AGILUS injektiokuiva-aine, liuosta varten 120 mg

Yksi injektiopullo sisältää 120 mg dantroleeninatriumhemiheptahydraattia.

Kun valmiste on saatettu käyttökuntoon 20 ml:lla injektionesteisiin käytettävää vettä, yksi millilitra liuosta sisältää 5,3 mg dantroleeninatriumhemiheptahydraattia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi injektiopullo sisältää 3 530 mg hydroksipropyylibeetadeksia ja 6,9 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine, liuosta varten.

Yhdessä riittävien tukitoimenpiteiden kanssa Agilus on tarkoitettu pahanlaatuisen hypertermian hoitoon aikuisille ja kaikenikäisille lapsille.

Agilus-hoito on aloitettava heti, kun epäillään pahanlaatuista hypertermiakriisiä, jonka tunnuspiirteitä ovat lihasjäykkyys, metabolinen asidoosi ja/tai nopeasti nouseva kehonlämpö.

Annostus

Agilus on annettava aikuisille ja pediatrisille potilaille nopeasti laskimonsisäisenä injektiona, jonka aloitusannos on 2,5 mg/painokilo.

Niin kauan kuin takykardian, hypoventilaation, jatkuvan liikahappoisuuden (pH:n ja hiilidioksidin osapaineen [pCO₂:n] seuranta on tarpeen) ja hypertermian tärkeimmät kliiniset oireet jatkuvat, 2,5 mg/kg:n bolusinjektio on toistettava 10 minuutin välein, kunnes fysiologiset ja metaboliset poikkeavuudet paranevat (ks. kohta Farmakodynamiikka). Jos kumulatiivista 10 mg/kg:n tai tätä suurempaa annosta harkitaan, pahanlaatuisen hypertermian diagnoosia on tarkasteltava uudelleen.

Seuraavassa taulukossa on esimerkkejä annostelusta, joka perustuu välittömästi nopeaa injektiota varten tarvittavan 2,5 mg/kg:n alkuannoksen edellyttämien injektiopullojen määrään:

Taulukko 1. Esimerkkejä annostelusta

^aYhden käyttökuntoon saatetun injektiopullon kokonaistilavuus on 22,6 ml.^.

^bKaikkien kehon painojen osalta aloitusannos ja mahdolliset toistuvat annokset eivät saa ylittää 300 mg:aa, mikä vastaa 2,5:tä injektiopulloa.

Uusiutumisen (toistumisen) hoito

On huomioitava, että pahanlaatuisen hypertermian hypermetaboliset piirteet voivat uusiutua ensimmäisten 24 tunnin sisällä oireiden häviämisestä. Jos tila uusiutuu, Agilus-valmistetta on annettava uudelleen annoksella 2,5 mg/kg 10 minuutin välein, kunnes pahanlaatuisen hypertermian oireet häviävät uudelleen. Sama ensimmäisen episodin yhteydessä tehtävä metabolisten poikkeavuuksien seuranta ja annosten titraaminen koskee myös uusiutuneen tilan hoitoa.

Pediatriset potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Antotapa

Laskimoon.

Jokainen injektiopullo on saatettava käyttökuntoon lisäämällä 20 ml injektionesteisiin käytettävää vettä ja ravistamalla injektiopulloa, kunnes liuos on liuennut. Käyttökuntoon saatettu Agilus on keltaoranssi liuos, jonka lopullinen tilavuus on 22,6 ml.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Agilus-valmisteen käyttö pahanlaatuisen hypertermisen kriisin hoidossa ei korvaa muita tukitoimenpiteitä. Näitä on jatkettava yksilöllisesti eri muodoissaan.

Varovaisuutta on noudatettava, jos hyperkalemian oireita ilmenee (lihashalvaus, sydänsähkökäyrän muutokset, bradykardiset rytmihäiriöt) tai jos potilaalla on ennestään hyperkalemia (munuaisten vajaatoiminta, digitalismyrkytys jne.), koska dantroleenin ja verapamiilin samanaikaisen käytön on osoitettu suurentavan seerumin kaliumpitoisuutta eläimillä tehdyissä tutkimuksissa. Agilus-valmisteen ja kalsiumkanavan estäjien samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Agilus on tarkoitettu annettavaksi vain laskimoon. Liuoksen korkean pH-arvon (pH 9,5) vuoksi ekstravaskulaarista injektiota on vältettävä, koska se voi johtaa kudosnekroosiin. Verisuonitukoksen riskin vuoksi valtimonsisäisiä injektioita on vältettävä.

Liuoksen roiskumista iholle on vältettävä. Jos liuosta joutuu iholle, se on poistettava riittävällä määrällä vettä (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Dantroleenihoidon aikana voi ilmetä maksavaurioita. Niitä on havaittu pitkäkestoisessa suun kautta annostelussa, ja ne voivat johtaa kuolemaan.

Apuaineet

Hydroksipropyylibeetadeksi

Agilus sisältää 3 530 mg hydroksipropyylibeetadeksia (syklodekstriiniä) per injektiopullo, joka vastaa 156,2 mg/ml:aa käyttövalmista liuosta. Hydroksipropyylibeetadeksi lisää dantroleenin liukoisuutta ja vähentää siten valmisteluaikaa ja nesteen tilavauutta.

Hydroksipropyylibeetadeksi on yhdistetty ototoksisuuteen eläinkokeissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta), ja muissa kliinisissä olosuhteissa tehdyissä tutkimuksissa on havaittu kuulon heikkenemistä. Kuulon heikkenemisen tapauksia on havaittu hydroksipropyylibeetadeksin altistustasoilla, jotka vastaavat suositeltujen Agilus-annosten yläpäätä. Useimmissa tapauksissa kuulon heikkeneminen on ollut ohimenevää ja vaikeusasteeltaan vähäistä tai lievää. Niiden potilaiden, jotka tarvitsevat suuria Agilus‑annoksia (yli 10 mg/kg), diagnoosi on arvioitava uudelleen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Mahdollinen kuulon heikkenemisen riski voi edellyttää erityistä seurantaa potilailla, joilla on suurempi kuulonaleneman riski, esim. toistuvia/kroonisia korvatulehduksia.

Agilus-valmisteen aikaansaaman hydroksipropyylibeetadeksille altistumisen odotetaan olevan suurempaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Hydroksipropyylibeetadeksiin liittyvät mahdolliset riskit voivat olla suurempia näillä potilailla.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää 6,9 mg natriumia per injektiopullo, joka vastaa 0,345 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Yksittäiset tapausselostukset ja eläimillä tehdyt tutkimukset viittaavat dantroleenin ja kalsiumkanavan salpaajien, kuten verapamiilin ja diltiatseemin, väliseen yhteisvaikutukseen sydämen vajaatoiminnan muodossa. Agilus-valmisteen ja kalsiumkanavan estäjien samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Agilus-valmisteen samanaikainen käyttö ei-depolarisoivien lihasrelaksanttien, kuten vekuronin, kanssa voi tehostaa niiden vaikutusta.

Raskaus

Dantroleenin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja. Eläimillä tehdyistä tutkimuksista saadut tiedot eivät riitä lisääntymistoksisuuden selvittämiseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Synnytyksen jälkeistä kohdun atoniaa on raportoitu laskimoon annetun dantroleenihoidon jälkeen. Velton lapsen oireyhtymän riskiä vastasyntyneillä on kuvattu myös silloin, kun dantroleenia annettiin äidille laskimoon keisarileikkauksen aikana. Dantroleeni läpäisee istukan, ja sitä tulee käyttää raskauden aikana vain, kun mahdollinen hyöty on suurempi kuin äidille ja lapselle mahdollisesti aiheutuva riski.

Imetys

Dantroleenin käytöstä imetyksen aikana ei ole olemassa tietoja. Sen turvallisuusprofiilin perusteella riskiä imeväiselle ei voida sulkea pois, koska dantroleeni erittyy äidinmaitoon. Siksi imetys on lopetettava Agilus-hoidon ajaksi. Dantroleenin eliminaation puoliintumisajan perusteella imetys voidaan aloittaa uudelleen 60 tunnin kuluttua viimeisestä annoksesta.

Hedelmällisyys

Tietoja dantroleenin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Agilus-valmisteella on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn, koska se voi aiheuttaa luustolihasten heikkoutta, huimausta ja pyörrytystä. Koska jotkin näistä oireista voivat kestää jopa 48 tuntia, potilaat eivät saa ajaa tai käyttää koneita.

Agilus on luustolihasrelaksantti. Yleisimmin raportoitu laskimoon annetun dantroleenin haittatapahtuma, luustolihasten heikkous, liittyy tähän vaikutusmekanismiin.

Havaitut haittavaikutukset liittyvät dantroleeniin ja sen lääkemuotoihin akuutissa, laskimonsisäisessä käytössä ja pitkäkestoisessa, suun kautta tapahtuvassa käytössä. Joitakin luetelluista haittavaikutuksista voidaan havaita myös taustalla olevan pahanlaatuisen hypertermiakriisin seurauksena. Haittavaikutukset on esitetty alla elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaan.

Esiintyvyydet määritellään seuraavasti:

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)

Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Hyvin harvinainen (< 1/10 000)

Tuntematon: koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin.

Taulukko 2: Luettelo haittavaikutuksista

^aNäitä haittavaikutuksia havaittiin ei-kliinisissä tutkimuksissa.

^bNäitä haittavaikutuksia on havaittu pitkäkestoisen suun kautta tapahtuvan hoidon yhteydessä.

Pediatriset potilaat

Haittavaikutusten esiintyvyyden, tyypin ja vaikeusasteen odotetaan olevan lapsilla samoja kuin aikuisilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Pahanlaatuinen hypertermia on hätätilanne, jossa suuri Agilus-annos voidaan joutua injisoimaan nopeasti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Dantroleeni toimii lihasrelaksanttina. Vaikeaa lihasheikkoutta ja siitä johtuvaa hengityslamaa voi esiintyä. Siksi tahattoman yliannostuksen yhteydessä on käytettävä oireenmukaisia ja yleisiä tukitoimenpiteitä.

Dialyysin vaikuttavuutta dantroleenin yliannostuksessa ei tunneta. Dantroleenille ei ole spesifistä vastalääkettä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: lihasrelaksantit, muut lihasrelaksantit, dantroleeni ja johdokset, ATC‑koodi: M03CA01.

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Dantroleeni on luustolihasrelaksantti, joka sitoutuu ryanodiinireseptori-1:een (RYR1), estäen kalsiumin vapautumista sarkoplasmakalvostosta (SR). Dantroleenilla on vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta sydänlihaksen supistumiseen, paitsi mahdollisesti suuremmilla annoksilla. Ohimenevää epäjohdonmukaista lamaavaa vaikutusta ruoansulatuskanavan sileisiin lihaksiin havaittiin suuria laskimonsisäisiä annoksia käytettäessä.

RYR1 toimii kalsiumioni (Ca²⁺) -kanavana, joka sijaitsee luurankolihaksen sarkoplasmakalvostossa ja aktivoituna johtaa lihasten supistumiseen. Pahanlaatuiselle hypertermialle herkillä henkilöillä RYR1:n toimintaa häiritsevät laukaisevat tekijät, kuten haihtuvat anestesia-aineet ja/tai sukkinyylikoliini, eikä se repolarisoidu, mikä johtaa säätelemättömään Ca²⁺:n vapautumiseen sarkoplasmakalvostosta. Tästä aiheutuva sarkoplasman Ca²⁺:n nousu aiheuttaa jatkuvaa lihasten supistumista ja aerobisen ja anaerobisen metabolian liiallista stimulaatiota, mikä johtaa lisääntyneeseen hapen ja adenosiinitrifosfaatin kulutukseen sekä metaboliseen asidoosiin ja tuottaa lämpöä. Nämä yhdessä tuottavat hypermetabolisen tilan, josta seuraa hypertermia. Dantroleeni sitoutuu RYR1:een ja vakauttaa sen lepotilaa, mikä estää Ca²⁺:n vapautumisen sarkoplasmakalvostosta ja pysäyttää metabolisen kaskadin. Dantroleenihoito vaikuttaa vain silloin, kun Ca²⁺:aa ei ole vielä täysin tyhjennetty sarkoplasmakalvostosta. Näin ollen dantroleenia tulee käyttää mahdollisimman varhaisessa vaiheessa edellyttäen, että lihasperfuusio on edelleen riittävästi varmistettu.

Kliininen teho ja turvallisuus

Dantroleenin teho on hyvin osoitettu. Laskimoon annettavan dantroleenin tunnettujen ja mahdollisten riskien arviointi perustuu myös markkinoilletulon jälkeisiin altistustietoihin. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyistä julkaistuista tutkimuksista on saatu tukea-antavia tietoja turvallisuudesta.

Tajuissaan olevilla terveillä tutkittavilla (n = 12) havaittiin lihasnykäysjännityksen vaimenemisen stabiloituvan 2–3 minuutin kuluessa siitä, kun heille annettiin toistuvina bolusannoksina laskimoon 0,1 mg/kg dantroleenia 5 minuutin välein. Palautumista ei ilmennyt ennen seuraavaa annosta. Annoksen 2,5 mg/kg on osoitettu tuottavan maksimaalisen annosvasteen lihaksissa.

Agilus-valmisteesta ei ole tehty kliinisen tehon ja turvallisuuden tutkimuksia. Terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla tehtiin suhteellista biologista hyötyosuutta koskeva kaksiosainen, osittain satunnaistettu, avoin kerta-annostutkimus, jossa verrattiin Agilus-valmistetta 20 mg:n laskimoon annettavaan dantroleeniin (n = 21). Tässä tutkimuksessa molempien valmisteiden raportoidut haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia dantroleenin tunnetun vaikutusmekanismin kanssa luustolihasrelaksanttina ja aiempien tutkimuskirjallisuudessa olevien tietojen kanssa.

Julkaistuissa tapaussarjoissa dantroleenin nopeampi annostelu korreloi parempien tulosten kanssa. Suhteellista biologista hyötyosuutta koskevassa tutkimuksessa yhden Agilus-injektiopullon (120 mg) käyttökuntoon saattaminen kesti keskimäärin 50 sekuntia ja yhden 20 mg:n laskimoon annettavan dantroleenin injektiopullon käyttökuntoon saattaminen 90 sekuntia.

Koko injektiopullon valmistus-/antoprosessin laboratoriosimulaatiotutkimuksessa yhden Agilus-injektiopullon (120 mg) ja yhden 20 mg:n laskimoon annettavan dantroleenin injektiopullon valmistukseen ja antoon kuluneet keskimääräiset ajat olivat seuraavat:

• Aikuisten kanyyli: 1 minuutti 53 sekuntia (Agilus) ja 3 minuuttia (20 mg:n dantroleeni laskimoon)
• Lasten kanyyli: 1 minuutti 57 sekuntia (Agilus) ja 4 minuuttia 2 sekuntia (20 mg:n dantroleeni laskimoon)

Oireiden uusiutumista arvioidaan esiintyvän 10–15 %:lla pahanlaatuista hypertermiaa sairastavista potilaista. Oireiden uusiutuminen on todennäköisempää vaikea-asteisissa tapauksissa, joissa tarvitaan suurempia dantroleenin annoksia alkuperäisen reaktion hallintaan saamiseksi.

Vuosina 1979–2020 tehtyjen riittävästi tietoja sisältävien tapaustutkimusten retrospektiivisessa tarkastelussa ja analyysissä 116 aikuispotilasta (18-vuotiaita ja sitä vanhempia) sai dantroleenia pahanlaatuisen hypertermian hoitoon. Näistä potilaista 112:n (97 %) ilmoitettiin selvinneen hengissä. Annetun terapeuttisen annoksen mediaani oli 2,4 mg/kg, ja suurimmalla osalla potilaista (58 %) 2,5 mg/kg:n terapeuttinen annos oli riittävä pahanlaatuisen hypertermian episodin purkamiseksi. 87 %:lla potilaista terapeuttiset annokset eivät ylittäneet 5 mg/kg:aa, ja 95 %:lla potilaista annokset eivät ylittäneet 10 mg/kg:aa.

Pediatriset potilaat

Vuosina 1979–2020 tehtyjen riittävästi tietoja sisältävien tapaustutkimusten retrospektiivisessa tarkastelussa ja analyysissä 91 pediatrista potilasta (alle 1 kuukauden – 18 vuoden ikäisiä) sai dantroleenia pahanlaatuisen hypertermian hoitoon. Näistä potilaista 87:n (96 %) ilmoitettiin selvinneen hengissä. Annetun terapeuttisen annoksen mediaani oli samanlainen kaikissa pediatrisissa ikäryhmissä, vaihteluväli 2–3 mg/kg, ja suurimmalla osalla potilaista (59 %) 2,5 mg/kg:n terapeuttinen annos oli riittävä pahanlaatuisen hypertermian episodin purkamiseksi. 89 %:lla potilaista terapeuttiset annokset eivät ylittäneet 5 mg/kg:aa, ja 98 %:lla potilaista annokset eivät ylittäneet 10 mg/kg:aa.

Tajuissaan olevilla terveillä tutkittavilla (n = 12) enimmäispitoisuus kokoveressä (C_max) oli 4,2 mikrog/ml, kun dantroleenia annettiin 2,4 mg/kg laskimoon, mikä salpasi jopa 75 % luustolihasten supistumisesta. Potilailla, joilla on epäilty tai on todettu pahanlaatuinen hypertermia (n = 6) ja jotka saivat profylaktisena hoitona dantroleenia 2,5 mg/kg laskimoon, raportoidut C_max-pitoisuudet olivat 4,3–6,5 mikrog/ml.

Jakautuminen

Dantroleeni sitoutuu kumoutuvasti plasman albumiiniin. Ihmisen plasmassa in vitro, Agilus‑pitoisuuden ollessa 6 mikrog/ml, dantroleeni sitoutui proteiineihin 94,9-prosenttisesti. Kun terveille vapaaehtoisille annettiin 120 mg:n kerta-annos Agilusta laskimoon, jakautumistilavuus oli 49,2 l.

Biotransformaatio

Metabolia maksassa tapahtuu mikrosomaalisten entsyymien kautta sekä hydantoiinirenkaan 5‑hydroksylaation että nitroryhmän amiiniksi pelkistymisen kautta, jota seuraa asetylaatio. 5‑hydroksidantroleenilla on samanlainen vaikutus kuin kanta-aineella, kun taas asetaminodantroleenilla ei ole mitään lihasrelaksanttivaikutusta.

Eliminaatio

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä Agilus-valmisteen kliinisessä tutkimuksessa dantroleenin eliminaation puoliintumisaika (t_1/2) oli 9–11 tuntia yhden 60 ja 120 mg:n laskimoon annetun annoksen jälkeen.

Erittyminen tapahtuu pääasiassa munuaisten ja sapen kautta. Munuaisten kautta erittyy myös pitkäaikaisessa käytössä 79 % 5‑hydroksidantroleenina, 17 % asetyyliamino-dantroleenina ja 1–4 % muuttumattomana dantroleenina. Munuaispuhdistuma (5‑OH-dantroleeni) on 1,8–7,8 l/h.

Pediatriset potilaat

Yhdessä lapsilla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa, jossa dantroleenia annettiin 2,4 mg/kg, dantroleenin farmakokineettinen profiili oli samanlainen kuin aikuisilla. 2–7-vuotiailla lapsilla, joille oli suunnitteilla pieni elektiivinen leikkaus (n = 10), puoliintumisaika oli noin 10 tuntia. Erityisiä pediatrisia (minkä tahansa ikäryhmän) turvallisuusongelmia ei ole havaittu aikuisväestöön nähden.

Hydroksipropyylibeetadeksi

Hydroksipropyylibeetadeksi, joka on Agilus-valmisteen ainesosa, poistuu muuttumattomana munuaissuodatuksella. Lyhyt puoliintumisaika, 1–2 tuntia, on raportoitu potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaalia.

Subakuutti ja krooninen toksisuus

Rotilla tehtiin 14 vuorokauden Agilus-valmisteen toistuvan laskimoon annon tutkimus annoksilla 2,5 mg/kg/vrk (73,5 mg/kg/vrk hydroksipropyylibeetadeksia ja 8,3 mg/kg/vrk PEG 3350:tä) ja 10 mg/kg/vrk (294,2 mg/kg/vrk hydroksipropyylibeetadeksia ja 33 mg/kg/vrk PEG 3350:tä). Agilus‑valmisteen haittavaikutukseton annostaso (No adverse effect level, NOAEL) oli 2,5 mg/kg/vrk (ihmiselle annettava vastaava annos dantroleenia 0,4 mg/kg/vrk). Munuaisvaikutuksia havaittiin toistuvan annon yhteydessä 10 mg/kg/vrk -hoitoryhmässä (dantroleenin ihmiselle annettava vastaava annos 1,6 mg/kg/vrk) sekä kontrolliryhmässä, joka sai saman määrän apuaineita. Näin ollen nämä munuaisvaikutukset liittyivät hydroksipropyylibeetadeksin tunnettuun toksisuuteen, joka on peräisin vakuolisoituneista munuaistiehyen epiteelisoluista sekä uros- että naarasrotilla, ja lisääntyneeseen vakuolisoituneiden alveolimakrofagien ilmaantuvuuteen urosrotilla, mutta ne olivat lieviä. Nämä vaikutukset ovat yhdenmukaisia vakiintuneen kumoutuvan luokkavaikutuksen kanssa, joka liittyy apuaine hydroksipropyylibeetadeksin käyttöön, kun sitä annetaan pitkäaikaisesti jyrsijöille. Tässä tutkimuksessa ei tutkittu kuulotoimintoja/ototoksisuutta.

Rotilla, koirilla ja apinoilla tehdyissä kroonisen toksisuuden tutkimuksissa dantroleenin anto suun kautta yli 30 mg/kg/vrk:n annoksilla (ihmisen vastaavat annokset 4,8 mg/kg/vrk, 16,7 mg/kg/vrk ja 9,7 mg/kg/vrk) 12 kuukauden ajan heikensi kasvua tai hidasti painonnousua. Hepatotoksisia vaikutuksia ja mahdollisesti munuaistukosta havaittiin. Molemmat olivat kumoutuvia. Näiden löydösten merkitystä dantroleenin akuutin laskimonsisäisen käytön kannalta ihmisten pahanlaatuisen hypertermian hoidossa ei ole määritetty.

Mutageenisuus

Dantroleeni tuotti positiivisia tuloksia Ames S. typhimurium -testissä sekä maksan metaboloivan järjestelmän kanssa että ilman sitä.

Karsinogeenisuus

Dantroleeninatriumin ruokavalioannokset rotilla annoksilla 15 mg/kg/vrk, 30 mg/kg/vrk ja 60 mg/kg/vrk (ihmisen vastaavat annokset 2,4 mg/kg/vrk, 4,8 mg/kg/vrk ja 9,7 mg/kg/vrk) enintään 18 kuukauden ajan johtivat hyvänlaatuisten maksan lymfaattisten kasvainten lisääntymiseen suurimmalla annostasolla ja vain naarailla rintarauhaskasvainten lisääntymiseen.

Sprague-Dawley-rotilla tehdyssä 30 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa, jossa dantroleenia annettiin rotille, suurin annostaso lyhensi rintarauhaskasvainten puhkeamiseen kuluvaa aikaa. Suurimmalla annostasolla naarasrotilla esiintyi enemmän maksan lymfangioomia ja maksan angiosarkoomia.

Fischer-344-rotilla tehdyssä 30 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa havaittiin annosriippuvaista rintarauhas- ja kiveskasvainten puhkeamiseen kuluvan ajan lyhenemistä.

Näiden löydösten merkitystä dantroleenin lyhytaikaisen laskimonsisäisen käytön kannalta ihmisten pahanlaatuisen hypertermian hoidossa ei tunneta.

Lisääntymistoksikologia

Uros- ja naaraspuolisilla täysikasvuisilla rotilla ja tiineillä naaraskaneilla oraalisilla dantroleeniformulaatioilla, joiden annos oli enintään 45 mg/kg/vrk (ihmisen vastaavat annokset 7,3 mg/kg/vrk ja 14,5 mg/kg/vrk), ei ollut haitallisia vaikutuksia rottien hedelmällisyyteen tai yleiseen lisääntymiskykyyn, mutta tiineillä kaneilla niiden saanti annoksella 45 mg/kg/vrk tiineyspäivinä 6–18 johti poikasilla ylimääräisten kylkiluiden lisääntyneeseen muodostumiseen yksipuolisesti tai molemminpuolisesti.

Hydroksipropyylibeetadeksi

On olemassa näyttöä hydroksipropyylibeetadeksin aiheuttamasta ototoksisuudesta useilla ei-kliinisillä lajeilla kerta-annoksena ja toistuvasti ihon alle annon jälkeen. Rotilla (hydroksipropyylibeetadeksin ototoksisuudelle herkimpiä lajeja) annos 2 000 mg/kg on lähellä kriittistä annosta, joka aiheuttaa merkittävän kuulonaleneman ja sisäkorvavaurion ihon alle annon jälkeen. Yli 2 000 mg/kg:n annokset aiheuttavat merkittäviä karvasoluvaurioita ja hävittävät kokonaan vääristymätuotteena syntyvät otoakustiset päästöt, kun taas pienemmillä annoksilla on suhteellisen vähän vaikutusta toiminnallisiin ja rakenteellisiin mittausarvoihin. Kirjallisuudesta peräisin olevissa tutkimuksissa ei ole raportoitu ototoksisuutta rotilla annostasolla 500–1 000 mg/kg. Näiden löydösten merkitys ihmisen hydroksipropyylibeetadeksille altistumisen kannalta ei ole selkeä.

Hydroksipropyylibeetadeksi

Makrogoli (E1521)

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen

Käyttökuntoon saatettu liuos on käytettävä 24 tunnin kuluessa.

Käyttökuntoon saatettu liuos on suojattava valolta. Säilytä alle 25 °C. Älä säilytä kylmässä.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen valmisteen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 24 tuntia 25 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta käyttökuntoon saatettu valmiste on käytettävä välittömästi, ellei avaamiseen/käyttökuntoon saattamiseen käytetty menetelmä sulje pois mikrobikontaminaation riskiä. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne saa ylittää 24:ää tuntia 25 °C:ssa.

Avaamaton injektiopullo ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeinen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

AGILUS injektiokuiva-aine, liuosta varten
120 mg (L:ei) 6 x 120 mg (4558,31 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on kumitulppa ja tiiviste.

Pakkauskoot: 6 tai 10 injektiopulloa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Keltaoranssi kylmäkuivattu jauhe.

Jokainen injektiopullo on saatettava käyttökuntoon lisäämällä 20 ml injektionesteisiin käytettävää vettä ja ravistamalla noin 1 minuutin ajan ennen tarkastamista hiukkasten varalta. Lisäravistelu voi olla tarpeen. Käyttökuntoon saatetun liuoksen on oltava keltaoranssia, eikä siinä saa olla hiukkasia. Liuoksen tilavuus käyttökuntoon saatetussa injektiopullossa on 22,6 ml.

Käyttökuntoon saatettua Agilus-liuosta ei saa sekoittaa muiden liuosten kanssa eikä antaa saman laskimoyhteyden kautta (ks. kohta Yhteensopimattomuudet).

Liuoksen roiskumista iholle on vältettävä. Jos liuosta joutuu iholle, se on poistettava riittävällä määrällä vettä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain kertakäyttöön, ja mahdollinen jäljelle jäänyt käyttökuntoon saatettu liuos on hävitettävä. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

AGILUS injektiokuiva-aine, liuosta varten
120 mg 6 x 120 mg

• Ei korvausta.

M03CA01

29.05.2024