus (ALAT) (6,2 %) ja suurentunut aspartaattiaminotransferaasipitoisuus (ASAT) (5,2 %).

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu käytettäessä pelkästään atstreonaamia ja/tai niitä on todettu Emblaveo-valmistetta koskeneissa faasin 2 ja faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa (N = 305).

Haittavaikutukset luetellaan jäljempänä olevassa taulukossa elinjärjestelmittäin ja esiintyvyysluokittain seuraavan esitystavan mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai esiintyvyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Kounisin oireyhtymä

Muiden beetalaktaamiantibioottien yhteydessä on raportoitu akuuttia sepelvaltimo-oireyhtymää, joka liittyy allergiseen reaktioon (Kounisin oireyhtymä).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

FI‐00034 FIMEA

Yliannoksesta voi aiheutua enkefalopatiaa, sekavuutta, epilepsia, alentunut tajunnantaso ja liikehäiriöitä, etenkin jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Atstreonaami ja avibaktaami voidaan tarvittaessa osittain poistaa elimistöstä hemodialyysilla.

Neljän tunnin kestoisen hemodialyysihoitokerran aikana elimistöstä poistuu 38 % atstreonaamiannoksesta ja 55 % avibaktaamiannoksesta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset bakteerilääkkeet, muut beetalaktaamirakenteiset bakteerilääkkeet, monobaktaamit, ATC-koodi: J01DF51

Vaikutusmekanismi

Atstreonaami estää bakteerin soluseinän peptidoglykaanisynteesiä sitoutumalla penisilliiniä sitoviin proteiineihin (PBP), mikä johtaa bakteerisolun hajoamiseen ja kuolemaan. Atstreonaami ei yleensä hydrolysoidu luokan B entsyymien (metallobeetalaktamaasien) välityksellä.

Avibaktaami on ei‑beetalaktaami beetalaktamaasin estäjä, jonka vaikutus perustuu siihen, että se muodostaa entsyymin kanssa kovalenttisen adduktin, joka ei hydrolysoidu. Avibaktaami estää sekä Ambler-luokan A että luokan C beetalaktamaaseja ja joitakin luokan D entsyymejä, kuten laajakirjoisia beetalaktamaaseja (ESBL), Klebsiella pneumoniaen karbapenemaasia (KPC) ja OXA-48-karbapenemaaseja, sekä AmpC‑entsyymejä. Avibaktaami ei estä luokan B entsyymejä eikä se pysty estämään monia luokan D entsyymejä.

Resistenssi

Atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmää mahdollisesti koskevat bakteerien resistenssimekanismit perustuvat beetalaktamaasientsyymeihin, jotka ovat refraktorisia avibaktaamilla aikaansaadulle inhibitiolle ja pystyvät hydrolysoimaan atstreonaamia, mutatoituneisiin tai hankinnaisiin penisilliiniä sitoviin proteiineihin, kumman tahansa yhdisteen heikentyneeseen ulkokalvon läpäisevyyteen ja kumman tahansa yhdisteen aktiiviseen effluksiin.

Antibakteerinen vaikutus käytettäessä yhdistelmänä muiden antibakteeristen aineiden kanssa

Atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmällä sekä amikasiinilla, siprofloksasiinilla, kolistiinilla, daptomysiinillä, gentamysiinillä, levofloksasiinilla, linetsolidilla, metronidatsolilla, tigesykliinillä, tobramysiinilla ja vankomysiinilla tehdyissä in vitro ‑lääkeyhdistelmätutkimuksissa ei ole osoitettu synergiaa eikä antagonismia.

Herkkyystestauksen raja-arvot

Mikrobilääkeherkkyyttä käsittelevä eurooppalainen komitea (EUCAST) on vahvistanut mikrobilääkeherkkyyden testausta koskevat MIC-arvon (pienin bakteerin kasvun estävä pitoisuus) tulkintakriteerit atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmälle, ja ne luetellaan täällä: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokineettis-farmakodynaaminen suhde

Atstreonaamin tiettyjä patogeeneja vastaan kohdistuvan antimikrobisen aktiivisuuden on osoitettu korreloivan parhaiten sen ajan (prosentteina) kanssa, jolloin vapaan lääkkeen pitoisuus on annosvälin aikana suurempi kuin atstreonaamin/avibaktaamin pienin bakteerin kasvun estävä pitoisuus (%fT > atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmän MIC). Avibaktaamin farmakokineettis‑farmakodynaaminen indeksi on aika (prosentteina), jolloin vapaan lääkkeen pitoisuus on annosvälin aikana kynnyspitoisuutta suurempi (%fT > C_T).

Antibakteerinen teho tiettyjä patogeeneja vastaan

In vitro ‑tutkimukset viittaavat siihen, että jos hankinnaisia resistenssimekanismeja ei ole, seuraavat patogeenit ovat herkkiä atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmälle:

Aerobiset gramnegatiiviset organismit

• Citrobacter freundii ‑kompleksi
• Citrobacter koseri
• Escherichia coli
• Enterobacter cloacae ‑kompleksi
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri
• Providencia stuartii
• Raoultella ornithinolytica
• Serratia spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens
• Stenotrophomonas maltophilia.

In vitro ‑tutkimukset osoittavat, että seuraavat lajit eivät ole herkkiä atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmälle:

• Acinetobacter spp.
• aerobiset grampositiiviset organismit
• anaerobiset organismit.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Emblaveo-valmisteen käytöstä aerobisten gramnegatiivisten bakteerien aiheuttamien infektioiden hoidossa potilaille, joiden hoitovaihtoehdot ovat rajalliset, yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Yleinen johdanto

Atstreonaamin ja avibaktaamin vakaan tilan huippupitoisuuden plasmassa (C_max,ss) ja 24 tunnin aikana käyrän alle jäävän pinta-alan (AUC_24,ss) geometriset keskiarvot (CV%) useita 3 tunnin kestoisia infuusioita 1,5 g atstreonaamia/0,5 g avibaktaamia 6 tunnin välein saaneilla faasin 3 potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali (n = 127), olivat seuraavat: atstreonaamin C_max,ss 54,2 mg/l (40,8) ja avibaktaamin C_max,ss 11,0 mg/l (44,9), atstreonaamin AUC_24,ss 833 mg*h/l (45,8) ja avibaktaamin AUC_24,ss 161 mg*h/l (47,5). Atstreonaamin ja avibaktaamin farmakokineettiset parametrit, kun atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmää oli annettu kerta-annoksena ja useina annoksina, olivat samankaltaiset kuin annettaessa joko atstreonaamia tai avibaktaamia yksinään.

Jakautuminen

Avibaktaamin ja atstreonaamin sitoutuminen ihmisen proteiineihin on pitoisuudesta riippumatonta ja vähäistä; avibaktaamista sitoutuu noin 8 % ja atstreonaamista noin 38 %. Vakaan tilan jakautumistilavuus oli atstreonaamilla ja avibaktaamilla verrannollinen eli atstreonaamilla noin 20 l ja avibaktaamilla noin 24 l, kun komplisoituneita vatsansisäisiä infektioita sairastaville potilaille annettiin useita 1,5 g:n/0,5 g:n annoksia atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmää 3 tunnin kestoisina infuusioina 6 tunnin välein.

Atstreonaami läpäisee istukan ja erittyy äidinmaitoon.

Atstreonaamin pääsyä keuhkoputkien epiteeliä peittävään nesteeseen (ELF) ei ole tutkittu kliinisesti; intuboiduilla potilailla on raportoitu 2–8 tunnin aikapisteessä 2 g:n atstreonaamikerta-annoksen laskimoon annon jälkeen, että keuhkoputkien eritteissä olevan pitoisuuden ja seerumissa olevan pitoisuuden keskimääräinen suhde oli 21–60 %.

Avibaktaami pääsee keuhkoputkien epiteeliä peittävään nesteeseen pitoisuuksina, jotka ovat noin 30 % plasmassa olevista pitoisuuksista, ja keuhkoputkien epiteeliä peittävän nesteen ja plasman välinen pitoisuus-aikaprofiili on samankaltainen. Avibaktaami pääsee ihoinfektioiden sijaintikohdassa ihonalaiskudokseen, jolloin pitoisuus kudoksessa on suunnilleen sama kuin vapaan lääkeaineen pitoisuus plasmassa.

Atstreonaami läpäisee vahingoittumattoman aivo-veriesteen vain vähäisessä määrin, joten atstreonaamipitoisuus aivo-selkäydinnesteessä on pieni, kun inflammaatiota ei ole. Jos aivokalvot ovat tulehtuneet, pitoisuudet aivo-selkäydinnesteessä ovat kuitenkin kohonneet.

Biotransformaatio

Atstreonaami ei metaboloidu laajasti. Pääasiallinen metaboliitti on inaktiivinen ja muodostuu hydrolyysin aiheuttaman beetalaktaamirenkaan avautumisen seurauksena. Erittymistä koskevat tiedot osoittavat, että noin 10 % annoksesta erittyy pääasiallisena metaboliittina. Ihmisen maksapreparaateissa (mikrosomeissa ja maksasoluissa) ei havaittu avibaktaamin metaboloitumista. [¹⁴C]-avibaktaamin antamisen jälkeen ihmisen plasmasta ja virtsasta todettu lääkkeeseen liittyvä pääkomponentti oli muuttumaton avibaktaami.

Eliminaatio

Laskimoon annettuina sekä atstreonaamin että avibaktaamin terminaalinen puoliintumisaika (t_½) on noin 2-3 tuntia.

Atstreonaami erittyy virtsaan aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta ja suodattumalla glomerulusten kautta. Virtsassa havaittiin noin 75–80 % laskimoon tai lihakseen annetusta annoksesta. Radioaktiivisuuden komponentit virtsassa olivat muuttumaton atstreonaami (noin 65 % havaittiin 8 tunnin kuluessa), atstreonaamin inaktiivinen beetalaktaamirenkaan hydrolyysituote (noin 7 %) ja tuntemattomat metaboliitit (noin 3 %). Noin 12 % atstreonaamista erittyy ulosteeseen.

Avibaktaami erittyy muuttumattomana virtsaan ja sen munuaispuhdistuma on suunnilleen 158 ml/min, mikä viittaa aktiiviseen tubulaariseen eritykseen glomerulussuodatuksen lisäksi. Muuttumattomana lääkeaineena virtsaan erittynyt prosenttiosuus oli riippumaton annetusta annoksesta ja vastasi vakaassa tilassa 83,8–100 %:a avibaktaamiannoksesta. Alle 0,25 % avibaktaamista erittyy ulosteeseen.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Sekä atstreonaamin että avibaktaamin farmakokinetiikka on tutkituilla annoksilla (1500–2000 mg atstreonaamia; 375–600 mg avibaktaamia) suunnilleen lineaarinen. Merkittävää atstreonaamin tai avibaktaamin kumuloitumista ei havaittu, kun terveille aikuisille, joiden munuaiset toimivat normaalisti, annettiin 1500 mg/500 mg atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmää useina infuusiona laskimoon 6 tunnin välein enintään 11 vuorokauden ajan.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla atstreonaamin ja avibaktaamin eliminaatio on vähentynyt. Avibaktaamin AUC-arvo suurenee keskimäärin 2,6‑kertaiseksi tutkittavilla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (määritelty tässä CrCl 50–79 ml/min), 3,8‑kertaiseksi tutkittavilla, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (määritelty tässä CrCl 30–49 ml/min), 7‑kertaiseksi tutkittavilla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 30 ml/min, ei vaadi dialyysia), ja 19,5‑kertaiseksi tutkittavilla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, verrattuna tutkittaviin, joiden munuaisten toiminta on normaali (määritelty tässä CrCl > 80 ml/min). Jos potilaan laskennallinen CrCl on ≤ 50 ml/min, annoksen muuttaminen on tarpeen, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Maksan vajaatoiminta

Avibaktaamin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu minkään vaikeusasteen maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Atstreonaami ja avibaktaami eivät vaikuta metaboloituvan merkittävästi maksassa, joten maksan vajaatoiminnan ei odoteta muuttavan merkittävästi kummankaan vaikuttavan aineen systeemistä puhdistumaa.

Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat)

Sekä atstreonaamin että avibaktaamin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on iäkkäillä pidentynyt ja puhdistuma plasmasta vähentynyt, mikä on atstreonaamin ja avibaktaamin munuaispuhdistuman ikään liittyvän vähenemisen mukainen havainto.

Pediatriset potilaat

Atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmän farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla.

Sukupuoli, etninen tausta ja paino

Sukupuoli tai etninen tausta ei vaikuta merkittävästi atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmän farmakokinetiikkaan. Atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmää koskeneessa populaatiofarmakokineettisessä analyysissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja altistuksessa verrattaessa aikuispotilaita, joiden painoindeksi (BMI) oli ≥ 30 kg/m², aikuispotilaisiin, joiden painoindeksi oli < 30 kg/m².

Atstreonaami

Atstreonaamin ei-kliinisten turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta tai lisääntymistoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Laskimoon annetulla atstreonaamilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Avibaktaami

Avibaktaamin ei-kliinisten turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta tai genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Avibaktaamilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmän toksisuus

28 päivää kestäneissä yhdistelmää koskeneissa toksikologisissa rottatutkimuksissa osoitettiin, ettei avibaktaami muuttanut atstreonaamin turvallisuusprofiilia, kun näitä lääkeaineita annettiin yhdistelmänä.

Lisääntymistoksisuus

Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa atstreonaamilla ei ole havaittu suoria eikä epäsuoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen, tiineyteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen eikä postnataaliseen kehitykseen.

Tiineillä kaniineilla, joille annettiin avibaktaamia 300 ja 1 000 mg/kg vuorokaudessa, todettiin annoksen mukaisesti pienentynyt sikiön keskimääräinen paino ja viivästynyt luutuminen, jotka saattavat liittyä maternaaliseen toksisuuteen. Plasmassa altistukset, jotka vastasivat emolle ja sikiölle annettavaa suurinta annosta (100 mg/kg/vuorokausi), joka ei aiheuttanut havaittavaa haittavaikutusta (NOAEL), viittaavat pieneen tai keskisuureen turvallisuusmarginaaliin.

Rotilla ei havaittu alkion/sikiön kehitykseen tai hedelmällisyyteen kohdistuvia haittavaikutuksia. Kun rotille annettiin avibaktaamia koko tiineyden ja imetyksen ajan, ei todettu vaikutuksia poikasten eloonjääntiin, kasvuun tai kehitykseen, mutta munuaisaltaan ja virtsanjohdinten laajentumien ilmaantuvuus suureni alle 10 %:lla rotan poikasista, kun emojen altistus oli vähintään noin 2,8‑kertainen ihmisen terapeuttisiin altistuksiin nähden.

Arginiini

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kuiva-aine

2 vuotta.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen

Käyttökuntoon saatettu injektiopullo pitää käyttää 30 minuutin kuluessa infuusiopussin tai väliliuoksen valmisteluun, joista saadaan asianmukainen annos atstreonaamin ja avibaktaamin yhdistelmää annettavaksi infuusiona laskimoon.

Laimentamisen jälkeen

Infuusiopussit

Jos laskimoon annettava liuos valmistetaan natriumkloridi-injektionesteellä (9 mg/ml eli 0,9 %) tai Ringerin laktaattiliuoksella, kemialliseksi ja fysikaaliseksi säilyvyydeksi on osoitettu 24 tuntia 2‑8 °C:ssa, minkä jälkeen enintään 12 tuntia enintään 30 °C:ssa.

Jos laskimoon annettava liuos valmistetaan glukoosi-injektionesteellä (50 mg/ml eli 5 %), kemialliseksi ja fysikaaliseksi säilyvyydeksi on osoitettu 24 tuntia 2–8 °C:ssa, minkä jälkeen enintään 6 tuntia enintään 30 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta lääkevalmiste pitää käyttää heti, ellei sitä ole saatettu käyttökuntoon ja laimennettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saa ylittää mainittuja aikoja ja lämpötiloja.

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C).

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EMBLAVEO kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
1,5/0,5 g (L:ei) 10 kpl (2157,56 €)

PF-selosteen tieto

30 ml:n lasinen injektiopullo (tyyppi I), joka on suljettu kumitulpalla (klooributyylia) ja alumiinisinetillä sekä irti napsautettavalla (flip-off) korkilla.

Lääkevalmiste toimitetaan 10 injektiopullon pakkauksina.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai hieman kellertävä kylmäkuivattu kakku.

Kuiva-aine on saatettava käyttökuntoon steriilillä injektionesteisiin käytettävällä vedellä, minkä jälkeen saatu konsentraatti on laimennettava välittömästi ennen käyttöä. Käyttökuntoon saatettu liuos on kirkas väritön tai keltainen liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia.

Liuoksen valmistamisessa ja annossa pitää noudattaa tavanomaista aseptista tekniikkaa. Annokset on valmistettava sopivankokoiseen infuusiopussiin.

Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkistettava silmämääräisesti ennen antoa hiukkasten varalta.

Injektiopullot ovat kertakäyttöisiä.

Käyttökuntoon saattamisen aloittamisen ja laskimoon annettavaksi tarkoitetun infuusion valmistelun valmistumisen välinen kokonaisaika ei saa ylittää 30 minuuttia.

Emblaveo (atstreonaami/avibaktaami) on yhdistelmävalmiste; yksi injektiopullo sisältää 1,5 g atstreonaamia ja 0,5 g avibaktaamia suhteessa 3:1.

Ohjeet aikuisille tarkoitetun annoksen valmistamiseen INFUUSIOPUSSIIN:

HUOM.: Seuraavat toimenpiteet kuvaavat vaiheita infuusioliuoksen valmistamiseksi lopulliseen pitoisuuteen 1,5–40 mg/ml atstreonaamia ja 0,50–13,3 mg/ml avibaktaamia. Kaikki laskelmat pitää tehdä ennen näiden vaiheiden aloittamista.

1. Valmista käyttökuntoon saatettu liuos (131,2 mg/ml atstreonaamia ja 43,7 mg/ml avibaktaamia):
   a) Työnnä neula injektiopullon sulkimen läpi ja injisoi 10 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä.
   b) Vedä neula pois injektiopullosta. Ravista injektiopulloa varovasti, jotta muodostuu kirkas väritön tai keltainen liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia.
2. Valmista lopullinen infuusioliuos (lopullisen pitoisuuden on oltava 1,5–40 mg/ml atstreonaamia ja 0,50–13,3 mg/ml avibaktaamia):
   Infuusiopussi: Jatkolaimenna käyttökuntoon saatettu liuos siirtämällä asianmukaisesti laskettu tilavuus käyttökuntoon saatettua liuosta infuusiopussiin, joka sisältää jotakin seuraavista: natriumkloridi-injektioneste (9 mg/ml eli 0,9 %), glukoosi-injektioneste (50 mg/ml eli 5 %) tai Ringerin laktaattiliuos.

Ks. taulukko 4 jäljempänä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

EMBLAVEO kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
1,5/0,5 g 10 kpl

• Ei korvausta.

J01DF51

22.04.2024