BEFOAIR inhalaatiosumute, liuos 100/6 mikrog/annos

Yksi mitattu annos (venttiilistä) sisältää:

100 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia. Tämä vastaa potilaan saamaa annosta (suukappaleesta vapautuva annos) 84,6 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 5 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Befoair sisältää pienen määrän etanolia (alkoholia). Yhdessä painalluksessa on 7 mg etanolia, mikä vastaa 0,2 mg:aa/kg/annos, kun annoksessa on kaksi painallusta.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Inhalaatiosumute, liuos.

Astma

Befoair on tarkoitettu astman säännölliseen hoitoon, kun yhdistelmävalmisteen (inhaloitavan kortikosteroidin ja pitkävaikutteisen beeta₂-agonistin) katsotaan sopivan potilaan hoitoon:

• jos potilaan tilaa ei saada riittävään hoitotasapainoon inhaloitavilla kortikosteroideilla ja tarvittaessa käytettävillä inhaloitavilla lyhytvaikutteisilla beeta₂-agonisteilla

tai

• jos potilaan tila on jo riittävästi hallinnassa käytettäessä sekä inhaloitavaa kortikosteroidivalmistetta että pitkävaikutteisia beeta₂-agonisteja.

Keuhkoahtaumatauti

Vaikea-asteisen keuhkoahtaumataudin (FEV₁ < 50 % ennakoidusta normaalista) ja aiempien toistuvien pahenemisjaksojen oireiden hoito, jos potilaalla on merkittäviä oireita säännöllisestä pitkävaikutteisesta keuhkoputkia avaavasta lääkehoidosta huolimatta.

Befoair on tarkoitettu aikuisille.

Annostus

Astma

Befoair-valmistetta ei ole tarkoitettu astman hoidon aloittamiseen. Befoair-valmisteen aineosien annostus on yksilöllinen, ja se on sovitettava sairauden vaikeusasteen mukaan. Tämä on otettava huomioon sekä yhdistelmävalmistehoitoa aloitettaessa että annosta muutettaessa. Jos yksittäinen potilas tarvitsee hoitoa muunlaisella annosyhdistelmällä kuin yhdistelmävalmisteen sisältämät annokset, hänelle on määrättävä sopivat annokset beeta₂-agonisteja ja/tai kortikosteroideja erillisistä inhalaattoreista.

Koska Befoair-valmisteen beklometasonidipropionaatin hiukkaskoko on erittäin hienojakoinen, sen teho on voimakkaampi kuin sellaisten beklometasonidipropionaattivalmisteiden, joiden hiukkaskoko ei ole yhtä hienojakoinen (100 mikrogrammaa Befoair-valmisteen erittäin hienojakoista beklometasonidipropionaattia vastaa 250:tä mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia, jonka hiukkaskoko ei ole yhtä hienojakoinen). Sen vuoksi Befoair-valmistetta käytettäessä beklometasonidipropionaatin kokonaisvuorokausiannoksen on oltava pienempi kuin sellaisen beklometasonidipropionaattivalmisteen kokonaisvuorokausiannos, jonka koostumus ei ole yhtä hienojakoinen.

Tämä on huomioitava, jos potilas siirtyy Befoair-valmisteen käyttöön sellaisesta beklometasonidipropionaattivalmisteesta, jonka koostumus ei ole yhtä hienojakoinen. Beklometasonidipropionaattiannosta on tällöin pienennettävä ja muutettava potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan.

Valmisteen kaksi hoitotapaa:

A. Ylläpitohoito: Befoair-valmistetta käytetään säännölliseen ylläpitohoitoon erillisen lyhytvaikutteisen tarvittaessa käytettävän keuhkoputkia avaavan lääkkeen kanssa.

B. Ylläpitohoito ja käyttö tarvittaessa: Befoair-valmistetta käytetään säännölliseen ylläpitohoitoon sekä tarvittaessa astmaoireisiin.

A. Ylläpitohoito

Potilasta on neuvottava pitämään erillinen lyhytvaikutteinen keuhkoputkia avaava lääke aina saatavilla.

Annossuositus vähintään 18-vuotiaille aikuisille:

1 tai 2 inhalaatiota 2 kertaa vuorokaudessa.

Enimmäisvuorokausiannos on 4 inhalaatiota.

B. Ylläpitohoito ja käyttö tarvittaessa

Potilas ottaa päivittäisen ylläpitoannoksen Befoair-valmistetta ja käyttää lisäksi tarvittaessa Befoair-valmistetta astmaoireisiin. Potilasta on neuvottava pitämään Befoair aina saatavilla astmaoireiden varalta.

Befoair-valmisteen ylläpitohoitoa ja käyttöä tarvittaessa on harkittava erityisesti potilaille, joilla:

• astma on huonossa hoitotasapainossa ja jotka tarvitsevat usein oirelääkettä
• on aiemmin ollut lääkehoitoa vaativia astman pahenemisvaiheita.

Potilaita, jotka käyttävät toistuvasti suuria määriä Befoair‑valmistetta tarpeen mukaan, on seurattava tarkkaan annoksesta riippuvien haittavaikutusten varalta.

Annossuositus vähintään 18-vuotiaille aikuisille:

Suositeltu ylläpitoannos on 1 inhalaatio kahdesti vuorokaudessa (toinen aamulla ja toinen illalla).

Potilaan tulisi ottaa 1 lisäinhalaatio tarvittaessa oireiden pahentuessa. Jos oireet jatkuvat vielä muutaman minuutin jälkeen, potilaan tulisi ottaa toinen lisäinhalaatio.

Suurin vuorokausiannos on 8 inhalaatiota.

Potilaita, jotka tarvitsevat oirelääkettä useasti vuorokaudessa, kehotetaan hakeutumaan lääkäriin astman ja ylläpitohoidon uudelleenarviointia varten.

Annossuositus lapsille ja alle 18-vuotiaille nuorille:

Beklometasonidipropionaatin ja formoterolifumaraattidihydraatin turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa oleva 5–11-vuotiaiden lasten ja 12–17-vuotiaiden nuorten hoitoa koskeva tieto on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, mutta sen perusteella ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Lääkärin on arvioitava potilaan tilaa säännöllisesti, jotta Befoair‑annostus pysyy optimaalisena ja annosta muutetaan vain lääkärin suosituksesta. Annos on titrattava pienimpään mahdolliseen annokseen, jolla oireet saadaan pysymään tehokkaasti hallinnassa. Kun oireet pysyvät pitkään hallinnassa pienimmällä suositellulla annoksella, seuraavaksi voidaan kokeilla hoitoa yksinään käytettävällä inhaloitavalla kortikosteroidilla.

Potilasta on neuvottava käyttämään Befoair‑hoitoa päivittäin, vaikka hänellä ei esiintyisikään oireita.

Keuhkoahtaumatauti

Vähintään 18-vuotiaiden aikuisten annossuositukset:

2 inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa.

Erityiset potilasryhmät:

Iäkkäiden annostusta ei tarvitse muuttaa. Befoair‑valmisteen käytöstä maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastaville ei ole tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Befoair on tarkoitettu inhalaatioon.

Jotta voidaan varmistaa lääkkeen oikea käyttö, lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen on näytettävä potilaalle, miten inhalaatio otetaan oikein. Inhalaattoria on käytettävä oikein, jotta hoito onnistuu. Potilasta on kehotettava lukemaan pakkausseloste huolellisesti ja noudattamaan selosteessa annettuja ohjeita.

Befoair‑inhalaattorin takaosassa on laskuri, josta näkyy jäljellä olevien annosten lukumäärä. 120 annosta sisältävää säiliötä painettaessa säiliöstä vapautuu aina yhden annoksen lääkemäärä ja laskurin lukema pienenee yhdellä. Potilasta on neuvottava varomaan pudottamasta inhalaattoria, koska tällöin laskurin lukema voi pienentyä.

Inhalaattorin testaaminen

Ennen kuin inhalaattoria käytetään ensimmäistä kertaa tai jos inhalaattoria ei ole käytetty 14 päivään tai pidempään, potilaan on sumutettava yksi painallus ilmaan, jotta voidaan varmistaa, että inhalaattori toimii oikein. Ensimmäisen testauskerran jälkeen laskurin lukeman pitää olla 120.

Inhalaattorin käyttö

Jos inhalaattori altistuu voimakkaalle kylmyydelle, potilaan on lämmitettävä sitä käsissään muutaman minuutin ajan ennen lääkkeen ottamista. Inhalaattoria ei saa milloinkaan lämmittää muulla tavoin.

Jos mahdollista, potilaan on seistävä tai istuttava pystyasennossa ottaessaan annoksen inhalaattorista.

1. Suukappaleen suojus poistetaan ja tarkistetaan, että suukappale on puhdas eikä siinä ole pölyä, likaa tai muita vierasaineita.

2. Hengitetään ulos mahdollisimman hitaasti ja syvään.

3. Säiliötä pidetään pystysuorassa runko-osa ylöspäin ja huulet asetetaan suukappaleen ympärille kuitenkaan purematta sitä.

4. Samaan aikaan hengitetään suun kautta sisään hitaasti ja syvään. Heti sisäänhengityksen aloittamisen jälkeen painetaan inhalaattorin yläosaa, mikä vapauttaa yhteen inhalaatioon tarvittavan lääkemäärän.

5. Hengitystä pidätetään niin pitkään kuin mahdollista. Lopuksi inhalaattori poistetaan suusta ja hengitetään hitaasti ulos, ei kuitenkaan inhalaattorin kautta.

Jos potilas tarvitsee toisen annoksen, hänen on pidettävä inhalaattoria pystysuorassa noin puolen minuutin ajan ja toistettava vaiheet 2−5.

TÄRKEÄÄ: Vaiheita 2−5 ei saa tehdä liian nopeasti.

Suukappaleen suojus asetetaan käytön jälkeen takaisin paikoilleen ja laskuri tarkistetaan. Potilasta on neuvottava hankkimaan uusi inhalaattori, kun laskurin lukema on 20. Nykyisen inhalaattorin käyttö on lopetettava, kun laskurin lukema on 0, koska on mahdollista, että jäljellä olevassa sumutteessa ei ole täyden annoksen verran lääkettä.

Jos potilas huomaa inhalaation jälkeen sumua joko inhalaattorissa tai suupielissä, hänen on toistettava lääkkeenottovaiheet vaiheesta 2 lähtien.

Jos potilaan kädet ovat heikot, hänen saattaa olla helpompi pidellä inhalaattoria kaksin käsin. Tällöin etusormet asetetaan inhalaattorin säiliön päälle ja molemmat peukalot inhalaattorin pohjan alle.

Potilaan on huuhdeltava suu tai kurlattava kurkku vedellä tai harjattava hampaat inhalaation ottamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Säiliö sisältää paineistettua nestettä. Potilaalle on tähdennettävä, ettei säiliötä saa altistaa yli 50 °C:n lämpötilalle eikä puhkaista.

Puhdistaminen

Potilasta on kehotettava lukemaan huolellisesti puhdistusohjeet pakkausselosteesta. Inhalaattori puhdistetaan säännöllisesti poistamalla suukappaleen suojus ja pyyhkimällä suukappaleen sisä- ja ulkopuoli kuivalla kankaalla. Säiliötä ei saa poistaa inhalaattorista eikä suukappaleen puhdistamiseen saa käyttää vettä tai muita nesteitä.

Jos potilaalla on vaikeuksia ajoittaa painallus ja sisäänhengitys, hän voi käyttää AeroChamber Plus ‑tilajatketta. Lääkärin, apteekkihenkilöstön tai hoitajan on opastettava potilaalle inhalaattorin ja tilajatkeen oikea käyttötapa ja puhdistaminen, ja potilaan lääkkeenottotekniikka on tarkistettava, jotta varmistetaan inhaloitavan lääkkeen optimaalinen pääsy keuhkoihin. Potilasta voi auttaa lääkkeen ottaminen tilajatkeen kautta yhtäjaksoisella hitaalla ja syvällä hengityksellä pitämättä taukoa painalluksen ja sisäänhengityksen välillä.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Befoair‑valmistetta on käytettävä varoen (mikä saattaa merkitä potilaan tilan seurantaa), jos potilaalla on sydämen rytmihäiriöitä, etenkin kolmannen asteen eteis-kammiokatkos ja takyarytmiaa (sydämenlyöntien kiihtymistä ja/tai epäsäännöllisyyttä), idiopaattinen subvalvulaarinen aortan ahtauma, hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatia, vaikea sydäntauti (etenkin akuutti sydäninfarkti), iskeeminen sydänsairaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, ahtauttava verisuonitauti (etenkin arterioskleroosi), verenpainetauti tai aneurysma.

Potilaan hoidossa on oltava varovainen myös, jos hänellä tiedetään tai epäillään olevan joko synnynnäistä tai lääkehoidosta johtuvaa QTc-ajan pitenemistä (QTc > 0,44 sekuntia). Myös formoteroli saattaa pidentää QTc-aikaa.

Befoair‑hoidossa on oltava varovainen myös, jos potilaalla on kilpirauhasen liikatoimintaa, diabetes mellitus, feokromosytooma tai hoitamaton hypokalemia.

Beeta₂-agonistihoito voi aiheuttaa mahdollisesti vakavaa hypokalemiaa. Vaikeaa astmaa sairastavien hoidossa on oltava erityisen varovainen, koska hypoksia saattaa voimistaa tällaista vaikutusta. Myös muu samanaikainen hypokalemiaa mahdollisesti aiheuttava lääkehoito, esim. ksantiinijohdannaiset, steroidit ja diureetit, voi voimistaa hypokalemiaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Varovaisuutta suositellaan myös, jos astman hoitotasapaino on huono, jolloin potilaalla voi olla käytössä useita keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä kohtauslääkkeinä. Seerumin kaliumarvojen seurantaa suositellaan tällaisissa tilanteissa.

Formoterolin käyttö inhalaationa saattaa suurentaa verensokeriarvoja. Sen vuoksi diabeetikkojen verensokeriarvoja on seurattava tarkoin.

Jos potilaalle suunnitellaan anestesiaa halogenoiduilla anesteeteilla, on varmistettava, ettei Befoair‑valmistetta anneta vähintään 12 tuntiin ennen anestesian aloittamista, koska siitä aiheutuu sydämen rytmihäiriöiden riski.

Kaikkien kortikosteroideja sisältävien inhaloitavien lääkkeiden tavoin myös Befoair‑valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on aktiivinen tai piilevä keuhkotuberkuloosi tai hengitysteiden sieni-tai virusinfektio.

Befoair‑valmisteen käytön lopettamista äkillisesti suositellaan välttämään.

Jos hoito ei potilaan mielestä tehoa, hänen on käännyttävä lääkärin puoleen. Keuhkoputkia laajentavien lääkeaineiden lisääntyvä käyttö kohtauslääkkeenä viittaa siihen, että perussairaus pahenee ja astman hoitoa on syytä arvioida uudelleen. Astman tai keuhkoahtaumataudin hoitotasapainon äkillinen ja etenevä heikkeneminen saattaa olla henkeä uhkaava, ja potilaan tila on arvioitava kiireellisesti. Inhaloitavien tai suun kautta otettavien kortikosteroidien annoksen suurentamista tai antibioottihoitoa on harkittava, jos epäillään infektiota.

Potilaalle ei saa aloittaa Befoair‑hoitoa sairauden pahenemisvaiheen aikana eikä silloin, jos astma pahenee huomattavasti tai äkillisesti. Befoair‑hoidon aikana voi esiintyä vakavia astmaan liittyviä haittavaikutuksia ja pahenemisvaiheita. Potilasta on kehotettava jatkamaan hoitoa, mutta hakeutumaan lääkärin vastaanotolle, jos astman oireita ei saada hallintaan tai ne pahenevat Befoair‑hoidon aloittamisen jälkeen.

Kuten muunkin inhalaatiohoidon yhteydessä, paradoksisia bronkospasmeja voi ilmetä, jolloin hengityksen vinkuminen ja tihentyminen lisääntyvät heti lääkkeen ottamisen jälkeen. Tällaiset oireet on hoidettava heti lyhytvaikutteisella inhaloitavalla keuhkoputkia laajentavalla lääkkeellä. Befoair‑valmisteen käyttö on lopetettava heti, potilaan tila on arvioitava ja tarvittaessa on aloitettava vaihtoehtoinen hoito.

Befoair‑valmistetta ei saa käyttää astman hoidon aloitukseen. Potilaan on syytä pitää lyhytvaikutteinen keuhkoputkia avaava lääke aina varalla akuuttien astmakohtausten hoitoon, joko Befoair (potilailla, jotka käyttävät Befoair‑valmistetta ylläpitohoitoon ja tarvittaessa astmaoireisiin) tai erillinen lyhytvaikutteinen keuhkoputkia avaava lääke (potilailla, jotka käyttävät Befoair‑valmistetta ainoastaan ylläpitohoitoon).

Potilasta on muistutettava käyttämään Befoair‑hoitoa päivittäin, vaikka oireita ei olisikaan. Befoair‑valmistetta tulee ottaa astmaoireisiin tarvittaessa, mutta sitä ei ole tarkoitettu säännölliseen ehkäisevään käyttöön esim. ennen rasitusta. Tällaiseen käyttöön tulee harkita erillistä lyhytvaikutteista keuhkoputkia avaavaa lääkettä.

Kun astman oireet on saatu hallintaan, Befoair‑annoksen pienentämistä vähitellen voidaan harkita. Potilaan tilan säännöllinen seuraaminen on tärkeää, kun annostusta pienennetään. Pienintä tehokasta Befoair‑annosta on käytettävä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Inhaloitavat kortikosteroidit voivat aiheuttaa systeemisiä vaikutuksia, etenkin jos niitä käytetään suurina annoksina pitkän aikaa. Systeemisten vaikutusten esiintyminen on kuitenkin vähemmän todennäköistä käytettäessä inhaloitavia kortikosteroideja kuin käytettäessä suun kautta otettavia kortikosteroideja. Mahdollisia systeemisiä vaikutuksia ovat Cushingin oireyhtymä, Cushingin oireyhtymään liittyvät piirteet, lisämunuaisen toiminnan estyminen, luuntiheyden pieneneminen, lasten ja nuorten kasvun hidastuminen, kaihi ja glaukooma sekä harvemmin psykologiset ja käyttäytymiseen liittyvät vaikutukset, kuten psykomotorinen hyperaktiivisuus, unihäiriöt, ahdistuneisuus, masentuneisuus tai aggressiivinen käyttäytyminen (erityisesti lapsilla). Sen vuoksi ontärkeää, että potilaan tilaa seurataan säännöllisesti ja inhaloitava kortikosteroidiannos säädetään pienimmäksi mahdolliseksi annokseksi, jolla astma kuitenkin pysyy tehokkaasti hallinnassa.

Kerta-annoksen farmakokineettiset tiedot (ks. kohta Farmakokinetiikka) ovat osoittaneet, että käytettäessä beklometasonidipropionaatin ja formoterolifumaraatin yhdistelmää sisältävää inhalaattoria AeroChamber Plus -tilajatkeen kanssa formoterolin systeeminen kokonaisaltistus ei suurene ja beklometasoni-17-monopropionaatin systeeminen altistus pienenee verrattuna käyttöön tavanomaisen antolaitteen kanssa. Keuhkoista systeemiseen verenkiertoon siirtyvän muuttumattoman beklometasonidipropionaatin määrä puolestaan suurenee. Koska kuitenkaan yhteenlaskettu systeeminen kokonaisaltistus beklometasonidipropionaatille ja sen aktiiviselle metaboliitille ei muutu, beklometasonidipropionaatin ja formoterolifumaraatin yhdistelmää sisältävän inhalaattorin käyttö tämän tilajatkeen kanssa ei suurenna systeemisten vaikutusten riskiä.

Pitkäkestoinen hoito suurilla inhaloitavilla kortikosteroidiannoksilla voi johtaa lisämunuaisen toiminnan estymiseen ja akuuttiin lisämunuaiskriisiin. Jos alle 16-vuotias lapsi käyttää/inhaloi suurempia annoksia kuin beklometasonidipropionaatin suositusannokset, hänellä tällainen riski saattaa olla erityisen suuri. Akuutin lisämunuaiskriisin laukaisevia tekijöitä voivat olla trauma, leikkaus, infektio tai annoksen nopea pienentäminen. Oireet ovat tavallisesti epämääräisiä. Niitä voivat olla ruokahaluttomuus, vatsakipu, painon lasku, väsymys, päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, hypotensio, tajunnantason aleneminen, hypoglykemia ja kouristukset. Lisähoitoa systeemisillä kortikosteroideilla on harkittava stressitilanteiden tai suunniteltujen leikkausten yhteydessä.

Potilaan siirtyessä Befoair‑hoitoon on oltava varovainen, etenkin jos on syytä epäillä, että lisämunuaisen toiminta on heikentynyt aiemman steroidihoidon seurauksena.

Potilaan siirtyessä oraalisista kortikosteroideista inhaloitavien kortikosteroidien käyttöön voi lisämunuaisreservin heikentymisen riski säilyä melko pitkään. Potilailla, jotka ovat aiemmin tarvinneet suuria kortikosteroidiannoksia kohtaushoitona tai saaneet pitkään hoitoa suurilla inhaloitavilla kortikosteroidiannoksilla, voi olla vastaava riski. Tällaiset reservien heikkenemisen jäännösvaikutukset on huomioitava aina stressiä aiheuttavissa hätätilanteissa ja suunniteltujen toimenpiteiden yhteydessä, ja asianmukaisen kortikosteroidihoidon aloittamista on harkittava. Lisämunuaisten toiminnan heikkenemisen vaikeusaste saattaa vaatia erikoislääkärin konsultaatiota ennen suunniteltuja toimenpiteitä.

Keuhkokuume keuhkoahtaumatautipotilailla

Inhaloitavia kortikosteroideja saavilla keuhkoahtaumatautipotilailla on havaittu keuhkokuumeen (mukaan lukien sairaalahoitoa vaativan keuhkokuumeen) ilmaantuvuuden lisääntymistä. Keuhkokuumeriskin kasvusta steroidiannoksen kasvun myötä on jonkin verran näyttöä, mutta tätä ei ole voitu varmasti osoittaa kaikissa tutkimuksissa.

Luotettavaa näyttöä keuhkokuumeriskin suuruuden luokansisäisistä eroista eri inhaloitavien kortikosteroidivalmisteiden välillä ei ole.

Lääkärien on seurattava keuhkoahtaumatautipotilaiden tilaa valppaasti keuhkokuumeen mahdollisen kehittymisen varalta, sillä näiden infektioiden kliiniset piirteet ovat samankaltaisia keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheen oireiden kanssa.

Keuhkoahtaumatautipotilailla keuhkokuumeen riskitekijöitä ovat mm. tupakoinnin jatkuminen, korkea ikä, alhainen painoindeksi ja vaikea keuhkoahtaumatauti.

Potilaita on neuvottava huuhtelemaan suu tai kurlaamaan kurkku vedellä tai harjaamaan hampaat hänelle määrätyn inhalaatioannoksen ottamisen jälkeen, jotta suun ja nielun Candida-infektion vaaraa voidaan pienentää.

Befoair sisältää pienen määrän etanolia (alkoholia), 7 mg yhdessä painalluksessa, mikä vastaa etanolimäärää 0,2 mg/kg yhdessä kahden painalluksen annoksessa. Tavanomaisia annoksia käytettäessä etanolimäärä on merkityksettömän pieni, eikä siitä aiheudu potilaalle vaaraa.

Näköhäiriö

Systeemisesti tai topikaalisesti käytettävien kortikosteroidien käytön yhteydessä saatetaan ilmoittaa näköhäiriöistä. Jos potilaalla esiintyy oireita, kuten näön hämärtymistä tai muita näköhäiriöitä, potilas on ohjattava silmälääkärille, joka arvioi oireiden mahdolliset syyt. Niitä voivat olla kaihi, glaukooma tai harvinaiset sairaudet, kuten sentraalinen seroosi korioretinopatia, joita on ilmoitettu systeemisten tai topikaalisten kortikosteroidien käytön jälkeen.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Beklometasonidipropionaatti metaboloituu esteraasientsyymien välityksellä hyvin nopeasti. Beklometasoni on vähemmän riippuvainen CYP3A-välitteisestä metaboliasta kuin jotkin muut kortikosteroidit, ja yleisesti ottaen yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä; systeemisten vaikutusten mahdollisuutta ei voida kuitenkaan poissulkea samanaikaisessa käytössä voimakkaiden CYP3A:n estäjien (kuten ritonaviirin tai kobisistaatin) kanssa, ja siksi varovaisuus ja asianmukainen seuranta on suositeltavaa tällaisten aineiden käytössä.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Beetasalpaajat voivat heikentää tai estää formoterolin vaikutusta. Befoair‑valmistetta ei siksi saa käyttää samanaikaisesti beetasalpaajien (myöskään silmätippojen) kanssa, jollei käyttöön ole pakottavaa syytä.

Muiden beeta-adrenergisten lääkeaineiden samanaikaisella käytöllä saattaa toisaalta olla additiivisia vaikutuksia. Hoidossa on siksi oltava varovainen, jos samanaikaisesti formoterolin kanssa määrätään teofylliiniä tai muita beeta-adrenergisia lääkkeitä.

Samanaikainen hoito kinidiinillä, disopyramidilla, prokaiiniamidilla, fentiatsiineilla, antihistamiineilla, MAO:n estäjillä tai trisyklisillä masennuslääkkeillä saattaa pidentää QTc-aikaa ja lisätä kammioarytmian riskiä.

Lisäksi levodopa, levotyroksiini, oksitosiini ja alkoholi voivat heikentää sydämen beeta₂-sympatomimeettien sietokykyä.

Samanaikainen hoito MAO:n estäjillä tai lääkeaineilla, joilla on samankaltaisia ominaisuuksia (kuten furatsolidoni ja prokarbatsiini), voi edistää hypertensiivisten reaktioiden ilmaantumista.

Arytmian riski suurenee, jos potilaalle annetaan hoidon aikana anestesia halogenoiduilla hiilivety-yhdisteillä.

Samanaikainen hoito ksantiinijohdannaisilla, steroideilla tai diureeteilla saattaa voimistaa beeta₂-agonistien mahdollisia hypokaleemisia vaikutuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hypokalemia voi lisätä alttiutta sydämen rytmihäiriöille, jos potilas saa hoitoa digitalisglykosideilla.

Befoair sisältää pienen määrän etanolia. Jos potilas on erityisen herkkä ja saa disulfiraami- tai metronidatsolihoitoa, on olemassa teoreettinen yhteisvaikutusten riski.

Hedelmällisyys

Tietoja ihmisillä tehdyistä tutkimuksista ei ole. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa beklometasonidipropionaattiin liittyi naaraan hedelmällisyyden heikkenemistä ja alkioon kohdistuvaa toksisuutta, kun sitä annettiin suuria annoksia osana lääkeaineyhdistelmää (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Raskaus

HFA-134a-ponneaineen turvallisuudesta tai käytöstä ihmisen raskauden tai imetyksen aikana ei ole kokemusta eikä näyttöä. Eläinkokeet HFA-134a:n vaikutuksesta lisääntymiseen sekä alkion ja sikiön kehitykseen eivät kuitenkaan ole viitanneet kliinisesti merkityksellisiin haittavaikutuksiin.

Ei ole olemassa oleellisia kliinisiä tietoja beklometasonidipropionaatin ja formoterolifumaraatin yhdistelmää sisältävän inhalaattorin käytöstä raskaana oleville naisille. Beklometasonidipropionaatin ja formoterolin yhdistelmällä tehdyissä eläinkokeissa havaittiin lisääntymiseen kohdistuvaa toksisuutta suuren systeemisen altistuksen jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Koska beeta₂-sympatomimeettisillä lääkeaineilla on tokolyyttisiä vaikutuksia, valmisteen käytössä on oltava varovainen synnytyksen lähestyessä. Formoterolin käyttöä ei suositella raskauden aikana, etenkään raskauden loppuvaiheissa tai synnytyksen aikana, jos saatavilla on toinen (turvallisempi) hoitovaihtoehto.

Befoair‑inhalaatiosumutetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta odotettavat hyödyt ovat mahdollisia riskejä suuremmat.

Imetys

Ei ole olemassa oleellisia kliinisiä tietoja beklometasonidipropionaatin ja formoterolifumaraatin yhdistelmää sisältävän inhalaattorin käytöstä ihmisellä imetyksen aikana. Vaikka eläinkokeista saatuja tietoja ei ole, beklometasonidipropionaatin voidaan olettaa erittyvän maitoon muiden kortikosteroidien tavoin.

Vaikka formoterolin erittymisestä ihmisen rintamaitoon ei ole tietoa, sitä on havaittu imettävien eläinten maidossa.

Befoair‑valmisteen antamista imettäville äideille tulisi harkita vain, jos hoidosta odotettavat hyödyt ovat sen mahdollisia haittoja suuremmat.

On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Befoair‑hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Befoair‑valmisteella ei todennäköisesti ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Koska Befoair sisältää beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattidihydraattia, haittavaikutusten voidaan odottaa olevan tyypiltään ja vaikeusasteeltaan sellaisia, joita on havaittu käytettäessä näitä yhdisteitä erikseen. Kun näitä kahta yhdistettä on annettu samanaikaisesti, muita haittavaikutuksia ei ole havaittu esiintyneen. Beklometasonidipropionaatin ja formoterolin kiinteän yhdistelmän käyttöön liittyvät haittavaikutukset, samoin kuin näillä yhdisteillä erikseen käytettynä esiintyneet haittavaikutukset, esitetään seuraavassa elinjärjestelmittäin. Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (≤ 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Yleiset ja melko harvinaiset haittavaikutukset perustuvat astmaa ja keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin.

* Keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla tehdyssä pivotaalitutkimuksessa yhdellä potilaalla, joka sai hoitoa 100 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia sisältävällä yhdistelmäinhalaattorilla, raportoitiin hoitoon liittyvä keuhkokuume, joka ei ollut vakava. Muita haittavaikutuksia, joita havaittiin keuhkoahtaumatautia sairastaville potilaille tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa potilailla, jotka saivat hoitoa 100 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia sisältävällä yhdistelmäinhalaattorilla, olivat veren kortisolipitoisuuden pieneneminen ja eteisvärinä.

Muiden inhaloitavien valmisteiden tavoin myös tämän valmisteen käytön aikana voi ilmetä paradoksisia bronkospasmeja (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Formoterolin käytön yhteydessä tyypillisesti havaittavia haittavaikutuksia ovat hypokalemia, päänsärky, vapina, sydämentykytys, yskä, lihasten kouristelu ja QTc-ajan piteneminen.

Beklometasonidipropionaatin käyttöön tyypillisesti liittyviä haittavaikutuksia ovat suun sieni-infektiot, suun kandidiaasi, dysfonia ja kurkun ärsytys.

Dysfoniaa ja kandidiaasia voidaan lievittää kurlaamalla kurkku tai huuhtelemalla suu vedellä tai harjaamalla hampaat valmisteen käytön jälkeen. Oireista kandidiaasia voidaan hoitaa paikallisesti käytettävillä sienilääkkeillä, kun Befoair‑hoitoa samalla jatketaan.

Inhaloitavat kortikosteroidit (kuten beklometasonidipropionaatti) voivat aiheuttaa systeemisiä vaikutuksia etenkin, jos niitä käytetään suurina annoksina pitkän aikaa. Tällaisia vaikutuksia voivat olla lisämunuaisten toiminnan estyminen, luuntiheyden pieneneminen, lasten ja nuorten kasvun hidastuminen, kaihi ja glaukooma (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yliherkkyysreaktioita, kuten ihottumaa, nokkosihottumaa, kutinaa, ihon punoitusta sekä silmien, kasvojen, huulten ja kurkun turvotusta, voi myös ilmaantua.

Pediatriset potilaat

Nuoret

12 viikon pituisessa tutkimuksessa, johon osallistui astmaa sairastavia nuoria potilaita, 100 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia/annos sisältävän tutkimusvalmisteen turvallisuusprofiili ei eronnut beklometasonidipropionaattimonoterapian turvallisuusprofiilista.

Lapset

12 viikon pituisessa hoitojaksossa, jossa 5–11-vuotiaille astmaa sairastaville lapsille annettiin 50 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia/annos sisältävää tutkimusvalmistetta, tutkimusvalmisteen turvallisuusprofiilin osoitettiin olevan samankaltainen kuin myyntiluvallisten markkinoilla olevien formoterolifumaraatin ja beklometasonidipropionaatin turvallisuusprofiilit näitä yhdisteitä erikseen käytettyinä.

Kun tätä samaa pediatrisille potilaille tarkoitettua valmistetta (50 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia) annettiin astmaa sairastaville 5–11-vuotiaille lapsille 2 viikon ajan, kyseisen valmisteen ei kuitenkaan voitu osoittaa olevan vähintään samanveroinen (non-inferior) markkinoilla olevien formoterolifumaraatin ja beklometasonidipropionaatin vapaan yhdistelmän kanssa jalkojen hidastuneen kasvunopeuden osalta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Astmapotilailla tehdyissä tutkimuksissa on annettu 100 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia sisältävää inhalaatiosumutetta enintään kaksitoista kumulatiivista annosta (beklometasonidipropionaatin kokonaisannos 1 200 mikrogrammaa, formoterolin 72 mikrogrammaa). Kumulatiivinen hoito ei aiheuttanut poikkeavuuksia elintoimintoihin, eikä vakavia tai vaikeita haittavaikutuksia havaittu.

Liialliset formoteroliannokset voivat aiheuttaa beeta₂-agonisteille tyypillisiä vaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua, päänsärkyä, vapinaa, uneliaisuutta, sydämentykytystä, takykardiaa, kammioarytmiaa, QTc-ajan pitenemistä, metabolista asidoosia, hypokalemiaa ja hyperglykemiaa.

Formoteroliyliannostuksen yhteydessä on annettava oireenmukaista elintoimintoja tukevaa hoitoa. Vakavat tapaukset edellyttävät sairaalahoitoa. Kardioselektiivisten beetasalpaajien käyttöä voidaan myös harkita, mutta vain erityistä varovaisuutta noudattaen, koska beetasalpaajien käyttö voi aiheuttaa bronkospasmia. Seerumin kaliumarvoja on seurattava.

Suositusannoksia suurempien beklometasonidipropionaattiannosten akuutti inhaloiminen voi johtaa lisämunuaisen toiminnan ohimenevään estymiseen. Tämä ei vaadi hätätoimenpiteitä, koska lisämunuaisen toiminta korjaantuu muutamassa päivässä, mikä voidaan todeta plasman kortisolipitoisuuden määrityksillä. Näiden potilaiden hoitoa jatketaan annoksilla, jotka riittävät pitämään astman riittävästi hoitotasapainossa.

Inhaloitavan beklometasonidipropionaatin krooninen yliannostus: lisämunuaisen toiminnan estymisen riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lisämunuaisreservien seuraaminen voi olla tarpeen. Hoitoa jatketaan annoksilla, jotka riittävät pitämään astman riittävästi hoitotasapainossa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Ahtauttavien hengitystiesairauksien lääkkeet, adrenergiset lääkeaineet yhd.valmisteina kortikosteroidien tai muiden lääkeaineiden kanssa

ATC-koodi: R03AK08

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Befoair sisältää beklometasonidipropionaattia ja formoterolia. Näiden vaikuttavien aineiden vaikutusmekanismit ovat erilaiset. Kuten muidenkin inhaloitavien kortikosteroidien ja beeta₂-agonistien yhdistelmien käytössä, myös tämän valmisteen käytön yhteydessä astman pahenemisvaiheiden vähenemisessä havaitaan additiivinen vaikutus.

Beklometasonidipropionaatti

Suositeltuina annoksina inhalaationa annetulla beklometasonidipropionaatilla on anti-inflammatorinen glukokortikoidivaikutus keuhkoihin, minkä seurauksena astman oireet lievittyvät ja pahenemisvaiheet vähenevät. Inhalaationa annetulla beklometasonidipropionaatilla on vähemmän haittavaikutuksia kuin systeemisesti annetuilla kortikosteroideilla.

Formoteroli

Formoteroli on selektiivinen beeta₂-agonisti, joka relaksoi korjaantuvaa hengitysteitä ahtauttavaa sairautta sairastavien potilaiden keuhkoputkien sileää lihasta. Keuhkoputkia laajentava vaikutus alkaa nopeasti, 1−3 minuutin kuluessa inhalaation ottamisesta, ja vaikutus kestää 12 tuntia kerta-annoksen ottamisen jälkeen.

Astma

Befoair‑valmisteen kliininen teho ylläpitohoidossa

Aikuisilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa formoterolin lisääminen beklometasonidipropionaattihoitoon lievitti astman oireita ja paransi keuhkojen toimintaa sekä vähensi pahenemisjaksoja.

100 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia sisältävän yhdistelmäinhalaattorin (ponneaineena HFA-yhdiste) vaikutusta keuhkojen toimintaan selvittäneessä 24 viikon mittaisessa tutkimuksessa kyseinen yhdistelmäinhalaattori oli vähintään yhtä tehokas kuin beklometasonidipropionaatin ja formoterolin vapaa yhdistelmä, ja teho oli parempi kuin beklometasonidipropionaatin yksinään käytettynä.

Befoair‑valmisteen kliininen teho ylläpitohoidossa ja tarvittaessa käytettäessä

1 701 astmapotilasta osallistui 48 viikkoa kestävään rinnakkaisryhmätutkimukseen. Beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävän yhdistelmäinhalaattorin tehoa ylläpitohoidossa (1 inhalaatio kahdesti vuorokaudessa) ja tarvittaessa käytettäessä (enintään yhteensä 8 inhalaatiota vuorokaudessa) verrattiin beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävän yhdistelmäinhalaattorin tehoon ylläpitohoidossa (1 inhalaatio kahdesti vuorokaudessa) tarvittaessa käytettävän salbutamolin kanssa aikuisilla potilailla, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva keskivaikea tai vaikea astma. Tulokset osoittivat, että ylläpitohoitoon ja tarvittaessa käytetty beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävä yhdistelmäinhalaattori pidensi merkitsevästi ensimmäiseen vaikeaan astman pahenemiseen (*) kuluvaa aikaa verrattuna beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävään yhdistelmäinhalaattoriin ylläpitohoidossa tarvittaessa käytettävän salbutamolin kanssa (p < 0,001 sekä ITT- että PP-populaatiossa). Vaikeiden astman pahenemisvaiheiden määrä (potilasta kohti vuodessa) oli merkitsevästi pienempi ylläpitohoito ja käyttö tarvittaessa -ryhmässä (0,1476) verrattuna salbutamoliryhmään (0,2239) (tilastollisesti merkitsevä vähenemä: p < 0,001). Potilaat, jotka käyttivät beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävää yhdistelmäinhalaattoria ylläpitohoitoon ja tarvittaessa, saavuttivat kliinisesti merkitsevästi paremman astman hoitotasapainon. Sekä kohtauslääkkeenä käytettyjen inhalaatioiden keskimääräinen määrä vuorokaudessa että kohtauslääkettä käyttävien potilaiden osuus vähenivät kummassakin ryhmässä samalla tavalla.

*Huom.: pahenemisen katsottiin olevan vaikeaa, kun astma paheni niin, että potilas tarvitsi hoitoa sairaalassa tai ensiapuasemalla tai paheneminen edellytti yli 3 vuorokautta kestävää systeemistä steroidihoitoa.

Toisessa kliinisessä tutkimuksessa 100 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia sisältävän yhdistelmäinhalaattorin kerta-annos sai aikaan nopean keuhkoputkia laajentavan vaikutuksen ja yhtä nopean hengenahdistuksen oireiden lievittymisen kuin 200 mikrogrammaa/annos salbutamolia astmaatikoille, kun keuhkoputkien supistuksen aikaansaamiseen käytettiin metakoliinialtistusta.

Pediatriset potilaat

Nuoret

12 viikon pituisessa tutkimuksessa, johon osallistui astmaa sairastavia nuoria potilaita, 100 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia sisältävä yhdistelmäinhalaattori ei ollut beklometasonidipropionaattimonoterapiaa tehokkaampi keuhkotoiminnan parametrien (ensisijainen muuttuja: aamulla ennen lääkeannosta mitatun PEF-arvon muutos lähtötilanteesta), toissijaisten tehomuuttujien tai kliinisten tulosmittarien suhteen.

Lapset

Kerta-annos pediatrisille potilaille tarkoitetulla yhdistelmäinhalaattorilla, joka sisälsi 50 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia per annos, annettiin AeroChamber Plus -tilajatkeen kautta astmaa sairastaville 5–11-vuotiaille lapsille, ja sen keuhkoputkia laajentavaa vaikutusta verrattiin markkinoilla olevien beklometasonidipropionaatin ja formoterolifumaraatin vapaan yhdistelmän vaikutukseen. 50 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia sisältävän yhdistelmäinhalaattorin osoitettiin olevan vähintään samanveroinen (non-inferior) vapaan yhdistelmän kanssa 12 tuntia aamuannoksen jälkeen mitatun FEV₁:n keskiarvon perusteella (95 %:n luottamusvälin alarajan korjattu keskimääräinen ero oli -0,047 l, suurempi kuin ennalta suunniteltu samanveroisuuden raja-arvo, joka oli -0,1 l).

12 viikon pituisessa hoitojaksossa, jossa pediatrisille potilaille tarkoitettua 50 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia sisältävää valmistetta annettiin AeroChamber Plus -tilajatkeen kautta astmaa sairastaville 5–11-vuotiaille potilaille, ei voitu osoittaa valmisteen paremmuutta beklometasonidipropionaattimonoterapiaan nähden eikä samanveroisuutta (non-inferiority) beklometasonidipropionaatin ja formoterolifumaraatin vapaan yhdistelmän kanssa keuhkotoiminnan parametrien perusteella (ensisijainen muuttuja: aamulla ennen lääkeannosta mitatun PEF-arvon muutos).

Keuhkoahtaumatauti

Kahdessa 48 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa selvitettiin vaikutuksia vaikea-asteista keuhkoahtaumatautia (30 % < FEV₁ % < 50 %) sairastavien potilaiden keuhkojen toimintaan ja pahenemisvaiheiden esiintyvyyteen (pahenemisvaiheet määriteltiin suun kautta otettaviksi steroidikuureiksi ja/tai antibioottikuureiksi ja/tai sairaalahoitoon ottamisiksi ja/tai sairaalahoitojaksoiksi).

Yhdessä pivotaalitutkimuksessa todettiin 12 viikon hoidon jälkeen sekä jokaisen hoitopaikassa käynnin yhteydessä koko hoitojakson (48 viikkoa) ajan keuhkojen toiminnan merkittävä paraneminen (toinen ensisijainen päätetapahtuma: FEV₁-muutos ennen annoksen ottamista) verrattuna formoteroliin (korjattu keskimääräinen ero beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävän yhdistelmäinhalaattorin ja formoterolin välillä: 69 ml). Tutkimuksessa osoitettiin, että pahenemisvaiheiden keskimääräinen lukumäärä potilasta kohden vuodessa (pahenemisvaiheiden lukumäärä, toinen ensisijainen päätetapahtuma) väheni beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävän yhdistelmäinhalaattorin käytön yhteydessä tilastollisesti merkitsevästi verrattuna formoterolihoitoon (korjattu keskimääräinen esiintyvyys 0,80 verrattuna 1,12:een formoteroliryhmässä, korjattu suhde 0,72, p < 0,001) yhteensä 1 199:n keuhkoahtaumatautia sairastavan potilaan 48 viikon hoitojakson aikana. Beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävä yhdistelmäinhalaattori pidensi lisäksi aikaa ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen tilastollisesti merkitsevästi formoteroliin verrattuna. Beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävän yhdistelmäinhalaattorin paremmuus formoteroliin verrattuna varmistettiin myös pahenemisvaiheiden esiintyvyyden suhteen potilaiden osajoukoissa, jotka käyttivät (noin 50 % kussakin hoitoryhmässä) tai eivät käyttäneet tiotropiumbromidia samanaikaisesti.

Toisessa pivotaalitutkimuksessa, joka oli 718 potilaasta muodostetuilla kolmella potilasryhmällä toteutettu satunnaistettu rinnakkaisryhmätutkimus, varmistettiin hoidon päättyessä (48 viikkoa) beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävän yhdistelmäinhalaattorin paremmuus formoterolihoitoon nähden FEV₁-muutoksen suhteen ennen annosta ja osoitettiin beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävän yhdistelmäinhalaattorin vertailukelpoisuus (non-inferiority) budesonidia ja formoterolia sisältävän yhdistelmävalmisteen suhteen samojen muuttujien perusteella.

Kiinteäannoksisen beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävän yhdistelmävalmisteen aiheuttamaa systeemistä altistusta on verrattu näiden komponenttien erikseen käytettynä aiheuttamaan altistukseen.

Terveille vapaaehtoisille tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa tutkimushenkilöt saivat kerta-annoksen beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävää kiinteäannoksista yhdistelmävalmistetta (neljä 100 mikrogramman/6 mikrogramman annosta) tai kerta-annoksen beklometasonidipropionaattia (kloorifluorihiilivety) (neljä 250 mikrogramman annosta) ja formoterolia (ponneaineena HFA) (neljä 6 mikrogramman annosta), beklometasonidipropionaatin pääasiallisen metaboliitin (beklometasoni-17-monopropionaatin) AUC-arvo oli kiinteäannoksista yhdistelmävalmistetta käytettäessä 35 % pienempi ja plasman huippupitoisuus 19 % pienempi kuin käytettäessä vähemmän hienojakoista beklometasonidipropionaattivalmistetta (kloorifluorihiilivety). Imeytyminen oli sitä vastoin nopeampaa (0,5 h vs. 2 h) käytettäessä kiinteäannoksista yhdistelmävalmistetta kuin käytettäessä vähemmän hienojakoista beklometasonidipropionaattivalmistetta (kloorifluorihiilivety) yksinään.

Formoterolin huippupitoisuus plasmassa oli samankaltainen kiinteäannoksisen ja vapaa-annoksisen yhdistelmän annon jälkeen, ja systeeminen altistus oli hieman suurempi kiinteäannoksisen yhdistelmän annon jälkeen kuin vapaa-annoksisen yhdistelmän käytön jälkeen.

Beklometasonidipropionaatin ja formoterolin välillä ei havaittu merkkejä farmakokineettisistä tai farmakodynaamisista (systeemisistä) yhteisvaikutuksista.

AeroChamber Plus -tilajatkeen käyttö lisäsi terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa keuhkoihin kulkeutuneen beklometasonidipropionaatin aktiivisen metaboliitin beklometasoni-17-monopropionaatin määrää 41 %:lla ja formoterolin määrää 45 %:lla tavanomaiseen inhalaattoriin verrattuna. Formoterolin systeeminen kokonaisaltistus ei muuttunut, beklometasoni-17-monopropionaatin väheni 10 %:lla ja muuttumattoman beklometasonidipropionaatin systeeminen kokonaisaltistus suureni.

Hoitotasapainossa olevaa keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla, terveillä vapaaehtoisilla ja astmapotilailla tehty keuhkodepositiotutkimus osoitti, että keskimäärin 33 % nimellisannoksesta kulkeutui keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden keuhkoihin verrattuna 34 %:iin terveillä tutkittavilla ja 31 %:iin astmapotilailla. Beklometasoni-17-monopropionaatin ja formoterolin pitoisuudet plasmassa olivat verrannollisia kaikissa kolmessa ryhmässä inhalaation jälkeisten 24 tunnin ajan. Beklometasonidipropionaatin kokonaisaltistus (toisin kuin aktiivisen metabolitiin eli beklometasoni-17-monopropionaatin) oli keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla suurempi verrattuna astmapotilaiden ja terveiden vapaaehtoisten pitoisuuksiin plasmassa.

Pediatriset potilaat

Nuoret

Kerta-annosten farmakokinetiikkaa arvioineessa tutkimuksessa (neljä 100 mikrogramman/6 mikrogramman annosta) beklometasonidipropionaattia 100 mikrogrammaa ja formoterolifumaraattia 6 mikrogrammaa sisältävän inhalaattorin ei osoitettu olevan biologisesti samanarvoinen erittäin hienojakoisen beklometasonidipropionaatin ja formoterolin vapaan yhdistelmän kanssa astmaa sairastaville 12–17-vuotiaille nuorille annettaessa. Tulokset olivat samanlaiset AeroChamber Plus ‑tilajatketta käyttäen ja ilman kyseistä tilajatketta.

Jos tilajatketta ei käytetty, saatavissa oleva tieto viittaa siihen, että inhaloitavan kortikosteroidin huippupitoisuus plasmassa on beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävää yhdistelmäinhalaattoria käytettäessä matalampi kuin vapaata yhdistelmää käytettäessä (piste-estimaatti beklometasoni-17-monopropionaatin [B17MP] C_max-arvojen korjattujen geometristen keskiarvojen suhteelle 84,38 %; 90 %:n CI: 70,22; 101,38).

Kun beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävää yhdistelmäinhalaattoria käytettiin tilajatkeen kanssa, formoterolin huippupitoisuus plasmassa suureni noin 68 %:lla vapaaseen yhdistelmään verrattuna (piste-estimaatti C_max-arvojen korjattujen geometristen keskiarvojen suhteelle 168,41; 90 %:n CI: 138,2; 205,2). Näiden erojen kliinistä merkitystä pitkäaikaiskäytössä ei tunneta.

Formoterolin systeeminen kokonaisaltistus (AUC_0-t) oli samanarvoinen kuin vapaan yhdistelmän systeeminen kokonaisaltistus riippumatta riitä, käytettiinkö tilajatketta. Beklometasoni-17-monopropionaatin osalta samanarvoisuus osoitettiin vain, kun tilajatketta ei käytetty. Sen sijaan tilajatketta käytettäessä AUC_o-t:n 90 %:n luottamusväli oli hiukan samanarvoisuusväliasteikon ulkopuolella (piste-estimaatti korjattujen geometristen keskiarvojen suhteelle 89,63 %; CI: 79,93; 100,50).

Kun 100 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia sisältävää yhdistelmäinhalaattoria käytettiin ilman tilajatketta, nuorten kohdalla beklametasoni-17-monopropionaatin systeeminen kokonaisaltistus (AUC_0-t) oli matalampi ja vastaavasti formoterolin systeeminen kokonaisaltistus (AUC_o-t) oli samanarvoinen kuin aikuisilla todetut arvot. Tämän lisäksi molempien yhdisteiden keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa (C_max) olivat nuorten kohdalla matalammat kuin aikuisilla todetut arvot.

Lapset

Kerta-annosten farmakokinetiikka arvioineessa tutkimuksessa, jossa astmaa sairastaville 5–11-vuotiaille lapsille annettiin pediatrisille potilaille tarkoitettua 50 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia per annos sisältävää tutkimusvalmistetta AeroChamber Plus ‑tilajatkeen kautta, tutkimusvalmisteen ei osoitettu olevan biologisesti samanarvoinen beklometasonidipropionaatin ja formoterolin vapaan yhdistelmän kanssa. Tutkimustulokset osoittavat, että inhaloitavan kortikosteroidin AUC_0-t-arvo ja huippupitoisuus plasmassa olivat 50 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia sisältävää tutkimusvalmistetta käytettäessä matalammat kuin vapaata yhdistelmää käytettäessä (piste-estimaatti beklometasoni-17-monopropionaatin AUC_0-t-arvojen korjattujen geometristen keskiarvojen suhteelle 81 %; 90 %:n CI: 69,7; 94,8; ja C_max-arvojen korjattujen geometristen keskiarvojen suhteelle 82 %; 90 %:n CI: 70,1; 94,7). Formoterolin systeeminen kokonaisaltistus (AUC_0-t) oli samanarvoinen kuin vapaan yhdistelmän systeeminen kokonaisaltistus. Sen sijaan C_max-arvo oli 50 mikrogrammaa beklometasonidipropionaattia ja 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattia sisältävää tutkimusvalmistetta käytettäessä hiukan matalampi kuin vapaata yhdistelmää käytettäessä (piste-estimaatti korjattujen geometristen keskiarvojen suhteelle 92 %; 90 %:n CI: 78; 108).

Beklometasonidipropionaatti

Beklometasonidipropionaatti on aihiolääke, jonka affiniteetti glukokortikoideja sitoviin reseptoreihin on heikko. Se hydrolysoituu esteraasientsyymien välityksellä aktiiviseksi metaboliitiksi, beklometasoni-17-monopropionaatiksi, jolla on voimakkaampi paikallinen anti-inflammatorinen vaikutus kuin aihiolääke beklometasonidipropionaatilla.

Imeytyminen, jakautuminen ja biotransformaatio

Inhaloitu beklometasonidipropionaatti imeytyy nopeasti keuhkoista. Ennen imeytymistä se muuntuu useimmissa kudoksissa esiintyvien esteraasientsyymien välityksellä laajasti aktiiviseksi metaboliitiksi, beklometasoni-17-monopropionaatiksi. Aktiivisen metaboliitin systeeminen hyötyosuus on seurausta imeytymisestä keuhkoista (36 %) ja niellyn annoksen jälkeen imeytymisestä ruoansulatuselimistöstä.

Niellyn beklometasonidipropionaatin hyötyosuus on kuitenkin merkityksettömän pieni. Presysteemisen beklometasoni-17-monopropionaatiksi muuntumisen seurauksena 41 % annoksesta imeytyy aktiivisena metaboliittina. Systeeminen altistus suurenee inhaloidun annoksen suurenemisen myötä lähes lineaarisesti. Inhalaation jälkeinen absoluuttinen hyötyosuus on noin 2 % (nimellinen annos muuttumatonta beklometasonidipropionaattia) ja 62 % (nimellinen annos beklometasoni-17-monopropionaattia).

Kun valmistetta annetaan laskimoon, beklometasonidipropionaatille ja sen aktiiviselle metaboliitille on luonteenomaista suuri puhdistuma plasmasta (beklometasonidipropionaatin puhdistuma 150 l/h ja aktiivisen metaboliitin puhdistuma 120 l/h), beklometasonidipropionaatin pieni jakaantumistilavuus (20 l) vakaassa tilassa ja aktiivisen metaboliitin suurempi jakaantumistilavuus (424 l) kudoksiin.

Sitoutuminen plasman proteiineihin on kohtalaisen voimakasta.

Eliminaatio

Beklometasonidipropionaatin pääasiallinen eliminaatioreitti on erittyminen polaarisina metaboliitteina ulosteisiin. Beklometasonidipropionaatin ja sen metaboliittien eliminoituminen munuaisten kautta on hyvin vähäistä. Beklometasonidipropionaatin terminaalisen eliminaation puoliintumisaika on 0,5 tuntia ja beklometasoni-17-monopropionaatin 2,7 tuntia.

Erityisryhmät

Beklometasonidipropionaatin farmakokinetiikkaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu. Koska beklometasonidipropionaatti kuitenkin metaboloituu suolistonesteissä, seerumissa, keuhkoissa ja maksassa esiintyvien esteraasientsyymien välityksellä hyvin nopeasti polaarisemmiksi aineenvaihduntatuotteiksi, beklometasoni-21-monopropionaatiksi, beklometasoni-17-monopropionaatiksi ja beklometasoniksi, maksan vajaatoiminnalla ei odoteta olevan beklometasonidipropionaatin farmakokinetiikkaa ja turvallisuusprofiilia muuttavia vaikutuksia.

Koska beklometasonidipropionaattia tai sen metaboliitteja ei havaittu virtsassa, munuaisten vajaatoimintaa sairastavien systeemisen altistuksen ei odoteta suurentuvan.

Formoteroli

Imeytyminen ja jakautuminen

Inhalaationa otettu formoteroli imeytyy sekä keuhkoista että ruoansulatuselimistöstä. Inhalaationa otetun annoksen jälkeen niellyn lääkkeen osuus on 60−90 %, kun käytetään tietyn mitatun lääkemäärän antavaa annostelijaa (metered dose inhaler, MDI). Vähintään 65 % niellystä osuudesta imeytyy ruoansulatuselimistöstä. Muuttumattoman lääkkeen huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 0,5−1 tunnin kuluessa suun kautta tapahtuvan annon jälkeen. Formoterolista sitoutuu plasman proteiineihin 61−64 %, josta 34 % sitoutuu albumiiniin. Sitoutuminen ei saturoitunut hoitoannoksista saatavien pitoisuuksien yhteydessä. Suun kautta annettuna eliminaation puoliintumisajaksi on määritelty 2−3 tuntia. Formoterolin imeytyminen on lineaarista, kun inhalaationa otettu formoterolifumaraattiannos on 12−96 mikrogrammaa.

Biotransformaatio

Formoteroli metaboloituu laajasti, ja tärkein metaboliareitti on suora konjugoituminen fenolihydroksyyliryhmän avulla. Glukuronidihappokonjugaatti on inaktiivinen. Toinen tärkeä metaboliareitti on O-demetylaatio, jonka jälkeen tapahtuu konjugoituminen fenoli-2'-hydroksyyliryhmän avulla. Sytokromi P450 -isoentsyymit CYP2D6, CYP2C19 ja CYP2C9 osallistuvat formoterolin O-demetylaatioon. Maksa vaikuttaa olevan pääasiallinen metaboliareitti. Formoteroli ei estä CYP450-entsyymejä hoidon kannalta merkityksellisillä pitoisuuksilla.

Eliminaatio

Jauheinhalaattorista saatavan formoterolikerta-annoksen inhaloinnin jälkeen kumulatiivinen erittyminen virtsan kautta suureni lineaarisesti annoksilla 12−96 mikrogrammaa. Annoksesta erittyi muuttumattomana keskimäärin 8 % ja kokonaisformoteroliannoksesta 25 %. Plasmassa esiintyvien pitoisuuksien mittaukset osoittivat, että 12 terveen vapaaehtoisen otettua inhalaationa kerta-annoksen 120 mikrogrammaa, keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika oli 10 tuntia. Virtsaan erittyneestä muuttumattomasta lääkeaineesta 40 % oli (R,R)-enantiomeeria ja 60 % (S,S)-enantiomeeria. Näiden kahden enantiomeerin suhteellinen osuus pysyi muuttumattomana tutkittujen annosten yhteydessä, eikä ollut näyttöä siitä, että toinen enantiomeeri kumuloituisi suhteellisesti enemmän kuin toinen toistuvan annon jälkeen.

Kun valmistetta annettiin terveille vapaaehtoisille suun kautta (40−80 mikrogrammaa), annoksesta 6−10 % havaittiin virtsassa muuttumattomana aineena, ja enintään 8 % annoksesta havaittiin glukuronidimuodossa.

Yhteensä 67 % suun kautta annetusta formoteroliannoksesta erittyy virtsaan (pääasiassa metaboliitteina) ja loput ulosteisiin. Formoterolin munuaispuhdistuma on 150 ml/min.

Erityisryhmät

Maksan/munuaisten vajaatoiminta

Formoterolin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Formoteroli eliminoituu kuitenkin pääasiassa maksametabolian kautta, joten vaikea-asteista maksakirroosia sairastavien potilaiden altistuksen oletetaan olevan suurempi.

Erikseen ja yhdistelmänä annetulla beklometasonidipropionaatilla ja formoterolilla tehdyissä eläinkokeissa havaittu toksisuus ilmeni lähinnä farmakologisten vaikutusten korostumisena. Ne liittyvät beklometasonidipropionaatin immunosuppressiiviseen vaikutukseen ja formoterolin käyttöön liittyviin tunnettuihin sydän- ja verisuonivaikutuksiin, joita ilmenee lähinnä koirilla. Annettaessa valmistetta yhdistelmänä ei havaittu toksisuuden lisääntymistä eikä todettu odottamattomia löydöksiä.

Rotilla tehdyt reproduktiotutkimukset viittasivat valmisteen annosriippuvaisiin vaikutuksiin. Yhdistelmän käyttöön liittyi naaraan hedelmällisyyden heikkenemistä sekä alkioon ja sikiöön kohdistuvaa toksisuutta. Tiineille eläimille annettujen suurten kortikosteroidiannosten tiedetään aiheuttavan sikiön kehityksen poikkeavuuksia, kuten suulakihalkiota ja kohdunsisäisen kehityksen hidastumista. Beklometasonidipropionaatin ja formoterolin yhdistelmän käytön yhteydessä havaitut vaikutukset aiheutuivat todennäköisesti beklometasonidipropionaatista. Tällaisia vaikutuksia havaittiin vain suurella systeemisellä altistuksella aktiiviselle metaboliitille beklometasoni-17-monopropionaatille (200-kertainen altistus verrattuna potilailla odotettavissa oleviin pitoisuuksiin plasmassa). Lisäksi tiineyden ja synnytyksen pitkittymistä esiintyi enemmän. Tämä vaikutus liittyi eläinkokeiden perusteella todettuihin beeta₂-sympatomimeettien tokolyyttisiin vaikutuksiin. Tällaisia vaikutuksia havaittiin, kun emon plasman formoterolipitoisuus oli pienempi kuin beklometasonidipropionaattia ja formoterolifumaraattia sisältävää yhdistelmäinhalaattoria käyttävien potilaiden odotetut pitoisuudet.

Beklometasonidipropionaatin ja formoterolin yhdistelmällä tehdyt genotoksisuustutkimukset eivät viitanneet siihen, että valmisteella olisi mutageenisia vaikutuksia. Tällä yhdistelmällä ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia. Näillä aineosilla erikseen tehdyt eläinkokeet eivät kuitenkaan viittaa karsinogeenisuuden riskiin ihmisellä.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymistoksisuutta koskevien prekliinisten tutkimusten tulokset CFC-yhdisteitä sisältämättömästä ponneaineesta HFA-134a eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Norfluraani (HFA-134a)

Etanoli, vedetön

Kloorivetyhappo, väkevä (pH:n säätämiseen)

Ei oleellinen.

21 kuukautta.

Ennen lääkkeen toimittamista apteekista potilaalle:

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C) enintään 18 kuukautta.

Valmisteen apteekista potilaalle toimittamisen jälkeen:

Säilytä alle 25 °C enintään 3 kuukautta.

Säiliö sisältää paineistettua nestettä. Ei saa altistaa yli 50 °C:n lämpötiloille. Säiliötä ei saa puhkaista.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BEFOAIR inhalaatiosumute, liuos
100/6 mikrog/annos (L:ei) 120 annosta (22,55 €)

PF-selosteen tieto

Inhalaationeste on pakattu paineistettuun alumiinisäiliöön, joka on suljettu lääkemäärää mittaavalla venttiilillä. Säiliö on asetettu polypropeenimuoviseen inhalaattoriin, jossa on laskuri (120 annosta) ja suukappale, joka on varustettu muovisella polypropeenisuojuksella.

Yksi pakkaus sisältää yhden paineistetun säiliön, josta saa 120 annosta.

Valmisteen kuvaus:

Säiliö sisältää väritöntä liuosta. Säiliö on muovisessa inhalaattorissa, jossa on suukappale ja pölyltä suojaava korkki.

Apteekeille:

Merkitse pakkaukseen päivämäärä, jolloin valmiste on toimitettu potilaalle.

Varmista, että toimituspäivämäärän ja pakkaukseen merkityn viimeisen käyttöpäivämäärän välillä on vähintään kolme kuukautta.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

BEFOAIR inhalaatiosumute, liuos
100/6 mikrog/annos 120 annosta

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
• Peruskorvaus (40 %).

R03AK08

26.06.2023