BIMATOPROST/TIMOLOL STADA silmätipat, liuos, kerta-annospakkaus 0,3 mg/ml+5 mg/ml

Yksi millilitra liuosta sisältää 0,3 mg bimatoprostia ja 5 mg timololia (vastaten 6,8 mg timololimaleaattia).
Yksi tippa sisältää noin 8,34 mikrogrammaa bimatoprostia ja 0,19 mg timololimaleaattia määrän, joka vastaa 0,14 mg timololia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi millilitra liuosta sisältää 0,96 mg fosfaatteja.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Silmätipat, liuos, kerta-annospakkaus

Silmänsisäisen paineen alentaminen aikuispotilailla, joilla on avokulmaglaukooma tai okulaarinen hypertensio ja joilla paikalliset beetasalpaajat tai prostaglandiinianalogit eivät ole tuottaneet riittävää hoitovastetta.

Annostus

Aikuisten (myös iäkkäiden) suositusannostus

Suositusannos on yksi tippa Bimatoprost/Timolol Stada -valmistetta sairaaseen silmään kerran päivässä, joko aamuisin tai iltaisin annosteltuna. Tippa tulee annostella samaan aikaan joka päivä.

Olemassa olevat bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmistetta (moniannosvalmiste) koskevat kirjallisuustiedot viittaavat siihen, että ilta-annos saattaa alentaa silmänpainetta tehokkaammin kuin aamuannos. Hoitomyöntyvyyden todennäköisyys on kuitenkin otettava huomioon, kun harkitaan joko aamu- tai ilta-annosta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Kerta-annospakkaus on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Yksi pakkaus riittää molempien silmien hoitoon. Käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä välittömästi käytön jälkeen. Jos yksi annos jää väliin, hoitoa on jatkettava seuraavalla annoksella suunnitelman mukaisesti. Valmistetta saa antaa enintään yhden tipan kerran päivässä sairaaseen silmään.

Heikentynyt maksan ja munuaisten toiminta

Bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmistetta ei ole tutkittu potilailla, joiden maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt. Siksi näiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta.

Pediatriset potilaat

Bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Vain silmän pinnalle.

Jos käytetään useampaa kuin yhtä paikallisesti silmään annosteltavaa lääkevalmistetta, on niiden antovälin oltava vähintään viisi minuuttia.

Kyynelkanavan sulkeminen tai silmäluomien sulkeminen kahden minuutin ajaksi vähentää systeemistä imeytymistä. Tämä saattaa vähentää systeemisiä haittavaikutuksia ja lisätä paikallista vaikutusta.

• Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Reaktiivinen hengitystiesairaus, kuten aktiivinen tai sairastettu keuhkoastma, vaikea pitkäaikainen ahtauttava keuhkosairaus.
• Sinusbradykardia, sairas sinus -oireyhtymä, sinus-eteiskatkos, toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos (ilman sydämentahdistinta). Ilmeinen sydämen vajaatoiminta, sydänperäinen sokki.

Kuten muut paikallisesti käytettävät silmälääkkeet, myös Bimatoprost/Timolol Stada -valmisteen vaikuttavat aineet (bimatoprosti ja timololi) voivat imeytyä systeemisesti, mutta yksittäisten vaikuttavien aineiden systeemisen imeytymisen ei ole havaittu lisääntyneen bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteella (moniannosvalmiste). Beeta-adrenergisen komponentin, timololin, vuoksi valmiste voi aiheuttaa samantyyppisiä sydän- ja verisuonijärjestelmään ja keuhkoihin kohdistuvia ja muita haittavaikutuksia kuin systeemiset beetasalpaajat. Systeemisten haittavaikutusten ilmaantuvuus paikallisen annostelun jälkeen on pienempi kuin systeemisen annostelun jälkeen. Ks. kohdasta Annostus ja antotapa lisätietoja systeemisen imeytymisen vähentämisestä.

Sydän

Potilaita, joilla on sydän- ja verisuonitauteja (esim. sepelvaltimotauti, Prinzmetalin angina tai sydämen vajaatoiminta) ja jotka saavat verenpainetta alentavaa beetasalpaajahoitoa, on arvioitava kriittisesti ja hoitoa muilla vaikuttavilla aineilla on harkittava. Sydän- ja verisuonitauteja sairastavia potilaita on tarkkailtava näiden tautien pahenemiseen viittaavien merkkien sekä haittavaikutusten varalta.

Koska beetasalpaajilla on negatiivinen vaikutus sydämen johtumisaikaan, niitä tulee antaa varoen potilaille, joilla on ensimmäisen asteen sydänkatkos.

Verisuonisto

Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on vaikeita perifeerisen verenkierron häiriöitä (kuten Raynaud'n taudin tai Raynaud'n oireyhtymän vaikeat muodot).

Hengityselimet

Joidenkin silmään annosteltavien beetasalpaajien käytön jälkeen on raportoitu hengityselinreaktioita astmapotilailla, mukaan lukien bronkospasmista johtuvia kuolemantapauksia.

Bimatoprost/Timolol Stada -valmistetta tulee käyttää varoen potilailla, joilla on lievä/keskivaikea keuhkoahtaumatauti (COPD), ja vain silloin, kun hoidosta mahdollisesti saatava hyöty on suurempi kuin siitä potilaalle mahdollisesti aiheutuvat riskit.

Umpierityssairaudet

Beetasalpaajien käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilas on altis spontaanille hypoglykemialle tai jos potilaalla on labiili diabetes, sillä beetasalpaajat saattavat peittää akuutin hypoglykemian merkkejä ja oireita.

Beetasalpaajat saattavat myös peittää kilpirauhasen liikatoiminnan oireita.

Sarveiskalvon sairaudet

Silmään annosteltavat beetasalpaajat voivat aiheuttaa silmien kuivumista. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on jokin sarveiskalvon sairaus.

Muut beetasalpaajat

Vaikutus silmänsisäiseen paineeseen tai systeemisen beetasalpauksen tunnetut vaikutukset voivat voimistua, kun timololia annetaan potilaille, jotka jo saavat systeemistä beetasalpaajaa. Hoitovastetta tulee tarkkailla huolellisesti näillä potilailla. Kahden paikallisesti annosteltavan beetasalpaajan käyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Anafylaktiset reaktiot

Potilaat, joilla on aiemmin esiintynyt erilaisten allergeenien aiheuttamaa atopiaa tai vakava anafylaktinen reaktio, saattavat beetasalpaajia käyttäessään reagoida voimakkaammin toistuvaan altistukseen näille allergeeneille, ja heillä anafylaktisten reaktioiden hoidossa tavallisesti käytettävä adrenaliiniannos ei välttämättä tuota vastetta.

Suonikalvon irtoaminen

Suonikalvon irtoamista on raportoitu kammionesteen muodostumista vähentävän hoidon (esim. timololin, asetatsoliamidin) yhteydessä filtroivan leikkauksen jälkeen.

Kirurginen anestesia

Silmäsairauksiin käytettävät beetasalpaajavalmisteet voivat estää esim. adrenaliinin systeemisiä beeta-agonistisia vaikutuksia. Ennen leikkausta nukutuslääkärille on kerrottava, että potilas saa timololia.

Maksa

Bimatoprostisilmätipat eivät haitanneet maksan toimintaa 24 kuukauden aikana potilailla, joilla oli anamneesissa lievä maksasairaus tai epänormaali veren alaniiniaminotransferaasi (ALAT), aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) ja/tai bilirubiini lähtötilanteessa. Silmään annostellulla timololilla ei tiedetä olevan haitallisia vaikutuksia maksan toimintaan.

Silmät

Ennen hoidon aloittamista potilaalle on kerrottava mahdollisesta silmäripsien kasvusta ja silmänympärysihon hyperpigmentaatiosta, koska näitä on havaittu bimatoprostin ja timololin yhdistelmähoidon (kerta-annosvalmiste) aikana. Myös värikalvon ruskean- pigmentin lisääntymistä on havaittu bimatoprostin ja timololin yhdistelmähoidon (moniannosvalmiste) aikana. Värikalvon pigmentin lisääntyminen on todennäköisesti pysyvää ja voi johtaa silmien ulkonäön erilaisuuteen, jos vain toista silmää on hoidettu. Bimatoprostin ja timololin yhdistelmähoidon lopettamisen jälkeen värikalvon pigmentaation lisääntyminen voi olla pysyvä. 12 kuukauden bimatoprostin ja timololin yhdistelmähoidon (moniannosvalmiste) jälkeen värikalvon pigmentaation lisääntymisen ilmaantuvuus oli 0,2 %. 12 kuukauden pelkän bimatoprosti-silmätippahoidon jälkeen ilmaantuvuus oli 1,5 %, eikä se kolmen vuoden hoidon jälkeen lisääntynyt. Pigmentaatiomuutos johtuu ennemminkin melanosyyttien melaniinipitoisuuden suurenemisesta kuin melanosyyttien määrän lisääntymisestä. Värikalvon pigmentin lisääntymisen pitkäaikaisvaikutuksia ei tunneta. Silmään annosteltavan bimatoprostin käyttöön liittyvät värikalvon värimuutokset saattavat ilmaantua vasta useiden kuukausien tai vuosien kuluttua. Hoito ei ilmeisesti vaikuta värikalvon neevuksiin eikä pilkkuihin. Korjaantuvaa silmänympärysihon pigmentoitumista on raportoitu joillakin potilailla.

Makulaedeemaa ja myös kystoidia makulaedeemaa on raportoitu bimatoprostin ja timololin yhdistelmän moniannosvalmistehoidon yhteydessä. Bimatoprost/Timolol Stada -valmistetta on siksi käytettävä varoen afakiapotilaille, pseudofakiapotilaille joilla on mykiönkotelon takaosan repeämä, sekä potilaille, joilla on makulaedeeman tunnettuja riskitekijöitä (esim. silmäleikkaus, verkkokalvon laskimotukos, tulehduksellinen silmäsairaus ja diabeettinen retinopatia).

Bimatoprost/Timolol Stada -valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on aktiivinen silmänsisäinen tulehdus (esim. uveiitti), sillä tulehdus voi pahentua.

Iho

Alueilla, joilla bimatoprostin ja timololin yhdistelmää sisältävä liuos on toistuvasti kosketuksissa ihon pintaan, saattaa esiintyä karvankasvua. Onkin tärkeää, että Bimatoprost/Timolol Stada -valmistetta käytetään ohjeen mukaan eikä sitä päästetä valumaan poskelle tai muille ihoalueille.

Muut sairaudet

Bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on tulehduksellisia silmäsairauksia, uudissuoniglaukooma, tulehduksellinen glaukooma, sulkukulmaglaukooma, synnynnäinen glaukooma tai ahdaskulmaglaukooma.

Tutkimuksissa, joissa bimatoprostia (0,3 mg/ml) annettiin potilaille, joilla oli glaukooma tai kohonnut silmänpaine, silmään tapahtuvan tiheämmän annon (enemmän kuin yksi bimatoprostiannos vuorokaudessa) todettiin mahdollisesti heikentävän valmisteen silmänpainetta alentavaa vaikutusta. Potilaita, jotka käyttävät Bimatoprost/Timolol Stada -valmistetta muiden prostaglandiinianalogien kanssa, on seurattava silmänpaineen muutosten varalta.

Erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteella ei ole tehty.

Additiiviset vaikutukset, jotka johtavat hypotensioon ja/tai huomattavaan bradykardiaan, ovat mahdollisia, kun silmiin annosteltavaa beetasalpaajaliuosta annetaan samanaikaisesti suun kautta annettavien kalsiuminestäjien, guanetidiinin, beeta-adrenergisten salpaajien, parasympatomimeettien, rytmihäiriölääkkeiden (mukaan lukien amiodaroni) ja digitalisglykosidien kanssa.

Voimistunutta systeemistä beetasalpausta (esim. sydämen sykkeen hidastumista, masennusta) on raportoitu käytettäessä CYP2D6-estäjiä (esim. kinidiiniä, fluoksetiinia, paroksetiinia) samanaikaisesti timololin kanssa.

Beetasalpaajia sisältävien silmälääkkeiden ja adrenaliinin (epinefriinin) samanaikaisesta käytöstä johtuvaa mydriaasia on raportoitu ajoittain.

Raskaus

Ei ole olemassa riittävästi tietoa bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Bimatoprost/Timolol Stada -valmistetta ei saa käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä. Ks. kohdasta Annostus ja antotapa lisätietoja systeemisen imeytymisen vähentämisestä.

Bimatoprosti

Raskauden aikaisesta altistumisesta ei ole saatavilla riittävää kliinistä tietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta suurilla, emolle toksisilla annoksilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Timololi

Epidemiologisissa tutkimuksissa ei ole todettu epämuodostumia aiheuttavia vaikutuksia, mutta kohdunsisäisen kasvun hidastumisen riskiä on havaittu, kun beetasalpaajia on annettu suun kautta. Lisäksi vastasyntyneillä on todettu beetasalpauksen oireita (esim. bradykardiaa, hypotensiota, hengitysvaikeutta ja hypoglykemiaa), kun beetasalpaajia on annettu synnytykseen asti. Jos Bimatoprost/Timolol Stada -valmistetta annetaan synnytykseen asti, vastasyntyneen tilaa on seurattava huolellisesti ensimmäisinä elinpäivinä. Timololia koskevissa eläintutkimuksissa on todettu lisääntymistoksisuutta kliinisiä annoksia huomattavasti suuremmilla annoksilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Timololi

Beetasalpaajat erittyvät rintamaitoon. Timololia sisältäviä silmätippoja terapeuttisina annoksina käytettäessä on kuitenkin epätodennäköistä, että sitä erittyisi rintamaitoon siinä määrin, että se aiheuttaisi beetasalpauksen kliinisiä oireita imeväisillä. Ks. kohdasta Annostus ja antotapa lisätietoja systeemisen imeytymisen vähentämisestä.

Bimatoprosti

Ei tiedetä, erittyykö bimatoprosti ihmisen rintamaitoon, mutta se erittyy imettävän rotan maitoon. Imettävät äidit eivät saa käyttää Bimatoprost/Timolol Stada -valmistetta.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteen vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen.

Bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Muiden silmälääkkeiden tavoin Bimatoprost/Timolol Stada voi aiheuttaa tilapäistä näön sumentumista tippojen tiputtamisen jälkeen ja potilaan on ennen ajamista tai koneiden käyttöä odotettava näön selkenemistä.

Bimatoprostin ja timololin yhdistelmää sisältävä lääkevalmiste

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Bimatoprostin ja timololin yhdistelmän kerta-annosvalmisteen kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset rajoittuivat joko bimatoprostin ja timololin yhdistelmän moniannosvalmisteen tai yksittäisen vaikuttavan aineen, bimatoprostin tai timololin, yhteydessä aikaisemmin raportoituihin haittavaikutuksiin. Uusia, erityisesti bimatoprostin ja timololin yhdistelmän kerta-annosvalmisteeseen liittyviä haittavaikutuksia ei ole havaittu kliinisissä tutkimuksissa.

Useimmat bimatoprostin ja timololin yhdistelmän kerta-annosvalmisteen kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset olivat silmiin kohdistuvia, lieviä eivätkä yhdessäkään tapauksessa vakavia. Kliinisten tietojen perusteella tutkimuksesta, jossa annettiin bimatoprostin ja timololin yhdistelmän kerta-annosvalmistetta kerran vuorokaudesta 12 viikon ajan, yleisimmin raportoitu haittavaikutus oli sidekalvon verekkyys (tavallisesti erittäin vähäinen tai lievä, ja luultavasti ei-tulehduksellinen) noin 21 %:lla potilaista ja se johti lääkkeen käytön lopettamiseen 1,4 %:lla potilaista.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Taulukko 1 sisältää kaikkia bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteen valmistemuotoja (moni- ja kerta-annosvalmistetta) koskevissa kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiin tulon jälkeisessä vaiheessa raportoidut haittavaikutukset (haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä).

Alla esitettyjen mahdollisten haittavaikutusten yleisyys on määritetty seuraavasti:

Taulukko 1

¹ haittavaikutukset, joita havaittiin vain bimatoprostin ja timololin yhdistelmän kerta-annosvalmisteella

² haittavaikutukset, joita havaittiin vain bimatoprostin ja timololin yhdistelmän moniannosvalmisteella

Kuten muutkin paikallisesti annosteltavat silmälääkkeet, Bimatoprost/Timolol Stada (bimatoprosti ja timololi) imeytyy systeemiseen verenkiertoon. Timololin imeytyminen voi aiheuttaa samankaltaisia haittavaikutuksia kuin systeemisesti annosteltavien beetasalpaajien käytön yhteydessä on havaittu. Systeemisten haittavaikutusten ilmaantuvuus silmään tapahtuneen paikallisen annostelun jälkeen on pienempi kuin systeemisen annostelun jälkeen. Ks. kohdasta Annostus ja antotapa lisätietoja systeemisen imeytymisen vähentämisestä.

Alla taulukossa 2 on lueteltu muita haittavaikutuksia, joita on ilmennyt jommankumman vaikuttavan aineen (bimatoprostin tai timololin) käytön yhteydessä ja joita voi myös ilmetä bimatoprostin ja timololin yhdistelmän kerta-annos- tai moniannosvalmisteen käytön yhteydessä:

Taulukko 2

¹ haittavaikutukset, joita havaittiin käytettäessä timololia

² haittavaikutukset, joita havaittiin käytettäessä bimatoprostia

Fosfaattia sisältävien silmätippojen käytön yhteydessä raportoidut haittavaikutukset

Sarveiskalvon kalsifikaatiota on raportoitu hyvin harvinaisissa tapauksissa fosfaattia sisältävien silmätippojen käytön yhteydessä potilailla, joilla on merkittäviä sarveiskalvon vaurioita.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteen paikallinen yliannostus tai siihen liittyvä toksisuus on epätodennäköistä.

Bimatoprosti

Jos Bimatoprost/Timolol Stada -valmistetta otetaan vahingossa suun kautta, saattaa seuraavista tiedoista olla hyötyä: 2 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa hiirille ja rotille annettiin bimatoprostia suun kautta jopa 100 mg/kg/vrk, eikä minkäänlaista toksisuutta ilmaantunut. Tämä vastaa ihmisten annosta 8,1 mg/kg ja 16,2 mg/kg. Nämä annokset ovat vähintään 7,5-kertaisia verrattuna bimatoprostiannokseen, jonka 10 kg painava lapsi saisi niellessään vahingossa Bimatoprost/Timolol Stada -pakkauksen koko sisällön (90 kerta-annospakkausta x 0,4 ml; 36 ml) [(36 ml * 0,3 mg/ml bimatoprostia) / 10 kg; 1,08 mg/kg].

Timololi

Systeemisen timololiyliannostuksen oireita ovat bradykardia, hypotensio, bronkospasmi, päänsärky, heitehuimaus, hengenahdistus ja sydämenpysähdys. Munuaisten vajaatoimintapotilailla tehdyssä tutkimuksessa todettiin, ettei timololi ole helposti dialysoitavissa.

Yliannostustapauksessa annetaan oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Silmätautien lääkkeet, beetasalpaajat, ATC-koodi: S01ED51

Vaikutusmekanismi

Bimatoprost/Timolol Stada -valmisteessa on kahta vaikuttavaa ainetta: bimatoprostia ja timololia. Nämä aineet vähentävät kohonnutta silmänsisäistä painetta (IOP) toisiaan täydentävien vaikutusmekanismien kautta, ja niiden yhdistetty vaikutus on tehokkaampi kuin kummankaan yhdisteen vaikutus erikseen annettuna. Bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteen vaikutus alkaa nopeasti.

Bimatoprosti on voimakas silmänpainetta alentava vaikuttava aine. Se on synteettinen prostamidi, ja se muistuttaa rakenteellisesti prostaglandiinia F_2α (PGF_2α), joka ei vaikuta minkään tunnetun prostaglandiinireseptorin kautta. Bimatoprosti jäljittelee selektiivisesti hiljattain löydettyjen biosynteettisten prostamideiksi kutsuttujen aineiden vaikutuksia. Prostamidireseptorin rakennetta ei ole kuitenkaan vielä määritetty. Bimatoprostin vaikutusmekanismi, joka alentaa silmänpainetta ihmisellä, on trabekkelikudoksen kautta tapahtuvan kammionesteen poistumisen lisääminen sekä uveoskleraalisen ulosvirtauksen lisääminen.

Timololi on beeta₁- ja beeta₂-epäselektiivinen adrenergisten reseptorien salpaaja, jolla ei ole merkittävää sympatomimeettistä, sydänlihasta suoraan lamauttavaa tai paikallista anesteettista (kalvoa stabiloivaa) ominaisvaikutusta. Timololi alentaa silmänpainetta vähentämällä kammionesteen muodostusta. Sen vaikutusmekanismia ei ole määritetty tarkasti, mutta endogeenisen beeta-adrenergisen stimulaation aiheuttaman lisääntyneen syklisen AMP-synteesin estäminen on todennäköistä.

Kliiniset vaikutukset

Bimatoprostin ja timololin yhdistelmän kerta-annosvalmisteen ja bimatoprostin ja timololin yhdistelmän moniannosvalmisteen tehoa ja turvallisuutta verrattiin 12 viikkoa kestäneessä (kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, rinnakkaisryhmillä tehdyssä) kliinisessä tutkimuksessa glaukoomaa tai kohonnutta silmänpainetta sairastavilla potilailla. Bimatoprostin ja timololin yhdistelmän kerta-annosvalmisteen silmänpainetta alentava vaikutus ei ollut huonompi kuin bimatoprostin ja timololin yhdistelmän moniannosvalmisteen: huonomman silmän silmänpaineen keskimääräisen muutoksen lähtöarvosta (huonomman silmän silmänpaineella tarkoitetaan silmää, jonka keskimääräinen silmänpaine vuorokaudessa oli lähtötilanteessa korkeampi) hoitojen välisen eron 95 %:n luottamusvälin yläraja oli etukäteen määritellyllä 1,5 mmHg:n raja-alueella jokaisessa arviointipisteessä (0, 2 ja 8 tunnin kuluttua) viikolla 12 (ensisijainen analyysi) ja myös viikoilla 2 ja 6. Itse asiassa 95 %:n luottamusvälin yläraja ei ylittänyt arvoa 0,14 mmHg viikolla 12.

Molemmissa hoitoryhmissä huonomman silmän silmänpaine laski sekä tilastollisesti että kliinisesti merkitsevästi lähtöarvosta kaikkina seuranta-ajankohtina koko tutkimuksen ajan (p < 0,001). Huonomman silmän silmänpaineen keskimääräinen muutos lähtöarvosta oli bimatoprostin ja timololin yhdistelmän kerta-annosvalmistetta saaneessa ryhmässä -9,16…-7,98 mmHg ja bimatoprostin ja timololin yhdistelmän moniannosvalmistetta saaneessa ryhmässä -9,03…-7,72 mmHg tässä 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa.

Bimatoprostin ja timololin yhdistelmän kerta-annosvalmiste myös alensi keskimääräistä silmänpainetta ja huonomman silmän silmänpainetta yhtä tehokkaasti kuin bimatoprostin ja timololin yhdistelmän moniannosvalmiste kaikissa seurantapisteissä viikoilla 2, 6 ja 12.

Bimatoprostin ja timololin yhdistelmän moniannosvalmisteella tehtyjen tutkimusten perusteella bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteen silmänpainetta alentava vaikutus ei ole huonompi kuin liitännäishoitona annetun bimatoprostin (kerran vuorokaudessa) ja timololin (kahdesti vuorokaudessa).

Olemassa olevat bimatoprostin ja timololin yhdistelmän moniannosvalmistetta koskevat kirjallisuustiedot viittaavat siihen, että ilta-annos saattaa alentaa silmänpainetta tehokkaammin kuin aamuannos. Hoitomyöntyvyyden todennäköisyys on kuitenkin otettava huomioon, kun harkitaan joko aamu- tai ilta-annosta.

Pediatriset potilaat

Bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Bimatoprostia ja timololia sisältävä lääkevalmiste

Plasman bimatoprosti- ja timololipitoisuuksia määritettiin vaihtovuoroisessa tutkimuksessa, jossa verrattiin pelkästään yhdellä lääkeaineella annettua hoitoa bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmistehoitoon (moniannosvalmiste) terveillä koehenkilöillä. Yksittäisten aineosien systeeminen imeytyminen oli mitätöntä, eikä siihen vaikuttanut samanaikainen anto yhdessä lääkemuodossa.

Kahdessa 12 kuukauden bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmistetta (moniannosvalmiste) koskevassa tutkimuksessa, joissa mitattiin systeemistä imeytymistä, ei todettu yksittäisten aineosien kertymistä.

Bimatoprosti

Bimatoprosti imeytyy ihmisen sarveiskalvon ja kovakalvon läpi helposti in vitro. Systeeminen altistuminen silmään annetulle bimatoprostille on erittäin vähäistä eikä kumuloitumista tapahdu. Kun yksi tippa 0,03-prosenttista bimatoprostia oli tiputettu kerran päivässä molempiin silmiin kahden viikon ajan, huippupitoisuudet veressä saavutettiin 10 minuutin kuluttua annosta ja pitoisuudet laskivat määritysrajan (0,025 ng/ml) alle puolessatoista tunnissa annosta. Plasman huippupitoisuuden keskiarvot (C_max) ja pitoisuus-aika-käyrän alle jäävät pinta-alat (AUC_0-24h) olivat samanlaiset 7. ja 14. päivänä, eli noin 0,08 ng/ml ja 0,09 ng * h/ml, osoittaen, että lääkkeen vakaa pitoisuus saavutettiin annostelun ensimmäisellä viikolla.

Bimatoprosti jakaantuu kohtalaisesti elimistön kudoksiin, ja ihmisen systeeminen vakaan tilan jakaantumistilavuus oli 0,67 l/kg. Ihmisveressä bimatoprostia esiintyy lähinnä plasmassa. Bimatoprostista sitoutuu plasman proteiineihin noin 88 %.

Verenkierrossa havaitaan pääasiallisesti bimatoprostia sen päästyä verenkiertoon silmään annostelun jälkeen. Sen jälkeen bimatoprostille tapahtuu oksidaatio, N-de-etylaatio ja glukuronidaatio, jotka saavat aikaan monenlaisia metaboliitteja.

Bimatoprosti eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta. Terveille vapaaehtoisille laskimoon annetusta lääkkeestä jopa 67 % erittyi virtsaan, 25 % ulosteisiin. Eliminaation puoliintumisaika, laskettuna laskimoon annosta, oli noin 45 minuuttia ja veren kokonaispuhdistuma oli 1,5 l/h/kg.

Ominaisuudet iäkkäillä

Kahdesti päivässä tapahtuneen bimatoprostin (0,3 mg/ml) annostelun jälkeen bimatoprostin AUC_0‑24h-keskiarvo oli 0,0634 ng * h/ml iäkkäillä potilailla (≥ 65-vuotiaat). Se oli huomattavasti korkeampi kuin vastaava arvo (0,0218 ng * h/ml) nuorilla terveillä aikuisilla. Tätä löydöstä ei kuitenkaan voida pitää kliinisesti merkittävänä, sillä sekä iäkkäiden että nuorten systeeminen altistus oli erittäin vähäinen silmään annostelun jälkeen. Bimatoprostia ei kertynyt vereen pitkäaikaisemmassakaan käytössä, ja sen turvallisuusprofiili oli samanlainen sekä iäkkäillä että nuorilla.

Timololi

Kun kaihileikkauspotilaille annosteltiin silmään 0,5-prosenttista silmätippaliuosta, timololin huippupitoisuus oli 898 ng/ml kammionesteessä tunnin kuluttua annostelusta. Osa annoksesta imeytyy systeemisesti, jolloin se metaboloituu suureksi osaksi maksassa. Timololin puoliintumisaika plasmassa on n. 4–6 tuntia. Timololi metaboloituu osittain maksassa, ja timololi ja sen metaboliitit eliminoituvat munuaisten kautta. Timololi ei sitoudu paljonkaan plasman proteiineihin.

Bimatoprostia ja timololia sisältävä lääkevalmiste

Bimatoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteen (moniannosvalmiste) toistuvaan annosteluun liittyvissä silmien toksisuustutkimuksissa ei todettu erityistä vaaraa ihmisille. Lääkkeen yksittäisten aineiden silmään ja koko elimistöön liittyvät turvallisuusprofiilit on selvitetty hyvin.

Bimatoprosti

Farmakologista turvallisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Jyrsijöillä tehdyissä tutkimuksissa todettiin lajikohtaisia keskenmenoja systeemisten altistustasojen ollessa 33–97-kertaisia verrattuna ihmisen silmään annostellun lääkkeen aikaansaamiin altistustasoihin.

Kun apinoiden silmiin annosteltiin bimatoprostia ≥ 0,03 %:n pitoisuuksina päivittäin 1 vuoden ajan, se lisäsi värikalvon pigmentaatiota sekä aiheutti korjautuvia annosriippuvaisia periokulaarisia muutoksia, joista tyypillisiä olivat esiin työntyvä ylempi ja/tai alempi sulcus sekä suurentunut luomirako. Syynä värikalvon pigmentaation lisääntymiseen näyttää olevan melaniinituotannon stimulaatio melanosyyteissä eikä melanosyyttien lukumäärän lisääntyminen. Toiminnallisia tai mikroskooppisia periokulaarisiin vaikutuksiin liittyviä muutoksia ei ole todettu, eikä periokulaaristen muutosten toimintamekanismia tunneta.

Timololi

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymistoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Natriumkloridi
Dinatriumfosfaattiheptahydraatti
Sitruunahappomonohydraatti
Suolahappo tai natriumhydroksidi (pH:n säätöön)
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Ei oleellinen.

Avaamaton valmiste: 2 vuotta

Pussin avaamisen jälkeen: 7 päivää

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita. Säilytä kerta-annospakkaukset pussissa ja pahvikotelossa. Herkkä valolle.

Valmiste on käytettävä heti kerta-annospakkauksen avaamisen jälkeen.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BIMATOPROST/TIMOLOL STADA silmätipat, liuos, kerta-annospakkaus
0,3 mg/ml+5 mg/ml (L:ei) 30 x 0,4 ml (12,28 €), 90 x 0,4 ml (34,80 €)

PF-selosteen tieto

LDPE-muovista valmistetut kerta-annospakkaukset kuorittavassa PET/alumiini/PE-pussissa, joka sisältää 5 kerta-annospakkausta.

Yksi kerta-annospakkaus sisältää 0,4 ml liuosta.

Seuraavat pakkauskoot ovat saatavilla:
30 x 0.4 ml (6 pussia, jotka sisältävät kukin 5 kerta-annospakkausta)
90 x 0.4 ml (18 pussia, jotka sisältävät kukin 5 kerta-annospakkausta)

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas ja väritön liuos, käytännössä ilman näkyviä partikkeleita (pH 6,80–7,80, osmolaliteetti 250–330 mOsmol/kg).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

BIMATOPROST/TIMOLOL STADA silmätipat, liuos, kerta-annospakkaus
0,3 mg/ml+5 mg/ml 30 x 0,4 ml, 90 x 0,4 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Glaukooma (114).
• Peruskorvaus (40 %).

S01ED51

22.01.2024