Vertaa PF-selostetta

AQUIPTA tabletti 10 mg, 60 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

AQUIPTA 10 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 10 mg atogepanttia.

AQUIPTA 60 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 60 mg atogepanttia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi 60 mg:n tabletti sisältää 31,5 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

AQUIPTA on tarkoitettu migreenin estohoitoon aikuisille, joilla on vähintään 4 migreenipäivää kuukaudessa.

Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu annos on 60 mg atogepanttia kerran päivässä.

Tabletit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Annoksen unohtuminen

Unohtunut annos on otettava heti muistettaessa. Jos potilas ei muista ottaa annosta koko päivänä, unohtunut annos on jätettävä väliin ja seuraava annos otettava aikataulun mukaisesti.

Annosmuutokset

Annosmuutokset, jotka ovat tarpeen samanaikaisessa käytössä tiettyjen lääkevalmisteiden kanssa, on annettu taulukossa 1 (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Taulukko 1: Annosmuutokset yhteisvaikutusten vuoksi

Annosmuutokset

Suositeltu kerran päivässä otettava annos

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät

10 mg

Voimakkaat OATP:n estäjät

10 mg

Erityisryhmät

Iäkkäät

Populaatiofarmakokineettinen mallinnus ei viittaa kliinisesti merkittäviin farmakokineettisiin eroihin iäkkäiden ja nuorempien tutkittavien välillä. Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma [CLcr] 15–29 ml/min) ja loppuvaiheen munuaissairautta (ESRD) (kreatiniinipuhdistuma < 15 ml/min) sairastaville potilaille suositeltu annos on 10 mg kerran päivässä. Jaksoittaista dialyysihoitoa saavien ESRD-potilaiden on suositeltavaa ottaa AQUIPTA-valmiste dialyysin jälkeen.

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka). Atogepantin käyttöä on vältettävä potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Atogepantin turvallisuutta ja tehoa (alle 18-vuotiaiden) lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

AQUIPTA otetaan suun kautta. Tabletit on nieltävä kokonaisina, eikä niitä saa halkaista, murskata tai pureskella.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Atogepanttia ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

AQUIPTA 10 mg tabletit sisältävät alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli niiden voidaan sanoa olevan ”natriumittomia”.

AQUIPTA 60 mg tabletit sisältävät 31,5 mg natriumia per tabletti, joka vastaa 1,6 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Yhteisvaikutukset

CYP3A4:n estäjät

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini ja ritonaviiri) voivat lisätä merkittävästi atogepantin systeemistä altistusta. Atogepantin samanaikainen anto itrakonatsolin kanssa lisäsi atogepanttialtistusta terveillä tutkittavilla (Cmax suurentui 2,15-kertaiseksi ja AUC 5,5-kertaiseksi) (ks. kohta Annostus ja antotapa). Atogepanttialtistuksen ei odoteta muuttuvan kliinisesti merkittävästi samanaikaisessa käytössä heikkojen tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien kanssa.

Kuljettajaproteiinien estäjät

Orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidien (OATP) estäjät (esim. rifampisiini, siklosporiini ja ritonaviiri) voivat lisätä merkittävästi atogepantin systeemistä altistusta. Atogepantin samanaikainen anto rifampisiinin kerta-annoksen kanssa lisäsi atogepanttialtistusta terveillä tutkittavilla (Cmax suurentui 2,23-kertaiseksi ja AUC 2,85-kertaiseksi) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Usein samanaikaisesti käytettävät lääkevalmisteet

Atogepantin samanaikainen anto suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden komponenttien etinyyliestradiolin ja levonorgestreelin, parasetamolin, naprokseenin, sumatriptaanin tai ubrogepantin kanssa ei vaikuttanut merkittävästi atogepantin eikä samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan. Famotidiinin tai esomepratsolin samanaikainen anto ei muuttanut atogepanttialtistusta kliinisesti merkittävällä tavalla.

Raskaus ja imetys

Raskaus

On vain vähän tietoja atogepantin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Atogepantin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö atogepantti ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet atogepantin erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko atogepanttihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Tietoja atogepantin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa atogepanttihoidon ei havaittu vaikuttavan naaraiden ja urosten hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Atogepantilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Se voi kuitenkin aiheuttaa joillekin henkilöille uneliaisuutta. Potilaiden on oltava varovaisia ennen ajamista tai koneiden käyttöä, kunnes ovat varmistuneet, että atogepantti ei vaikuta haitallisesti suorituskykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Turvallisuutta arvioitiin 2 657 migreenipotilaalla, jotka saivat vähintään yhden annoksen atogepanttia kliinisissä tutkimuksissa. Näistä potilaista 1 225 potilaan altistus kesti vähintään 6 kuukautta ja 826 potilaan altistus 12 kuukautta.

Lumekontrolloiduissa, 12 viikon pituisissa kliinisissä tutkimuksissa 678 potilasta sai vähintään yhden 60 mg:n atogepanttiannoksen kerran päivässä, ja 663 potilasta sai lumelääkettä.

Yleisimmin raportoidut lääkkeeseen liittyvät haittavaikutukset olivat pahoinvointi (9 %), ummetus (8 %) ja väsymys/uneliaisuus (5 %). Useimmat reaktiot olivat vakavuudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Hoidon lopettamiseen yleisimmin johtanut haittavaikutus oli pahoinvointi (0,4 %).

Haittavaikutustaulukko

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen raportoidut haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Yleisimmin esiintyneet haittavaikutukset on lueteltu ensin. Esiintymistiheysluokat ovat seuraavat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on kussakin esiintymistiheysluokassa esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2. Atogepanttiin liittyvät haittavaikutukset

Elinjärjestelmäluokka

Esiintymisti-heys

Haittavaikutus

Immuunijärjestelmä

Tuntematon

Yliherkkyys (esim. ihottuma, kutina, nokkosihottuma, kasvojen turvotus)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Ruokahalun heikentyminen

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Pahoinvointi

Ummetus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen

Väsymys/uneliaisuus

Tutkimukset

Yleinen

Painonlasku*

Melko harvinainen

ALAT-/ASAT-arvojen kohoaminen**

* Määriteltiin kliinisissä tutkimuksissa vähintään 7 %:n painonlaskuna missä tahansa vaiheessa.

** Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että atogepantilla oli ajallinen yhteys ALAT-/ASAT-arvojen kohoamisiin (kohonneiksi määriteltiin vähintään 3 kertaa viitealueen ylärajaa suuremmat arvot). Mukana olivat tapaukset, joissa haittavaikutukset olivat hävinneet 8 viikon kuluessa hoidon keskeyttämisestä, kun altistus lääkkeelle lopetettiin. Maksaentsyymiarvojen kokonaisesiintymistiheys oli kuitenkin samankaltainen atogepantti- ja lumelääkeryhmissä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa atogepanttia annettiin enintään 300 mg:n kerta-annoksena ja enintään 170 mg:n toistuvina annoksina kerran päivässä. Haittavaikutukset vastasivat pienemmillä annoksilla raportoituja haittavaikutuksia, eikä erityisiä toksisuuksia havaittu. Atogepantille ei ole tunnettua vastalääkettä. Yliannostusta on hoidettava yleisillä tukitoimenpiteillä mukaan lukien elintoimintojen tarkkailu ja potilaan kliinisen tilan seuranta.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Analgeetit, kalsitoniinigeeniin liittyvän peptidin (CGRP) antagonistit, ATC-koodi: N02CD07

Vaikutusmekanismi

Ei-kliiniset tutkimukset reseptoreihin sitoutumisesta ja toiminnalliset in vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että useampi kuin yksi reseptorityyppi on yhteydessä atogepantin farmakologisiin vaikutuksiin. Atogepantilla on havaittu affiniteettia useisiin kalsitoniinin/kalsitoniinigeeniin liittyvän peptidin (CGRP) reseptoriperheen reseptoreihin. Kun otetaan huomioon atogepantin kliinisesti merkitykselliset vapaat plasmapitoisuudet (60 mg:n annoksella Cmax > 20 nM) ja se, että CGRP:n ja amyliini-1:n reseptorien katsotaan olevan yhteydessä migreenin patogysiologiaan, atogepantin inhiboivilla vaikutuksilla näihin reseptoreihin (CGRP:n Ki-arvo on 26 pM ja amyliini-1:n 2,4 nM) voi olla kliinistä merkitystä. Atogepantin tarkkaa vaikutusmekanismia migreenin estohoidossa ei kuitenkaan ole vielä selvitetty.

Kliininen teho ja turvallisuus

Atogepanttia migreenin estohoidossa arvioitiin kahdessa kroonista ja episodista migreenityyppiä koskevassa pivotaalitutkimuksessa. Episodista migreeniä koskevaan tutkimukseen (ADVANCE) otettiin potilaita, jotka täyttivät aurallisen tai aurattoman migreenin ICHD (International Classification of Headache Disorders) -diagnoosikriteerit. Kroonista migreeniä koskevaan tutkimukseen (PROGRESS) otettiin potilaita, jotka täyttivät lisäksi kroonisen migreenin ICHD-kriteerit. Kumpaankaan tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla oli seulontaa edeltävien 6 kuukauden aikana ollut sydäninfarkti, aivohalvaus tai TIA-kohtaus.

Episodinen migreeni

Atogepanttia episodisen migreenin (4–14 migreenipäivää kuukaudessa) estohoidossa arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (ADVANCE). Potilaat satunnaistettiin saamaan AQUIPTA 60 mg -valmistetta (N = 235) tai lumelääkettä (N = 223) kerran päivässä 12 viikon ajan. Potilaiden sallittiin käyttää päänsäryn akuuttihoitoja (eli triptaaneja, ergotamiinin johdoksia, NSAID-lääkkeitä, parasetamolia ja opioideja) tarpeen mukaan. CGRP-reittiin vaikuttavien akuutti- tai estolääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä ei sallittu.

Potilaista 88 % oli mukana 12 viikon pituisen kaksoissokkoutetun tutkimusjakson loppuun asti. Potilaiden keski-ikä oli 42 vuotta (vaihteluväli: 18–73 vuotta). Potilaista 4 % oli vähintään 65 vuoden ikäisiä, 89 % naisia ja 83 % valkoihoisia. Kuukausittaisten migreenipäivien keskilukumäärä lähtötilanteessa oli noin 8, ja tämä lukumäärä oli samankaltainen hoitoryhmien välillä.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kuukausittaisten migreenipäivien keskilukumäärän muutos lähtötilanteesta 12 viikon pituisen hoitojakson aikana. Kerrannaisuuden suhteen kontrolloituja toissijaisia päätetapahtumia olivat kuukausittaisten päänsärkypäivien keskilukumäärän muutos lähtötilanteesta, kuukausittaisten akuuttilääkityksen käyttöpäivien keskilukumäärän muutos lähtötilanteesta, niiden potilaiden osuus, joiden kuukausittaisten migreenipäivien keskilukumäärä pieneni vähintään 50 % lähtötilanteesta (3 kuukauden keskiarvo), ja useat potilaiden raportoimat, toimintakykyä arvioivat elämänlaatumittareihin (elämänlaatuun) liittyvät tulosmittaukset.

ADVANCE-tutkimuksessa saatiin tilastollisesti merkitsevää näyttöä AQUIPTA-valmisteen tehosta lumelääkkeeseen verrattuna ensisijaisissa ja toissijaisissa tehon päätetapahtumissa. Yhteenveto tästä on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3: Tehon päätetapahtumat ADVANCE-tutkimuksessa

 

AQUIPTA 60 mgN = 226

LumelääkeN = 216

Kuukausittaiset migreenipäivät 12 viikon aikana

Lähtötilanne

7,8

7,5

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta

-4,1

-2,5

Ero lumelääkkeeseen

-1,7

 

p-arvo

< 0,001

 

Kuukausittaiset päänsärkypäivät 12 viikon aikana

Lähtötilanne

9,0

8,5

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta

-4,2

-2,5

Ero lumelääkkeeseen

-1,7

 

p-arvo

< 0,001

 

Kuukausittaiset akuuttilääkityksen käyttöpäivät12 viikon aikana

Lähtötilanne

6,9

6,5

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta

-3,8

-2,3

Ero lumelääkkeeseen

-1,4

 

p-arvo

< 0,001

 

Kuukausittaisten migreenipäivien vähentyminen ≥ 50 %:lla 12 viikon aikana

Vasteen saavuttaneiden osuus (%)

59

29

Kerroinsuhde (95 %:n luottamusväli)

3,55 (2,39, 5,28)

 

p-arvo

< 0,001

 

Kuvassa 1 on esitetty kuukausittaisten migreenipäivien keskimääräisen lukumäärän muutos lähtötilanteesta ADVANCE-tutkimuksessa. Kuukausittaisten migreenipäivien keskimäärä väheni lähtötilanteesta 12 viikon pituisen hoitojakson aikana enemmän potilailla, jotka saivat AQUIPTA 60 mg -valmistetta kerran päivässä, verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Ensimmäisten 4 hoitoviikon aikana AQUIPTA 60 mg kerran päivässä pienensi kuukausittaisten migreenipäivien keskilukumäärää lähtötilanteeseen nähden merkitsevästi verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin.

Kuva 1: Kuukausittaisten migreenipäivien lukumäärän muutos lähtötilanteesta ADVANCE-tutkimuksessa

Pitkäaikainen teho

Teho säilyi jopa yhden vuoden ajan avoimessa tutkimuksessa, jossa 546 episodista migreeniä sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan AQUIPTA 60 mg -valmistetta kerran päivässä. Potilaista 68 % (373/546) oli mukana koko hoitojakson ajan. Kuukausittaisten migreenipäivien vähenemän pienimmän neliösumman keskiarvo oli ensimmäisenä kuukautena (viikot 1–4) -3,8 päivää, ja se parani viimeisenä kuukautena (viikot 49–52) -5,2 päivään. Viimeisenä kuukautena (viikot 49–52) n. 84 % potilaista raportoi kuukausittaisten migreenipäiviensä vähentyneen ≥ 50 %:lla, n. 70 % raportoi niiden vähentyneen ≥ 75 %:lla ja n. 48 % raportoi niiden vähentyneen 100 %:lla.

Krooninen migreeni

Atogepanttia kroonisen migreenin (kuukaudessa vähintään 15 päänsärkypäivää, joista vähintään 8 migreenipäivää) estohoidossa arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (PROGRESS). Potilaat satunnaistettiin saamaan AQUIPTA 60 mg -valmistetta (N = 262) tai lumelääkettä (N = 259) kerran päivässä 12 viikon ajan. Osan potilaista (11 %) sallittiin käyttää samanaikaisesti yhtä migreenin estohoitoon tarkoitettua lääkevalmistetta (esim. amitriptyliinia, propranololia tai topiramaattia). Kaikkien potilaiden sallittiin käyttää päänsäryn akuuttihoitoja (eli triptaaneja, ergotamiinin johdoksia, NSAID-lääkkeitä, parasetamolia ja opioideja) tarpeen mukaan. Tutkimukseen otettiin myös potilaita, joilla oli akuuttilääkkeiden ylikäyttöä ja lääkepäänsärkyä. CGRP-reittiin vaikuttavien akuutti- tai estolääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä ei sallittu.

Yhteensä 463 potilasta (89 %) oli mukana 12 viikon pituisen kaksoissokkoutetun tutkimuksen loppuun asti. Potilaiden keski-ikä oli 42 vuotta (vaihteluväli: 18–74 vuotta). Potilaista 3 % oli vähintään 65 vuoden ikäisiä, 87 % naisia ja 59 % valkoihoisia. Kuukausittaisten migreenipäivien keskilukumäärä lähtötilanteessa oli noin 19, ja tämä lukumäärä oli samankaltainen hoitoryhmien välillä.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kuukausittaisten migreenipäivien keskilukumäärän muutos lähtötilanteesta 12 viikon pituisen hoitojakson aikana. Kerrannaisuuden suhteen kontrolloituja toissijaisia päätetapahtumia olivat kuukausittaisten päänsärkypäivien keskilukumäärän muutos lähtötilanteesta, kuukausittaisten akuuttilääkityksen käyttöpäivien keskilukumäärän muutos lähtötilanteesta, niiden potilaiden osuus, joiden kuukausittaisten migreenipäivien keskilukumäärä pieneni vähintään 50 % lähtötilanteesta (3 kuukauden keskiarvo), ja useat potilaiden raportoimat, toimintakykyä arvioivat elämänlaatumittareihin (elämänlaatuun) liittyvät tulosmittaukset. PROGRESS-tutkimuksessa saatiin tilastollisesti merkitsevää näyttöä AQUIPTA-valmisteen tehosta lumelääkkeeseen verrattuna ensisijaisissa ja toissijaisissa tehon päätetapahtumissa. Yhteenveto näistä tuloksista on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4: Tehon päätetapahtumat PROGRESS-tutkimuksessa

 

AQUIPTA 60 mgN = 257

LumelääkeN = 249

Kuukausittaiset migreenipäivät 12 viikon aikana

Lähtötilanne

19,2

19,0

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta

-6,8

-5,1

Ero lumelääkkeeseen

-1,7

 

p-arvo

0,002

 

Kuukausittaiset päänsärkypäivät 12 viikon aikana

Lähtötilanne

21,5

21,4

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta

-6,9

-5,2

Ero lumelääkkeeseen

-1,7

 

p-arvo

0,002

 

Kuukausittaiset akuuttilääkityksen käyttöpäivät12 viikon aikana

Lähtötilanne

15,5

15,3

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta

-6,2

-4,1

Ero lumelääkkeeseen

-2,1

 

p-arvo

0,002

 

Kuukausittaisten migreenipäivien vähentyminen ≥ 50 %:lla 12 viikon aikana

Vasteen saavuttaneiden osuus (%)

40

27

Kerroinsuhde (95 %:n luottamusväli)

1,90 (1,29, 2,79)

 

p-arvo

0,002

 

Kuvassa 2 on esitetty kuukausittaisten migreenipäivien keskimäärän muutos lähtötilanteesta PROGRESS-tutkimuksessa. Kuukausittaisten migreenipäivien keskimäärä väheni lähtötilanteesta 12 viikon pituisen hoitojakson aikana enemmän potilailla, jotka saivat AQUIPTA 60 mg -valmistetta kerran päivässä, verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin.

Kuva 2: Kuukausittaisten migreenipäivien lukumäärän muutos lähtötilanteesta PROGRESS-tutkimuksessa

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset AQUIPTA-valmisteen käytöstä migreenin ennaltaehkäisevässä hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta annetun atogepantin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 1–2 tunnissa. Kerran päivässä annossa atogepantin farmakokinetiikka on annosriippuvaista 170 mg:n annokseen saakka (noin 3-kertainen suurin suositeltu annos), eikä kumuloitumista tapahdu.

Ruoan vaikutus

Atogepantin anto runsasrasvaisen aterian kanssa pienensi AUC-arvoa noin 18 % ja Cmax-arvoa noin 22 %. Vaikutusta atogepantin huippupitoisuutta plasmassa edeltävään mediaaniaikaan ei havaittu. Tehoa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa atogepanttia annettiin ilman ruokaan liittyvää ohjeistusta.

Jakautuminen

Atogepantin sitoutuminen plasman proteiineihin ei ollut pitoisuusriippuvaista välillä 0,1–10 µM. Atogepantin vapaa fraktio ihmisen plasmassa oli noin 4,7 %. Suun kautta annetun atogepantin keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus (Vz/F) oli noin 292 l.

Biotransformaatio

Atogepantti eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla, ensisijaisesti CYP3A4:n välityksellä. Pääasialliset kiertävät komponentit ihmisen plasmassa olivat kanta-aine (atogepantti) ja glukuronidikonjugaattimetaboliitti (M23).

CYP3A4:n indusoijat

Atogepantin samanaikainen anto voimakkaan CYP3A4:n indusoija rifampisiinin kanssa rifampisiinin vakaan tilan pitoisuuden saavuttamisen jälkeen vähensi merkittävästi atogepanttialtistusta terveillä tutkittavilla (Cmax pieneni 30 % ja AUC 60 %).

Atogepantin samanaikainen anto heikon CYP3A4:n indusoija topiramaatin kanssa topiramaatin vakaan tilan pitoisuuden saavuttamisen jälkeen vähensi atogepanttialtistusta (Cmax pieneni 24 % ja AUC 25 %).

In vitro -tutkimusten perusteella atogepantti ei ole CYP3A4:n, CYP1A2:n, CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6, MAO-A:n tai UGT1A1:n estäjä kliinisesti oleellisilla pitoisuuksilla. Atogepantti ei myöskään ole CYP1A2:n, CYP2B6:n tai CYP3A4:n indusoija kliinisesti oleellisilla pitoisuuksilla.

Eliminaatio

Atogepantin eliminaation puoliintumisaika on noin 11 tuntia. Suun kautta annetun atogepantin näennäinen puhdistuma (CL/F) on keskimäärin noin 19 l/h. Terveille miestutkittaville suun kautta annetusta 14C‑atogepantin 50 mg:n kerta-annoksesta 42 % erittyi ulosteeseen ja 5 % virtsaan muuttumattomana atogepanttina.

Kuljettajaproteiinit

Atogepantti on P‑gp:n, BCRP:n, OATP1B1:n, OATP1B3:n ja OAT1:n substraatti. Voimakkaalla OATP:n estäjällä tehdyn kliinisen yhteisvaikutustutkimuksen perusteella atogepantin annosta on suositeltavaa muuttaa samanaikaisessa käytössä voimakkaiden OATP:n estäjien kanssa. Atogepantti ei ole OAT3:n, OCT2:n tai MATE1:n substraatti.

Atogepantti ei ole P‑gp:n, BCRP:n, OAT1:n, OAT3:n, NTCP:n, BSEP:n, MRP3:n tai MRP4:n estäjä kliinisesti oleellisilla pitoisuuksilla. Atogepantti on heikko OATP1B1:n, OATP1B3:n, OCT1:n ja MATE1:n estäjä, mutta kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei odoteta muodostuvan.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten kautta eliminoitumisella on vähäinen rooli atogepantin puhdistumassa. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella atogepantin farmakokinetiikka lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma 30–89 ml/min) ei merkittävästi eroa potilaista, joiden munuaistoiminta on normaali (kreatiniinipuhdistuma > 90 ml/min). Koska potilaita, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), ei ole tutkittu, näille potilaille on suositeltavaa käyttää 10 mg:n atogepanttiannosta.

Maksan vajaatoiminta

Kokonaisaltistus atogepantille oli 24 % suurempi lievää (Child-Pugh-luokka A), 15 % suurempi keskivaikeaa (Child-Pugh-luokka B) ja 38 % suurempi vaikeaa (Child-Pugh-luokka C) maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistus vapaalle atogepantille oli kuitenkin noin 3-kertainen. AQUIPTA-valmisteen käyttöä on vältettävä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Muut erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella sukupuolella, rodulla ja painolla ei ollut merkittävää vaikutusta atogepantin farmakokinetiikkaan (Cmax ja AUC). Annosta ei siksi tarvitse muuttaa näiden tekijöiden perusteella.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Huolimatta merkittävistä lajien välisistä eroista atogepantin CGRP-reseptoriaffiniteetissa, farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, fototoksisuutta tai karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Hedelmällisyyden heikentyminen

Atogepantin anto suun kautta uros- ja naarasrotille ennen pariutumista ja sen aikana sekä naaraille myös parittelun jälkeen 7. tiineyspäivään asti ei aiheuttanut hedelmällisyyteen tai lisääntymiskykyyn kohdistuvia haittavaikutuksia. Plasmapitoisuus (AUC) vastasi enintään noin 15-kertaista ihmisen altistusta suurimmalla ihmisille suositellulla annoksella (MRHD).

Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

Tiineille rotille ja kaneille organogeneesin aikana suun kautta annettu atogepantti aiheutti rottien sikiöiden painon laskua ja sikiöiden sisäelin- ja luustomuutoksien ilmaantuvuuden lisääntymistä annoksilla, jotka olivat emolle vähäisesti toksisisia. Plasmapitoisuus (AUC) suurimmalla annoksella, joka ei aiheuttanut alkion ja sikiön kehitykseen kohdistuvia haittavaikutuksia, oli rotilla noin 4-kertaista ja kaneilla noin 3-kertaista verrattuna ihmisen altistukseen suurimmalla ihmisille suositellulla annoksella 60 mg/vrk.

Atogepantin anto suun kautta rotille koko tiineyden ja imetyksen ajan aiheutti poikasten painonkehityksen ei-haitallista, mutta merkittävää hidastumista, joka säilyi täysikasvuisuuteen asti. Pitoisuus plasmassa (AUC) suurimmalla annoksella, joka ei aiheuttanut sikiöiden ja poikasten kehitykseen kohdistuvia haittavaikutuksia, vastasi noin 5-kertaista ihmisen altistusta suurimmalle ihmisille suositellulle annokselle. Atogepanttia suun kautta saavien imettävien rottien maidon atogepanttipitoisuus oli noin 2 kertaa suurempi kuin emojen plasmassa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Polyvinyylipyrrolidoni/vinyyliasetaattikopolymeeri

E‑vitamiinin polyeteeniglykolisuksinaatti

Mannitoli

Mikrokiteinen selluloosa

Natriumkloridi

Kroskarmelloosinatrium

Kolloidinen piidioksidi

Natriumstearyylifumaraatti

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

AQUIPTA tabletti
10 mg 28 fol (412,50 €)
60 mg 28 fol (412,50 €)

PF-selosteen tieto

AQUIPTA 10 mg tabletit

Alumiinifolio-PVC/PE/PCTFE-läpipainopakkaukset, kussakin 7 tablettia.

Pakkaus sisältää 28 tai 98 tablettia.

AQUIPTA 60 mg tabletit

Alumiinifolio-PVC/PE/PCTFE-läpipainopakkaukset, kussakin 7 tablettia.

Pakkaus sisältää 28 tai 98 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

AQUIPTA 10 mg tabletit

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä, kaksoiskupera, halkaisijaltaan 6 mm:n tabletti, jonka toiselle puolelle on kohokuvioitu ”A” ja ”10”.

AQUIPTA 60 mg tabletit

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, soikea, kaksoiskupera, 16 mm × 9 mm:n tabletti, jonka toiselle puolelle on kohokuvioitu ”A60”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

AQUIPTA tabletti
10 mg 28 fol
60 mg 28 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

N02CD07

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

11.08.2023

Yhteystiedot

ABBVIE OY
Veturitie 11 T 132
00520 Helsinki


010 2411 200
www.abbvie.fi