ABILIFY MAINTENA injektioneste, depotsuspensio, esitäytetty ruisku 960 mg

Abilify Maintena 720 mg injektioneste, depotsuspensio, esitäytetty ruisku

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 720 mg aripipratsolia (aripiprazole) per 2,4 ml (300 mg/ml).

Abilify Maintena 960 mg injektioneste, depotsuspensio, esitäytetty ruisku

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 960 mg aripipratsolia (aripiprazole) per 3,2 ml (300 mg/ml).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, depotsuspensio, esitäytetty ruisku.

Suspension pH on neutraali (noin 7,0).

Abilify Maintena on tarkoitettu skitsofrenian ylläpitohoitoon aikuispotilailla, joiden tila on vakautettu aripipratsolilla.

Annostus

Potilailla, jotka eivät ole aiemmin käyttäneet aripipratsolia, aripiratsolin siedettävyys on varmistettava ennen Abilify Maintena -hoidon aloittamista.

Abilify Maintena -valmisteen annoksen titraaminen ei ole tarpeen.

Hoidon aloittaminen

Suositeltava hoidon aloitustapa siirryttäessä kerran kuukaudessa annettavasta Abilify Maintena 400 mg -hoidosta on yksi Abilify Maintena 960 mg -injektio aikaisintaan 26 päivää edellisen Abilify Maintena 400 mg -injektion jälkeen. Abilify Maintena 960 mg -valmistetta annetaan tämän jälkeen 2 kuukauden (56 päivän) välein.

Hoito voidaan myös aloittaa jommallakummalla seuraavista tavoista:

• Hoidon aloitus yhdellä injektiolla: Hoidon aloituspäivänä suun kautta annetun hoidon jälkeen on annettava yksi Abilify Maintena 960 mg -injektio, ja hoitoa 10 mg – 20 mg:lla suun kautta otettavaa aripipratsolia päivässä on jatkettava 14 peräkkäisen päivän ajan, jotta aripipratsolin terapeuttinen pitoisuus säilyy hoidon alkuvaiheen ajan.
• Hoidon aloitus kahdella injektiolla: Hoidon aloituspäivänä suun kautta annetun hoidon jälkeen on annettava yksi Abilify Maintena 960 mg -injektio ja yksi Abilify Maintena 400 mg -injektio kahteen eri injektiokohtaan (ks. antotapa) sekä yksi 20 mg:n annos suun kautta otettavaa aripipratsolia.

Antoväli ja annoksen muuttaminen

Aloitusinjektion jälkeen suositeltu ylläpitoannos on yksi Abilify Maintena 960 mg -injektio joka toinen kuukausi. Injektio annetaan 2 kuukauden välein kertainjektiona 56 päivää edellisen injektion jälkeen. Injektio voidaan antaa potilaille aikaisintaan 2 viikkoa ennen aikataulun mukaista, 2 kuukauden välein annettavaa annosta tai viimeistään 2 viikkoa sen jälkeen.

Jos Abilify Maintena -valmisteen 960 mg:n annos aiheuttaa haittavaikutuksia, tulee harkita annoksen pienentämistä 720 mg:aan 2 kuukauden välein.

Väliin jääneet annokset

Jos viimeisimmästä injektiosta on kulunut yli 8 viikkoa ja vähemmän kuin 14 viikkoa, seuraava Abilify Maintena 960 mg/720 mg -annos on annettava mahdollisimman pian. Tämän jälkeen jatketaan 2 kuukauden välein antoa. Jos viimeisimmästä injektiosta on kulunut yli 14 viikkoa, seuraavan Abilify Maintena 960 mg/720 mg -annoksen lisäksi on annettava suun kautta otettavaa aripipratsolia 14 päivän ajan tai potilaalle on annettava kaksi erillistä injektiota (yksi Abilify Maintena 960 mg ‑injektio ja yksi Abilify Maintena 400 mg -injektio tai yksi Abilify Maintena 720 mg -injektio ja yksi Abilify Maintena 300 mg -injektio) sekä yksi 20 mg:n annos suun kautta otettavaa aripipratsolia. Tämän jälkeen jatketaan 2 kuukauden välein antoa.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät henkilöt
Abilify Maintena 960 mg/720 mg -valmisteen turvallisuutta ja tehoa 65 vuoden ikäisten ja tätä vanhempien potilaiden skitsofrenian hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Suosituksia annostuksesta ei voida antaa.

Munuaisten vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on liian vähän tutkimustietoa annostussuositusten antamiseksi. Näillä potilailla annostus on määritettävä varovaisuutta noudattaen. Ensisijaisesti on käytettävä suun kautta otettavaa lääkemuotoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Hitaat CYP2D6-metaboloijat
Potilaat, joilla CYP2D6-välitteisen metabolian tiedetään olevan hidasta:

• Potilaat, jotka siirtyvät kerran kuukaudessa annettavasta Abilify Maintena 300 mg -hoidosta: Aloitusannoksena on annettava yksi Abilify Maintena 720 mg -injektio, aikaisintaan 26 päivää edellisen Abilify Maintena 300 mg -injektion jälkeen.
• Hoidon aloitus yhdellä injektiolla (suun kautta annetusta hoidosta siirryttäessä): Aloitusannoksena on annettava yksi Abilify Maintena 720 mg -injektio, ja hoitoa suun kautta otettavalla aripipratsolilla on jatkettava potilaalle määrätyllä vuorokausiannoksella 14 peräkkäisen päivän ajan.
• Hoidon aloitus kahdella injektiolla (suun kautta annetusta hoidosta siirryttäessä): Aloitusannoksena on annettava kaksi erillistä injektiota, yksi Abilify Maintena 720 mg -injektio ja yksi Abilify Maintena 300 mg -injektio, sekä yksi 20 mg:n annos suun kautta otettavaa aripipratsolia (ks. Antotapa).

Tämän jälkeen on annettava ylläpitohoitona yksi Abilify Maintena 720 mg -injektio 2 kuukauden välein.

Ylläpitoannoksen muuttaminen CYP2D6:n ja/tai CYP3A4:n estäjien ja/tai CYP3A4:n induktorien kanssa tapahtuvien yhteisvaikutuksien vuoksi
Ylläpitoannosta muutetaan potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai voimakkaita CYP2D6:n estäjiä yli 14 vuorokauden ajan. Jos CYP3A4:n estäjän tai CYP2D6:n estäjän käyttö lopetetaan, annosta saattaa olla tarpeen nostaa aiemmalle tasolle (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos haittavaikutuksia ilmenee Abilify Maintena 960 mg -valmisteen annoksen muuttamisesta huolimatta, samanaikaisen CYP2D6:n estäjän tai CYP3A4:n estäjän käytön tarpeellisuus on arvioitava uudelleen.

CYP3A4:n induktorien yli 14 vuorokautta kestävää samanaikaiskäyttöä Abilify Maintena 960 mg/720 mg -valmisteen kanssa pitää välttää, koska se aiheuttaa veren aripipratsolipitoisuuden laskun jopa alle tehokkaan pitoisuustason (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Abilify Maintena 960 mg/720 mg -valmistetta ei pidä käyttää potilaille, joiden tiedetään olevan hitaita CYP2D6-metaboloijia ja jotka parhaillaan käyttävät voimakasta CYP2D6:n ja/tai CYP3A4:n estäjää.

Taulukko 1: Abilify Maintena -valmisteen ylläpitoannoksen muuttaminen potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti voimakkaita CYP2D6:n estäjiä, voimakkaita CYP3A4:n estäjiä ja/tai CYP3A4:n induktoreita yli 14 vuorokauden ajan

Pediatriset potilaat
Abilify Maintena 960 mg/720 mg -valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0–17-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Abilify Maintena 960 mg/720 mg on tarkoitettu annettavaksi ainoastaan injektiona pakaralihakseen. Valmistetta ei saa antaa laskimoon tai ihon alle. Valmisteen saa antaa ainoastaan terveydenhuollon ammattilainen.

Suspensio on pistettävä hitaana kertainjektiona (annoksia ei saa jakaa) pakaralihakseen, vuorotellen oikeaan ja vasempaan pakaraan. Huolellisuutta on noudatettava, jottei valmistetta pistetä vahingossa verisuoneen.

Jos hoito aloitetaan kahdella injektiolla (yhdellä Abilify Maintena 960 mg tai 720 mg -injektiolla ja yhdellä Abilify Maintena 400 mg tai 300 mg -injektiolla), injektiot on annettava kahteen eri kohtaan. Injektioita EI SAA antaa samanaikaisesti samaan pakaralihakseen.

Täydelliset Abilify Maintena 960 mg/720 mg -valmisteen käyttö- ja käsittelyohjeet löytyvät pakkausselosteesta (Ohjeita hoitohenkilökunnalle -kohdasta).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Psykoosilääkityksen aikana potilaan tilan kliininen paraneminen voi kestää useista päivistä joihinkin viikkoihin. Potilaan tilaa on seurattava tarkoin koko tämän jakson ajan.

Käyttö potilaan akuutin agitaatiotilan tai vaikea-asteisen psykoottisen tilan hoitoon

Abilify Maintena -valmistetta ei saa käyttää akuutin agitaatiotilan tai vaikea-asteisen psykoottisen tilan hoitoon, kun oireet on saatava nopeasti hallintaan.

Suisidaalisuus

Itsetuhoinen käyttäytyminen on yleistä psykoottisissa sairauksissa, ja sitä on raportoitu joissakin tapauksissa pian psykoosilääkityksen aloittamisen tai vaihtamisen jälkeen, myös aripipratsolihoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita, joilla itsemurhariski on suuri, on seurattava tarkoin psykoosilääkityksen aikana.

Kardiovaskulaariset häiriöt

Aripipratsolia on käytettävä varoen potilaille, joilla on kardiovaskulaarisairaus (anamneesissa sydäninfarkti tai iskeeminen sydänsairaus, sydämen vajaatoiminta tai johtumishäiriöitä), aivoverenkierron sairaus, hypotensiolle altistava tila (kuivuminen, hypovolemia ja verenpainetta laskevien lääkevalmisteiden käyttö) tai verenpainetauti, mukaan lukien maligni verenpainetauti. Laskimotukoksia (VTE) on raportoitu antipsykoottisten lääkkeiden käytön yhteydessä. Koska psykoosilääkkeillä hoidettavilla potilailla usein on hankittuja laskimotukoksille altistavia riskitekijöitä, kaikki mahdolliset riskitekijät on tunnistettava ennen aripipratsolihoidon aloittamista sekä hoidon aikana ja ennaltaehkäisevät toimenpiteet on suoritettava (ks. kohta Haittavaikutukset).

QT-ajan pidentyminen

Suun kautta otettavan aripipratsolin kliinisissä tutkimuksissa QT-ajan pidentymisen esiintymistiheys oli sama suuruusluokkaa kuin lumelääkkeellä. Aripipratsolia pitää käyttää varoen potilaille, joiden suvussa on esiintynyt QT-ajan pidentymistä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tardiivi dyskinesia

Enintään vuoden kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa hoitoon liittyvä dyskinesia oli melko harvinainen aripipratsolihoidon aikana. Jos aripipratsolihoidon aikana ilmaantuu tardiivin dyskinesian oireita ja löydöksiä, on harkittava annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä (ks. kohta Haittavaikutukset). Nämä oireet voivat vaikeutua tilapäisesti tai jopa ilmaantua hoidon keskeyttämisen jälkeen.

Maligni neuroleptioireyhtymä

Maligni neuroleptioireyhtymä on psykoosilääkkeiden käyttöön liittyvä oireyhtymä, joka voi johtaa kuolemaan. Kliinisissä tutkimuksissa maligni neuroleptioireyhtymä oli harvinainen aripipratsolihoidon yhteydessä. Malignin neuroleptioireyhtymän kliinisiä löydöksiä ovat korkea kuume, lihasjäykkyys, psyykkisen tilan muutokset ja autonomisen hermoston epävakaus (pulssin tai verenpaineen heilahtelu, takykardia, voimakas hikoilu ja sydämen rytmihäiriöt). Muita löydöksiä voivat olla kohonnut kreatiinifosfokinaasiarvo, myoglobinuria (rabdomyolyysi) ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Myös maligniin neuroleptioireyhtymään liittymätöntä kreatiinifosfokinaasiarvon nousua ja rabdomyolyysia on esiintynyt. Jos potilaalle kehittyy maligniin neuroleptioireyhtymään viittaavia oireita ja löydöksiä tai jos hänellä esiintyy selittämätöntä korkeaa kuumetta, johon ei liity muita neuroleptioireyhtymän kliinisiä ilmenemismuotoja, kaikki psykoosilääkkeet, myös aripipratsoli, on keskeytettävä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kouristuskohtaukset

Kliinisissä tutkimuksissa kouristuskohtaukset olivat melko harvinaisia aripipratsolihoidon yhteydessä. Aripipratsolia on annettava varoen potilaille, joilla on aikaisemmin ollut kouristuskohtauksia tai joilla on jokin kouristuskohtauksia aiheuttava sairaus (ks. kohta Haittavaikutukset).

Iäkkäät dementiaan liittyvää psykoosia sairastavat potilaat

Lisääntynyt kuolleisuus
Kolmessa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui suun kautta otettavaa aripipratsolia käyttäviä iäkkäitä potilaita, joilla oli Alzheimerin tautiin liittyvä psykoosi (n = 938; iän keskiarvo: 82,4 vuotta; iän vaihteluväli: 56–99 vuotta), aripipratsolihoitoa saaneilla potilailla oli kohonnut kuolleisuusriski lumelääkkeeseen verrattuna. Suun kautta otettavaa aripipratsolihoitoa saaneilla potilailla kuolleisuus oli 3,5 % ja lumelääkeryhmässä 1,7 %. Vaikkakin kuolinsyyt olivat vaihtelevia, suurin osa oli joko kardiovaskulaarisia (esim. sydämen vajaatoiminta, äkkikuolema) tai infektioperäisiä (esim. keuhkokuume) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Aivoverenkiertoon kohdistuvat haittavaikutukset
Edellä mainituissa suun kautta otettavaa aripipratsolia koskevissa tutkimuksissa potilailla (iän keskiarvo 84 vuotta; vaihteluväli 78–88 vuotta) havaittiin aivoverenkiertoon kohdistuvia haittavaikutuksia (esim. aivohalvaus, ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA)), myös kuolemantapauksia. Kaikkiaan 1,3 %:lla aripipratsolihoitoa ja 0,6 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista havaittiin aivoverenkiertoon kohdistuvia haittavaikutuksia. Ero ei ole tilastollisesti merkitsevä. Kuitenkin yhdessä näistä tutkimuksista, jossa aripipratsoliannos oli vakioitu, havaittiin merkittävä annos-vaikutussuhde aivoverenkiertoon kohdistuvien haittavaikutusten osalta aripipratsolihoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Aripipratsoli ei ole indisoitu dementiaan liittyvän psykoosin hoitoon.

Hyperglykemia ja diabetes

Aripipratsolin käytön yhteydessä on esiintynyt hyperglykemiaa, joka on joissain tapauksissa ollut erittäin voimakasta ja johon on joskus liittynyt ketoasidoosi, hyperosmolaarinen kooma tai kuolema. Abilify Maintena -valmisteella ei ole tehty erityisiä hyperglykeemisiä tai diabetesta sairastavia potilaita koskevia tutkimuksia. Vaikeille komplikaatioille mahdollisesti altistavia riskitekijöitä ovat mm. ylipaino ja suvussa esiintyvä diabetes. Aripipratsolilla hoidettavien potilaiden hyperglykemian oireita ja löydöksiä (kuten polydipsia, polyuria, polyfagia ja heikotus) pitää seurata. Diabetesta sairastavien potilaiden ja potilaiden, joilla on diabeteksen riskitekijöitä, sokeritasapainoa pitää seurata säännöllisesti (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yliherkkyys

Aripipratsolin käytön yhteydessä voi ilmetä allergisten oireiden kaltaisia yliherkkyysreaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Painonnousu

Psykoosilääkityksestä, komorbiditeeteista ja puutteellisista elämäntavoista johtuva painonnousu on yleistä skitsofreniaa sairastavilla potilailla ja se voi johtaa vaikeisiin komplikaatioihin. Painonnoususta suun kautta otettavan aripipratsolihoidon yhteydessä on ilmoitettu valmisteen markkinoillaolon aikana. Havaittu painonnousu on yleensä esiintynyt potilailla, joilla on merkittäviä riskitekijöitä, kuten diabetes, kilpirauhasen toimintahäiriö tai aivolisäkkeen adenooma. Aripipratsoli ei aiheuttanut kliinisesti merkittävää painonnousua kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Dysfagia

Ruokatorven dysmotiliteettia ja aspiraatiota on esiintynyt aripipratsolin käytön yhteydessä. Aripipratsolia pitää käyttää varoen potilaille, joilla on riski aspiraatiopneumoniaan.

Pelihimo ja muut impulssikontrollin häiriöt

Potilailla saattaa aripipratsolihoidossa ilmetä alentunutta impulssikontrollia, erityisesti pelihimoa, ja kyvyttömyyttä hallita näitä impulsseja. Muita ilmoitettuja impulssikontrollin ongelmia ovat lisääntyneet seksuaaliset tarpeet, pakonomainen ostelu, ahmiminen tai pakonomainen syöminen sekä muu impulsiivinen ja pakonomainen käyttäytyminen. Lääkettä määräävien on tärkeä kysyä potilailta tai heidän hoitajiltaan erityisesti alkaneista tai pahentuneista pelihimosta, seksuaalisista tarpeista, pakonomaisesta ostelusta, ahmimisesta tai pakonomaisesta syömisestä tai muista impulssikontrollin ongelmista aripipratsolihoidon aikana. On huomattava, että impulssikontrollin häiriöihin viittaavat oireet saattavat liittyä perustautiin; joissakin tapauksissa näiden oireiden on kuitenkin ilmoitettu lakanneen, kun lääkeannosta on pienennetty tai kun lääkevalmisteen käyttö on lopetettu. Impulssikontrollihäiriöistä saattaa aiheutua potilaalle ja muille ihmisille haittaa, jos niitä ei tunnisteta. Annoksen pienentämistä tai lääkevalmisteen käytön lopettamista on harkittava, jos potilaalle kehittyy impulssikontrollin häiriöihin viittaavia oireita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kaatumiset

Aripipratsoli voi aiheuttaa uneliaisuutta, asentohypotensiota sekä motorista ja sensorista epävakautta, jotka voivat johtaa kaatumisiin. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa kohonneessa riskissä olevia potilaita, ja pienemmän aloitusannoksen käyttöä on harkittava (esim. iäkkäille tai heikkokuntoisille potilaille, ks. kohta Annostus ja antotapa).

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty Abilify Maintena -valmisteella. Alla esitetyt tiedot on saatu suun kautta otettavalla aripipratsolilla tehdyistä tutkimuksista. Yhteisvaikutusten mahdollisuutta arvioitaessa on huomioitava myös Abilify Maintena 960 mg tai 720 mg -valmisteen 2 kuukauden antoväli ja pitkä puoliintumisaika.

Aripipratsoli saattaa tehostaa eräiden antihypertensiivisten lääkevalmisteiden vaikutusta α1-adrenergisia reseptoreja salpaavan vaikutuksensa vuoksi.

Aripipratsolin primaaristen keskushermostovaikutusten vuoksi varovaisuutta on noudatettava, kun aripipratsolia käytetään yhdessä alkoholin tai muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa, jotka aiheuttavat päällekkäisiä haittavaikutuksia, kuten sedaatiota (ks. kohta Haittavaikutukset).

Varovaisuutta on noudatettava, jos aripipratsolia annetaan yhdessä QT-aikaan tai elektrolyyttitasapainoon haitallisesti vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa.

Muiden lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus aripipratsolihoitoon

Kinidiini ja muut voimakkaat CYP2D6:n estäjät
Terveillä tutkittavilla tehdyssä suun kautta otettavan aripipratsolin kliinisessä tutkimuksessa voimakas CYP2D6:n estäjä (kinidiini) suurensi aripipratsolin AUC-arvoa 107 %, mutta C_max-arvo pysyi muuttumattomana. Aktiivisen metaboliitin, dehydroaripipratsolin, AUC-arvo pieneni 32 % ja C_max-arvo 47 %. Muilla CYP2D6:n voimakkailla estäjillä, kuten fluoksetiinilla ja paroksetiinilla, voidaan odottaa olevan samanlaisia vaikutuksia, joten annosta on pienenettävä vastaavasti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ketokonatsoli ja muut voimakkaat CYP3A4:n estäjät
Terveillä tutkittavilla tehdyssä suun kautta otettavan aripipratsolin kliinisessä tutkimuksessa voimakas CYP3A4:n estäjä (ketokonatsoli) suurensi aripipratsolin AUC- arvoa 63 % ja C_max-arvoa 37 %. Dehydroaripipratsolin AUC-arvo suureni 77 % ja C_max-arvo 43 %. Hitailla CYP2D6-metaboloijilla voimakkaiden CYP3A4:n estäjien samanaikainen käyttö voi johtaa suurempiin aripipratsolin pitoisuuksiin plasmassa kuin nopeilla CYP2D6-metaboloijilla. Harkittaessa ketokonatsolin tai muiden voimakkaiden CYP3A4:n estäjien yhteiskäyttöä aripipratsolin kanssa hoidon mahdollisen hyödyn pitää olla suurempi kuin potilaalle mahdollisesti aiheutuvat riskit. Muilla voimakkailla CYP3A4:n estäjillä, kuten itrakonatsolilla ja HIV-proteaasin estäjillä, voidaan odottaa olevan samanlaisia vaikutuksia, joten annosta on pienennettävä vastaavasti (ks. kohta Annostus ja antotapa). Kun CYP2D6:n tai CYP3A4:n estäjän käyttö lopetetaan, aripipratsoliannos on nostettava takaisin yhdistelmähoidon aloittamista edeltäneelle tasolle. Kun aripipratsolia annetaan samanaikaisesti heikkojen CYP3A4:n estäjien (esim. diltiatseemi) tai CYP2D6:n estäjien (esim. essitalopraami) kanssa, aripipratsolipitoisuuden voidaan odottaa nousevan jonkin verran plasmassa.

Karbamatsepiini ja muut CYP3A4:n induktorit
Annettaessa samanaikaisesti karbamatsepiinia, joka on voimakas CYP3A4:n induktori, ja suun kautta otettavaa aripipratsolia skitsofreniaa tai skitsoaffektiivista häiriötä sairastaville potilaille, C_max-arvon geometrinen keskiarvo oli 68 % pienempi ja AUC-arvon geometrinen keskiarvo 73 % pienempi kuin annettaessa pelkkää suun kautta otettavaa aripipratsolia (30 mg). Vastaavasti dehydroaripipratsolin C_max-arvon geometrinen keskiarvo oli 69 % pienempi ja AUC:n geometrinen keskiarvo 71 % pienempi samanaikaisen karbamatsepiinin annon jälkeen kuin annettaessa pelkkää suun kautta otettavaa aripipratsolia. Abilify Maintena 960 mg/720 mg -valmisteen ja muiden CYP3A4:n induktorien (kuten rifampisiini, rifabutiini, fenytoiini, fenobarbitaali, primidoni, efavirentsi, nevirapiini ja mäkikuisma) samanaikaisella annolla voidaan odottaa olevan samanlaisia vaikutuksia. CYP3A4:n induktorien samanaikaiskäyttöä Abilify Maintena 960 mg/720 mg -valmisteen kanssa pitää välttää, koska se aiheuttaa veren aripipratsolipitoisuuden vähenemistä, mahdollisesti alle tehokkaan pitoisuustason.

Serotoniinioireyhtymä
Serotoniinioireyhtymää on havaittu aripipratsolia käyttävillä potilailla. Tämän häiriön mahdollisia oireita ja löydöksiä voi ilmetä erityisesti käytettäessä samanaikaisesti muita serotonergisiä lääkevalmisteita, kuten serotoniinin takaisinoton estäjiä / serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjiä (SSRI-/SNRI-valmisteita), tai lääkevalmisteita, joiden tiedetään lisäävän aripipratsolipitoisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Abilify Maintena -kerta-annoksen jälkeisen aripipratsolialtistuksen plasmassa odotetaan säilyvän enintään 34 viikon ajan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tämä sekä raskaaksi tulemisen ja imetyksen mahdollisuus on huomioitava, kun hoito aloitetaan naisille, jotka voivat tulla raskaaksi. Abilify Maintena -hoidon saa aloittaa raskaaksi tulemista suunnitteleville naisille vain, jos se on selvästi välttämätöntä.

Raskaus

Ei ole olemassa riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia aripipratsolin käytöstä raskaana oleville naisille. Synnynnäisiä epämuodostumia on raportoitu, mutta syy-yhteyttä aripipratsoliin ei ole voitu osoittaa. Eläinkokeissa ei voitu sulkea pois mahdollista lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Potilasta on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriinsä, jos hän tulee raskaaksi tai suunnittelee tulevansa raskaaksi aripipratsolihoidon aikana.

Lääkärin täytyy lääkettä määrätessään olla tietoinen Abilify Maintena -valmisteen pitkävaikutteisista ominaisuuksista. Aripipratsolia on havaittu aikuispotilaiden plasmassa jopa 34 viikon jälkeen depotsuspension kerta-annoksen antamisesta.

Psykoosilääkkeille (myös aripipratsolille) kolmannen raskauskolmanneksen aikana altistuneilla vastasyntyneillä on ekstrapyramidaali- ja/tai lääkevieroitusoireiden riski. Oireiden vaikeusaste ja kesto synnytyksen jälkeen voi vaihdella. Näitä vastasyntyneillä esiintyviä oireita voivat olla agitaatio, hypertonia, hypotonia, vapina, uneliaisuus, hengitysvaikeus tai syömishäiriöt. Siksi vastasyntyneiden vointia pitää seurata huolellisesti (ks. kohta Haittavaikutukset).

Äidin altistuminen Abilify Maintena -valmisteelle ennen raskautta ja sen aikana saattaa aiheuttaa haittavaikutuksia vastasyntyneelle. Abilify Maintena -valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Aripipratsolia/metaboliitteja erittyy ihmisen rintamaitoon siinä määrin, että vaikutukset rintaruokittuun imeväiseen ovat todennäköisiä, jos Abilify Maintena -valmistetta annetaan imettäville naisille. Koska Abilify Maintena -kerta-annoksen odotetaan säilyvän plasmassa jopa 34 viikon ajan (ks. kohta Farmakokinetiikka), rintaruokittuun imeväiseen kohdistuvat riskit ovat mahdollisia, vaikka Abilify Maintena -valmistetta olisi annettu kauan ennen imettämistä. Potilaiden, jotka saavat Abilify Maintena -hoitoa parhaillaan tai ovat saaneet sitä viimeisten 34 viikon aikana, ei pidä imettää.

Hedelmällisyys

Aripipratsoli ei heikentänyt hedelmällisyyttä aripipratsolilla tehtyjen lisääntymistoksisuustutkimusten perusteella.

Aripipratsolilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn, koska hermostoon ja näkökykyyn kohdistuvat vaikutukset, kuten sedaatio, uneliaisuus, pyörtyminen, näön hämärtyminen ja kahtena näkeminen, ovat mahdollisia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Abilify Maintena 960 mg- ja Abilify Maintena 720 mg -valmisteiden turvallisuusprofiili aikuisten skitsofrenian hoidossa perustuu riittäviin, hyvin kontrolloituihin Abilify Maintena 400 mg- ja Abilify Maintena 300 mg -valmisteita koskeviin tutkimuksiin. Abilify Maintena 960 mg/720 mg -valmisteen kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset olivat yleisesti ottaen samankaltaisia kuin Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteen kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset.

Yleisimmin havaitut haittavaikutukset, joita raportoitiin ≥ 5 %:lla potilaista kahdessa kaksoissokkoutetussa, pitkäaikaisessa Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteen tutkimuksessa olivat painonnousu (9,0 %), akatisia (7,9 %) ja unettomuus (5,8 %). Yleisimmin havaitut haittavaikutukset Abilify Maintena 960 mg/720 mg -valmisteen kliinisissä tutkimuksissa olivat painonnousu (22,7 %), kipu injektiokohdassa (18,2 %), akatisia (9,8 %), ahdistuneisuus (8,3 %), päänsärky (7,6 %), unettomuus (7,6 %) ja ummetus (6,1 %).

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Abilify Maintena 400 mg/300 mg- ja Abilify Maintena 960 mg/720 mg -hoitoon liittyvien haittavaikutusten esiintyvyys on taulukoitu alla. Taulukko perustuu kliinisten tutkimusten aikana ja/tai markkinoille tulon jälkeen ilmoitettuihin haittavaikutuksiin.

Kaikki haittavaikutukset on lueteltu elinluokan ja esiintyvyyden mukaan: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/ 1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Haittavaikutukset, joiden esiintyvyys on ”tuntematon”, on raportoitu markkinoille tulon jälkeen.

a: Raportoitu yleisyydellä ”hyvin yleinen” Abilify Maintena 960 mg/720 mg -valmisteen kliinisissä tutkimuksissa.
b: Raportoitu vain Abilify Maintena 960 mg/720 mg -valmisteen kliinisessä tutkimusohjelmassa.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Reaktiot injektiokohdassa
Niiden avoimeen tutkimukseen osallistuneiden potilaiden osuus, jotka raportoivat injektiokohtaan liittyviä haittavaikutuksia (kaikki raportit koskivat kipua injektiokohdassa), oli 18,2 % Abilify Maintena 960 mg -hoitoa saavilla ja 9,0 % Abilify Maintena 400 mg -hoitoa saavilla. Kummassakin hoitoryhmässä suurin osa raportoiduista injektiokohdan kiputapahtumista koski ensimmäistä Abilify Maintena 960 mg -injektiota (21 potilasta 24:stä) tai ensimmäistä Abilify Maintena 400 mg -injektiota (7 potilasta 12:sta), ja suurin osa niistä parani 5 päivän kuluessa. Myöhempien injektioiden yhteydessä tapahtumia raportoitiin vähemmän ja vaikeusasteeltaan lievempinä. Viimeisen injektion yhteydessä potilaiden antamat injektiokohdan kivun voimakkuutta koskevat keskipisteet VAS-asteikolla (jossa 0 = ei kipua ja 100 = sietämätön kipu) olivat samankaltaiset hoitoryhmien välillä: 0,8 ennen annosta, 1,4 annoksen jälkeen Abilify Maintena 960 mg -ryhmässä ja 1,3 annoksen jälkeen Abilify Maintena 400 mg -ryhmässä.

Neutropenia
Neutropenian esiintymistä ilmoitettiin Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteen kliinisessä tutkimusohjelmassa ja se alkoi tyypillisesti noin 16 vuorokauden kuluttua ensimmäisestä injektiosta. Neutropenian keston mediaani oli 18 vuorokautta.

Ekstrapyramidaalioireet
Vakaassa tilassa oleville skitsofreniaa sairastaville potilaille tehdyissä tutkimuksissa Abilify Maintena 400 mg/300 mg -hoitoon liittyi yleisemmin ekstrapyramidaalioireita (18,4 %) kuin suun kautta otettavaan aripipratsolihoitoon (11,7 %). Akatisia oli yleisin havaittu oire (8,2 %) ja se alkoi tyypillisesti noin 10 vuorokauden kuluttua ensimmäisestä injektiosta. Akatisian keston mediaani oli 56 vuorokautta. Tutkittavat, joille kehittyi akatisiaa, käyttivät tyypillisesti antikolinergista lääkehoitoa, lähinnä bentsatropiinimesilaattia ja triheksyfenidyyliä. Akatisian hoitoon käytettiin harvemmin propranololia ja bentsodiatsepiineja (klonatsepaami ja diatsepaami) ja vastaavia lääkeaineita. Seuraavaksi yleisin haittatapahtuma akatisian jälkeen oli parkinsonismi (esiintymistiheys 6,9 % Abilify Maintena 400 mg/300 mg -hoidossa; 4,2 % suun kautta otettavia 10 mg – 30 mg:n aripipratsolitabletteja käyttäneiden ryhmässä ja 3,0 % lumelääkettä saaneilla).

Abilify Maintena 960 mg -hoitoa avoimessa tutkimuksessa saaneilla potilailla havaittiin minimaalinen muutos lähtötilanteesta ekstrapyramidaalioireita koskevissa pisteissä SAS (Simpson-Angus Rating Scale)-, AIMS (Abnormal Involuntary Movement scale)- ja BARS (Barnes Akathisia Rating Scale) -asteikoilla arvioituna. Ekstrapyramidaalioireisiin liittyvien raportoitujen tapahtumien ilmaantuvuus oli Abilify Maintena 960 mg -hoitoa saaneilla potilailla 18,2 % ja Abilify Maintena 400 mg -hoitoa saaneilla potilailla 13,4 %.

Dystonia
Luokkavaikutus: Dystonian oireita, pitkittyneitä poikkeavia lihasryhmien supistuksia, voi esiintyä niille alttiilla henkilöillä muutaman ensimmäisen hoitovuorokauden aikana. Dystonian oireita ovat niskalihasten spasmit, jotka joskus etenevät kurkun kireydeksi, nielemisvaikeudet, hengitysvaikeudet ja/tai kielen esiintyöntyminen (protruusio). Vaikka näitä oireita voi esiintyä matalia annoksia käytettäessä, niitä esiintyy useammin ja vaikea-asteisempana käytettäessä suuria annoksia ensimmäisen polven psykoosilääkkeitä. Akuutin dystonian riski on suurempi miehillä ja nuoremmissa ikäryhmissä.

Paino
38 viikkoa kestäneen pitkäkestoisen tutkimuksen kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa vaiheessa (ks. kohta Farmakodynamiikka) lähtötason ja viimeisen käynnin välisen ≥ 7 %:n painonnousun esiintymistiheys oli 9,5 % Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmistetta käytettäessä ja 11,7 % suun kautta otettavia 10 mg – 30 mg:n aripipratsolitabletteja käytettäessä. Lähtötason ja viimeisen käynnin välisen ≥ 7 %:n painon laskun esiintymistiheys oli 10,2 % Abilify Maintena 400 mg/300 mg ‑valmistetta käytettäessä ja 4,5 % suun kautta otettavia 10 mg – 30 mg:n aripipratsolitabletteja käytettäessä. 52 viikkoa kestäneen pitkäkestoisen tutkimuksen kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa vaiheessa (ks. kohta Farmakodynamiikka) lähtötason ja viimeisen käynnin välisen ≥ 7 %:n painonnousun esiintymistiheys oli 6,4 % Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmistetta käytettäessä ja 5,2 % lumelääkettä käytettäessä. Lähtötason ja viimeisen käynnin välisen ≥ 7 %:n painon laskun esiintymistiheys oli 6,4 % Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmistetta käytettäessä ja 6,7 % lumelääkettä käytettäessä. Kaksoissokkoutetun hoidon aikana kehonpainon muutoksen keskiarvo lähtötasosta viimeiselle käynnille oli −0,2 kg Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmistetta saaneilla ja −0,4 kg lumelääkettä saaneilla (p = 0,812).

Aikuisilla skitsofreniaa (tai tyypin I kaksisuuntaista mielialahäiriötä) sairastavilla potilailla tehdyssä avoimessa, useita annoksia koskevassa satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa kahden kuukauden välein annettavaa 960 mg:n Abilify Maintena -annosta verrattiin kerran kuukaudessa annettavaan 400 mg:n Abilify Maintena -annokseen, lähtötilanteen jälkeinen ≥ 7 %:n painonnousun kokonaisilmaantuvuus oli samankaltainen Abilify Maintena 960 mg -hoitoa saaneilla ja Abilify Maintena 400 mg -hoitoa saaneilla potilailla (40,6 % vs. 42,9 %). Keskimääräinen painon muutos lähtötilanteen ja viimeisen tutkimuskäynnin välillä oli 3,6 kg Abilify Maintena 960 mg -ryhmässä ja 3,0 kg Abilify Maintena 400 mg -ryhmässä.

Prolaktiini
Hyväksyttyjä käyttöaiheita koskevissa kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä tutkimuksissa aripipratsolin käyttöön havaittiin liittyvän seerumin prolaktiinipitoisuuden suurenemista ja pienenemistä lähtötilanteeseen verrattuna (kohta Farmakodynamiikka).

Pelihimo ja muut impulssikontrollihäiriöt
Pelihimoa, hyperseksuaalisuutta, pakonomaista ostelua sekä ahmimista tai pakonomaista syömistä saattaa ilmetä potilailla, joita hoidetaan aripipratsolilla (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Aripipratsolin kliinisissä tutkimuksissa ei raportoitu yliannostustapauksia, joihin liittyi haittavaikutuksia. Kokemuksia aripipratsolin yliannostuksesta on vain vähän. Kliinissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen raportoiduissa muutamissa suun kautta otettavan aripipratsolin (tahattomissa tai tahallisissa) yliannostustapauksissa suurin kerralla otettu lääkemäärä oli arviolta 1 260 mg. Yksikään tapauksista ei johtanut kuolemaan.

Liian nopean imeytymisen (dose dumping -ilmiön) mahdollisuutta on arvioitu simuloimalla aripipratsolin pitoisuutta plasmassa tilanteessa, jossa 960 mg:n Abilify Maintena -annos imeytyy kokonaan systeemiseen verenkiertoon. Simulaation tulosten perusteella tällainen tilanne saattaa kasvattaa aripipratsolin pitoisuuden enimmillään 13,5 kertaa suuremmaksi kuin normaalisti imeytyvä terapeuttinen 960 mg:n Abilify Maintena -annos. Dose dumping -ilmiön jälkeen aripipratsolipitoisuuden arvioidaan pienenevän Abilify Maintena 960 mg -annoksen jälkeen normaalisti havaittavaan pitoisuuteen 5 vuorokauden kuluessa.

Oireet ja löydökset

Varovaisuutta on noudatettava, jotta vältetään injisoimasta tätä lääkevalmistetta verisuoneen. Varman tai epäillyn tahattoman yliannostuksen tai suonensisäisen annon jälkeen tarvitaan potilaan huolellista tarkkailua. Yliannostuksen yhteydessä havaittuja mahdollisesti kliinisesti merkittäviä merkkejä ja oireita olivat letargia, verenpaineen nousu, uneliaisuus, takykardia, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli.

Yliannostuksen hoito

Aripipratsolille ei ole erityistä vastalääkettä. Yliannostuksen hoidossa on keskityttävä elintoimintoja tukeviin hoitotoimenpiteisiin, ja potilasta on valvottava ja tarkkailtava huolellisesti. Hengitysteiden avoimuus, hapensaanti ja ventilaatio on varmistettava ja sydämen rytmiä ja muita elintoimintoja on seurattava. Elintoimintoja tukevaa ja oireenmukaista hoitoa on annettava tarvittaessa. Hoidon tulee koostua yleisistä lääkevalmisteiden yliannostustapauksissa (lääkevalmisteesta riippumatta) käytettävistä toimenpiteistä. Useamman kuin yhden lääkevalmisteen samanaikaisen yliannostuksen mahdollisuus on huomioitava. Lisäksi hoidon tarvetta ja toipumista arvioitaessa on huomioitava aripipratsolin pitkä vaikutusaika ja pitkä eliminaation puoliintumisaika.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: psykoosilääkkeet, muut psykoosilääkkeet, ATC-koodi: N05AX12

Vaikutusmekanismi

Aripipratsolin tehon skitsofrenian hoidossa on arveltu välittyvän yhdistetyn osittaisen dopamiini- D₂- ja serotoniini-5HT_1A-reseptoriagonismin ja serotoniini-5HT_2A-reseptoriantagonismin kautta. Aripipratsolilla oli antagonistin ominaisuudet dopaminergisen hyperaktiivisuuden eläinkoemalleissa ja agonistin ominaisuudet dopaminergisen hypoaktiivisuuden osalta. Aripipratsolilla on voimakas kiinnittymistaipumus in vitro dopamiini-D₂- ja -D₃-, serotoniini-5HT_1A- ja −5HT_2A-reseptoreihin ja kohtalainen affiniteetti dopamiini-D₄-, serotoniini-5HT_2C- ja −5HT₇-, alfa1-adrenergisiin ja histamiini-H₁-reseptoreihin. Aripipratsolilla oli myös kohtalainen kiinnittymistaipumus serotoniinin takaisinottokohtaan, mutta ei mainittavaa affiniteettia kolinergisiin muskariinireseptoreihin. Yhteisvaikutukset muiden kuin dopamiini- ja serotoniinireseptorien alaryhmiin kuuluvien reseptorien kanssa saattavat selittää osan aripipratsolin muista kliinisistä vaikutuksista.

Kun terveille tutkittaville annettiin 0,5 mg – 30 mg aripipratsolia suun kautta kerran päivässä 2 viikon ajan, positroniemissiotomografiassa havaittiin, että ¹¹C-raklopridin, D₂/D₃-reseptorin ligandin, sitoutuminen nucleus caudatukseen ja putameniin väheni annoksesta riippuvasti.

Kliininen teho ja turvallisuus

Skitsofrenian ylläpitohoito aikuisilla
Abilify Maintena 960 mg -valmisteen teho 2 kuukauden välein annettuna varmistettiin osittain farmakokineettisen, avoimen, useita annoksia koskevan, satunnaistetun, rinnakkaisryhmillä toteutetun monikeskuksisen bridging-tutkimuksen avulla. Tutkimuksessa osoitettiin, että Abilify Maintena 960 mg -valmisteella saavutetaan samankaltainen antovälin aikainen aripipratsolipitoisuus ja siten samankaltainen teho kuin Abilify Maintena 400 mg -valmisteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Abilify Maintena 960 mg -valmisteen ja Abilify Maintena 400 mg -valmisteen samankaltaiset aripipratsolipitoisuudet plasmassa on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: Geometristen keskiarvojen suhde ja luottamusväli (CI) avoimessa tutkimuksessa annetun neljännen Abilify Maintena 960 mg -annoksen tai seitsemännen tai kahdeksannen Abilify Maintena 400 mg -annoksen jälkeen

^a AUC_0-56 neljännen Abilify Maintena 960 mg -annoksen jälkeen tai AUC_0-28-arvojen summa seitsemännen ja kahdeksannen Abilify Maintena 400 mg -annoksen jälkeen.
^b Aripipratsolin pitoisuus plasmassa neljännen Abilify Maintena 960 mg -annoksen jälkeen (C₅₆) tai kahdeksannen Abilify Maintena 400 mg -annoksen jälkeen (C₂₈).
^c Abilify Maintena 960 mg (n = 34), Abilify Maintena 400 mg (n = 32)
^d Abilify Maintena 960 mg (n = 96), Abilify Maintena 400 mg (n = 82).

Abilify Maintena 960 mg/720 mg -valmisteen tehoa skitsofrenian hoidossa tukee myös Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteen varmistettu teho alla olevan yhteenvedon mukaisesti:

Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteen teho
Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteen teho skitsofreniaa sairastavien potilaiden ylläpitohoidossa varmistettiin kahdessa satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa pitkäkestoisessa tutkimuksessa.

Keskeisenä tutkimuksena oli 38 viikkoa kestänyt satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu tutkimus, joka oli suunniteltu havainnoimaan tämän lääkevalmisteen tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä skitsofreniaa sairastavien aikuispotilaiden ylläpitohoidossa. Lääke annettiin kuukausittaisina injektioina ja vertailuhoito kerran vuorokaudessa suun kautta otettavina 10 mg – 30 mg:n aripipratsolitabletteina. Tutkimuksessa oli seulontavaihe ja 3 hoitovaihetta: muuntovaihe, suun kautta otettavan lääkkeen vakiinnuttamisvaihe ja kaksoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu vaihe.

662 potilasta, jotka soveltuivat 38 viikon kaksoissokkoutettuun, aktiivikontrolloituun vaiheeseen, jaettiin satunnaisesti suhteessa 2:2:1 kolmeen kaksoissokkoutettuun hoitoryhmään:1) Abilify Maintena, 2) suun kautta otettavan 10 mg – 30 mg:n aripipratsolin vakiinnuttaminen tai 3) pitkävaikutteinen 50 mg/25 mg aripipratsoli-injektio. Pitkävaikutteinen aripipratsoli-injektio annoksella 50 mg/25 mg otettiin mukaan aripipratsolin matalana annoksena vertailukelpoisuusasetelman (non-inferioriteetti) sensitiivisyyden testaamiseksi.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joilla ilmeni relapsi kaksoissokkoutetun, aktiivikontrolloidun vaiheen viikon 26 loppuun mennessä. Tämän analyysin tulokset osoittivat, että Abilify Maintena 400 mg/300 mg oli vertailukelpoinen suun kautta otettavien 10 mg – 30 mg:n aripipratsolitablettien kanssa.

Relapsin esiintyvyys viikon 26 loppuun mennessä oli 7,12 % Abilify Maintena 400 mg/300 mg ‑valmistetta käytettäessä ja 7,76 % suun kautta otettavia 10 mg – 30 mg:n aripipratsolitabletteja käytettäessä. Ero oli −0,64 %.

95 %:n luottamusväli arvioidulle viikon 26 loppuun mennessä relapsin saavien potilaiden suhteelliselle osuudelle oli (−5,26; 3,99). Ennalta määritelty vertailukelpoisuusmarginaali riskierolle (11,5 %) jäi havaitun 95 %:n luottamusvälin ulkopuolelle. Näin ollen Abilify Maintena 400 mg/300 mg on vertailukelpoinen (non-inferior) suun kautta otettavien 10 mg – 30 mg:n aripipratsolitablettien kanssa.

Arvioitu viikon 26 loppuun mennessä relapsin saavien potilaiden suhteellinen osuus oli 7,12 % Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmistetta käytettäessä, mikä on tilastollisesti merkitsevästi vähäisempi osuus kuin pitkävaikutteisia 50 mg/25 mg aripipratsoli-injektioita käytettäessä (21,80 %; p = 0,0006). Siten Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteen paremmuus pitkävaikutteiseen 50 mg/25 mg aripipratsoli-injektioon verrattuna oli osoitettavissa ja tutkimusasetelman validius varmistui.

Kuvassa 1 on esitetty Kaplan-Meierin käyrät satunnaistamisen ja relapsin välisestä ajasta Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteen, suun kautta otettavien 10 mg – 30 mg:n aripipratsolitablettien ja pitkävaikutteisten 50 mg/25 mg aripipratsoli-injektioiden osalta 38 viikkoa kestäneen kaksoissokkoutetun, aktiivikontrolloidun vaiheen aikana.

Kuva 1: Kaplan-Meierin käyrä: Aika psykoottisten oireiden vaikeutumiseen tai relapsiin

HUOMAUTUS: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10 mg – 30 mg = suun kautta otettava aripipratsoli; ARIP IMD 50/25 mg = pitkävaikutteinen aripipratsoli-injektio

Lisäksi PANSS-asteikon (Positive and Negative Syndrome Scale) pistemäärän tulosten analyysi tukee Abilify Maintena -valmisteen vertailukelpoisuutta suun kautta otettavaan 10–30 mg:n aripipratsolin kanssa.

Taulukko 3: PANSS-kokonaispistemäärä – Muutos lähtötasosta viikkoon 38, puuttuvat tiedot paikattu viimeisillä havainnoilla (LOCF): satunnaistettu otos tehon tutkimiseen^{a, b}

a: Pisteiden negatiivinen muutos osoittaa tilan paranemista.
b: Mukaan otettiin vain potilaat, joilla oli sekä lähtötason havaintoarvo että vähintään yksi lähtötason jälkeinen havaintoarvo. P-arvot johdettiin vertailusta lähtötasoon nähden kovarianssianalyysissa, jossa hoito oli kiinteänä terminä ja lähtötaso kovariaattina.

Toinen tutkimus oli 52 viikkoa kestänyt satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu hoidon lopettamistutkimus, jossa tutkittavat olivat yhdysvaltalaisia aikuispotilaita, joilla oli tutkimushetkellä skitsofreniadiagnoosi. Tutkimuksessa oli seulontavaihe ja 4 hoitovaihetta: muuntovaihe, suun kautta otettavan lääkkeen vakiinnuttamisvaihe, lihakseen annettavan lääkkeen vakiinnuttamisvaihe ja kaksoissokkoutettu lumelääkekontrolloitu vaihe. Potilaat, joilla suun kautta otettavan lääkkeen vakiinnuttamisvaiheen edellytykset täyttyivät, jatkoivat yksöissokkoutetusti Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteen lihaksensisäisen hoidon vaiheessa vähintään 12 viikon ja korkeintaan 36 viikon ajan. Soveltuvat potilaat jaettiin satunnaisesti suhteessa 2:1 kaksoissokkoutettuun hoitovaiheeseen Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteella tai lumelääkkeellä.

Lopullisessa tehoa koskevassa analyysissa oli mukana 403 satunnaistettua potilasta ja 80 psykoosioireiden vaikeutumisen tai relapsin tapahtumaa. Lumelääkeryhmässä 39,6 %:lla potilaista oireet etenivät relapsiin asti, kun Abilify Maintena 400 mg/300 mg -ryhmässä relapsi ilmeni 10 %:lla potilaista. Siten lumelääkeryhmän potilailla oli 5,03-kertainen riski relapsiin.

Prolaktiini
38 viikkoa kestäneen tutkimuksen kaksoissokkoutetun aktiivikontrolloidun vaiheen aikana prolaktiinipitoisuus aleni keskimääräisesti lähtötasosta viimeiselle käynnille Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmistetta käytettäessä (−0,33 ng/ml). Suun kautta otettavia 10 mg – 30 mg:n aripipratsolitabletteja käytettäessä pitoisuus nousi keskimääräisesti (0,79 ng/ml; p < 0,01). Niiden Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmistetta saaneiden potilaiden osuus, joiden prolaktiinipitoisuus oli yli viitearvojen ylärajan missä tahansa arvioinnissa, oli 5,4 %. Suun kautta otettavia 10 mg – 30 mg:n aripipratsolitabletteja saaneiden potilaiden vastaava osuus oli 3,5 %.

Viitearvoista poikkeavia prolaktiinipitoisuuksia ilmaantui molemmissa hoitoryhmissä miespotilailla yleisemmin kuin naispotilailla.

52 viikkoa kestäneen tutkimuksen kaksoissokkoutetun lumelääkekontrolloidun vaiheen aikana prolaktiinipitoisuus aleni keskimääräisesti lähtötasosta viimeiselle käynnille Abilify Maintena 400 mg/300 mg ‑valmistetta käytettäessä (−0,38 ng/ml). Lumelääkettä käytettäessä pitoisuus nousi keskimääräisesti (1,67 ng/ml). Niiden Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmistetta saaneiden potilaiden osuus, joiden prolaktiinipitoisuus oli yli viitearvojen ylärajan missä tahansa arvioinnissa, oli 1,9 %. Lumelääkettä saaneiden potilaiden vastaava osuus oli 7,1 %.

Skitsofrenian akuuttivaiheen hoito aikuispotilailla
Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteen teho aikuispotilailla, joiden skitsofrenia paheni akuutisti, varmistettiin lyhytaikaisessa (12 viikon) tutkimuksessa, joka oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumelääkekontrolloitu (n = 339).
Ensisijainen päätetapahtuma (muutos PANSS-asteikon kokonaispistemäärässä lähtötasosta viikolle 10) osoitti, että Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) oli tehokkaampi kuin lumelääke (n = 172).
PANSS-asteikon kokonaispistemäärän tavoin myös PANSS-asteikon positiivisten ja negatiivisten ala-asteikkojen pistemäärät paranivat (pienenivät) lähtötilanteesta ajan myötä.

Taulukko 4: PANSS-kokonaispistemäärä – muutos lähtötasosta viikolle 10: Satunnaistettu otos tehon tutkimiseen ^a

^a Aineisto analysoitiin käyttämällä MMRM-menetelmää (toistomittausten sekamallia). Analyysiin otettiin mukaan vain tutkittavat, jotka oli satunnaistettu hoitoryhmään ja joille oli annettu vähintään yksi injektio ja tehty lähtötasoarviointi ja vähintään yksi tehon arviointi sen jälkeen.
^b Ero (Abilify Maintena miinus lumelääke) pienimmän neliösumman keskiarvon muutoksena lähtötasoon nähden.

Abilify Maintena 400 mg/300 mg -hoidolla aikaansaatu oireiden paraneminen, joka näkyy CGI-S (Clinical Global Impressions Severity) -asteikon muutoksena lähtötasosta viikolle 10, oli myös tilastollisesti merkitsevää.

Henkilökohtaista ja sosiaalista toimintakykyä arvioitiin käyttämällä PSP-asteikkoa (Personal and Social Performance). PSP-asteikko on validoitu asteikko, jossa lääkäri arvioi potilaan henkilökohtaista ja sosiaalista toimintakykyä neljällä osa-alueella: sosiaalisesti hyödylliset toiminnot (esim. työ ja opiskelu), henkilökohtaiset ja sosiaaliset suhteet, itsestä huolehtiminen sekä häiritsevä ja aggressiivinen käyttäytyminen. Hoidossa oli tilastollisesti merkitsevä ero Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteen eduksi lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 10 (+7,1, p < 0,0001, 95 prosentin luottamusväli: 4,1 ̶ 10,1 käytettäessä ANCOVA-mallia (LOCF)).

Turvallisuusprofiili oli Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteen tunnetun profiilin mukainen. Siinä oli kuitenkin eroja siihen verrattuna, mitä oli havaittu valmisteen ylläpitokäytössä skitsofrenian hoidossa. Lyhytaikaisessa (12 viikon) tutkimuksessa, joka oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumelääkekontrolloitu ja jossa potilaita hoidettiin Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteella, painonnousua ja akatisiaa esiintyi vähintään kaksinkertaisesti verrattuna niiden esiintymistiheyteen lumelääkkeen käytön yhteydessä. Vähintään 7 prosentin painonnousua lähtötilanteesta viimeiselle seurantakäynnille (viikko 12) esiintyi 21,5 prosentilla Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteella hoidettujen ryhmässä. Lumelääkeryhmässä vastaava luku oli 8,5 prosenttia. Yleisin havaittu ekstrapyramidaalioire oli akatisia (Abilify Maintena 400 mg/300 mg -ryhmässä 11,4 %:lla ja lumelääkeryhmässä 3,5 %:lla).

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Abilify Maintena -valmisteen käytöstä skitsofrenian hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Alla kuvattu aripipratsolin farmakokinetiikka Abilify Maintena -valmisteen annon jälkeen koskee pakaralihakseen antoa.

Abilify Maintena 960 mg/720 mg -annoksen sisältämän aripipratsolin vaikutus kestää 2 kuukautta verrattuna Abilify Maintena 400 mg/300 mg -valmisteeseen. Aripipratsolin kokonaisaltistuksen vaihteluvälit pakaralihakseen annettavilla 960 mg:n ja 720 mg:n Abilify Maintena -annoksilla sisältyvät vastaaviin vaihteluväleihin 300 mg:n ja 400 mg:n (kerran kuukaudessa annettavilla) Abilify Maintena -annoksilla. Lisäksi aripipratsolin havaitut keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa (C_max) ja aripipratsolipitoisuudet plasmassa antovälin lopussa olivat samankaltaiset Abilify Maintena 960 mg/720 mg -annoksilla ja vastaavilla Abilify Maintena 400 mg/300 mg -annoksilla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Skitsofreniaa (ja tyypin I kaksisuuntaista mielialahäiriötä) sairastaville potilaille pakaralihakseen annetun aripipratsolin keskimääräiset pitoisuus-aikaprofiilit plasmassa neljännen Abilify Maintena 960 mg -annoksen (n = 102) ja seitsemännen ja kahdeksannen Abilify Maintena 400 mg -annoksen (n = 93) jälkeen on esitetty kuvassa 2.

Kuva 2: Keskimääräiset aripipratsolin pitoisuus-aikaprofiilit plasmassa neljännen Abilify Maintena 960 mg -annoksen ja seitsemännen ja kahdeksannen Abilify Maintena 400 mg -annoksen jälkeen

Imeytyminen/Jakautuminen

Aripipratsolihiukkasten vähäisen liukoisuuden vuoksi pakaralihakseen annettu aripipratsoli imeytyy systeemiseen verenkiertoon hitaasti pitkän ajan kuluessa. Aripipratsolin vapautumisprofiilin vuoksi pitoisuus plasmassa säilyy 2 kuukauden ajan pakaralihakseen annettujen Abilify Maintena 960 mg/720 mg -injektioiden jälkeen. Vaikuttavan aineen vapautuminen yhden 2 kuukauden välein annettavan 780 mg:n käyttövalmiin pitkävaikutteisen aripipratsoli-injektion jälkeen alkaa päivänä 1 ja kestää enimmillään 34 viikkoa.

Biotransformaatio

Aripipratsoli metaboloituu suureksi osaksi maksassa, pääasiassa kolmea biotransformaatioreittiä pitkin: dehydrogenaation, hydroksylaation ja N-dealkylaation kautta. In vitro-tutkimusten perusteella CYP3A4- ja CYP2D6-entsyymit vastaavat aripipratsolin dehydrogenaatiosta ja hydroksylaatiosta, ja CYP3A4 katalysoi N-dealkylaation. Aripipratsoli on valmisteen vallitseva osa systeemisessä verenkierrossa. Aktiivisen metaboliitin, dehydro-aripipratsolin, osuus plasmassa on noin 30 % aripipratsolin AUC-arvosta toistuvien Abilify Maintena 960 mg/720 mg -annosten antamisen jälkeen.

Eliminaatio

[¹⁴C]-merkityn aripipratsolin peroraalisen kerta-annoksen jälkeen noin 25 % annetusta radioaktiivisesta annoksesta erittyi virtsaan ja noin 55 % ulosteeseen. Alle 1 % aripipratsolista erittyi muuttumattomana virtsaan ja noin 18 % ulosteeseen.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Abilify Maintena -valmisteen käytöstä erityisryhmille ei ole tehty erityisiä tutkimuksia.

Hitaat CYP2D6-metaboloijat
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella aripipratsolin pitoisuus plasmassa on noin 2 kertaa suurempi hitailla CYP2D6-metaboloijilla verrattuna normaaleihin CYP2D6-metaboloijiin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iäkkäät potilaat
Suun kautta otetun aripipratsolin farmakokinetiikassa ei ollut eroja terveiden iäkkäiden ja nuorempien aikuisten tutkittavien välillä. Iällä ei ollut vaikutusta myöskään aripipratsolia käyttäneiden skitsofreniaa sairastavien potilaiden populaatiofarmakokineettisessä analyysissä.

Sukupuoli
Suun kautta otetun aripipratsolin farmakokinetiikassa ei ollut eroja terveiden mies- ja naispuolisten tutkittavien välillä. Samalla lailla sukupuolella ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta aripipratsolia käyttäneiden skitsofreniaa sairastavien potilaiden kliinisistä tutkimuksista tehdyssä populaatiofarmakokineettisessä analyysissä.

Tupakointi
Suun kautta otetun aripipratsolin populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella tupakointi ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi aripipratsolin farmakokinetiikkaan.

Rotu
Aripipratsolin farmakokinetiikassa ei havaittu eri rotujen välisiä eroja populaatiofarmakokineettisessä arvioinnissa.

Munuaisten vajaatoiminta
Kerta-annostutkimuksessa, jossa annettiin aripipratsolia suun kautta, aripipratsolin ja dehydroaripipratsolin farmakokineettisten ominaisuuksien todettiin olevan samanlaiset vaikeaa munuaissairautta sairastavilla potilailla ja terveillä nuorilla tutkittavilla.

Maksan vajaatoiminta
Eriasteista maksakirroosia (Child-Pugh-luokka A, B tai C) sairastavien potilaiden kerta-annostutkimuksessa, jossa aripipratsolia annettiin suun kautta, maksan vajaatoiminnan ei havaittu vaikuttavan merkittävästi aripipratsolin eikä dehydroaripipratsolin farmakokinetiikkaan. Tutkimuksessa oli kuitenkin mukana vain 3 potilasta, joilla oli luokan C maksakirroosi. Tämä on liian pieni määrä, jotta sen perusteella voitaisiin tehdä johtopäätöksiä tämän potilasryhmän metaboloimiskyvystä.

Koe-eläimille injektiolla lihakseen annetun aripipratsolin toksikologiset ominaisuudet ovat yleisesti ottaen samanlaisia kuin suun kautta annettuna vastaavilla plasmapitoisuuksilla. Lihakseen annettuun injektioon liittyi kuitenkin injektiokohdan tulehdusreaktio, joka koostui granulomatoottisesta tulehduksesta, pesäkkeestä (kerääntynyt vaikuttava aine), soluinfiltraateista, edeemasta ja, apinoilla, fibroosista. Haittavaikutukset hävisivät vähitellen annostelun keskeyttämisen jälkeen.

Suun kautta otettavan aripipratsolin farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Suun kautta otettava aripipratsoli

Suun kautta annetun aripipratsolin toksikologisesti merkitseviä vaikutuksia havaittiin vain annos- tai altistustasoilla, jotka ylittivät ihmisen enimmäisannoksen tai -altistuksen, viitaten siihen, että vaikutukset olivat vähäisiä tai niillä ei ollut kliinistä merkitystä. Tutkimuksissa havaittiin annosriippuvaista lisämunuaiskuoreen kohdistuvia haittavaikutuksia rotilla 2 vuoden kuluttua pitoisuuksilla, jotka olivat 3–10-kertaisia verrattuna odotettavissa oleviin kliinisiin vakaan tilan pitoisuuksiin enimmäisannoksen jälkeen ja lisääntyneitä lisämunuaiskuoren adenoomia ja karsinoomia naarasrotilla pitoisuuksilla, jotka olivat 10-kertaa suurempia kuin kliinisessä altistuksessa odotettavissa olevat pitoisuudet enimmäisannoksen jälkeen vakaassa tilassa. Suurin altistustaso, joka ei aiheuttanut kasvaimia naarasrotille, oli 7-kertainen verrattuna kliiniseen altistukseen käytettäessä suositeltua annostusta.

Lisäksi apinoilla todettiin sappikivitautia, joka johtui aripipratsolin hydroksimetaboliittien sulfaattikonjugaattien saostumisesta sappeen toistuvien oraalisten annosten jälkeen annoksilla 25 mg/kg/vrk − 125 mg/kg/vrk. Ko. annokset ovat 16−81-kertaisia verrattuna ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen kehon pinta-alaan suhteutettuna (mg/m²).

Aripipratsolin hydroksimetaboliittien sulfaattikonjugaattien pitoisuudet ihmisen sapessa enimmäisannoksella, 30 mg/vrk, olivat kuitenkin enintään 6 % apinoiden sapessa olevista pitoisuuksista 39 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa. Sulfaattikonjugaattien pitoisuudet jäivät selvästi alle in vitro-liukoisuusrajan.

Nuorilla rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan annoksen tutkimuksissa aripipratsolin toksiset vaikutukset olivat vastaavia kuin aikuisilla eläimillä, eikä neurotoksisuutta tai kehitykseen vaikuttavia haittatapahtumia todettu.

Kattavien tavanomaisten genotoksisuuskokeiden tulosten perusteella aripipratsolin ei katsota olevan genotoksinen ihmisillä. Aripipratsoli ei heikentänyt hedelmällisyyttä lisääntymistoksisuustutkimuksissa.

Kehitystoksisuutta, kuten annoksesta riippuvaa luutumisen hidastumista sikiöillä ja mahdollisia teratogeenisia vaikutuksia todettiin rotilla pitoisuuksilla, jotka olivat matalammat kuin ihmisille suositetut terapeuttiset pitoisuudet, ja kaniineilla pitoisuuksilla, jotka olivat 3- ja 11-kertaa suurempia kuin kliiniset pitoisuudet enimmäisannoksen jälkeen vakaassa vaiheessa. Emoon kohdistuvaa toksisuutta esiintyi samoilla annostasoilla, jotka aiheuttivat kehitystoksisuutta.

Karmelloosinatrium
Makrogoli
Povidoni (E1201)
Natriumkloridi
Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti (E339)
Natriumhydroksidi (pH:n säätöä varten) (E524)
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

3 vuotta

Ei saa jäätyä.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ABILIFY MAINTENA injektioneste, depotsuspensio, esitäytetty ruisku
960 mg 1 kpl (3,2 ml (300 mg/ml), 2 steriiliä turvaneulaa) (575,81 €)

PF-selosteen tieto

Esitäytetty ruisku (syklistä olefiinikopolymeeriä), jossa on bromobutyylikuminen männän tulppa ja bromobutyylikuminen korkki sekä polypropeeninen mäntä ja polypropeeninen sormituki.

Abilify Maintena 960 mg injektioneste, depotsuspensio, esitäytetty ruisku

Yksi 960 mg:n pakkaus sisältää yhden esitäytetyn ruiskun ja kaksi steriiliä turvaneulaa, joista toinen on 38 mm (1,5”) ja 22 gaugea ja toinen 51 mm (2”) ja 21 gaugea.

Abilify Maintena 720 mg injektioneste, depotsuspensio, esitäytetty ruisku

Yksi 720 mg:n pakkaus sisältää yhden esitäytetyn ruiskun ja kaksi steriiliä turvaneulaa, joista toinen on 38 mm (1,5”) ja 22 gaugea ja toinen 51 mm (2”) ja 21 gaugea.

Valmisteen kuvaus:

Suspensio on valkoinen tai luonnonvalkoinen.

Napauta ruiskua kämmentä vasten vähintään 10 kertaa. Ravista ruiskua sen jälkeen voimakkaasti vähintään 10 sekunnin ajan.

Pakaralihakseen antaminen
Suositeltu neula pakaralihakseen antoon on 38 mm:n (1,5”) ja 22 gaugen steriili turvaneula. Lihaville potilaille (painoindeksi > 28 kg/m²) on käytettävä 51 mm:n (2”) ja 21 gaugen steriiliä turvaneulaa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Täydelliset Abilify Maintena 960 mg/720 mg -valmisteen käyttö- ja käsittelyohjeet löytyvät pakkausselosteesta (Ohjeita hoitohenkilökunnalle -kohdasta).

ABILIFY MAINTENA injektioneste, depotsuspensio, esitäytetty ruisku
960 mg 1 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Vaikeat psykoosit ja muut vaikeat mielenterveyden häiriöt (112).
• Peruskorvaus (40 %).

N05AX12

21.06.2024