METALYSE injektiokuiva-aine, liuosta varten 5000 U

Metalyse 5 000 U (25 mg) injektiokuiva‑aine, liuosta varten
Yksi injektiopullo sisältää 5 000 yksikköä (25 mg) tenekteplaasia.

1 ml käyttövalmista liuosta sisältää 1 000 U (5 mg) tenekteplaasia.

Tenekteplaasin voimakkuus ilmaistaan yksikköinä (U) käyttäen viitestandardia, joka on spesifinen tenekteplaasille eikä ole verrattavissa yksiköihin, joita käytetään muiden trombolyyttien yhteydessä.

Tenekteplaasi on fibriinispesifinen plasminogeenin aktivaattori, joka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasolulinjassa yhdistelmä‑DNA‑tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva‑aine, liuosta varten.

Metalyse on tarkoitettu aikuisille akuutin iskeemisen aivohalvauksen (AIS) trombolyysiin. Hoito aloitetaan, jos oireiden alkamisesta on kulunut alle neljä ja puoli tuntia ja kallonsisäinen verenvuoto on suljettu pois.

Hoitoa saavat määrätä ainoastaan trombolyysihoitoon perehtyneet lääkärit, joilla on käytettävissään hoidon seurantaan tarvittavat tilat ja välineet.

Annostus

Metalyse‑hoitoa saavat määrätä ainoastaan neurovaskulaariseen hoitoon ja trombolyysihoitoon perehtyneet lääkärit, joilla on käytettävissään hoidon seurantaan tarvittavat tilat ja välineet, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Metalyse‑hoito pitää aloittaa niin aikaisin kuin mahdollista ja viimeistään 4,5 tunnin sisällä oireiden alkamisesta, ja sen jälkeen kun kallonsisäinen verenvuoto on suljettu pois asianmukaisilla kuvantamistutkimuksilla, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. Hoidon vaikutus on riippuvainen ajasta, joten aikaisemmin aloitettu hoito suurentaa suotuisan hoitotuloksen todennäköisyyttä.

Tenekteplaasivalmisteen asianmukainen annosmuoto on valittava huolellisesti ja käyttöaiheen mukaisesti. Tenekteplaasin 25 mg:n annosmuoto on tarkoitettu käytettäväksi ainoastaan akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoitoon.

Metalyse annetaan potilaan painon perusteella, ja suurin sallittu kerta-annos akuutin iskeemisen aivohalvauksen käyttöaiheessa on 5 000 U (25 mg tenekteplaasia).
Tenekteplaasihoidon hyöty-riskisuhde on arvioitava huolellisesti potilailla, joiden paino on 50 kg tai alle, koska saatavilla on vain vähän tietoa.

Oikean kokonaisannoksen antamiseksi tarvittava määrä voidaan laskea seuraavasta kaaviosta:

Iäkkäät (> 80 vuotta)
Metalyse‑valmistetta on annettava varoen iäkkäille (> 80 vuotta) suurentuneen verenvuotoriskin takia (ks. tietoa verenvuodosta kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Metalyse‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18‑vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Muu hoito

Tämän hoito-ohjelman turvallisuutta ja tehoa hepariinin tai verihiutaleiden aggregaatiota estävien lääkkeiden, kuten asetyylisalisyylihapon, kanssa ensimmäisten 24 tunnin aikana Metalyse-hoidon antamisen jälkeen ei ole tutkittu riittävästi. Siksi laskimoon annettavan hepariinin tai verihiutaleiden aggregaatiota estävien lääkkeiden, kuten asetyylisalisyylihapon, antoa on vältettävä ensimmäisten 24 tunnin ajan Metalyse-hoidon antamisen jälkeen suurentuneen verenvuotoriskin takia.

Jos hepariinin anto johonkin muuhun käyttöaiheeseen on välttämätöntä, ihon alle annettavaa annosta 10 000 IU/vrk ei saa ylittää.

Antotapa

Käyttökuntoon saatettu liuos tulee antaa laskimoon, ja se on tarkoitettu käytettäväksi heti. Käyttökuntoon saatettu liuos on kirkas ja väritön tai hiukan kellertävä.

Tarvittava annos tulee antaa kerralla laskimoboluksena noin 5–10 sekunnissa.

Tenekteplaasin 40 mg:n ja 50 mg:n injektipulloja ei ole tarkoitettu käytettäväksi akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille tai gentamisiinille (hyvin pieni jäämä valmistusprosessista).

Lisäksi Metalyse on vasta‑aiheinen seuraavissa tilanteissa, koska trombolyysihoitoon liittyy lisääntynyt vuotoriski:

• merkittävä vuotohäiriö joko samanaikaisesti tai viimeisen 6 kuukauden aikana
• tehokas antikoagulaatiohoito (esim. INR > 1,3) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, alakohta ”Verenvuoto”)
• tiedossa oleva tai epäilty aiempi kallonsisäinen verenvuoto
• lukinkalvonalaiseen verenvuotoon viittaavat oireet, vaikka TT-kuvauksen tulokset olisivat normaalit
• vaikea aivohalvaus kliinisesti arvioituna (esim. NIHSS > 25) ja/tai asianmukaisen kuvantamistutkimuksen perusteella
• akuutti iskeeminen aivohalvaus, johon ei ole liittynyt invalidisoivaa neurologista puutosta, tai oireiden nopea lieventyminen ennen injektion aloittamista
• aiempi keskushermostovaurio (esim. kasvain, aneurysma, aivo- tai selkäydinleikkaus)
• tiedossa oleva verenvuototaipumus
• vaikea hoitamaton valtimoiden hypertensio
• suuri leikkaus, parenkyymielimen biopsia tai merkittävä trauma viimeisten 2 kuukauden aikana
• tuore pään tai kallon vamma
• pitkäaikainen kardiopulmonaalinen elvytys (> 2 minuuttia) viimeisen 2 viikon aikana
• akuutti perikardiitti ja/tai subakuutti bakteeriendokardiitti
• akuutti haimatulehdus
• vaikea maksan toimintahäiriö kuten maksan vajaatoiminta, maksakirroosi, kohonnut porttilaskimopaine (ruokatorven suonikohjut) ja aktiivinen hepatiitti
• aktiivinen peptinen haava
• valtimoaneurysma ja tiedossa oleva valtimo‑/laskimoepämuodostuma
• neoplasma, johon liittyy suurentunut vuotoriski
• iskeemisen kohtauksen oireet, jotka ovat alkaneet yli 4,5 tuntia ennen injektiota, tai oireiden alkamisajankohta ei ole tiedossa mutta ne ovat saattaneet alkaa yli 4,5 tuntia aikaisemmin
• kouristuskohtaus aivohalvauksen alkaessa
• hepariinin anto viimeisten 48 tunnin aikana, ja laboratorion normaalin viitealueen ylärajaa suurempi tromboplastiiniaika
• aiempi aivohalvaus ja samanaikainen diabetes
• aiempi aivohalvaus viimeisten 3 kuukauden aikana
• trombosyyttiarvo alle 100 000/mm³
• systolinen verenpaine > 185 mmHg tai diastolinen verenpaine > 110 mmHg, tai verenpaineen laskeminen raja-arvoihin vaatii aggressiivista hoitoa (laskimoon annettavaa lääkitystä)
• verenglukoosi < 50 mg/dl tai > 400 mg/dl (< 2,8 mM tai > 22,2 mM).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Trombolyysihoito vaatii riittävää seurantaa. Metalyse-valmistetta tulee käyttää vain sellaisten koulutettujen lääkärien valvonnassa ja seurannassa, joilla on kokemusta neurovaskulaarisesta hoidosta ja trombolyysihoidoista sekä riittävät välineet ja tilat sen seuraamiseen. Diagnostiset etätoimenpiteet voidaan katsoa asianmukaisiksi käyttöaihetta vahvistettaessa, ks. kohdat Käyttöaiheet ja Annostus ja antotapa.

Verenvuoto

Verenvuoto on tenekteplaasihoidon aikana yleisimmin esiintynyt komplikaatio. Muiden veren hyytymiseen tai verihiutaleiden toimintaan vaikuttavien lääkeaineiden (esim. hepariinin) samanaikainen käyttö saattaa myötävaikuttaa verenvuotoon, ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Vasta-aiheet. Kun fibriiniä liuotetaan tenekteplaasihoidon aikana, vuotoa saattaa esiintyä tuoreessa pistoskohdassa. Tästä syystä trombolyyttisen hoidon yhteydessä on huolellisesti tarkkailtava kaikkia mahdollisia verenvuotokohtia (esim. katetrin sisäänpanokohdat, valtimoiden ja laskimoiden pistoskohdat, suoniviilto- ja neulan pistoskohdat). Joustamattomien katetrien ja samoin lihaksensisäisten injektioiden käyttämistä ja potilaan tarpeetonta käsittelyä pitää välttää tenekteplaasihoidon aikana.

Jos esiintyy vakavaa vuotoa, erityisesti aivoverenvuotoa, käynnissä oleva hepariinin anto pitää lopettaa heti. Protamiinin antoa tulee harkita, jos hepariinia on annettu neljän tunnin sisällä ennen vuodon alkamista. Niille harvoille potilaille, jotka eivät reagoi näihin konservatiivisiin toimenpiteisiin, verensiirtovalmisteiden harkittu käyttö saattaa olla tarpeen. Kryopresipitaatin, tuoreen jäädytetyn plasman ja verihiutaleiden siirtoa tulee harkita, ja niiden tarve pitää arvioida uudelleen kliinisesti ja laboratoriokokein jokaisen antokerran jälkeen. Kryopresipitaatti‑infuusion yhteydessä fibrinogeenin tavoitetaso on 1 g/l. Antifibrinolyyttiset aineet tulevat kyseeseen viimeisenä vaihtoehtona.

Seuraavissa tilanteissa tenekteplaasihoidon riski saattaa olla suurentunut ja sen suhde odotettavissa olevaan hyötyyn tulee punnita:

• Äskettäin saatu lihaksensisäinen injektio tai pieni trauma, suurten verisuonten punktio tai elvytyksen yhteydessä annettu sydänhieronta
• Tilat, joihin liittyy suurentunut verenvuotoriski ja joita ei ole mainittu kohdassa Vasta-aiheet
• Alhainen kehon paino < 60 kg
• Suun kautta otettavia antikoagulantteja saavat potilaat: Metalysen käyttöä voidaan harkita, kun asianmukaiset tutkimukset osoittavat, että koagulaatiojärjestelmään ei kohdistu kliinisesti merkittävää vaikutusta (esim. K‑vitamiiniantagonisteilla INR ≤ 1,3 tai muita suun kautta otettavia antikoagulantteja koskevat muut olennaiset koetulokset ovat viitealueen ylärajan alapuolella), ks. kohta Vasta-aiheet.

Aivojen sisäinen verenvuoto on merkittävin akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidon yhteydessä esiintyvä haittavaikutus (jopa 19 %:lla potilaista ilman yleisen sairastavuuden tai kuolleisuuden lisääntymistä).
Metalyse-valmisteen käyttö voi suurentaa kallonsisäisen aivoverenvuodon riskiä potilailla, joilla on akuutti iskeeminen aivohalvaus.

Tämä koskee erityisesti seuraavia tapauksia:

• Kaikki tilanteet, joihin liittyy suuri verenvuodon riski, mukaan lukien kohdassa Vasta-aiheet mainitut tilanteet.
• Hoidon aloittaminen myöhäisessä vaiheessa oireiden alkamisen jälkeen. Näin ollen Metalyse-hoidon aloittamisessa ei pidä viivytellä.
• Asetyylisalisyylihappoa (ASA) esilääkityksenä saaneilla potilailla voi olla suurempi aivojen sisäisen verenvuodon riski etenkin, jos Metalyse-hoito aloitetaan viiveellä.
• Nuorempiin potilaisiin verrattuna hyvin iäkkäiden (yli 80‑vuotiaiden) potilaiden hoitotulokset voivat olla jonkin verran huonompia hoidosta riippumatta, ja näillä potilailla trombolyysihoitoon voi liittyä suurentunut aivojen sisäisen verenvuodon riski. Yleisesti ottaen trombolyysihoidon hyöty-riskisuhde on iäkkäillä potilailla positiivinen. Akuutin iskeemisen aivohalvauksen saaneiden potilaiden trombolyysihoito on arvioitava yksilöllisen hyöty-riskisuhteen perusteella.

Hoitoa ei saa aloittaa, jos oireiden alkamisesta, on kulunut yli 4,5 tuntia. Tällöin hyöty-riskisuhde on epäsuotuisa pääasiassa seuraavien seikkojen vuoksi:

• hoidon positiiviset vaikutukset vähenevät ajan mittaan
• kuolleisuus lisääntyy etenkin potilailla, jotka ovat saaneet aiemmin ASA-hoitoa
• oireisen verenvuodon riski suurenee.

Verenpaineen seuranta

Verenpainetta on seurattava jopa 24 tunnin ajan tenekteplaasihoidon jälkeen. Laskimoon annettavaa verenpainelääkitystä suositellaan, jos potilaan systolinen verenpaine on > 180 mmHg tai diastolinen verenpaine on > 105 mmHg.

Erityisryhmät, joiden kohdalla hyöty-riskisuhde on huonompi

Hyöty-riskisuhteen katsotaan olevan huonompi potilailla, joilla on aiemmin ollut aivohalvaus, tai joilla on huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes. Tästä huolimatta hyöty-riskisuhde on positiivinen.

Aivohalvauspotilailla suotuisan hoitotuloksen todennäköisyyttä pienentävät pidempi aika oireiden alkamisen ja trombolyysihoidon välillä, korkea ikä, aivohalvauksen vaikeusaste ja korkea verenglukoosi hoitoon saavuttaessa. Nämä myös suurentavat vaikean toimintahaitan ja kuoleman tai oireisen kallonsisäisen verenvuodon todennäköisyyttä hoidosta riippumatta.

Aivojen turvotus

Iskemia-alueen reperfuusio saattaa aiheuttaa infarktialueella aivojen turvotusta.

Yliherkkyys/Toistuva annostelu

Vaikuttava aine tenekteplaasi, gentamisiini (jäämä valmistusprosessista) tai mikä tahansa apuaineista voi aiheuttaa Metalyse-valmisteen antoon liittyviä immuunivälitteisiä yliherkkyysreaktioita, ks. kohdat Vasta-aiheet ja Apuaineet.

Tenekteplaasimolekyylille ei ole todettu pysyvää vasta‑ainemuodostusta hoidon jälkeen. Tenekteplaasin toistuvasta annostelusta ei kuitenkaan ole systemaattista kokemusta.

Myös muun kuin immunologisen mekanismin kautta välittyvien yliherkkyysreaktioiden riski on olemassa.

Angioedeema on yleisin Metalyse-hoidon yhteydessä ilmoitettu yliherkkyysreaktio. Akuutin iskeemisen aivohalvauksen käyttöaihe ja/tai ACE:n estäjien samanaikainen käyttö voivat suurentaa tätä riskiä. Metalyse-hoitoa saavia potilaita on seurattava angioedeeman varalta hoidon aikana ja jopa 24 tunnin ajan valmisteen annon jälkeen.
Jos potilaalle kehittyy vaikea yliherkkyysreaktio (esim. angioedeema), asianmukainen hoito on aloitettava viipymättä. Hoitoon voi sisältyä potilaan intubaatio.

Pediatriset potilaat

Tietoja Metalyse-valmisteen turvallisuudesta ja tehosta alle 18 vuoden ikäisillä lapsilla ei ole saatavilla. Näin ollen Metalysen käyttöä alle 18 vuoden ikäisten lasten hoitoon ei suositella.

Varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia Metalyse-valmisteen ja akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa yleisesti käytettävien lääkevalmisteiden välillä ei ole tehty.

Hyytymistekijöihin tai trombosyyttien toimintaan vaikuttavat lääkkeet

Hyytymistekijöihin tai trombosyyttien toimintaan vaikuttavat lääkevalmisteet voivat lisätä vuotoriskiä ennen tenekteplaasihoitoa, sen aikana tai sen jälkeen, ja niiden käyttöä on vältettävä ensimmäisten 24 tunnin ajan akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidon jälkeen, ks. kohta Vasta-aiheet.

ACE:n estäjät

Samanaikainen ACE:n estäjähoito voi suurentaa yliherkkyysreaktioiden riskiä, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Julkaistuissa akateemisissa, satunnaistetuissa tutkimuksissa, joihin osallistui yli 2 000 tenekteplaasihoitoa saanutta potilasta, ei todettu mitään kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia muiden sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joita käytetään yleisesti akuutin iskeemisen aivohalvauksen saaneille potilaille.

Raskaus

On vain vähän tietoja Metalysen käytöstä raskaana oleville naisille.
Tenekteplaasia koskevien ei‑kliinisten tietojen mukaan emoilla on havaittu vaikuttavan aineen tunnetusta farmakologisesta vaikutuksesta johtuvaa verenvuotoa ja sekundaarista kuolleisuutta ja muutamassa tapauksessa keskenmeno ja sikiön resorptio (vaikutuksia on havaittu vain toistuvien annosten yhteydessä). Tenekteplaasin ei katsota olevan teratogeeninen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Hoidosta koituvaa hyötyä on verrattava raskauden aikaisiin mahdollisiin riskeihin.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö tenekteplaasi ihmisen rintamaitoon.
Varovaisuutta on noudatettava annettaessa Metalyse‑valmistetta imettäville äideille, ja on päätettävä, pitäisikö imetys lopettaa ensimmäisten 24 tunnin ajaksi Metalysen antamisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Hedelmällisyyttä koskevia kliinisiä tietoja ja ei‑kliinisiä tutkimuksia ei ole saatavilla tenekteplaasin (Metalysen) osalta.

Ei merkityksellinen.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Verenvuoto on yleisin tenekteplaasin käyttöön liittyvä haittavaikutus. Verenvuoto voi olla tyypiltään pinnallista pistoskohdassa tai sisäistä millä tahansa kehon alueella tai missä tahansa kehon ontelossa.
Kuolemantapauksia ja pysyvää vammautumista on raportoitu potilailla, joilla on esiintynyt verenvuotoa.

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Alla luetellut haittavaikutukset on luokiteltu yleisyyden ja elinjärjestelmien mukaisesti. Yleisyys on määritelty käyttäen seuraavaa tapaa: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Lukuun ottamatta akuutin sydäninfarktin käyttöaiheessa haittavaikutuksena esiintyvää reperfuusioarytmiaa ja akuutin iskeemisen aivohalvauksen käyttöaiheessa haittavaikutuksena esiintyvän kallonsisäisen verenvuodon yleisyyttä ei ole lääketieteellistä syytä olettaa, että Metalyse-valmisteen turvallisuusprofiili akuutin iskeemisen aivohalvauksen käyttöaiheessa olisi erilainen kuin akuutin sydäninfarktin käyttöaiheessa.

Taulukossa 1 esitetään haittavaikutusten yleisyys

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet

Yliannostukseen saattaa liittyä lisääntynyt vuotoriski.

Hoito

Vaikean, pitkittyneen vuodon ollessa kyseessä tulee harkita korvaushoitoa (plasma, verihiutaleet), ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antitromboottiset lääkeaineet, entsyymit, ATC‑koodi: B01A D11

Vaikutusmekanismi

Tenekteplaasi on rekombinantti fibriinispesifinen plasminogeeniaktivaattori, joka saadaan luonnollisesta kudoksen plasminogeeniaktivaattorista (tPA) muuntamalla proteiinin rakennetta kolmessa kohdassa. Se sitoutuu verihyytymän fibriiniosaan ja muuttaa plasminogeenin plasmiiniksi, joka hajottaa hyytymän fibriinirakenteen. Tenekteplaasi on luonnollista tPA:ta fibriinispesifisempi ja sillä on suurempi resistenssi endogeenisen estäjän (PAI‑1) inaktivoivaa vaikutusta kohtaan.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tenekteplaasin annon jälkeen on havaittu annoksesta riippuvaista α2‑antiplasmiinin (verenkierrossa esiintyvän plasmiinin estäjän) kulutusta ja sen seurauksena systeemisen plasmiinitason nousua. Tämä havainto on sopusoinnussa sen vaikutuksen kanssa, johon plasminogeenin aktivaatiolla pyritään. Suurimmalla tenekteplaasi‑annoksella (10 000 U, joka vastaa 50 mg:aa) hoidetuilla potilailla todettiin fibrinogeenin vähentyminen alle 15 % ja plasminogeenin alle 25 %. Fibrinogeenin ja plasminogeenin väheneminen alteplaasilla oli noin 50 %. Kliinisesti merkittävää vasta‑ainemuodostusta ei todettu 30 päivän kohdalla.

Kliininen teho ja turvallisuus

AcT-tutkimus

Alteplaasia ja tenekteplaasia vertaileva tutkimus (AcT) oli tutkimusasetelmaltaan pragmaattinen, rekisteripohjainen, prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu, avoin tutkimus, jossa päätetapahtuman arviointi oli sokkoutettu ja jossa laskimoon annettavaa tenekteplaasia verrattiin laskimoon annettavaan alteplaasiin. Tavoitteena oli saada näyttöä tenekteplaasin yhdenveroisuudesta alteplaasiin nähden akuutin iskeemisen aivohalvauksen saaneilla potilailla, joiden hoito aloitettiin 4,5 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta, ja jotka soveltuivat nykysuositusten mukaisesti muilta osin laskimonsisäiseen trombolyysihoitoon. Tutkimuksen ensisijainen tulostapahtuma saavutettiin, sillä tenekteplaasiannoksen 0,25 mg/kg (enintään 25 mg) yhdenveroisuus verrattuna alteplaasiannokseen 0,9 mg/kg (enintään 90 mg) osoitettiin: 296 (36,9 %) tenekteplaasiryhmän 802 potilaasta ja 266 (34,8 %) alteplaasiryhmän 765 potilaasta saavutti mRS-pistearvon 0–1 päivien 90–120 kohdalla (mukauttamaton riskien ero 2,1 % [95 %:n lv: 2,6–6,9]. mITT- ja mPP-populaatioiden tulokset olivat samankaltaisia.

Tärkeimpiä turvallisuustuloksia olivat oireinen aivojen sisäinen verenvuoto, orolingvaalinen angioedeema ja verensiirtoa vaativa kallonulkoinen verenvuoto, kaikki esiintyen 24 tunnin sisällä trombolyysihoidosta, sekä mistä tahansa syystä johtuva kuolema 90 vuorokauden sisällä.

24 tunnin sisällä ilmaantuneiden oireisten aivojen sisäisten verenvuotojen yleisyydessä ei ollut merkityksellisiä eroja. Kuvantamistutkimuksella määritettyjen kallonsisäisten verenvuotojen (arvioitiin oirestatuksen ja potilaan saaman hoidon suhteen sokkoutettuna) yleisyydessä ei ollut ryhmien välisiä eroja, ja kuvantamistutkimuksella määritettyjen tyypin 2 parenkymaalisten hematoomien (eli hematooma, joka kattaa ≥ 30 % infarktialueesta ja johon liittyy selkeä massavaikutus) yleisyys oli samaa luokkaa tutkimuksessa todettujen oireisten aivojen sisäisten verenvuotojen yleisyyden kanssa. 90 vuorokauden kuolleisuudessa ei ollut merkityksellisiä eroja, kun hoidosta oli kulunut 90 vuorokautta. Orolingvaalinen angioedeema ja verensiirtoa vaatineet perifeeriset verenvuodot olivat harvinaisia ja suurin piirtein yhtä yleisiä molemmissa ryhmissä (ks. taulukko 2).

Taulukko 2. Tärkeimpien turvallisuustulosten ilmaantuvuus tenekteplaasi- ja alteplaasiryhmissä.

EXTEND-IA TNK -tutkimus

EXTEND-IA TNK -tutkimus suunniteltiin arvioimaan, onko tenekteplaasi yhdenveroinen alteplaasin kanssa reperfuusion saavuttamisessa ensimmäisessä angiografiassa, kun sitä annetaan 4,5 tunnin sisällä iskeemisen aivohalvauksen alkamisesta potilaille, joille on tarkoitus antaa endovaskulaarista hoitoa.

Potilaat, joilla oli iskeeminen aivohalvaus kallonsisäisen sisemmän kaulavaltimon, kallonpohjavaltimon tai keskimmäisen aivovaltimon tukoksen vuoksi, ja joille voitiin tehdä trombektomia, satunnaistettiin saamaan tenekteplaasia 0,25 mg/kg tai alteplaasia 0,9 mg/kg 4,5 tunnin sisällä oireiden alkamisesta. Kummassakin hoitoryhmässä oli 101 potilasta. Ensisijainen tulostapahtuma oli yli 50 %:n reperfuusio kyseisellä iskemia-alueella tai ei poistettavissa olevaa verihyytymää ensimmäisen angiografia-arvioinnin ajankohtana. Tenekteplaasin yhdenveroisuus ja sen jälkeen paremmuus testattiin.

Ensisijainen tulostapahtuma saavutettiin 22 %:lla tenekteplaasia saaneista potilaista ja 10 %:lla alteplaasia saaneista potilaista (ilmaantuvuuksien ero 12 %; 95 %:n lv 2, 21; ilmaantuvuuksien suhde 2,2; 95 %:n lv 1,1, 4,4).

Toissijaisiin tulostapahtumiin sisältyi mRS-pistearvo 90 vuorokauden kohdalla.
mRS-pistearvon 0–1 saavuttaneiden potilaiden osuus 90 vuorokauden kohdalla oli tenekteplaasiryhmässä 51 % ja alteplaasiryhmässä 43 % (mukautettu ilmaantuvuuksien suhde 1,2; 95 %:n lv 0,9–1,6).

Oireinen aivoverenvuoto kehittyi 1 %:lle potilaista kummassakin ryhmässä. Tenekteplaasiryhmässä ilmeni 10 (10 %) kuolemaa ja alteplaasiryhmässä 18 (18 %) kuolemaa, mikä ei ollut merkitsevää ennalta määritetyssä logistisessa regressioanalyysissa. Useimmat kuolemat liittyivät merkittävän aivohalvauksen etenemiseen (tenekteplaasiryhmässä 9 ja alteplaasiryhmässä 14). Tenekteplaasi 0,25 mg/kg -hoidon turvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin alteplaasi 0,9 mg/kg -hoidon.

Useissa ei-interventionaalisissa tutkimuksissa tenekteplaasia (0,25 mg/kg) verrattiin alteplaasiin (0,9 mg/kg) akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa, johon liittyi tai ei liittynyt suuren verisuonen tukos (LVO), 4,5 tunnin sisällä oireiden alkamisesta. Näistä havainnointitutkimuksista raportoitiin mukautetut (tai alttiuspisteiden perusteella kaltaistetut) arviot, ja niihin otettiin yhteensä > 2 900 potilasta, joilla oli akuutti iskeeminen aivohalvaus (tutkimuksista, joissa yli 100 potilasta sai tenekteplaasihoitoa). Tutkimuksissa tenekteplaasin turvallisuus- ja tehokkuusprofiilin raportoitiin johdonmukaisesti olevan samankaltainen alteplaasiin verrattuna.

Imeytyminen ja jakautuminen

Tenekteplaasi on laskimoon annettava rekombinanttiproteiini, joka aktivoi plasminogeenin. Kun 30 mg tenekteplaasia annettiin boluksena laskimoon potilaille, joilla oli akuutti sydäninfarkti, tenekteplaasin alun perin arvioitu pitoisuus plasmassa oli 6,45 ± 3,60 mikrog/ml (keskiarvo ± keskihajonta). Jakautumisvaihe kattaa 31 % ± 22 % – 69 % ± 15 % (keskiarvo ± keskihajonta) kokonais‑AUC‑arvosta 5–50 mg annosten jälkeen.

Tiedot kudoksiin jakautumisesta on saatu tutkimuksista, joissa radioaktiivisesti merkittyä tenekteplaasia annettiin rotille. Tenekteplaasi kulkeutui pääasiallisesti maksaan. Ei ole tiedossa, sitoutuuko tenekteplaasi ja missä määrin plasmaproteiineihin ihmisellä. Laskennallinen keskiviipymä elimistössä on noin 1 h ja vakaan tilan jakautumistilavuuden keskiarvo (± keskihajonta) 6,3 ± 2 l – 15 ± 7 l.

Biotransformaatio

Tenekteplaasi poistuu verenkierrosta sitoutumalla maksan spesifisiin reseptoreihin ja metaboloitumalla sitten pieniksi peptideiksi. Sitoutuminen maksan reseptoreihin on kuitenkin vähäisempää kuin luonnollisen tPA:n, ja puoliintumisaika on siksi pidempi.

Eliminaatio

Sydäninfarktipotilaille kerralla bolusinjektiona annettu tenekteplaasi eliminoituu plasmasta kaksivaiheisesti. Tenekteplaasin puhdistuma ei ole annoksesta riippuvaa terapeuttisella annosalueella. Initiaalisen, dominoivan vaiheen puoliintumisaika on 24 ± 5,5 (k.a. ± SD) minuuttia, mikä on 5 kertaa pidempi kuin luonnollisella tPA:lla. Terminaalinen puoliintumisaika on 129 ± 87 minuuttia ja plasmapuhdistuma on 119 ± 49 ml/min.

Tenekteplaasipuhdistuma lisääntyi kohtalaisesti painon lisääntyessä ja ikääntyminen vähensi puhdistumaa hieman. Naisilla on yleensä pienempi puhdistuma kuin miehillä, mikä voidaan selittää sillä, että naiset ovat yleensä kevyempiä.

Lineaarisuus/ei‑lineaarisuus

AUC‑arvoon perustuva annoksen lineaarisuusanalyysi viittaa siihen, että tenekteplaasin farmakokinetiikka on ei‑lineaarinen tutkituilla annoksilla (5–50 mg).

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Tenekteplaasi eliminoituu maksan kautta, joten ei ole todennäköistä, että munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa sen farmakokinetiikkaan. Myös eläimiä koskevat tiedot tukevat tätä. Munuaisten ja maksan vajaatoiminnan vaikutusta tenekteplaasin farmakokinetiikkaan ihmisellä ei ole kuitenkaan tutkittu spesifisesti. Tämän vuoksi tenekteplaasiannoksen muuttamiseen ei ole ohjeita potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta tai vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Laskimoon annettu kerta‑annos rotalle, kaniinille ja koiralle aiheutti ainoastaan annoksesta riippuvia ja palautuvia muutoksia hyytymisparametreissä johtaen paikalliseen pistoskohdan vuotoon, jota pidettiin seurauksena tenekteplaasin farmakodynaamisesta vaikutuksesta. Rotalle ja koiralle tehdyt toistuvan annoksen toksisuustutkimukset vahvistivat yllä mainitut havainnot, tutkimuksen kesto rajoitettiin kuitenkin kahdeksi viikoksi johtuen vasta‑ainemuodostuksesta ihmisproteiinitenekteplaasille, minkä seurauksena esiintyi anafylaksiaa.

Makakiapinoille tehdyissä turvallisuustutkimuksissa todettiin verenpaineen alenemista ja EKG‑muutoksia, mutta ne esiintyivät kliinistä altistusta huomattavasti suuremmilla altistuksilla.

Kun otettiin huomioon käyttöaihe ja ihmiselle kerta‑annoksena tapahtuva antotapa, lisääntymistutkimukset rajoitettiin kaniin, herkkään eläinlajiin. Tenekteplaasi aiheutti kokonaisten poikueiden kuolemia alkiovaiheen keskivaiheessa. Kun tenekteplaasia annettiin alkiovaiheen keski- tai loppuvaiheessa, emoilla havaittiin verenvuotoa emättimestä ensimmäisen annoksen jälkeisenä päivänä. Sekundaarinen kuolleisuus havaittiin 1–2 päivää myöhemmin. Sikiövaiheesta ei ole tietoja saatavilla.

Mutageenisuutta ja karsinogeenisuutta ei ole odotettavissa tässä rekombinanttien proteiinien ryhmässä, eivätkä genotoksisuus- ja karsinogeenisuustutkimukset ole tarpeellisia.

Verisuonen paikallisärsytystä ei todettu, kun tenekteplaasia annettiin laskimoon, valtimoon tai suonen viereen.

Arginiini
Väkevä fosforihappo
Polysorbaatti 20
Hyvin pieni jäämä valmistusprosessista: gentamisiini

Metalyse on yhteensopimaton glukoosi‑infuusionesteiden kanssa.

Kestoaika myyntipakkauksessa

3 vuotta

Käyttökuntoon saatettu liuos

Käyttökuntoon saatetun liuoksen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on osoitettu enimmillään 24 tunnin ajalta 2–8 °C:ssa ja 8 tunnin ajalta 30 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta käyttökuntoon saatettu liuos pitää käyttää heti. Ellei sitä käytetä heti, käytönaikainen säilytysaika ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, ja aika ei yleensä ole yli 24 tuntia 2–8 °C:ssa.

Säilytä alle 30 °C. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.
Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

METALYSE injektiokuiva-aine, liuosta varten
5000 U 5000 U (25 mg) (2072,31 €)

PF-selosteen tieto

Metalyse 5 000 U (25 mg) injektiokuiva‑aine, liuosta varten

10 ml:n kirkas injektiopullo, joka sisältää injektiokuiva‑ainetta. Päällystetty (B2‑44) harmaa kumitulppa ja puristuskorkki. Yksi injektiopullo sisältää 25 mg tenekteplaasia.

Valmisteen kuvaus:

Injektiokuiva‑aine on valkoinen tai kellertävä.

Metalyse saatetaan käyttökuntoon lisäämällä 5 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä injektiokuiva‑ainetta sisältävään injektiopulloon neulalla ja ruiskulla (ei mukana pakkauksessa).

1. Poista puristuskorkki injektiopullosta.
2. Vedä ruiskuun 5 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja lävistä injektiopullon kumitulppa keskeltä neulalla.
3. Lisää kaikki steriili injektionesteisiin käytettävä vesi injektiopulloon painamalla ruiskun mäntää alas hitaasti vaahtoamisen välttämiseksi.
4. Pidä ruisku liitettynä injektiopulloon ja sekoita pyörittämällä varovasti.
5. Käyttökuntoon saatettu injektioliuos on väritön tai vaaleankeltainen ja kirkas liuos. Vain partikkelitonta kirkasta liuosta saa käyttää.
6. Käännä injektiopullo ja siinä edelleen kiinni oleva ruisku ylösalaisin välittömästi ennen valmisteen antamista niin, että ruisku on injektiopullon alapuolella.
7. Vedä ruiskuun käyttökuntoon saatettua Metalyse‑liuosta asianmukainen määrä, joka perustuu potilaan painoon.

8. Jo avattua laskimoyhteyttä käytetään Metalysen antoon vain, jos kyseessä on natriumkloridi‑infuusio 9 mg/ml (0,9 %). Injektionesteeseen ei saa lisätä muita lääkkeitä.
9. Metalyse annetaan laskimoon noin 5–10 sekunnissa. Sitä ei saa antaa saman infuusioletkun kautta kuin glukoosi‑infuusionestettä, koska Metalyse on yhteensopimaton glukoosiliuoksen kanssa.
10. Lääkkeen asianmukaisen annon varmistamiseksi infuusioletku on huuhdeltava Metalyse‑injektion jälkeen.
11. Käyttämättä jäänyt käyttökuntoon saatettu liuos on hävitettävä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

METALYSE injektiokuiva-aine, liuosta varten
5000 U 5000 U

• Ei korvausta.

B01AD11

12.01.2024