Vertaa PF-selostetta

FRUZAQLA kapseli, kova 1 mg, 5 mg

Huomioitavaa

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

FRUZAQLA 1 mg kovat kapselit

Yksi kova kapseli sisältää 1 mg frukintinibia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi 1 mg:n kova kapseli sisältää väriaineina 0,0247 mg tartratsiinia (E102) ja 0,0004 mg paraoranssia (E110).

FRUZAQLA 5 mg kovat kapselit

Yksi kova kapseli sisältää 5 mg frukintinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi 5 mg:n kova kapseli sisältää väriaineena 0,1829 mg alluranpunainen AC:tä (E129).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet

Lääkemuoto

Kova kapseli.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

FRUZAQLA on tarkoitettu monoterapiana aikuisten metastasoituneen kolorektaalisyövän (mCRC) hoitoon potilaille, joita on aiemmin hoidettu saatavilla olevilla vakiohoidoilla, mukaan lukien fluoropyrimidiini-, oksaliplatiini- ja irinotekaanipohjaisilla solunsalpaajahoidoilla, verisuonten endoteelikasvutekijän estäjillä (anti‑VEGF) ja epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjillä (anti‑EGFR), ja joiden tauti on edennyt trifluridiini-tipirasiili- tai regorafenibihoidon aikana tai jotka eivät siedä trifluridiini-tipirasiilia tai regorafenibia.

Ehto

Hoito tulee aloittaa syövän hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden antamiseen perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

FRUZAQLA-hoito aloitetaan sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta syöpähoitojen antamisesta.

Annostus

Frukintinibin suositeltu annos on 5 mg (yksi 5 mg:n kapseli) kerran vuorokaudessa otettuna suurin piirtein samaan kellonaikaan joka päivä 21 peräkkäisenä päivänä, minkä jälkeen pidetään 7 vuorokauden lepojakso, ja nämä yhdessä muodostavat 28 vuorokauden kokonaisjakson.

Hoidon kesto

Frukintinibia jatketaan, kunnes tauti etenee tai ilmenee toksisuutta, joka ei ole hyväksyttävissä.

Väliin jääneet annokset tai oksentelu

Jos annos jää väliin ja aikataulun mukaisesta ottamisajankohdasta on alle 12 tuntia, se tulisi ottaa, ja seuraava annos on otettava aikataulun mukaisesti.

Jos aikataulun mukaisesta ottamisajankohdasta on yli 12 tuntia, annos on jätettävä ottamatta, ja seuraava annos on otettava aikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa annoksen ottamisen jälkeen, hän ei saa ottaa toista annosta samana päivänä, vaan hänen on jatkettava aikataulun mukaista annostusta seuraavana päivänä.

Annoksen muuttaminen haittavaikutusten takia

Annosta on muutettava turvallisuuden ja siedettävyyden mukaan. Frukintinibi on lopetettava pysyvästi, jos potilas ei siedä 3 mg:n annosta kerran vuorokaudessa. Suositus annoksen pienentämiselle haittavaikutusten vuoksi on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1: Suositus FRUZAQLA-annoksen pienentämiseksi

Annoksen pienennysAnnos Kapselien määrä ja vahvuus
Ensimmäinen annoksen pienennys4 mg kerran vuorokaudessaNeljä 1 mg:n kapselia kerran vuorokaudessa
Toinen annoksen pienennys3 mg kerran vuorokaudessaKolme 1 mg:n kapselia kerran vuorokaudessa

Suositellut haittavaikutusten takia tehtävät annosmuutokset on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: Suositeltu FRUZAQLA-annoksen muutos haittavaikutusten yhteydessä

HaittavaikutusVaikeusaste1 Annoksen muutos
HypertensioAste 3
  • Keskeytä hoito, jos asteen 3 hypertensio jatkuu verenpainelääkityksen aloittamisesta tai muuttamisesta huolimatta.
  • Jos hypertensio lievenee asteeseen 1 tai lähtötasolle, jatka pienemmällä annoksella taulukon 1 mukaisesti.

Jos potilaalla on edelleen asteen 3 hypertensiota sen jälkeen, kun hän on ottanut 3 mg kerran vuorokaudessa, lopeta hoito pysyvästi.

Aste 4Lopeta hoito pysyvästi.
VerenvuototapahtumatAste 2
  • Lopeta hoito, kunnes verenvuoto täysin tyrehtyy tai lievenee asteeseen 1.
  • Jatka pienemmällä annoksella taulukon 1 mukaisesti.

Jos potilaalla on edelleen asteen 2 verenvuototapahtumia sen jälkeen, kun hän on ottanut 3 mg vuorokaudessa, lopeta hoito pysyvästi.

Aste ≥ 3Lopeta hoito pysyvästi.
Proteinuria≥ 2 g / 24 tuntia
  • Keskeytä hoito, kunnes proteinuria häviää tai on < 1 g / 24 tuntia (aste 1).
  • Jatka pienemmällä annoksella taulukon 1 mukaisesti.

Jos potilaalla on edelleen proteinuriaa ≥ 2 g / 24 tuntia sen jälkeen, kun hän on ottanut 3 mg vuorokaudessa, lopeta hoito pysyvästi.

Lopeta hoito pysyvästi nefroottisen oireyhtymän ilmetessä.

Poikkeavuudet maksan toimintakokeissaAsteen 2 tai 3 poikkeavuuksia maksan toimintakokeissa
  • Keskeytä hoito, kunnes maksan toimintakokeiden poikkeavuudet lievenevät asteeseen 1 tai lähtötasolle.
  • Jatka pienemmällä annoksella taulukon 1 mukaisesti.

Jos potilaalla on edelleen asteen 2 tai 3 poikkeavuuksia maksan toimintakokeissa sen jälkeen, kun hän on ottanut 3 mg vuorokaudessa, lopeta hoito pysyvästi.

Alaniiniaminotransferaasi (ALAT)-tai aspartaattiaminotransferaasi (ASAT)-pitoisuuksien suureneminen asteeseen ≥ 2 (> 3 x ULN) ja samanaikaisesti suurentunut kokonaisbilirubiiniarvo > 2 x ULN, kun potilaalla ei ole kolestaasia; asteen 4 poikkeavuuksia maksan toimintakokeissaLopeta hoito pysyvästi.
Käsi-jalkaoireyhtymä (palmoplantaarinen erytrodysestesia, PPE)Aste 2
  • Anna tukihoitoa.
  • Lopeta hoito, kunnes PPE lievenee asteeseen 1 tai lähtötasolle.
  • Jatka samalla annostasolla.
Aste 3
  • Anna tukihoitoa.
  • Lopeta hoito, kunnes PPE lievenee asteeseen 1 tai lähtötasolle.
  • Jatka pienemmällä annoksella taulukon 1 mukaisesti.

Jos potilaalla on edelleen asteen 3 PPE-oireita sen jälkeen, kun hän on ottanut 3 mg vuorokaudessa, lopeta hoito pysyvästi.

Muut haittavaikutuksetAste 3
  • Lopeta hoito, kunnes reaktio lievenee asteeseen 1 tai lähtötasolle.
  • Jatka pienemmällä annoksella taulukon 1 mukaisesti.

Jos potilaalla on edelleen muita asteen 3 haittavaikutuksia sen jälkeen, kun hän on ottanut 3 mg vuorokaudessa, lopeta hoito pysyvästi.

Aste 4

Lopeta hoito.

Harkitse hoidon jatkamista pienemmällä annoksella taulukon 1 mukaisesti, jos toksisuus lievenee asteeseen 1 tai lähtötasolle ja mahdollinen potilaalle koituva hyöty on suurempi kuin riskit.

1NCI CTCAE -kriteerit (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), versio 5.0 (.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

FRUZAQLA-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, koska valmistetta ei ole tutkittu tällä potilasryhmällä.

Iäkkäät

Annosta ei tarvitse muuttaa 65-vuotiaille tai sitä vanhemmille potilaille.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää FRUZAQLA-valmistetta pediatrisille potilaille metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon.

Antotapa

FRUZAQLA otetaan suun kautta.

Kapselit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa, ja ne on nieltävä kokonaisina.

Kapseleita ei saa pureskella, liuottaa tai avata, koska näiden muutosten aiheuttamia mahdollisia vaikutuksia ei tunneta.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Hypertensio

Hypertensiota, mukaan lukien hypertensiivistä kriisiä, on ilmoitettu frukintinibia saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Aiempi hypertensio on kontrolloitava riittävässä määrin vakiintuneen hoitokäytännön mukaisesti ennen frukintinibin aloittamista.

Hypertensiota on hoidettava lääketieteellisesti verenpainelääkkeillä ja tarvittaessa muuttamalla frukintinibiannosta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Frukintinibi on lopetettava pysyvästi, jos hypertensiota ei saada hallintaan verenpainelääkityksellä tai jos potilaalla ilmenee hypertensiivinen kriisi.

Verenvuototapahtumat

Verenvuototapahtumia, mukaan lukien ruoansulatuskanavan tapahtumia, on ilmoitettu frukintinibihoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilailla on ilmoitettu vakavia ja joskus kuolemaan johtaneita verenvuototapahtumia frukintinibihoidon jälkeen.

Hematologista ja hyytymisprofiilia on seurattava vakiintuneiden hoitokäytäntöjen mukaisesti, jos potilaalla on verenvuodon riski, mukaan lukien potilaat, jotka saavat antikoagulaatiohoitoa tai samanaikaisesti muita verenvuotoriskiä suurentavia lääkevalmisteita Mikäli potilaalla ilmenee vaikeaa verenvuotoa, joka edellyttää välitöntä lääketieteellistä interventiota, frukintinibihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ruoansulatuskanavan perforaatio

Ruoansulatuskanavan perforaatioita, mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapahtumia, on ilmoitettu frukintinibia saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ruoansulatuskanavan perforaation oireita on seurattava säännöllisesti frukintinibin aikana.

Frukintinibi on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy ruoansulatuskanavan perforaatio.

Proteinuria

Proteinuriaa on esiintynyt potilailla, jotka ovat saaneet frukintinibia.

Proteinuriaa on seurattava ennen frukintinibin aloittamista ja sen aikana vakiintuneiden hoitokäytäntöjen mukaisesti. Jos virtsan liuskatestissä havaitaan proteinuriaa ≥ 2 g / 24 tuntia, hoidon keskeytys, muutos tai lopetus voi olla tarpeen. Frukintinibi on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy nefroottinen oireyhtymä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Käsi-jalkaoireyhtymä (PPE)

PPE on useimmin ilmoitettu dermatologinen haittavaikutus (ks. kohta Haittavaikutukset).

Mikäli asteen ≥ 2 ihoreaktioita havaitaan, hoidon keskeytys, muutos tai lopetus voi olla tarpeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES)

PRES-oireyhtymää on kliinisissä tutkimuksissa raportoitu yhdellä potilaalla (0,1 %), joka sai frukintinibia (ks. myös kohta Haittavaikutukset). PRES-oireyhtymä on harvinainen neurologinen oireyhtymä, johon voi liittyä päänsärkyä, kohtauksia, letargiaa, sekavuutta, psyykkisten toimintojen muutoksia, sokeutta ja muita visuaalisia tai neurologisia häiriöitä, joihin voi mahdollisesti liittyä hypertensiota. PRES-diagnoosi on vahvistettava aivojen kuvantamistutkimuksella, ensisijaisesti magneettikuvauksella (MRI). Jos potilaalle kehittyy PRES, frukintinibin lopettaminen sekä hypertension hoito ja muiden oireiden tukihoito on suositeltavaa.

Heikentynyt haavan paraneminen

Heikentynyttä haavan paranemista on kliinisissä tutkimuksissa raportoitu yhdellä potilaalla (0,1 %), joka sai frukintinibia.

Frukintinibi suositellaan keskeytettäväksi vähintään 2 viikkoa ennen leikkausta. Frukintinibia ei saa jatkaa vähintään 2 viikkoon leikkauksen jälkeen, ennen kuin riittävästä haavan paranemisesta on kliinistä näyttöä.

Valtimon ja laskimon tromboemboliatapahtumat

On suositeltavaa välttää frukintinibin aloittamista potilaille, joilla on ollut tromboembolisia tapahtumia (mukaan lukien syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia) viimeisten 6 kuukauden aikana tai joilla on ollut aivoinfarkti ja/tai ohimenevä iskeeminen aivoverenkiertohäiriö (TIA) viimeisten 12 kuukauden aikana. Jos valtimotromboosia epäillään, frukintinibin käyttö on lopetettava välittömästi.

Apuaineet

Frukintinibin 1 mg:n kapselit sisältävät tartratsiinia (E102) ja paraoranssia (E110), jotka saattavat aiheuttaa allergisia reaktioita.

Frukintinibin 5 mg:n kapselit sisältävät alluranpunainen AC:tä (E129), joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset frukintinibin farmakokinetiikkaan

CYP3A-indusorit

Frukintinibin samanaikainen anto rifampisiinin (voimakas CYP3A-indusori) 600 mg kerran vuorokaudessa annoksen kanssa pienensi frukintinibin AUCinf-arvoa 65 % ja Cmax-arvoa 12 %. Samanaikaista frukintinibin käyttöä voimakkaiden ja kohtalaisen voimakkaiden CYP3A-indusorien kanssa on vältettävä.

CYP3A-estäjät

Frukintinibin samanaikainen anto itrakonatsolin (voimakas CYP3A-estäjä) 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa annoksen kanssa ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä muutoksia AUC-arvoon (pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala) eikä frukintinibin Cmax-arvossa. Frukintinibin annosta ei tarvitse muuttaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti CYP3A-estäjien kanssa.

Mahahappojen eritystä vähentävät aineet

Frukintinibin samanaikainen käyttö rabepratsolin (protonipumpun estäjä) 40 mg kerran vuorokaudessa annoksen kanssa ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä muutoksia frukintinibin AUC-arvoon. Frukintinibin annosta ei tarvitse muuttaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti mahahappoja vähentävien aineiden kanssa.

Frukintinibin vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

P-glykoproteiinin (P‑gp) substraatit

Kun dabigatraanieteksilaattia (P‑gp-substraatti) annettiin yksi 150 mg:n annos samanaikaisesti yhden 5 mg:n frukintinibiannoksen kanssa, dabigatraanin AUC-arvo pieneni 9 %. P‑gp-substraattien annoksia ei suositella muutettavan, kun niitä käytetään samanaikaisesti frukintinibin kanssa.

Rintasyövän resistanssiproteiinin (BCRP) substraatit

Kun rosuvastatiinia (BCRP-substraatti) annettiin yksi 10 mg:n annos samanaikaisesti yhden 5 mg:n frukintinibiannoksen kanssa, rosuvastatiinin AUC-arvo pieneni 19 %. BCRP-substraattien annoksia ei suositella muutettavan, kun niitä käytetään samanaikaisesti frukintinibin kanssa.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / naisten ehkäisy

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä hyvin tehokasta ehkäisyä frukintinibihoidon aikana ja vähintään 2 viikkoa viimeisen frukintinibiannoksen jälkeen.

Raskaus

Frukintinibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja.

Vaikutusmekanisminsa perusteella frukintinibi voi mahdollisesti aiheuttaa haitallisia vaikutuksia sikiölle. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta, kuten sikiöiden epämuodostumia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). FRUZAQLA-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä hoitoa frukintinibilla.

Jos frukintinibia käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi kesken hoidon, potilaalle on kerrottava sikiölle aiheutuvasta mahdollisesta vaarasta.

Imetys

Frukintinibin turvallista käyttöä imetyksen aikana ei ole varmistettu. Ei tiedetä, erittyvätkö frukintinibi tai sen metaboliitit ihmisillä äidinmaitoon. Eläintutkimuksista ei ole saatavilla tietoja frukintinibin erittymisestä maitoon koe-eläimillä. Imetettävään vastasyntyneeseen/vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois.

Imetys on lopetettava hoidon ajaksi ja 2 viikon ajaksi viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Tietoja frukintinibin vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen ei ole. Eläimillä tehtyjen tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että frukintinibi voi heikentää miesten tai naisten hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Frukintinibilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Frukintinibin annon jälkeen voi esiintyä väsymystä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset ovat hypertensio (49,3 %), ruokahaluttomuus (35,6 %), proteinuria (35,5 %), PPE (34,6 %), hypotyreoosi (32,4 %), dysfonia (28,6 %), ripuli (26,3 %) ja astenia (24,5 %).

Yleisimmät asteen ≥ 3 haittavaikutukset ovat hypertensio (19,1 %) ja PPE (8,3 %).

Yleisimmät vakavat haittavaikutukset ovat ruoansulatuskanavan verenvuoto (1,5 %), pneumonia (1,5 %), hypertensio (1,5 %) ja ruoansulatuskanavan perforaatio (1,3 %).

Haittavaikutukset johtivat hoidon lopettamiseen 7,6%:lla potilaista. Yleisin hoidon lopetukseen johtava haittavaikutus on proteinuria (1,6 %).

Annosta on pienennettävä haittavaikutusten takia 20,5 %:lla potilaista. Yleisimmät annoksen pienentämiseen johtavat haittavaikutukset ovat PPE (6,4 %), hypertensio (3,7 %) ja proteinuria (3,4 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutusten esiintymistiheydet perustuvat yhdistettyihin tietoihin kliinisistä tutkimuksista, joihin osallistui 911 potilasta, joiden metastasoitunutta kolorektaalisyöpää oli hoidettu aiemmin. Potilaat saivat vähintään 1 annoksen (5 mg) frukintinibimonoterapiaa (5 mg kerran vuorokaudessa 3 viikon ajan / 1 viikon tauko) 3,68 kuukauden ajan (mediaani).

Kliinisissä tutkimuksissa tai frukintinibin markkinoille tulon jälkeisessä käytössä raportoidut haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 3 MedDRA-elinjärjestelmäluokan ja esiintymistiheyden mukaan. Kussakin elinjärjestelmäluokassa haittavaikutukset on järjestetty esiintymistiheyden mukaan niin, että yleisimmät haittavaikutukset ovat ensimmäisenä. Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa olevat markkinoille tulon jälkeiset tiedot eivät riitä esiintyvyyden arviointiin). Kussakin esiintymistiheysryhmässä haittavaikutukset on esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3: Metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavilla, frukintinibilla hoidetuilla potilailla raportoidut haittavaikutukset (N = 911)

ElinjärjestelmäluokkaEsiintymistiheys- luokka

Haittavaikutukset

Kaikki asteet

InfektiotYleinen

Pneumonia 

Ylähengitystieinfektio1

Bakteeri-infektiot2

Veri ja imukudosHyvin yleinenTrombosytopenia3
Yleinen

Leukopenia4 

Neutropenia5

UmpieritysHyvin yleinenHypotyreoosi6
Aineenvaihdunta ja ravitsemusHyvin yleinenRuokahaluttomuus7
YleinenHypokalemia
HermostoMelko harvinainenPosteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä*
VerisuonistoHyvin yleinenHypertensio8
TuntematonAortan dissekaatio
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsinaHyvin yleinenDysfonia9
YleinenNenäverenvuoto Kurkkukipu10
RuoansulatuselimistöHyvin yleinen

Ripuli 

Stomatiitti11

YleinenRuoansulatuskanavan verenvuoto12 Ruoansulatuskanavan perforaatio13
Haimaentsyymien pitoisuuden suureneminen14 Suukipu15
Melko harvinainenHaimatulehdus16
Maksa ja sappiHyvin yleinen

Suurentunut aspartaattiaminotransferaasiarvo

Suurentunut kokonaisbilirubiiniarvo17

Suurentunut alaniiniaminotransferaasiarvo

Melko harvinainenSappirakkotulehdus18
Iho ja ihonalainen kudosHyvin yleinenKäsi-jalkaoireyhtymä
YleinenIhottuma19
Luusto, lihakset ja sidekudosHyvin yleinen

Luuston ja lihaksiston epämukavat tuntemukset20

Artralgia

Munuaiset ja virtsatietHyvin yleinenProteinuria21
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitatHyvin yleinen

Astenia 

Väsymys

YleinenLimakalvotulehdus
Melko harvinainenHeikentynyt haavan paraneminen*, 22

Turvallisuustiedot perustuvat kaikkiin metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastaviin potilaisiin, jotka saivat vähintään 1 annoksen (5 mg) frukintinibia monoterapiana (5 mg kerran vuorokaudessa 3 viikon ajan / 1 viikko taukoa) seuraavissa yhdistetyissä tutkimuksissa: 2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 mukaan lukien avoimen japanilaisen turvallisuustutkimuksen lead-in -kohortti; 2009-013-00CH1; 2012‑013-00CH3; 2015-013-00US1.

*Raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa.

Raportoitu markkinoille tulon jälkeen.

Seuraavat termit edustavat samankaltaisten tapahtumien ryhmää ja kuvaavat ennemmin sairautta kuin yksittäistä tapahtumaa:

1Ylähengitysteiden infektio sisältää nasofaryngiitin, faryngiitin ja ylähengitystieinfektion

2Bakteeri-infektiot sisältää oireettoman bakteriurian, bakteeri-infektion, bakteriurian, selluliitin, clostridium difficile -koliitin, clostridium difficile -infektion, enterobakteerisepsiksen, escherichia-virtsatieinfektion, follikuliitin, furunkkelin, paronykian, streptokokkinielutulehduksen, streptokokin aiheuttaman bakteremian, virtsateiden bakteeri-infektion, virtsateiden stafylokokki-infektion

3Trombosytopenia sisältää verihiutalemäärän pienenemisen, trombosytopenian

4Leukopenia sisältää leukopenian, valkosolumäärän pienenemisen

5Neutropenia sisältää neutropenian, neutrofiilimäärän pienenemisen

6Hypotyreoosi sisältää veren tyreotropiinihormonipitoisuuden suurenemisen, hypotyreoosin

7Ruokahaluttomuus sisältää heikentyneen ruokahalun, painon laskun

8Hypertensio sisältää diastolisen verenpaineen nousun, kohonneen verenpaineen, diastolisen hypertension, hypertension ja hypertensiivisen kriisin

9Dysfonia sisältää afonian, dysfonian

10Kurkkukipu sisältää epämukavan tunteen nielussa, nielukivun, epämukavan tunteen suunielussa ja suunielun kivun

11Stomatiitti sisältää aftahaavaumat, ikenien haavaumat, suun haavaumat, stomatiitin ja kielen haavaumat

12Ruoansulatuskanavan verenvuoto sisältää verenvuodon peräaukosta, anastomoosiin liittyvän verenvuodon, mahaverenvuodon, ruoansulatuskanavan verenvuoron, veriulosteen, peräpukamien verenvuodon, suolistoverenvuodon, ruoansulatuskanavan alaosan verenvuodon, peräsuolen verenvuodon ja ruoansulatuskanavan yläosan verenvuodon

13Ruoansulatuskanavan perforaatio sisältää mahalaukun perforaation, mahahaavan perforaation, ruoansulatuskanavan perforaation, suoliston perforaation, paksusuolen perforaation, peräsuolen perforaation ja ohutsuolen perforaation

14Haimaentsyymipitoisuuden suureneminen sisältää amylaasipitoisuuden suurenemisen, hyperamylasemian, hyperlipasemian ja lipaasipitoisuuden suurenemisen

15Suukipu sisältää ienkivun, suukivun ja hammassäryn

16Haimatulehdus sisältää haimatulehduksen ja akuutin haimatulehduksen

17Suurentunut kokonaisbilirubiiniarvo sisältää suurentuneen konjugoidun bilirubiinin pitoisuuden, suurentuneen veren bilirubiinipitoisuuden, suurentuneen veren konjugoimattoman bilirubiinin pitoisuuden, hyperbilirubinemian, ikteruksen, kolestaattisen ikteruksen

18Sappirakkotulehdus sisältää sappirakkotulehduksen, akuutin sappirakkotulehduksen, sappirakkoinfektion

19Ihottuma sisältää ihottuman, punoittavan ihottuman, täplämäisen ihottuman, makulopapulaarisen ihottuman, papulaarisen ihottuman ja kutiavan ihottuman

20Luuston ja lihaksiston epämukavat tuntemukset sisältää luukivun, lihasspasmit, muskuloskeletaalisen rintakivun, muskuloskeletaalisen kivun, niskakivun ja raajakivun

21Proteinuria sisältää albuminurian, proteiinin virtsassa ja proteinurian

22Heikentynyt haavan paraneminen sisältää heikentyneen paranemisen, haavan avautumisen

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Seuraavien valikoitujen haittavaikutusten tiedot perustuvat potilaisiin, jotka saivat vähintään 1 annoksen (5 mg) frukintinibia (5 mg kerran vuorokaudessa 3 viikon ajan / 1 viikko taukoa) kolmessa satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa (2012-013-00CH1; 2013‑013‑00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO‑2). Näiden haittavaikutusten hoito-ohjeet, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Hypertensio

Hypertensiota raportoitiin 47,4 %:lla frukintinibiryhmän potilaista. Noin puolet näistä tapauksista ilmeni ensimmäisten 2 viikon aikana frukintinibihoidon aloittamisen jälkeen. Asteen ≥ 3 hypertensiota raportoitiin 18,4 %:lla frukintinibiryhmän potilaista. Aika (mediaani) oireiden alkamiseen frukintinibilla hoidetuilla potilailla oli 15 vuorokautta (vaihteluväli: 1 päivä – 7,6 kuukautta). Kolmelle frukintinibilla hoidetulle potilaalle (0,4 %) kehittyi hypertensiivinen kriisi. Suurin osa tapauksista lievittyi tai korjaantui hoidon keskeytyksen (3,1 % potilaista) tai annoksen pienennyksen (3,7 % potilaista) jälkeen. 0,5 %:lla potilaista hypertensio johti pysyvään hoidon lopetukseen.

Verenvuototapahtumat

Verenvuototapahtumia raportoitiin 26,5 %:lla potilaista frukintinibiryhmässä ja 14,6 %:lla potilaista lumelääkeryhmässä. Useimmat verenvuototapahtumat frukintinibihoitoa saaneilla potilailla olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita (asteen ≥ 3 verenvuototapahtumien ilmaantuvuus oli frukintinibiryhmässä 2,0 %). Aika (mediaani) verenvuototapahtuman alkamiseen oli frukintinibia saaneilla potilailla 23 päivää (vaihteluväli: 1 päivä – 9,8 kuukautta). Kuolemaan johtaneita verenvuototapahtumia raportoitiin 0,5 %:lla frukintinibiryhmän potilaista. Hoidon keskeytykseen johtaneiden verenvuototapahtumien ilmaantuvuus oli 1,2 %. Yleisimmät verenvuototapahtumat olivat ruoansulatuskanavan verenvuoto (7 %) ja nenäverenvuoto (5,6 %). Useimmin raportoitu vakava verenvuototapahtuma oli ruoansulatuskanavan verenvuoto, jota raportoitiin 1,5 %:lla frukintinibiryhmän potilaista verrattuna lumelääkeryhmän 0,5 %:iin.

Ruoansulatuskanavan perforaatio

Ruoansulatuskanavan perforaatioita raportoitiin 1,5 %:lla frukintinibiryhmän potilaista. Kuolemaan johtaneita ruoansulatuskanavan perforaatioita raportoitiin 0,1 %:lla frukintinibiryhmän potilaista. Yleisin ruoansulatuskanavan perforaatio oli suolistoperforaatio (0,8 %). Hoidon keskeytykseen johtaneiden ruoansulatuskanavan perforaatioiden ilmaantuvuus oli 1,0 %.

Proteinuria

Proteinuriaa raportoitiin 32,9 %:lla frukintinibiryhmän potilaista. Frukintinibihoitoa saaneilla potilailla proteinuria oli vaikeusasteeltaan useimmiten lievää tai keskivaikeaa (asteen ≥ 3 proteinurian ilmaantuvuus oli frukintinibiryhmässä 2,8 %). Aika (mediaani) oireiden alkamiseen frukintinibilla hoidetuilla potilailla oli 28 vuorokautta (vaihteluväli: 6 päivää – 1,3 vuotta). Useimmat tapahtumat lievittyivät tai korjaantuivat hoidon keskeytyksen tai annoksen pienennyksen jälkeen. 1,8 %:lla frukintinibilla hoidetuista potilaista proteinuria johti pysyvään hoidon lopetukseen.

Käsi-jalkaoireyhtymä (PPE)

Käsi-jalkaoireyhtymää raportoitiin 32,7 %:lla frukintinibiryhmän potilaista. Asteen ≥ 3 PPE:n ilmaantuvuus frukintinibiryhmässä oli 8,5 %. Aika (mediaani) oireiden alkamiseen frukintinibilla hoidetuilla potilailla oli 20 vuorokautta (vaihteluväli: 1 päivä – 7,4 kuukautta). Suurin osa tapauksista lievittyi tai korjaantui hoidon keskeytyksen (6,4 % potilaista) tai annoksen pienennyksen (6,3 % potilaista) jälkeen. 0,5 %:lla PPE:hen hoitoa saaneista potilaista hoito lopetettiin pysyvästi.

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES)

Yksi (0,1 %) PRES-tapaus (aste 4) raportoitiin potilailla, jotka saivat frukintinibimonoterapiaa kliinisissä tutkimuksissa. PRES-tapauksia on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa. Kaikki tapaukset korjautuivat PRES:in hoidon ja frukintinibin lopettamisen jälkeen.

Hypotyreoosi

Hypotyreoosia raportoitiin 31,5 %:lla frukintinibiryhmän potilaista. Asteen ≥ 3 kilpirauhasen toimintahäiriön ilmaantuvuus frukintinibiryhmässä oli pieni (0,3 %). Aika (mediaani) oireiden alkamiseen frukintinibilla hoidetuilla potilailla oli 56 vuorokautta (vaihteluväli: 18 päivää – 1,4 vuotta). Mikään tapahtuma ei aiheuttanut annoksen pienennystä tai hoidon keskeytystä.

Infektiot

Infektioita raportoitiin 23,4 %:lla potilaista frukintinibiryhmässä ja 13,3 %:lla lumelääkeryhmässä. Frukintinibihoitoa saaneilla potilailla infektiotapahtumat olivat vaikeusasteeltaan useimmiten lieviä tai keskivaikeita (asteen ≥ 3 infektioiden ilmaantuvuus oli 6 % frukintinibiryhmässä). Vakavia infektioita raportoitiin 4,1 %:lla ja kuolemaan johtaneita infektiotapahtumia 1,0 %:lla potilaista frukintinibiryhmässä. Annoksen keskeyttämiseen johtaneiden infektioiden ilmaantuvuus oli 0,9 %. Yleisin infektioreaktio oli ylähengitystieinfektio (5,0 %). Yleisin raportoitu vakava infektio oli keuhkokuume (1,4 %).

Poikkeavuudet maksan toimintakokeissa

Maksan toimintakokeiden poikkeavuuksia raportoitiin 36,4 %:lla frukintinibiryhmän potilaista ja 23,5 %:lla lumelääkeryhmän potilaista. Frukintinibihoitoa saaneilla potilailla maksan ja sapen toimintahäiriöt olivat vaikeusasteeltaan useimmiten lieviä tai keskivaikeita (asteen ≥ 3 poikkeavuuksien ilmaantuvuus maksan toimintakokeissa oli 8,8 % frukintinibiryhmässa). Yleisimmät maksan toimintakokeiden poikkeavuudet olivat suurentunut ASAT-arvo (18,1 %), suurentunut kokonaisbilirubiiniarvo (18,3 %) ja suurentunut ALAT-arvo (15,5 %). Frukintinibihoitoa saaneilla potilailla aika (mediaani) poikkeavuuden ilmenemiseen oli 28 vuorokautta (vaihteluväli: 4 vuorokautta – 12 kuukautta). Vakavia maksan toimintakokeiden poikkeavuuksia raportoitiin 2,3 %:lla ja kuolemaan johtaneita maksan toimintahäiriöitä 0,3 %:lla frukintinibihoitoa saaneista potilaista. Maksan toimintakokeiden poikkeavuudet johtivat annoksen keskeyttämiseen 4,6 %:lla potilaista ja annoksen pienentämiseen 2,0 %:lla potilaista ja pysyvään lopettamiseen 1,5 %:lla potilaista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa tutkittu suurin frukintinibiannos oli 6 mg vuorokaudessa.

Frukintinibin yliannostuksen vaikutuksia ei tunneta, eikä frukintinibin yliannostukseen ole mitään tunnettua vasta-ainetta. Yliannostustapauksissa frukintinibin anto on keskeytettävä, yleisiin tukihoitotoimiin ryhdyttävä ja potilasta seurattava kliiniseen stabiloitumiseen asti.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, verisuonten endoteelikasvutekijän reseptorin (VEGFR) tyrosiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01EK04

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Frukintinibi on selektiivinen VEGFR‑1, -2 ja ‑3 tyrosiinikinaasin estäjä, jonka antituumorivaikutus perustuu kasvaimen angiogeneesin suppressioon.

Sydämen elektrofysiologia

Sykekorjatun QT-ajan (QTc) (> 10 millisekuntia) pitenemistä ei havaittu suositellulla frukintinibiannoksella. Pitoisuus-QT-analyysissä (N = 205) ei todettu merkkejä plasman frukintinibipitoisuuksien ja QTc-välin lähtötilanteesta muuttumisen välisestä yhteydestä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Frukintinibin ja parhaan tukihoidon yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa vaiheen III tutkimuksessa (FRESCO‑2) potilailla, joiden metastasoitunutta kolorektaalisyöpää oli aiemmin hoidettu mm. oksaliplatiini- tai irinotekaanipohjaisilla solunsalpaajahoidoilla. Frukintinibin kliininen teho FRESCO‑2-tutkimuksessa on kuvattu alla.

FRESCO-2-tutkimus

Frukintinibin kliinistä tehoa ja turvallisuutta arvioitiin maailmanlaajuisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa vaiheen III monikeskustutkimuksessa (FRESCO‑2) 691 potilaalla, joilla oli metastasoitunut kolorektaalisyöpä ja joita oli aiemmin hoidettu hyväksytyillä vakiohoidoilla, kuten fluoropyrimidiini-, oksaliplatiini- ja irinotekaanipohjaisella solunsalpaajahoidolla; biologisella anti‑VEGF-hoidolla; anti‑EGFR-hoidolla, jos syöpä oli RAS‑villityyppiä, ja joiden tauti oli edennyt trifluridiini-tipirasiili- tai regorafenibihoidon aikana tai joille oli kehittynyt intoleranssi trifluridiinille/tipirasiilille ja/tai regorafenibille. Potilaat katsottiin intoleranteiksi trifluridiinille/tipirasiilille tai regorafenibille, jos he saivat ainakin yhden annoksen jompaakumpaa ainetta ja hoito keskeytettiin muusta syystä kuin taudin etenemisen vuoksi. Potilaita, joilla oli MSI‑H- tai dMMR-kasvaimia, oli aiemmin hoidettu immuuniaktivaation vapauttajilla, ja potilaita, joilla oli BRAF V600E ‑mutatoituneita kasvaimia, oli aiemmin hoidettu BRAF‑estäjällä, jos sellainen oli hyväksytty ja käytettävissä potilaiden asuinmaassa tai ‑alueella. Satunnaistus ositettiin aiemman hoidon (trifluridiini/tipirasiili vs. regorafenibi vs. sekä trifluridiini/tipirasiili että regorafenibi), RAS‑statuksen (villityyppi vs. mutantti) ja metastasoituneen taudin keston (≤ 18 kuukautta vs. > 18 kuukautta) mukaan.

Potilaat, joilla oli Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -toimintakykyluokka ≥ 2, vasemman kammion fraktio ≤ 50 %, systolinen verenpaine > 140 mmHg tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg, virtsan proteiini ≥ 1 g / 24 h tai paino < 40 kg, suljettiin pois tutkimuksesta. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kokonaiselossaolo (overall survival, OS). Tärkein toissijainen tehon päätetapahtuma oli etenemättömyysaika (progression‑free survival, PFS; tutkijan arvioimana RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) -version 1.1 mukaan) ja muihin toissijaisiin päätetapahtumiin kuului taudin hallinta (disease control rate).

Yhteensä 691 potilasta satunnaistettiin (2:1) saamaan frukintinibia 5 mg suun kautta kerran vuorokaudessa (N = 461) ja parasta tukihoitoa tai lumelääkettä suun kautta kerran vuorokaudessa (N = 230) ja parasta tukihoitoa (tästä eteenpäin frukintinibi ja lumelääke). 21 vuorokauden hoitojaksoa seurasi 7 vuorokauden tauko, ja yhdessä nämä muodostivat 28 vuorokauden hoitojakson.

691 satunnaistetun potilaan iän mediaani oli 64 vuotta (vaihteluväli: 25–86), ja 47 % potilaista oli ≥ 65-vuotiaita. 55,7 % potilaista oli miehiä, 80,9 % oli valkoihoisia, ja potilaiden ECOG‑toimintakykyluokka oli 0 (43,1 %) tai 1 (56,9 %). Kasvaimen RAS‑villityyppiä raportoitiin 36,9 %:lla potilaista tutkimuksen alkamishetkellä. Metastasoituneen taudin keston mediaani oli 39 kuukautta (vaihteluväli: 6 kuukautta – 16,1 vuotta). Metastasoituneeseen tautiin saatujen aiempien hoitolinjojen lukumäärä (mediaani) oli 4 (vaihteluväli: 2–16).

Fluoropyrimidiini-, oksaliplatiini- ja irinotekaanipohjaisen solunsalpaajahoidon lisäksi 96,4 % potilaista sai aiemmin anti-VEGF-hoitoa, 38,8 % sai aiemmin anti-EGFR-hoitoa, 52,2 % sai trifluridiinia/tipirasiilia, 8,4 % sai regorafenibia, 39,4 % sai sekä trifluridiinia/tipirasiilia että regorafenibia, 4,6 % sai immunoterapiaa ja 2,3 % sai BRAF-estäjää.

FRESCO‑2-tutkimuksessa frukintinibin lisäys parhaaseen tukihoitoon paransi tilastollisesti merkitsevästi kokonaiselossaoloa ja etenemättömyysaikaa verrattuna lumelääkkeen ja parhaan tukihoidon yhdistelmään (ks. taulukko 4 ja kuva 1).

Taulukko 4: Tehotulokset FRESCO-2 -tutkimuksesta

Päätetapahtuma

Frukintinibi

(N = 461)

Lumelääke

(N = 230)

Kokonaiselossaolo
Mediaani kuukausina (95 %:n luottamusväli)7,4 (6,7; 8,2)4,8 (4,0; 5,8)
Hasardisuhde1 (95 %:n luottamusväli)0,66 (0,55; 0,80)
p-arvo2< 0,001
Etenemättömyysaika3
Mediaani kuukausina (95 %:n luottamusväli)3,7 (3,5; 3,8)1,8 (1,8; 1,9)
Hasardisuhde1 (95 %:n luottamusväli)0,32 (0,27–0,39)
p-arvo2< 0,001

Lyhenteet: N = potilasmäärä

Kokonaiselossaolon ja etenemättömyysajan mediaanit laskettiin Kaplan-Meierin menetelmällä.

1Hasardisuhde ja sen 95 %:n luottamusväli arvioitiin käyttämällä ositettua Coxin suhteellisten hasardien mallia (joka ottaa huomioon osituskertoimet), jossa hoitoryhmä on mallin ainoa kovariaatti.

2p-arvo (kaksisuuntainen) laskettiin käyttämällä ositettua log-rank-testiä, jotta se huomioi ositustekijät.

3Tutkijan arvioima, RECIST-version 1.1 mukainen

Kuva 1: Kokonaiselossaoloa koskeva Kaplan-Meierin käyrä FRESCO-2-tutkimuksessa

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset FRUZAQLA-valmisteen käytöstä metastasoituneen kolorektaalisyövän hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Frukintinibin suun kautta ottamisen jälkeen aika (mediaani) plasman frukintinibin huippupitoisuuden saavuttamiseen (Tmax) oli noin 2 tuntia. Frukintinibilla oli toinen imeytymishuippu noin 24 tuntia lääkkeen antamisen jälkeen. Toistuvan, kerran vuorokaudessa annetun annoksen jälkeen frukintinibialtistus (Cmax ja AUC0–24 h) suureni annokseen suhteutettuna annosalueella 1–6 mg (0,2–1,2 kertaa suositeltu annos). Kun frukintinibia annettiin potilaille, joilla oli edenneitä kiinteitä kasvaimia, 28 vuorokauden hoitojaksoissa niin, että 21 vuorokauden ajan annettiin 5 mg kerran vuorokaudessa ja sitten pidettiin 7 vuorokauden tauko, frukintinibin vakaa tila saavutettiin 14 vuorokauden jälkeen, ja keskimääräinen kertymä AUC0–24 h‑arvon perusteella oli nelinkertainen suhteessa yksittäiseen annokseen. Suositellulla 5 mg:n frukintinibiannoksella vakaassa tilassa frukintinibin Cmax-arvon geometrinen keskiarvo (%CV) oli 300 ng/ml (28 %) ja AUC0–24 h-arvon geometrinen keskiarvo (%CV) oli 5 880 ng*h/ml (29 %).

Ruoan vaikutus

Paastotilaan verrattuna runsasrasvaisella aterialla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta frukintinibin farmakokinetiikkaan terveillä tutkittavilla. Frukintinibi voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Jakautuminen

Frukintinibin näennäinen jakautumistilavuus on noin 48,5 l. Frukintinibi sitoutuu plasman proteiineihin noin 95-prosenttisesti in vitro, ja se sitoutuu pääasiassa ihmisen seerumin albumiiniin.

Biotransformaatio

Frukintinibia metaboloivat useat entsyymit, kuten CYP450 (CYP3A- ja CYP2C-alaperheet) sekä ei‑CYP450-entsyymijärjestelmät. [14C]-leimatun frukintinibin in vivo ‑metabolia- ja massatasapainotutkimus osoitti, että frukintinibi on ihmisen plasmassa pääasiassa muuttumattomassa muodossa, jonka osuus vastaa noin 72 %:a kokonaisaltistuksesta plasmassa, ja frukintinibin CYP3A4‑välitteisen N‑demetyylimetaboliitin osuus vastaa noin 17 %:a kokonaisaltistuksesta plasmassa. Muita metabolisia reittejä ovat monipaikkainen mono-oksidaatio, O‑demetylaatio, N‑demetylaatio, O‑dekinatsoliinirengas ja amidihydrolyysi. Vaiheen II metaboliitteja ovat pääasiassa glukuronihappo ja vaiheen I rikkihappokonjugaatit.

In vitro ‑tutkimukset

Sytokromi P450 ‑entsyymit

CYP3A4 oli pääasiallinen frukintinibin metaboliaan liittyvä CYP-isoformeihin kuuluva entsyymi. CYP2C8-, CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymeillä oli vähäisempi merkitys. Frukintinibi ei ole CYP1A2:n, CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n tai CYP3A:n estäjä eikä CYP1A2:n, CYP2B6:n tai CYP3A:n indusori terapeuttisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla.

Transportterijärjestelmät

Frukintinibi ei ole P‑glykoproteiinin (P‑gp), orgaanisen anionitransportteriproteiinin (OATP)1B1:n tai OATP1B3:n substraatti. Frukintinibi esti P-glykoproteiinia (P gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinia (BCRP) annosriippuvaisella tavalla in vitro ja osoitti pH-riippuvaista vesiliukoisuutta. Frukintinibi ei ole OATP1B1:n, OATP1B3:n, orgaanisen anionitransportterin (OAT)1, OAT3:n, orgaanisen kationitransportterin (OCT)2, monilääke- ja toksiiniekstruusioproteiinin (MATE)1 tai MATE2‑K:n estäjä terapeuttisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla.

Eliminaatio

Frukintinibin näennäinen poistuma (CL/F) on 14,8 ml/min vakaassa tilassa, kun valmistetta annetaan kerran vuorokaudessa potilaille, joilla on edenneitä kiinteitä kasvaimia. Frukintinibin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on noin 42 tuntia.

Kun radioleimattua frukintinibia annettiin 5 mg:n kerta-annos terveille tutkittaville, 60 % annoksesta erittyi virtsaan (0,5 % annoksesta muuttumattomana frukintinibina) ja 30 % annoksesta ulosteeseen (5 % annoksesta muuttumattomana frukintinibina).

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Populaatiofarmakokinetiikka-analyysien perusteella lievällä tai keskivaikealla munuaisten vajaatoiminnalla (kreatiniinipuhdistuma [CrCL] 30–89 ml/min) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta frukintinibin farmakokinetiikkaan. Farmakokineettisessä tutkimuksessa sitoutumattoman frukintinibin AUC0-inf- ja Cmax-arvot olivat samankaltaiset tutkittavilla, joilla oli keskivaikea (CrCL 30–59 ml/min, N = 8) tai vaikea (CrCL 15–29 ml/min, N = 8) munuaisten vajaatoiminta verrattuna tutkittaviin, joilla oli normaali munuaisten toiminta (CrCL ≥ 90 ml/min, N = 8).

Maksan vajaatoiminta

Populaatiofarmakokinetiikka-analyysien perusteella frukintinibin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja niiden potilaiden välillä, joiden maksa toimi normaalisti tai joilla oli lievä (kokonaisbilirubiini ≤ ULN ja ASAT suurempi kuin ULN tai kokonaisbilirubiini > 1–1,5 kertaa ULN ja ASAT mikä tahansa) maksan vajaatoiminta. Maksan vajaatoimintaa koskevassa farmakokinetiikkatutkimuksessa, jossa frukintinibia annettiin suun kautta 2 mg:n kerta-annos, ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja frukintinibin annosnormalisoidussa AUC-arvossa tutkittavilla, joilla oli keskivaikea (Child–Pugh B) maksan vajaatoiminta, verrattuna tutkittaviin, joiden maksa toimi normaalisti.

Ikä, paino, sukupuoli tai rotu

Populaatiofarmakokinetiikka-analyysit osoittivat, että iällä (18–82 vuotta), painolla (48–108 kg), sukupuolella tai rodulla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta frukintinibin farmakokinetiikkaan.

Pediatriset potilaat

Frukintinibilla ei tehty farmakokinetiikkatutkimuksia potilailla, jotka olivat alle 18-vuotiaita.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvaa altistusta ja lisääntymistoksisuutta koskevissa tutkimuksissa toksisuutta havaittiin plasman keskimääräisillä frukintinibipitoisuuksilla, jotka ovat pienempiä kuin ihmisellä oletettavat terapeuttiset pitoisuudet.

Toistuvan altistuksen toksisuus

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa eläinkokeissa pääasialliset kohde-elinvaikutukset havaittiin ruoansulatuskanavassa, maksassa ja sapessa, immuunijärjestelmässä, luustossa (reisiluu ja hampaat), munuaisissa, hematopoieettisessa järjestelmässä ja lisämunuaisessa, ja näyttävät liittyvän VEGFR:n eston farmakologiaan ja/tai VEGF-signalointireitin häirintään. Kaikki löydökset korjaantuivat 4 viikon hoidottoman jakson jälkeen, lukuun ottamatta luustoa (rikkinäiset/irronneet hampaat).

Hedelmällisyyden heikkeneminen

Rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa ja varhaisen alkionkehityksen tutkimuksessa urosten ja naaraiden lisääntymiskykyindeksit pienenivät altistuksilla, jotka olivat noin 3,2 ja 0,8 kertaiset ihmisen AUC-arvoon verrattuna.. Samassa tutkimuksessa havaittiin annoksesta riippuvaista implantaatiota edeltävien alkiokuolemien lisääntymistä.

Lisääntymistoksisuus

Rottien alkio-sikiökehitystutkimuksessa havaittiin alkiotoksisia ja teratogeenisiä vaikutuksia subkliinisillä altistustasoilla, vaikka liiallinen toksisuus emolle puuttui. Näitä vaikutuksia olivat sikiön ulkoiset, viskeraaliset ja luuston epämuodostumat. Epämuodostumat koskivat ensisijaisesti päätä, häntää, kieltä, verisuonia, sydäntä, kateenkorvaa ja kehittyvää luustoa (erityisesti nikamia).

Genotoksisuus

In vitro- ja in vivo ‑tutkimuksissa ei havaittu merkkejä genotoksisuudesta.

Karsinogeneesi

Frukintinibilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin sisältö

Maissitärkkelys

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Talkki (E553b)

Kapselin kuori (vain 1 mg:n kovat kapselit)

Liivate

Titaanidioksidi (E171)

Tartratsiini (E102)

Paraoranssi (E110)

Kapselin kuori (vain 5 mg:n kovat kapselit)

Liivate

Titaanidioksidi (E171)

Alluranpunainen AC (E129)

Briljanttisininen FCF (E133)

Painomuste

Sellakka (E904)

Propyleeniglykoli (E1520)

Kaliumhydroksidi

Musta rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FRUZAQLA kapseli, kova
1 mg (L:ei) 21 kpl (1355,07 €)
5 mg (L:ei) 21 kpl (4969,49 €)

PF-selosteen tieto

Suurtiheyspolyetyleenistä (HDPE) valmistettu purkki (45 ml), jossa polypropeenista (PP) valmistettu turvasuljin ja silikageeliä sisältävä HDPE-kuivausainepatruuna. Kuivausaine on pidettävä purkissa.

Yksi purkki sisältää 21 kovaa kapselia. Jokainen purkki on pakattu pahvikoteloon.

Valmisteen kuvaus:

FRUZAQLA 1 mg kovat kapselit

Läpinäkymätön kova liivatekapseli, koko 3 (likimääräinen pituus 16 mm), jossa on keltainen kansiosa ja valkoinen runko-osa, johon on mustalla musteella painettu allekkain merkinnät ”HM013” ja ”1mg”.

FRUZAQLA 5 mg kovat kapselit

Läpinäkymätön kova liivatekapseli, koko 1 (likimääräinen pituus 19 mm), jossa on punainen kansiosa ja valkoinen runko-osa, johon on mustalla musteella painettu allekkain merkinnät ”HM013” ja ”5mg”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

FRUZAQLA kapseli, kova
1 mg 21 kpl
5 mg 21 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01EK04

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

20.06.2024

Yhteystiedot

TAKEDA OY
PL 1406, Ilmalankuja 3
00101 Helsinki

0800 774 051
www.takeda.fi
etunimi.sukunimi@takeda.com