DABIGATRAN ETEXILATE KRKA kapseli, kova 110 mg

Yksi kova kapseli sisältää 110 mg dabigatraanieteksilaattia (dabigatraanieteksilaattimesilaattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kova kapseli (kapseli).

Laskimotromboembolioiden primaaripreventio aikuispotilailla, joille on tehty elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus.

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä, kuten aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA); ikä ≥ 75 vuotta; sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka ≥ II); diabetes; hypertensio.

Syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) hoito ja SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisy aikuisilla.

Laskimotromboembolioiden hoito ja uusiutumisen ehkäisy pediatrisilla potilailla vastasyntyneistä alle 18-vuotiaisiin.

Iän mukaiset lääkemuodot, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Annostus

Dabigatran etexilate Krka -kapseleita voidaan käyttää aikuisille sekä vähintään 8-vuotiaille pediatrisille potilaille, jotka pystyvät nielemään kapselit kokonaisina. Alle 8-vuotiaiden lasten hoitoon on saatavilla muita ikään sopivia lääkemuotoja.

Lääkemuodosta toiseen siirryttäessä lääkärin määräämää annosta voi olla tarpeen muuttaa. Lapselle tulee määrätä asianmukaisen lääkemuodon annostaulukossa mainittu, lapsen painoon ja ikään perustuva annos.

Laskimotromboembolioiden primaaripreventio ortopedisessa kirurgiassa

Suositellut dabigatraanieteksilaattiannokset ja hoidon kesto laskimotromboembolioiden primaaripreventiossa ortopedisessa kirurgiassa on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1: Annossuositukset ja hoidon kesto laskimotromboembolioiden primaaripreventiossa ortopedisessa kirurgiassa

* Potilaat, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ja joita hoidetaan samanaikaisesti verapamiililla, ks. kohta ”Erityisryhmät”.

Molemmissa leikkauksissa hoidon aloittamista tulee siirtää, jos verenvuodon tyrehtymistä ei ole varmistettu. Jos hoitoa ei aloiteta leikkauspäivänä, hoito pitää aloittaa kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa.

Munuaisten toiminnan arviointi ennen dabigatraanieteksilaattihoidon aloittamista ja sen aikana

Kaikki potilaat ja etenkin iäkkäät henkilöt (> 75-vuotiaat), sillä tässä ikäryhmässä saattaa esiintyä usein munuaisten vajaatoimintaa:

• Munuaisten toiminta pitää arvioida määrittämällä kreatiniinipuhdistuma ennen dabigatraanieteksilaattihoidon aloittamista, jotta potilaat, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), voidaan jättää hoidon ulkopuolelle (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).
• Munuaisten toiminta pitää myös arvioida epäiltäessä munuaisten toiminnan heikentymistä hoidon aikana (esim. jos potilaalla todetaan hypovolemia tai kuivuminen ja jos käytössä on samanaikaisesti tiettyjä lääkevalmisteita).

Menetelmä, jota käytetään munuaisten toiminnan (kreatiniinipuhdistuma ml/min) arviointiin, on Cockcroft-Gaultin menetelmä.

Unohtunut annos

On suositeltavaa jatkaa dabigatraanieteksilaattihoitoa samaan aikaan seuraavana päivänä jäljellä olevilla vuorokausiannoksilla.

Unohtunutta kerta-annosta ei saa korvata kaksinkertaisella annoksella.

Dabigatraanieteksilaattihoidon lopettaminen

Dabigatraanieteksilaattihoitoa ei pidä lopettaa kysymättä neuvoa lääkäriltä. Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä hoitavaan lääkäriin, jos heille kehittyy maha-suolikanavan oireita, kuten dyspepsiaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hoidon vaihtaminen

Dabigatraanieteksilaattihoidon vaihtaminen parenteraaliseen antikoagulanttiin:

Parenteraalinen antikoagulaatiohoito on suositeltavaa aloittaa vasta kun viimeisen dabigatraanieteksilaattiannoksen saamisesta on kulunut 24 tuntia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Parenteraalisen antikoagulaatiohoidon vaihtaminen dabigatraanieteksilaattihoitoon:

Parenteraalinen antikoagulaatiohoito lopetetaan, ja dabigatraanieteksilaattihoito aloitetaan joko 0‑2 tuntia ennen kuin aiemman hoidon seuraava suunniteltu annos olisi ollut määrä ottaa tai yhtäjaksoisen hoidon (esim. laskimoon annettavan fraktioimattoman hepariinin) lopettamisen yhteydessä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Dabigatraanieteksilaatin käyttö on vasta-aiheista potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Annoksen pienentämistä suositellaan potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) (ks. taulukko 1 edellä ja kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Dabigatraanieteksilaatin käyttö yhdessä heikkojen ja keskivahvojen P‑glykoproteiinin (P‑gp:n) estäjien, kuten amiodaronin, kinidiinin tai verapamiilin, kanssa

Annosta tulee pienentää taulukossa 1 annettujen ohjeiden mukaisesti (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset). Dabigatraanieteksilaatti pitää tällöin ottaa samanaikaisesti näiden lääkevalmisteiden kanssa.

Potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ja joita hoidetaan samanaikaisesti verapamiililla, pitää harkita annoksen pienentämistä 75 mg:aan dabigatraanieteksilaattia vuorokaudessa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Iäkkäät

Iäkkäillä potilailla (> 75-vuotiailla) suositellaan annoksen pienentämistä (ks. taulukko 1 edellä ja kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Paino

Kliinistä kokemusta suositellulla annoksella potilailla, joiden paino on < 50 kg tai > 110 kg, on hyvin vähän. Saatavilla olevan kliinisen ja kineettisen tiedon perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka), mutta tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sukupuoli

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää dabigatraanieteksilaattia pediatristen potilaiden hoitoon laskimotromboembolioiden primaaripreventiossa potilaille, joille on tehty elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus.

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla)

Syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) hoito ja SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisy aikuisilla (SLT/KE)

Suositellut dabigatraanieteksilaattiannokset käyttöaiheissa aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla, SLT ja KE on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: Annossuositukset käyttöaiheissa aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla, SLT ja KE

Suositus ottaa 220 mg dabigatraanieteksilaattia eli yksi 110 mg:n kapseli kaksi kertaa vuorokaudessa SLT/KE-käyttöaiheessa perustuu farmakokineettisiin ja farmakodynaamisiin analyyseihin, eikä sitä ole tutkittu tässä kliinisessä asetelmassa. Katso lisätietoja jäljempänä sekä kohdissa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.

Jos dabigatraanieteksilaattiin liittyy siedettävyysongelmia, potilasta on neuvottava ottamaan heti yhteys hoitavaan lääkäriin, jotta eteisvärinään liittyvien aivohalvausten ja systeemisten embolioiden ehkäisyyn tai SLT/KE-potilaille voitaisiin aloittaa jokin sopivampi vaihtoehtoinen hoito.

Munuaisten toiminnan arviointi ennen dabigatraanieteksilaattihoidon aloittamista ja sen aikana

Kaikki potilaat ja etenkin iäkkäät henkilöt (> 75-vuotiaat), sillä tässä ikäryhmässä saattaa esiintyä usein munuaisten vajaatoimintaa:

• Munuaisten toiminta pitää arvioida määrittämällä kreatiniinipuhdistuma ennen dabigatraanieteksilaattihoidon aloittamista, jotta potilaat, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), voidaan jättää hoidon ulkopuolelle (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).
• Munuaisten toiminta pitää myös arvioida epäiltäessä munuaisten toiminnan heikentymistä hoidon aikana (esim. jos potilaalla todetaan hypovolemia tai kuivuminen ja jos käytössä on samanaikaisesti tiettyjä lääkevalmisteita).

Lisävaatimukset potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, ja yli 75‑vuotiailla potilailla:

• Dabigatraanieteksilaattihoidon aikana munuaisten toiminta pitää arvioida vähintään kerran vuodessa tai tarvittaessa useammin tietyissä kliinisissä tilanteissa, kun epäillään, että munuaisten toiminta voi heikentyä tai huonontua (esim. jos potilaalla todetaan hypovolemia tai kuivuminen ja jos käytössä on samanaikaisesti tiettyjä lääkevalmisteita).

Menetelmä, jota käytetään munuaisten toiminnan (kreatiniinipuhdistuma ml/min) arviointiin, on Cockcroft-Gaultin menetelmä.

Hoidon kesto

Dabigatraanieteksilaattihoidon kesto käyttöaiheissa aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla, SLT ja KE on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3: Hoidon kesto käyttöaiheissa aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla ja SLT/KE

Unohtunut annos

Unohtunut dabigatraanieteksilaattiannos voidaan ottaa, jos seuraavan annoksen ottamiseen on vielä vähintään 6 tuntia. Jos seuraavan annoksen ottamiseen on alle 6 tuntia, unohtunut annos on jätettävä väliin.

Unohtunutta kerta-annosta ei saa korvata kaksinkertaisella annoksella.

Dabigatraanieteksilaattihoidon lopettaminen

Dabigatraanieteksilaattihoitoa ei pidä lopettaa kysymättä neuvoa lääkäriltä. Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä hoitavaan lääkäriin, jos heille kehittyy maha-suolikanavan oireita, kuten dyspepsiaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hoidon vaihtaminen

Dabigatraanieteksilaattihoidon vaihtaminen parenteraaliseen antikoagulanttiin:

Parenteraalinen antikoagulaatiohoito on suositeltavaa aloittaa vasta kun viimeisen dabigatraanieteksilaattiannoksen saamisesta on kulunut 12 tuntia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Parenteraalisen antikoagulaatiohoidon vaihtaminen dabigatraanieteksilaattihoitoon:

Parenteraalinen antikoagulaatiohoito lopetetaan ja dabigatraanieteksilaattihoito aloitetaan joko 0‑2 tuntia ennen kuin aiemman hoidon seuraava suunniteltu annos olisi ollut määrä ottaa tai yhtäjaksoisen hoidon (esim. laskimoon annettavan fraktioimattoman hepariinin) lopettamisen yhteydessä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Dabigatraanieteksilaattihoidon vaihtaminen K-vitamiiniantagonistihoitoon:

K-vitamiiniantagonistihoidon aloittaminen tulee mukauttaa kreatiniinipuhdistumaan seuraavasti:

• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min, K-vitamiiniantagonistihoito aloitetaan 3 päivää ennen dabigatraanieteksilaattihoidon lopettamista.
• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml – < 50 ml/min, K-vitamiiniantagonistihoito aloitetaan 2 päivää ennen dabigatraanieteksilaattihoidon lopettamista.

Koska dabigatraanieteksilaatti voi vaikuttaa INR-arvoon, INR-testaus kuvastaa K‑vitamiiniantagonistin vaikutusta parhaiten vasta, kun dabigatraanieteksilaatin käytön lopettamisesta on kulunut vähintään kaksi päivää. Siihen asti INR-arvoja pitää tulkita varoen.

K-vitamiiniantagonistihoidon vaihtaminen dabigatraanieteksilaattihoitoon:

K-vitamiiniantagonistihoito lopetetaan. Dabigatraanieteksilaatti hoito voidaan aloittaa, kun INR-arvo on < 2,0.

Rytminsiirto (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla)

Dabigatraanieteksilaattihoitoa voidaan jatkaa rytminsiirron aikana.

Katetriablaatio eteisvärinän vuoksi (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla)

Tietoja ei ole saatavilla dabigatraanieteksilaattihoidosta annoksella 110 mg kahdesti vuorokaudessa.

Perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide (PCI) ja stenttaus (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla)

Potilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja joille tehdään PCI ja stenttaus, voidaan antaa dabigatraanieteksilaattia yhdessä verihiutaleiden estäjien kanssa hemostaasin saavuttamisen jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen tällä potilasryhmällä, ks. taulukko 2 edellä.

Potilaat, joilla on verenvuotoriski

Potilaat, joilla on suurentunut verenvuotoriski (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka) tarvitsevat tarkkaa kliinistä seurantaa (verenvuodon tai anemian merkkien varalta). Annosta muutetaan lääkärin harkinnan mukaan yksilöllisen hyöty-riskiarvion jälkeen (ks. taulukko 2 edellä). Hyytymistutkimukset (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) saattavat auttaa tunnistamaan potilaat, joilla verenvuotoriski on suurentunut liiallisen dabigatraanialtistuksen vuoksi. Jos dabigatraanialtistuksen havaitaan olevan liiallista potilaalla, jolla verenvuotoriski on suuri, pienennetty annossuositus on 220 mg eli yksi 110 mg:n kapseli kahdesti vuorokaudessa. Jos kliinisesti merkityksellistä verenvuotoa ilmenee, hoito on keskeytettävä.

Jos potilaalla on gastriitti, esofagiitti tai ruokatorven refluksitauti, voidaan harkita annoksen pienentämistä, sillä merkittävän maha-suolikanavan verenvuodon riski on kohonnut (ks. taulukko 2 edellä ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Dabigatraanieteksilaatin käyttö on vasta-aiheista potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min). Potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min), dabigatraanieteksilaatin suositeltu annos on myös 300 mg eli yksi 150 mg:n kapseli kahdesti vuorokaudessa. Kuitenkin potilailla, joilla on suuri verenvuotoriski, tulisi harkita dabigatraanieteksilaatin annoksen pienentämistä 220 mg:aan eli yhteen 110 mg:n kapseliin kahdesti vuorokaudessa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Dabigatraanieteksilaatin käyttö yhdessä heikkojen ja keskivahvojen P‑glykoproteiinin (P‑gp:n) estäjien, kuten amiodaronin, kinidiinin tai verapamiilin, kanssa

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, kun potilas käyttää samanaikaisesti amiodaronia tai kinidiiniä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Annoksen pienentämistä suositellaan potilailla, jotka saavat samanaikaisesti verapamiilia (ks. taulukko 2 edellä ja kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, ja 4.5). Dabigatraanieteksilaatti pitää tällöin ottaa samanaikaisesti verapamiilin kanssa.

Paino

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka), mutta alle 50 kg painavien potilaiden kohdalla suositellaan tarkkaa kliinistä seurantaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sukupuoli

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää dabigatraanieteksilaattia pediatristen potilaiden hoitoon käyttöaiheessa aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy potilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä.

Laskimotromboembolioiden hoito ja uusiutumisen ehkäisy pediatrisilla potilailla

Laskimotromboembolioiden hoito lapsipotilailla tulee aloittaa, kun potilasta on ensin hoidettu parenteraalisella antikoagulantilla vähintään viisi päivää. Laskimotromboembolioiden uusiutumisen ehkäisyssä hoito pitää aloittaa aikaisemman hoidon jälkeen.

Dabigatraanieteksilaattikapselit otetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, yksi annos aamulla ja yksi illalla. Annokset otetaan joka päivä suunnilleen samaan aikaan. Annosvälin on oltava mahdollisimman lähellä 12:ta tuntia.

Dabigatraanieteksilaattikapselien suositusannos perustuu potilaan painoon ja ikään taulukossa 4 esitetyn mukaisesti. Annosta pitää muuttaa painon ja iän mukaan hoidon jatkuessa.

Suositusannosta ei voida antaa niille painon ja iän yhdistelmille, joita annostaulukossa ei mainita.

Taulukko 4: Dabigatraanieteksilaatin kerta-annokset ja kokonaisvuorokausiannokset milligrammoina (mg) potilaan painon (kg) ja iän (vuosina) mukaan

Kerta-annokset, jotka vaativat useampien kapselien yhdistelmiä:

300 mg: kaksi 150 mg:n kapselia tai neljä 75 mg:n kapselia

260 mg: yksi 110 mg:n kapseli ja yksi 150 mg:n kapseli tai yksi 110 mg:n kapseli ja kaksi 75 mg:n kapselia

220 mg: kaksi 110 mg:n kapselia

185 mg: yksi 75 mg:n kapseli ja yksi 110 mg:n kapseli

150 mg: yksi 150 mg:n kapseli tai kaksi 75 mg:n kapselia

Munuaisten toiminnan arviointi ennen hoidon aloittamista ja sen aikana

Ennen hoidon aloittamista glomerulusten suodatusnopeus (eGFR) tulee arvioida Schwartzin kaavalla (kreatiniiniarvon määritysmenetelmä tulee tarkistaa paikallisesta laboratoriosta).

Dabigatraanieteksilaatin käyttö on vasta-aiheista pediatrisille potilaille, joiden eGFR-arvo on < 50 ml/min/1,73 m² (ks. kohta Vasta-aiheet).

Potilaita, joiden eGFR-arvo on ≥ 50 ml/min/1,73 m², pitää hoitaa taulukon 4 mukaisilla annoksilla.

Hoidon aikana munuaisten toiminta pitää arvioida tietyissä kliinisissä tilanteissa, kun epäillään, että munuaisten toiminta voi heikentyä tai huonontua (esim. jos potilaalla todetaan hypovolemia tai kuivuminen ja jos käytössä on samanaikaisesti tiettyjä lääkevalmisteita).

Hoidon kesto

Hoidon kesto määritetään yksilöllisesti hyöty-riskiarvioinnin perusteella.

Unohtunut annos

Unohtunut dabigatraanieteksilaattiannos voidaan ottaa, jos seuraavan annoksen ottamiseen on vielä vähintään 6 tuntia.

Jos seuraavan annoksen ottamiseen on alle 6 tuntia, unohtunut annos on jätettävä väliin.

Yksittäisen unohtuneen annoksen korvaamiseksi ei koskaan saa ottaa kaksinkertaista annosta.

Dabigatraanieteksilaattihoidon lopettaminen

Dabigatraanieteksilaattihoitoa ei pidä lopettaa kysymättä neuvoa lääkäriltä. Potilaita tai heitä hoitavia henkilöitä on kehotettava ottamaan yhteyttä hoitavaan lääkäriin, jos potilaalle kehittyy maha-suolikanavan oireita, kuten dyspepsiaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hoidon vaihtaminen

Dabigatraanieteksilaattihoidon vaihtaminen parenteraaliseen antikoagulanttiin:

Parenteraalinen antikoagulaatiohoito on suositeltavaa aloittaa vasta kun viimeisen dabigatraanieteksilaattiannoksen saamisesta on kulunut 12 tuntia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Parenteraalisen antikoagulaatiohoidon vaihtaminen dabigatraanieteksilaattihoitoon:

Parenteraalinen antikoagulaatiohoito lopetetaan ja dabigatraanieteksilaattihoito aloitetaan joko 0‑2 tuntia ennen kuin aiemman hoidon seuraava suunniteltu annos olisi ollut määrä ottaa tai yhtäjaksoisen hoidon (esim. laskimoon annettavan fraktioimattoman hepariinin) lopettamisen yhteydessä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Dabigatraanieteksilaattihoidon vaihtaminen K-vitamiiniantagonistihoitoon:

Potilaiden tulee aloittaa K-vitamiiniantagonistihoito 3 päivää ennen dabigatraanieteksilaattihoidon lopettamista.

Koska dabigatraanieteksilaatti voi vaikuttaa INR-arvoon, INR-testaus kuvastaa K‑vitamiiniantagonistin vaikutusta parhaiten vasta, kun dabigatraanieteksilaattihoidon lopettamisesta on kulunut vähintään kaksi päivää. Siihen asti INR-arvoja pitää tulkita varoen.

K-vitamiiniantagonistihoidon vaihtaminen dabigatraanieteksilaattihoitoon:

K-vitamiiniantagonistihoito lopetetaan. Dabigatraanieteksilaattihoito voidaan aloittaa, kun INR-arvo on < 2,0.

Antotapa

Tämä lääkevalmiste otetaan suun kautta.

Kapselit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Kapselit pitää niellä kokonaisina vesilasillisen kera, jotta niiden kulkeutuminen mahaan helpottuu.

Potilaita pitää neuvoa, että kapselia ei saa avata, koska avaaminen voi suurentaa verenvuotoriskiä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
• Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) aikuispotilailla
• eGFR < 50 ml/min/1,73 m² pediatrisilla potilailla
• Jatkuva kliinisesti merkittävä verenvuoto
• Vamma tai tila, jota pidetään merkittävän verenvuodon huomattavana riskitekijänä. Niitä voivat olla nykyinen tai äskettäinen maha-suolikanavan haavauma, pahanlaatuiset kasvaimet, joihin liittyy suuri verenvuotoriski, äskettäinen aivo- tai selkäydinvamma, äskettäinen aivo-, selkäydin- tai silmäleikkaus, äskettäinen kallonsisäinen verenvuoto, todetut tai epäillyt ruokatorven laskimonlaajentumat, valtimo-laskimoepämuodostumat, vaskulaariset valtimonpullistumat tai vakavat selkärangan- tai aivojensisäiset vaskulaariset poikkeamat
• Samanaikaisesti käytössä jokin muu antikoagulantti, esimerkiksi fraktioimaton hepariini, pienimolekyylinen hepariini (esim. enoksapariini tai daltepariini), hepariinijohdannainen (esim. fondaparinuuksi) tai suun kautta otettava antikoagulantti (esim. varfariini, rivaroksabaani tai apiksabaani), erityistilanteita lukuun ottamatta. Näitä tilanteita ovat antikoagulaatiohoidon vaihtaminen (ks. kohta Annostus ja antotapa), fraktioimattoman hepariinin anto tarvittavina annoksina pitämään auki keskuslaskimo- tai valtimokatetria tai fraktioimattoman hepariinin anto eteisvärinän vuoksi tehtävän katetriablaation aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
• Maksan vajaatoiminta tai maksasairaus, jolla uskotaan olevan vaikutusta eloonjäämiseen
• Samanaikainen hoito seuraavilla voimakkailla P-gp:n estäjillä: systeeminen ketokonatsoli, siklosporiini, itrakonatsoli, dronedaroni sekä glekapreviirin ja pibrentasviirin kiinteäannoksinen yhdistelmä (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
• Antikoagulaatiohoitoa vaativa sydämen tekoläppä (ks. kohta Farmakodynamiikka)

Verenvuotoriski

Dabigatraanieteksilaatin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos verenvuotoriski on suurentunut tai jos käytetään samanaikaisesti lääkevalmisteita, jotka vaikuttavat hemostaasiin estämällä trombosyyttien aggregaatiota. Hoidon aikana voi esiintyä verenvuotoa missä tahansa kohdassa elimistöä. Jos hemoglobiini- ja/tai hematokriittiarvot pienenevät tai verenpaine alenee ilman selvää syytä, potilas on tutkittava verenvuodon varalta.

Henkeä uhkaavan tai hallitsemattoman verenvuodon yhteydessä, kun dabigatraanin antikoagulaatiovaikutus on kumottava nopeasti, aikuispotilaille on käytettävissä spesifinen vastalääke idarusitsumabi. Idarusitsumabin tehoa ja turvallisuutta pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu.

Dabigatraani poistuu hemodialyysissa. Aikuispotilaille muita mahdollisia vaihtoehtoja ovat tuore kokoveri tai jääplasma, hyytymistekijäkonsentraatit (aktivoidut tai ei-aktivoidut), rekombinantti hyytymistekijä VIIa tai verihiutaletiivisteet (ks. myös kohta Yliannostus).

Kliinisissä tutkimuksissa dabigatraanieteksilaatin käytön yhteydessä esiintyi enemmän merkittäviä maha-suolikanavan verenvuotoja. Riski oli suurentunut iäkkäillä (≥ 75-vuotiailla) potilailla annoksella 150 mg kahdesti vuorokaudessa. Muita riskitekijöitä (ks. myös taulukko 5) olivat samanaikainen trombosyyttien aggregaatiota estävien lääkkeiden, kuten klopidogreelin ja asetyylisalisyylihapon (ASA), tai tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käyttö sekä esofagiitti, gastriitti tai ruokatorven refluksitauti.

Riskitekijät

Taulukossa 5 on yhteenveto tekijöistä, jotka saattavat suurentaa verenvuotoriskiä.

Taulukko 5: Tekijät, jotka saattavat suurentaa verenvuotoriskiä

Tietoa aikuispotilaista, jotka painavat < 50 kg, on vain vähän (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Dabigatraanieteksilaatin ja P-glykoproteiinin (P-gp:n) estäjien samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla, mutta se saattaa suurentaa verenvuotoriskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varotoimet ja verenvuotoriskin hallinta

Verenvuotokomplikaatioiden hallinta, ks. myös kohta Yliannostus.

Hyöty-riskiarviointi

Merkittävän verenvuodon riskiä huomattavasti suurentavat vammat, tilat, toimenpiteet ja/tai farmakologinen hoito (kuten tulehduskipulääkkeet, verihiutaleiden estäjät sekä SSRI- ja SNRI-lääkkeet, ks. kohta Yhteisvaikutukset) vaativat tarkkaa hyöty-riskiarviointia. Dabigatraanieteksilaattia annetaan vain, jos hyöty on suurempi kuin hoitoon liittyvät verenvuotoriskit.

Pediatrisista potilaista, joilla esiintyy riskitekijöitä, mukaan lukien potilaat, joilla on aktiivinen meningiitti, enkefaliitti tai kallonsisäinen paise (ks. kohta Farmakodynamiikka), on vain vähän kliinisiä tietoja. Näille potilaille dabigatraanieteksilaattia tulee antaa vain, jos odotettu hyöty on suurempi kuin hoitoon liittyvät verenvuotoriskit.

Tarkka kliininen seuranta

Tarkkaa seurantaa verenvuodon tai anemian merkkien varalta suositellaan koko hoitojakson ajan, erityisesti jos potilaalla on useita riskitekijöitä (ks. taulukko 5 edellä). Erityistä varovaisuutta on noudatettava, kun dabigatraanieteksilaattia annetaan samanaikaisesti verapamiilin, amiodaronin, kinidiinin tai klaritromysiinin (P-gp:n estäjiä) kanssa, erityisesti verenvuodon esiintyessä ja etenkin potilaille, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tarkkaa seurantaa verenvuodon merkkien varalta suositellaan, jos potilas saa samanaikaisesti tulehduskipulääkkeitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Dabigatraanieteksilaattihoidon lopettaminen

Jos potilaalle kehittyy akuutti munuaisten vajaatoiminta, dabigatraanieteksilaattihoito on lopetettava (ks. myös kohta Vasta-aiheet).

Jos vakavia verenvuotoja ilmenee, hoito pitää keskeyttää ja verenvuodon alkuperä tutkia, ja spesifisen vastalääkkeen (idarusitsumabin) käyttöä voidaan harkita aikuispotilaille. Idarusitsumabin tehoa ja turvallisuutta pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Dabigatraani poistuu hemodialyysissa.

Protonipumpun estäjien käyttö

Hoitoa protonipumpun estäjällä (PPI) voidaan harkita maha-suolikanavan verenvuodon ehkäisemiseksi. Pediatrisilla potilailla on noudatettava protonipumpun estäjiä koskevien paikallisten valmistetietojen suosituksia.

Hyytymisarvojen laboratoriomääritykset

Vaikka tämä lääkevalmiste ei yleensä vaadi rutiininomaista antikoagulaatiohoidon seurantaa, dabigatraanihoidon antikoagulaatiovasteen mittaaminen saattaa auttaa havaitsemaan liian suuren dabigatraanialtistuksen, jos potilaalla on muita riskitekijöitä.

Laimennetun trombiiniajan (dTT), ekariiniaktivoidun hyytymisajan (ECT) ja aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan (APTT) määrittäminen voi antaa hyödyllistä tietoa, mutta tuloksia on tulkittava varoen testien välisen vaihtelun takia (ks. kohta Farmakodynamiikka). INR-testi (International Normalised Ratio) on epäluotettava dabigatraanieteksilaattia käyttävillä potilailla ja vääriä positiivisia INR-arvojen kohoamisia on raportoitu. Siksi INR-testejä ei pidä tehdä.

Taulukko 6 osoittaa jäännöspitoisuuksien yhteydessä aikuispotilaille mitatut hyytymiskokeiden raja-arvot, jotka saattavat liittyä suurentuneeseen verenvuotoriskiin. Pediatristen potilaiden vastaavia raja-arvoja ei tunneta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Taulukko 6: Jäännöspitoisuuksien yhteydessä aikuispotilaille mitatut hyytymiskokeiden raja-arvot, jotka saattavat liittyä suurentuneeseen verenvuotoriskiin

Fibrinolyyttisten lääkevalmisteiden käyttö akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa

Fibrinolyyttisten lääkevalmisteiden käyttöä akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa voidaan harkita, jos potilaan dTT-, ECT- tai APTT-arvot eivät ylitä paikallisen viitealueen normaaliarvon ylärajaa (ULN).

Leikkaukset ja toimenpiteet

Verenvuotoriski on suurentunut, jos dabigatraanieteksilaattia käyttävälle potilaalle tehdään leikkaus tai invasiivinen toimenpide. Tämän takia kirurgiset toimenpiteet voivat edellyttää dabigatraanieteksilaattihoidon tauottamista.

Dabigatraanieteksilaattihoitoa voidaan jatkaa rytminsiirron aikana. Tietoja ei ole saatavilla dabigatraanieteksilaattihoidosta annoksella 110 mg kahdesti vuorokaudessa potilailla, joille tehdään katetriablaatio eteisvärinän vuoksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Varovaisuutta on noudatettava ja hyytymisarvoja on aiheellista seurata, kun hoito tauotetaan toimenpidettä varten. Dabigatraanin puhdistuma saattaa olla hitaampaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tämä on otettava huomioon ennen toimenpiteitä. Tällaisissa tapauksissa hyytymistutkimukset (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka) voivat auttaa määrittämään, onko hemostaasi edelleen heikentynyt.

Hätäleikkaukset tai kiireelliset toimenpiteet

Dabigatraanieteksilaattihoito on tilapäisesti tauotettava. Kun antikoagulaatiovaikutus on kumottava nopeasti, dabigatraanieteksilaatille on käytettävissä spesifinen vastalääke (idarusitsumabi) aikuispotilaille. Idarusitsumabin tehoa ja turvallisuutta pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Dabigatraani poistuu hemodialyysissa.

Dabigatraanieteksilaattihoidon kumoaminen altistaa potilaan hänen perussairaudestaan johtuvalle tromboosiriskille. Dabigatraanieteksilaattihoito voidaan aloittaa uudelleen 24 tuntia idarusitsumabin antamisen jälkeen, jos potilaan kliininen tila on vakaa ja riittävä hemostaasi on saavutettu.

Subakuutit leikkaukset/toimenpiteet

Dabigatraanieteksilaattihoito on tilapäisesti tauotettava. Mikäli mahdollista, leikkausta/toimenpidettä viivytetään siihen saakka, että viimeisen annoksen saamisesta on kulunut vähintään 12 tuntia. Jos leikkausta ei voida viivyttää, verenvuotoriski saattaa suurentua. Verenvuotoriskiä ja toimenpiteen kiireellisyyttä on punnittava keskenään.

Elektiiviset leikkaukset

Jos mahdollista, dabigatraanieteksilaattihoito on tauotettava vähintään 24 tuntia ennen invasiivista tai kirurgista toimenpidettä. Suuremman verenvuotoriskin potilailla tai merkittävän leikkauksen yhteydessä, kun vaaditaan täydellistä hemostaasia, pitää harkita dabigatraanieteksilaattihoidon keskeyttämistä 2–4 vuorokautta ennen leikkausta.

Taulukossa 7 on yhteenveto hoidon tauottamisperiaatteista ennen invasiivisia tai kirurgisia toimenpiteitä aikuispotilailla.

Taulukko 7: Hoidon tauottamisperiaatteet ennen invasiivisia tai kirurgisia toimenpiteitä aikuispotilailla

Taulukossa 8 on yhteenveto hoidon tauottamisperiaatteista ennen invasiivisia tai kirurgisia toimenpiteitä pediatrisilla potilailla.

Taulukko 8: Hoidon tauottamisperiaatteet ennen invasiivisia tai kirurgisia toimenpiteitä pediatrisilla potilailla

Spinaalipuudutus/epiduraalipuudutus/lumbaalipunktio

Tietyt toimenpiteet, esim. spinaalipuudutus, saattavat edellyttää täydellistä hemostaasia.

Spinaali- tai epiduraalihematooman riski voi olla suurentunut traumaattisten tai toistuvien punktioiden yhteydessä ja epiduraalikatetrin pitkäaikaisen käytön yhteydessä. Ensimmäinen dabigatraanieteksilaattiannos voidaan antaa vasta aikaisintaan 2 tunnin kuluttua katetrin poistosta. Näitä potilaita on seurattava säännöllisesti spinaali- tai epiduraalihematooman neurologisten merkkien ja oireiden varalta.

Postoperatiivinen vaihe

Dabigatraanieteksilaattihoitoa tulee jatkaa tai se tulee aloittaa invasiivisen tai kirurgisen toimenpiteen jälkeen niin pian kuin mahdollista, mikäli kliininen tilanne sen sallii ja riittävä hemostaasi on saavutettu.

Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on verenvuodon tai liiallisen altistuksen riski. Tämä koskee etenkin potilaita, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta (ks. myös taulukko 5 ja kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Potilaat, joilla on korkea leikkauskuolleisuusriski ja sisäisiä riskitekijöitä tromboembolisille tapahtumille

Tietoa dabigatraanieteksilaatin tehosta ja turvallisuudesta näillä potilailla on vähän, ja siksi heitä pitää hoitaa varoen.

Lonkkamurtumaleikkaus

Dabigatraanieteksilaatin käytöstä potilaille, joille tehdään lonkkamurtumaleikkaus, ei ole tietoa. Sen vuoksi hoitoa ei suositella.

Maksan vajaatoiminta

Potilaita, joiden maksaentsyymiarvot olivat kohonneet yli kaksinkertaisiksi verrattuna normaaliarvon ylärajaan, ei otettu mukaan tärkeimpiin kliinisiin tutkimuksiin. Tästä potilasryhmästä ei ole hoitokokemusta, joten dabigatraanieteksilaatin käyttöä tässä ryhmässä ei suositella. Maksan vajaatoiminta tai maksasairaus, jolla uskotaan olevan vaikutusta eloonjäämiseen, on vasta-aihe (ks. kohta Vasta-aiheet).

Yhteisvaikutukset P-gp:n indusorien kanssa

Samanaikainen käyttö P-gp:n indusorin kanssa pienentää todennäköisesti dabigatraanin pitoisuutta plasmassa, joten samanaikaista käyttöä pitää välttää (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Potilaat, joilla on fosfolipidivasta-aineoireyhtymä

Suun kautta otettavia suoria antikoagulantteja, mukaan lukien dabigatraanieteksilaattia, ei suositella potilaille, joilla on ollut verisuonitukos ja joilla on todettu fosfolipidivasta-aineoireyhtymä. Erityisesti potilailla, joilla on positiivinen tulos kaikissa kolmessa vasta-ainetestissä (lupusantikoagulantti, kardiolipiinivasta-aineet ja beeta-2-glykoproteiini I ‑vasta-aineet), hoito suun kautta otettavilla suorilla antikoagulanteilla saattaa olla yhteydessä uusiutuviin verisuonitukoksiin useammin kuin K‑vitamiiniantagonistihoito.

Sydäninfarkti

Faasin III RE-LY-tutkimuksessa (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla, ks. kohta Farmakodynamiikka) sydäninfarktien kokonaisilmaantuvuus oli ryhmässä dabigatraanieteksilaatti 110 mg kahdesti vuorokaudessa 0,82 %, ryhmässä dabigatraanieteksilaatti 150 mg kahdesti vuorokaudessa 0,81 % ja varfariiniryhmässä 0,64 % vuodessa. Suhteellinen riski oli dabigatraaniryhmissä 29 % (110 mg kahdesti vuorokaudessa) ja 27 % (150 mg kahdesti vuorokaudessa) suurempi kuin varfariiniryhmässä. Hoitomuodosta riippumatta sydäninfarktin absoluuttinen riski oli suurin seuraavissa alaryhmissä (suhteellinen riski oli samaa luokkaa): aiempi sydäninfarkti, ikä ≥ 65 vuotta ja joko diabetes tai sepelvaltimotauti, vasemman kammion ejektiofraktio < 40 % ja kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Suurempi sydäninfarktin riski todettiin myös potilailla, jotka käyttivät samanaikaisesti asetyylisalisyylihappoa ja klopidogreeliä tai pelkkää klopidogreeliä.

Kolmessa aktiivikontrolloidussa faasin III SLT/KE-tutkimuksessa sydäninfarkteja ilmoitettiin enemmän dabigatraanieteksilaattia saaneilla potilailla kuin varfariinia saaneilla: 0,4 % vs. 0,2 % lyhytkestoisissa RE-COVER- ja RE-COVER II ‑tutkimuksissa ja 0,8 % vs. 0,1 % pitkäaikaisessa RE‑MEDY-tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa suurenema oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,022).

RE-SONATE-tutkimuksessa, jossa dabigatraanieteksilaattia verrattiin lumelääkkeeseen, sydäninfarktien määrä oli 0,1 % dabigatraanieteksilaattia saaneilla potilailla ja 0,2 % lumelääkettä saaneilla.

Potilaat, joilla on aktiivisessa vaiheessa oleva syöpä (SLT/KE, pediatristen potilaiden laskimotromboembolia)

Tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu SLT/KE:n hoidossa potilailla, joilla on aktiivisessa vaiheessa oleva syöpä. Tehosta ja turvallisuudesta pediatrisilla potilailla, joilla on aktiivisessa vaiheessa oleva syöpä, on vain vähän tietoja.

Pediatriset potilaat

Joillakin hyvin tarkoin määritellyillä pediatrisilla potilailla, esim. potilailla, joilla on mahdollisesti imeytymiseen vaikuttava ohutsuolen sairaus, pitää harkita parenteraalisesti annettavan antikoagulantin käyttöä.

Transportteriyhteisvaikutukset

Dabigatraanieteksilaatti on effluksitransportteri P-gp:n substraatti. P-gp:n estäjien (ks. taulukko 9) samanaikainen käyttö suurentaa todennäköisesti plasman dabigatraanipitoisuuksia.

Ellei muuta erikseen mainita, huolellinen kliininen seuranta (verenvuodon tai anemian merkkien varalta) on tarpeen, kun dabigatraania käytetään samanaikaisesti voimakkaiden P-gp:n estäjien kanssa. Annoksen pienentäminen voi olla tarpeen joidenkin P-gp:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Taulukko 9: Transportteriyhteisvaikutukset

Antikoagulantit ja trombosyyttien aggregaatiota estävät lääkevalmisteet

Seuraavista hoidoista, jotka voivat suurentaa verenvuotoriskiä, ei ole tai on vain vähän kokemusta, kun niitä käytetään samanaikaisesti dabigatraanieteksilaatin kanssa: antikoagulantit kuten fraktioimaton hepariini, pienimolekyyliset hepariinit ja hepariinijohdannaiset (fondaparinuuksi tai desirudiini), trombolyyttiset lääkevalmisteet ja K-vitamiiniantagonistit, rivaroksabaani tai muut oraaliset antikoagulantit (ks. kohta Vasta-aiheet) ja trombosyyttien aggregaatiota estävät lääkevalmisteet, kuten GPIIb/IIIa-reseptoriantagonistit, tiklopidiini, prasugreeli, tikagrelori, dekstraani ja sulfiinipyratsoni (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Faasin III RE-LY-tutkimuksesta (ks. kohta Farmakodynamiikka) saatu tieto osoitti, että samanaikainen muun oraalisen tai parenteraalisen antikoagulantin käyttö lisää merkittävien verenvuotojen määrää sekä dabigatraanieteksilaattia saaneilla että varfariinia saaneilla noin 2,5-kertaiseksi, useimmiten tilanteissa, joissa antikoagulantti vaihdetaan toiseen (ks. kohta Vasta-aiheet). Sen lisäksi verihiutaleiden estäjien, kuten asetyylisalisyylihapon tai klopidogreelin, samanaikainen käyttö noin kaksinkertaisti merkittävien verenvuotojen määrän sekä dabigatraanieteksilaattia saaneilla että varfariinia saaneilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Fraktioimatonta hepariinia voidaan käyttää tarvittavina annoksina pitämään auki keskuslaskimo- tai valtimokatetria tai eteisvärinän vuoksi tehtävän katetriablaation aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Taulukko 10: Yhteisvaikutukset antikoagulanttien ja trombosyyttien aggregaatiota estävien lääkevalmisteiden kanssa

Muut yhteisvaikutukset

Taulukko 11: Muut yhteisvaikutukset

Dabigatraanieteksilaatin ja dabigatraanin metaboliseen profiiliin liittyvät yhteisvaikutukset

Dabigatraanieteksilaatti ja dabigatraani eivät metaboloidu sytokromi P450 ‑järjestelmän kautta, eikä niillä ole vaikutuksia ihmisen sytokromi P450 ‑entsyymeihin in vitro. Siksi dabigatraanin käytön yhteydessä ei ole odotettavissa tähän liittyviä lääkeyhteisvaikutuksia.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää välttää raskaaksi tulemista dabigatraanihoidon aikana.

Raskaus

Dabigatraanin käytöstä raskaana oleville naisille on vain vähän tietoja.

Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta.

Dabigatraania ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Dabigatraanin vaikutuksista vauvoihin imetyksen aikana ei ole kliinisiä tietoja. Imetys on lopetettava dabigatraanihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Ihmisiä koskevia tietoja ei ole saatavilla.

Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa havaittiin vaikutuksia naaraiden hedelmällisyyteen: implantaatioiden määrä pieneni ja implantaatiota edeltävä alkiokuolleisuus suureni annostasolla 70 mg/kg (5-kertainen verrattuna altistustasoon plasmassa potilailla). Muita naaraiden hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu. Urosten hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei ollut. Rotilla ja kaneilla havaittiin sikiöiden painon pienenemistä, alkioiden/sikiöiden elinkelpoisuuden heikkenemistä ja sikiöiden epämuodostumien lisääntymistä emoille toksisilla annoksilla (5–10-kertaisia verrattuna altistustasoon plasmassa potilailla). Pre- ja postnataalista kehitystä koskeneessa tutkimuksessa havaittiin sikiökuolleisuuden suurenemista emoille toksisilla annoksilla (annoksilla, jotka vastasivat plasmasta mitattua altistusta, joka oli 4 kertaa suurempi kuin potilailla havaittu).

Dabigatraanieteksilaatilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Dabigatraanieteksilaattia on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistuneista kaikkiaan noin 64 000 potilaasta noin 35 000 potilasta sai dabigatraanieteksilaattihoitoa.

Haittavaikutuksia esiintyi yhteensä noin 9 %:lla potilaista, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia elektiivisen lonkka- tai polvileikkauksen jälkeen (enintään 42 vrk kestänyt lyhytaikaishoito), 22 %:lla eteisvärinäpotilaista, jotka käyttivät dabigatraanieteksilaattia aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn (enintään 3 vuotta kestänyt pitkäaikaishoito), 14 %:lla potilaista, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia SLT:n/KE:n hoitoon, ja 15 %:lla potilaista, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia SLT:n/KE:n ehkäisyyn.

Yleisimmin raportoituja tapahtumia olivat verenvuodot, joita ilmeni noin 14 %:lla potilaista, jotka saivat lyhytaikaista dabigatraanieteksilaattihoitoa elektiivisen lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen, 16,6 %:lla eteisvärinäpotilaista, jotka saivat pitkäaikaista dabigatraanieteksilaattihoitoa aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn, ja 14,4 %:lla aikuispotilaista, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia SLT:n/KE:n hoitoon. Lisäksi verenvuotoa esiintyi 19,4 %:lla potilaista syvien laskimotukosten / keuhkoembolioiden ehkäisyä koskeneessa tutkimuksessa (RE‑MEDY) (aikuispotilaat) ja 10,5 %:lla potilaista syvien laskimotukosten / keuhkoembolioiden ehkäisyä koskeneessa tutkimuksessa (RE-SONATE) (aikuispotilaat).

Näiden kolmen käyttöaiheen potilaspopulaatiot eivät ole verrattavissa keskenään ja verenvuototapahtumat jakautuvat useisiin elinjärjestelmäluokkiin, joten merkittävistä verenvuodoista ja kaikista verenvuodoista esitetään käyttöaiheittain jaotellut yhteenvedot taulukoissa 13–17 jäljempänä.

Vaikka merkittävien tai vaikeiden verenvuotojen esiintymistiheys kliinisissä tutkimuksissa on pieni, niitä saattaa esiintyä ja ne saattavat sijaintipaikasta riippumatta johtaa vammautumiseen, hengenvaaraan tai jopa kuolemaan.

Taulukkoyhteenveto haittavaikutuksista

Taulukossa 12 esitetään haittavaikutukset, joita todettiin tutkimuksissa ja valmisteen markkinoilletulon jälkeen käyttöaiheissa laskimotromboembolioiden primaaripreventio lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen, tromboembolisten aivohalvausten ja systeemisten embolioiden ehkäisy eteisvärinäpotilailla, SLT:n/KE:n hoito ja SLT:n/KE:n ehkäisy. Ne on luokiteltu elinjärjestelmän mukaisin otsikoin ja esiintymistiheyksittäin seuraavalla tavalla: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1 / 1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1 / 10 000, < 1 / 1 000); hyvin harvinainen (< 1 / 10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 12: Haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Verenvuotoreaktiot

Dabigatraanieteksilaatin farmakologisen vaikutustavan takia sen käyttöön voi liittyä piilevän tai ilmeisen verenvuodon riskin suurenemista missä tahansa kudoksessa tai elimessä. Merkit, oireet ja vaikeusaste (mukaan lukien tapahtuman johtaminen kuolemaan) vaihtelevat verenvuodon sijainnista ja voimakkuudesta tai laajuudesta ja/tai anemian vaikeusasteesta riippuen. Kliinisissä tutkimuksissa limakalvoverenvuotoja (esim. maha-suolikanavan verenvuotoja tai urogenitaalisia verenvuotoja) todettiin useammin pitkäkestoisen dabigatraanieteksilaattihoidon kuin K-vitamiiniantagonistien käytön yhteydessä. Riittävän kliinisen seurannan lisäksi myös hemoglobiini-/hematokriittiarvon tarkistamisesta laboratoriokokein on siis hyötyä piilevien verenvuotojen havaitsemiseksi. Verenvuotoriski voi olla suurentunut tietyissä potilasryhmissä, esim. potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ja/tai jotka saavat samanaikaisesti hemostaasiin vaikuttavia hoitoja tai voimakkaita P-gp:n estäjiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Verenvuotoriski). Verenvuotokomplikaatioiden oireita voivat olla heikotus, kalpeus, huimaus, päänsärky tai selittämätön turvotus, hengenahdistus ja selittämätön sokki.

Tunnettuja verenvuotokomplikaatioita, kuten lihasaitio-oireyhtymää ja hypoperfuusiosta johtuvaa akuuttia munuaisten vajaatoimintaa sekä antikoagulanttiin liittyvää nefropatiaa potilailla, joilla on näille altistavia riskitekijöitä, on ilmoitettu dabigatraanieteksilaatin käytön yhteydessä. Siksi verenvuodon mahdollisuus on otettava aina huomioon arvioitaessa antikoagulaatiohoitoa saavan potilaan tilaa. Aikuispotilaille on olemassa dabigatraanin spesifinen vastalääke, idarusitsumabi, hallitsemattomien verenvuotojen varalta (ks. kohta Yliannostus).

Laskimotromboembolioiden primaaripreventio ortopedisessa kirurgiassa

Taulukossa 13 on kuvattu niiden potilaiden määrä (%), joilla ilmeni haittavaikutuksena verenvuoto laskimotromboembolioiden preventiohoitojakson aikana kahdessa keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa, annoksen mukaan.

Taulukko 13: Haittavaikutuksena verenvuodon saaneiden potilaiden määrä (%)

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä

Taulukossa 14 esitetään verenvuototapahtumat keskeisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin tromboembolisen aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyä eteisvärinäpotilailla. Merkittävät verenvuodot ja mikä tahansa verenvuoto esitetään erikseen.

Taulukko 14: Verenvuototapahtumat tutkimuksessa, jossa arvioitiin tromboembolisen aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyä eteisvärinäpotilailla

Henkeä uhkaavan verenvuodon ja kallonsisäisen verenvuodon riski oli ryhmiin dabigatraanieteksilaatti 110 mg kahdesti vuorokaudessa tai 150 mg kahdesti vuorokaudessa satunnaistetuilla henkilöillä merkitsevästi pienempi kuin varfariiniryhmässä [p < 0,05]. Myös verenvuotojen kokonaismäärät olivat tilastollisesti merkitsevästi pienemmät molemmissa dabigatraanieteksilaattiannosryhmissä. Merkittävien verenvuotojen riski oli ryhmään dabigatraanieteksilaatti 110 mg kahdesti vuorokaudessa satunnaistetuilla merkitsevästi pienempi kuin varfariiniryhmässä (riskitiheyksien suhde 0,81 [p = 0,0027]). Merkittävien maha-suolikanavan verenvuotojen riski oli ryhmään dabigatraanieteksilaatti 150 mg kahdesti vuorokaudessa satunnaistetuilla merkitsevästi suurempi kuin varfariiniryhmässä (riskitiheyksien suhde 1,48 [p = 0,0005]). Vaikutus todettiin pääasiassa vähintään 75-vuotiailla potilailla.

Dabigatraanin kliininen hyöty aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyssä ja kallonsisäisen verenvuodon riskin pienenemisessä varfariiniin verrattuna säilyy eri alaryhmissä (esim. munuaisten vajaatoiminta, ikä, samanaikainen hoito esim. verihiutaleiden estäjillä tai P-gp:n estäjillä). Merkittävän verenvuodon riski suurenee tietyissä potilasryhmissä antikoagulaatiohoidon aikana. Dabigatraaniin liittyvä verenvuotoriskin suureneminen johtuu maha-suolikanavan verenvuodoista, jotka ilmenevät tyypillisesti dabigatraanieteksilaattihoidon ensimmäisten 3–6 kuukauden aikana.

Syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) hoito ja SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisy aikuisilla (SLT:n ja KE:n hoito)

Taulukossa 15 esitetään keskeisten tutkimusten (RE-COVER ja RE-COVER II) yhdistetyssä analyysissä esiintyneet verenvuototapahtumat. Tutkimukset koskivat syvien laskimotukosten (SLT) ja keuhkoembolioiden (KE) hoitoa. Yhdistetyissä tutkimuksissa ensisijaisia turvallisuuden päätetapahtumia eli merkittäviä verenvuotoja, merkittäviä tai kliinisesti merkityksellisiä verenvuotoja ja mitä tahansa verenvuotoja oli merkitsevästi vähemmän varfariiniin verrattuna (nimellinen alfa 5 %).

Taulukko 15: Syvien laskimotukosten (SLT) ja keuhkoembolioiden (KE) hoitoa koskevissa RE-COVER- ja RE-COVER II ‑tutkimuksissa esiintyneet verenvuototapahtumat

Molempien hoitojen verenvuototapahtumat laskettiin dabigatraanieteksilaatin tai varfariinin ensimmäisestä ottokerrasta alkaen parenteraalisen hoidon päättymisen jälkeen (pelkän oraalisen hoidon jakso). Niihin lukeutuvat kaikki dabigatraanieteksilaattihoidon aikana esiintyneet verenvuototapahtumat. Varfariinihoidon aikana esiintyneistä verenvuototapahtumista mukana ovat kaikki tapahtumat lukuun ottamatta niitä, jotka ilmaantuivat varfariinihoidon ja parenteraalisen hoidon päällekkäisen vaiheen aikana.

Taulukossa 16 esitetään keskeisessä syvien laskimotukosten (SLT) ja keuhkoembolioiden (KE) ehkäisyä koskevassa RE-MEDY-tutkimuksessa esiintyneet verenvuototapahtumat. Joitakin verenvuototapahtumia (merkittävät verenvuototapahtumat, kliinisesti merkitykselliset verenvuodot, mikä tahansa verenvuoto) oli merkitsevästi vähemmän dabigatraanieteksilaattia saavilla potilailla verrattuna potilaisiin, jotka saivat varfariinia (nimellinen alfa 5 %).

Taulukko 16: Syvien laskimotukosten (SLT) ja keuhkoembolioiden (KE) ehkäisyä koskevassa RE-MEDY-tutkimuksessa esiintyneet verenvuototapahtumat

*Riskitiheyksien suhdetta ei voida arvioida, sillä tapahtumia ei ole ilmennyt kummassakaan kohortissa/hoidossa

Taulukossa 17 esitetään keskeisessä syvien laskimotukosten (SLT) ja keuhkoembolioiden (KE) ehkäisyä koskevassa RE-SONATE-tutkimuksessa esiintyneet verenvuototapahtumat. Yhdistettyjen merkittävien verenvuototapahtumien ja kliinisesti merkityksellisten verenvuotojen osuus sekä minkä tahansa verenvuodon osuus oli merkitsevästi pienempi lumelääkettä saavilla potilailla verrattuna potilaisiin, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia (nimellinen alfa 5 %).

Taulukko 17: Syvien laskimotukosten (SLT) ja keuhkoembolioiden (KE) ehkäisyä koskevassa RE-SONATE-tutkimuksessa esiintyneet verenvuototapahtumat

*Riskitiheyksien suhdetta ei voida arvioida, sillä tapahtumia ei ole ilmennyt kummassakaan hoidossa

Agranulosytoosi ja neutropenia

Myyntiluvan myöntämisen jälkeen dabigatraanieteksilaatin käytön yhteydessä on raportoitu hyvin harvoin agranulosytoosia ja neutropeniaa. Markkinoilletulon jälkeen haittavaikutuksia raportoidaan populaatiosta, jonka kokoa ei tunneta, joten haittavaikutusten yleisyyttä ei voida määrittää luotettavasti. Arviot raportoitujen haittavaikutusten yleisyydestä olivat agranulosytoosin osalta 7 tapahtumaa miljoonaa potilasvuotta kohden ja neutropenian osalta 5 tapahtumaa miljoonaa potilasvuotta kohden.

Pediatriset potilaat

Dabigatraanieteksilaatin turvallisuutta laskimotromboembolioiden hoidossa ja uusiutumisen ehkäisyssä pediatrisilla potilailla tutkittiin kahdessa faasin III tutkimuksessa (DIVERSITY ja 1160.108). Kaikkiaan 328 pediatrista potilasta sai dabigatraanieteksilaattihoitoa. Potilaat saivat iän ja painon mukaan mukautetut dabigatraanieteksilaattiannokset ikään sopivana lääkemuotona.

Yleisesti ottaen haittavaikutusprofiilin odotetaan olevan samanlainen lapsilla ja aikuisilla.

Haittavaikutuksia esiintyi yhteensä 26 %:lla pediatrisista potilaista, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia laskimotromboembolioiden hoitoon ja uusiutumisen ehkäisyyn.

Taulukkoyhteenveto haittavaikutuksista

Taulukossa 18 esitetään haittavaikutukset, joita todettiin laskimotromboembolioiden hoitoa ja uusiutumisen ehkäisyä koskevissa tutkimuksissa pediatrisilla potilailla. Ne on luokiteltu elinjärjestelmän mukaisin otsikoin ja esiintymistiheyksittäin seuraavalla tavalla: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1 / 1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1 / 10 000, < 1 / 1 000); hyvin harvinainen (< 1 / 10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 18: Haittavaikutukset

Verenvuotoreaktiot

Kahdessa faasin III tutkimuksessa käyttöaiheessa ”laskimotromboembolioiden hoito ja uusiutumisen ehkäisy pediatrisilla potilailla” kaikkiaan 7 potilaalla (2,1 %) esiintyi merkittävä verenvuototapahtuma, 5 potilaalla (1,5 %) kliinisesti merkityksellinen ei-merkittävä verenvuototapahtuma ja 75 potilaalla (22,9 %) vähäinen verenvuototapahtuma. Verenvuototapahtumien esiintymistiheys oli yleisesti suurempi vanhimmassa ikäryhmässä (12 – < 18 vuotta: 28,6 %) kuin nuoremmissa ikäryhmissä (vastasyntyneet – < 2 vuotta: 23,3 %; 2 – < 12 vuotta: 16,2 %). Merkittävät tai vaikeat verenvuodot saattavat sijaintipaikasta riippumatta johtaa vammautumiseen, hengenvaaraan tai jopa kuolemaan.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Suositeltua suuremmat dabigatraanieteksilaattiannokset suurentavat potilaan verenvuotoriskiä.

Jos epäillään yliannostusta, hyytymistutkimukset voivat auttaa verenvuotoriskin määrittämisessä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka). Kalibroidun kvantitatiivisen dTT-kokeen tai toistuvien dTT-mittausten avulla voidaan arvioida aika, jonka kuluessa tietyt dabigatraanipitoisuudet saavutetaan (ks. kohta Farmakodynamiikka). Arviointi onnistuu, vaikka lisätoimet, kuten dialyysi, olisi aloitettu.

Liiallinen antikoagulaatio voi vaatia dabigatraanieteksilaattihoidon keskeyttämistä. Koska dabigatraani erittyy pääasiassa munuaisten kautta, on ylläpidettävä riittävää diureesia. Dabigatraani sitoutuu vain vähäisessä määrin proteiineihin, joten se voidaan dialysoida; kliinisistä tutkimuksista on saatu vain vähän kliinistä kokemusta, joka osoittaisi tämän menettelyn hyödyllisyyden (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Verenvuotokomplikaatioiden hallinta

Jos verenvuotokomplikaatioita ilmenee, on dabigatraanieteksilaattihoito keskeytettävä ja verenvuodon lähde selvitettävä. Kliinisestä tilanteesta riippuen sopiva tukihoito, kuten kirurginen hemostaasi tai veritilavuuden korjaaminen, tulee toteuttaa lääkkeen määränneen lääkärin harkinnan mukaan.

Aikuispotilaille tilanteissa, joissa dabigatraanieteksilaatin antikoagulaatiovaikutus on kumottava nopeasti, on käytettävissä dabigatraanieteksilaatin farmakodynaamisia vaikutuksia antagonisoiva spesifinen vastalääke (idarusitsumabi). Idarusitsumabin tehoa ja turvallisuutta pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hyytymistekijäkonsentraatit (aktivoidut tai ei-aktivoidut) tai rekombinantti hyytymistekijä VIIa voidaan ottaa huomioon. Näiden lääkevalmisteiden roolista dabigatraanin antikoagulaatiovaikutuksen kumoamisessa on olemassa kokeellista näyttöä, mutta niiden hyödyllisyydestä kliinisessä käytössä tai rebound-tromboembolian mahdollisesta riskistä on saatavilla vain hyvin vähän tietoa. Hyytymiskokeiden tulokset voivat olla epäluotettavia ehdotettujen hyytymistekijäkonsentraattien annon jälkeen, ja siksi tuloksia pitää tulkita varoen. Myös verihiutaletiivisteiden antamista voidaan harkita trombosytopeniatapauksissa tai jos pitkävaikutteisia verihiutaleiden estäjiä on käytetty. Kaikki oireiden mukainen hoito on toteutettava lääkärin arvion perusteella.

Merkittävän verenvuodon yhteydessä kannattaa konsultoida hyytymisasiantuntijaa, mikäli se on mahdollista.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antitromboottiset lääkeaineet, suorat trombiinin estäjät, ATC-koodi: B01AE07

Vaikutusmekanismi

Dabigatraanieteksilaatti on pienimolekyylinen aihiolääke, jolla ei ole lainkaan farmakologista vaikutusta. Suun kautta annon jälkeen dabigatraanieteksilaatti imeytyy nopeasti ja muuttuu dabigatraaniksi esteraasin katalysoimassa hydrolyysissa plasmassa ja maksassa. Dabigatraani on voimakas, kilpaileva, reversiibeli suora trombiinin estäjä ja pääasiallinen vaikuttava aine plasmassa.

Koska trombiini (seriiniproteaasi) mahdollistaa fibrinogeenin muuttumisen fibriiniksi hyytymiskaskadin aikana, sen estäminen estää trombien kehittymisen. Dabigatraani estää vapaata trombiinia, fibriiniin sitoutunutta trombiinia ja trombiinin aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Eläimillä tehdyt in vivo- ja ex vivo ‑tutkimukset ovat osoittaneet laskimoon annetun dabigatraanin ja suun kautta annetun dabigatraanieteksilaatin antitromboottisen tehon ja veren hyytymistä ehkäisevän toiminnan erilaisissa tromboosin eläinmalleissa.

Faasin II tutkimuksiin perustuen plasman dabigatraanipitoisuuden ja veren hyytymistä estävän vaikutuksen suuruuden välillä on selkeä korrelaatio. Dabigatraani pidentää trombiiniaikaa (TT), ekariiniaktivoitua hyytymisaikaa (ECT) ja aktivoitua partiaalista tromboplastiiniaikaa (APTT).

Kalibroitu kvantitatiivinen laimennetun trombiiniajan (dTT) testi antaa plasman dabigatraanipitoisuudesta arvion, jota voidaan verrata odotettuun dabigatraanipitoisuuteen plasmassa. Kun kalibroidun dTT-testin antama plasman dabigatraanipitoisuus on määritysrajalla tai sen alapuolella, on harkittava lisäksi muita hyytymiskokeita, kuten TT-, ECT- tai APTT-testejä.

ECT-testillä voidaan mitata suoraan suorien trombiinin estäjien aktiivisuutta.

Aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan (APTT) testi on laajasti saatavilla ja antaa summittaisen arvion dabigatraanilla saavutetun antikoagulaation voimakkuudesta. APTT-testin herkkyys on kuitenkin rajallinen eikä sen avulla voida tarkasti määrittää antikoagulaatiovaikutusta, etenkään jos dabigatraanin pitoisuus plasmassa on suuri. Vaikka pitkiä APTT-aikoja on tulkittava varoen, pitkä APTT-aika on merkki siitä, että potilas on antikoaguloitu.

Yleisesti voidaan olettaa, että nämä antikoagulaation aktiivisuutta mittaavat testit saattavat kuvata dabigatraanin pitoisuuksia ja voivat auttaa verenvuotoriskin arvioinnissa. Dabigatraanin jäännöspitoisuuden tai jäännöspitoisuuden yhteydessä tehdyn koagulaatiomäärityksen, kuten APTT:n, tuloksen 90. persentiilin ylittymisen (APTT-testin raja-arvot, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, taulukko 6) katsotaan viittaavan suurentuneeseen verenvuotoriskiin.

Laskimotromboembolioiden primaaripreventio ortopedisessa kirurgiassa

Vakaassa tilassa (päivän 3 jälkeen) dabigatraanin huippupitoisuuden geometrinen keskiarvo plasmassa mitattuna noin 2 tuntia 220 mg:n dabigatraanieteksilaattiannoksen annon jälkeen oli 70,8 ng/ml vaihteluvälin ollessa 35,2–162 ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin väli). Dabigatraanin jäännöspitoisuuden geometrinen keskiarvo mitattuna annosvälin lopussa (24 tuntia 220 mg:n dabigatraaniannoksen annon jälkeen) oli keskimäärin 22,0 ng/ml vaihteluvälin ollessa 13,0‑35,7 ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin väli).

Yksinomaan kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaneilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma 30‑50 ml/min) tehdyssä tutkimuksessa, jossa potilaat saivat 150 mg dabigatraanieteksilaattia kerran vuorokaudessa, dabigatraanin jäännöspitoisuuden geometrinen keskiarvo mitattuna annosvälin lopussa oli keskimäärin 47,5 ng/ml vaihteluvälin ollessa 29,6–72,2 ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin väli).

Potilailla, joille annettiin 220 mg dabigatraanieteksilaattia kerran vuorokaudessa laskimotromboembolioiden ehkäisyyn lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen

• jäännöspitoisuuden yhteydessä (20–28 tuntia edellisen annoksen saamisen jälkeen) mitatun plasman dabigatraanipitoisuuden 90. persentiili oli 67 ng/ml (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yliannostus)
• jäännöspitoisuuden yhteydessä (20–28 tuntia edellisen annoksen saamisen jälkeen) mitatun APTT:n 90. persentiili oli 51 sekuntia, joka olisi 1,3-kertainen verrattuna normaaliarvon ylärajaan.

ECT:tä ei mitattu potilailta, joille annettiin 220 mg dabigatraanieteksilaattia kerran vuorokaudessa laskimotromboembolioiden ehkäisyyn lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen.

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä (aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinäpotilailla)

Kun dabigatraanin huippupitoisuudet plasmassa vakaan tilan yhteydessä mitattiin noin 2 tunnin kuluttua 150 mg:n dabigratraanieteksilaattiannoksen (otettiin kahdesti vuorokaudessa) annon jälkeen, pitoisuuksien geometrinen keskiarvo oli 175 ng/ml ja vaihteluväli oli 117–275 ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin vaihteluväli). Dabigatraanin jäännöspitoisuudet mitattiin aamulla juuri ennen lääkeannoksen saamista annosvälin lopussa eli 12 tunnin kuluttua dabigatraanin 150 mg:n ilta-annoksen saamisesta. Näiden jäännöspitoisuuksien geometrinen keskiarvo oli keskimäärin 91,0 ng/ml, ja vaihteluväli oli 61,0–143 ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin vaihteluväli).

Ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastavilla potilailla, joille annettiin aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn 150 mg dabigatraanieteksilaattia kaksi kertaa vuorokaudessa

• jäännöspitoisuuden yhteydessä (10–16 tuntia edellisen annoksen saamisen jälkeen) mitatun plasman dabigatraanipitoisuuden 90. persentiili oli noin 200 ng/ml
• jäännöspitoisuuden yhteydessä (10–16 tuntia edellisen annoksen saamisen jälkeen) mitatun ECT:n pidentyminen noin 3-kertaiseksi verrattuna normaaliarvon ylärajaan viittaa havaittuun ECT:n 90. persentiilin pidentymiseen 103 sekunnilla
• jäännöspitoisuuden yhteydessä (10–16 tuntia edellisen annoksen saamisen jälkeen) mitattu APTT-arvo, joka on yli 2‑kertainen normaaliarvon ylärajaan verrattuna (APTT:n pidentyminen noin 80 sekunnilla), kuvastaa havaintojen 90:ttä persentiiliä.

Syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) hoito ja SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisy aikuisilla (SLT/KE)

Potilailla, jotka saivat 150 mg dabigatraanieteksilaattia kahdesti vuorokaudessa SLT:n tai KE:n vuoksi, 10–16 tunnin kuluttua annoksen saamisesta annosvälin lopussa (eli 12 tunnin kuluttua dabigatraanin 150 mg:n ilta-annoksen saamisesta) mitatun dabigatraanin jäännöspitoisuuden geometrinen keskiarvo oli 59,7 ng/ml. Vaihteluväli oli 38,6–94,5 ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin vaihteluväli). Kun 150 mg dabigatraanieteksilaattia annettiin kahdesti vuorokaudessa SLT:n ja KE:n hoitoon

• jäännöspitoisuuden yhteydessä (10–16 tuntia edellisen annoksen saamisen jälkeen) mitattujen plasman dabigatraanipitoisuuksien 90. persentiili oli noin 146 ng/ml
• jäännöspitoisuuden yhteydessä (10–16 tuntia edellisen annoksen saamisen jälkeen) mitatun ECT:n piteneminen noin 2,3-kertaiseksi verrattuna lähtötilanteeseen viittaa havaittuun ECT:n 90. persentiilin pitenemiseen 74 sekunnilla
• jäännöspitoisuuden yhteydessä (10–16 tuntia edellisen annoksen saamisen jälkeen) mitatun APTT:n 90. persentiili oli 62 sekuntia eli 1,8-kertainen verrattuna lähtötilanteeseen.

Farmakokineettisiä tietoja ei ole saatavilla potilailta, jotka ovat saaneet 150 mg dabigatraanieteksilaattia kahdesti vuorokaudessa SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisyyn.

Kliininen teho ja turvallisuus

Etninen tausta

Valkoihoisten, afroamerikkalaisten, taustaltaan latinalaisamerikkalaisten, japanilaisten ja kiinalaisten potilaiden välillä ei todettu kliinisesti merkityksellisiä, etnisestä ryhmästä riippuvia eroja.

Kliiniset tutkimukset laskimotromboembolioiden ehkäisyssä merkittävän tekonivelleikkauksen jälkeen

Kahdessa laajassa satunnaistetussa, rinnakkaisryhmillä toteutetussa, annoksen määrittämiseksi tehdyssä kaksoissokkotutkimuksessa potilaat, joille tehtiin elektiivinen merkittävä ortopedinen leikkaus (toisessa tutkimuksessa polven tekonivelleikkaus ja toisessa lonkan tekonivelleikkaus), saivat 75 mg tai 110 mg dabigatraanieteksilaattia 1–4 tunnin kuluessa leikkauksesta ja tämän jälkeen 150 mg tai 220 mg kerran vuorokaudessa, kun verenvuodon tyrehtyminen oli varmistettu, tai 40 mg enoksapariinia leikkausta edeltävänä päivänä ja päivittäin sen jälkeen.

RE-MODEL-tutkimuksessa (polven tekonivelleikkaus) hoito kesti 6–10 päivää ja RE-NOVATE-tutkimuksessa (lonkan tekonivelleikkaus) 28–35 päivää. Kyseisissä tutkimuksissa hoitoa sai yhteensä 2 076 potilasta (polvi) ja 3 494 potilasta (lonkka).

Molempien tutkimusten ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistetty päätetapahtuma, jonka muodostivat kaikki laskimotromboemboliat (sisältävät keuhkoembolian sekä oireisen tai oireettoman tavanomaisella venografialla havaitun proksimaalisen tai distaalisen syvälaskimotukoksen) sekä mistä tahansa syystä johtuneet kuolemat. Merkittävien laskimotromboembolioiden (sisältävät keuhkoembolian sekä oireisen tai oireettoman tavanomaisella venografialla havaitun proksimaalisen syvälaskimotukoksen) sekä laskimotromboembolioista johtuneiden kuolemien yhdistetty päätetapahtuma oli toissijainen päätetapahtuma, ja sen katsotaan olevan kliinisesti merkittävämpi.

Molempien tutkimusten tulokset osoittivat, että dabigatraanieteksilaatin 220 mg:n ja 150 mg:n annosten antitromboottiset vaikutukset olivat tilastollisesti vähintään samanveroisia (non-inferior) kuin enoksapariinilla kaikkien laskimotromboembolioiden ja mistä tahansa syystä johtuneiden kuolemien suhteen. Piste-estimaatti merkittävien laskimotromboembolioiden ja laskimotromboembolioista johtuneiden kuolemien ilmaantuvuudelle 150 mg:n annoksella oli hieman huonompi kuin enoksapariinilla (taulukko 19). Paremmat tulokset saatiin 220 mg:n annoksella, jolloin merkittävien laskimotromboembolioiden piste-estimaatti oli hieman parempi kuin enoksapariinilla (taulukko 19).

Kliiniset tutkimukset on suoritettu potilasryhmällä, jossa keskimääräinen ikä oli > 65 vuotta.

Kliinisissä faasin III tutkimuksissa ei teho- ja turvallisuustiedoissa ollut eroja miesten ja naisten välillä.

RE-MODEL- ja RE-NOVATE-tutkimuksissa tutkitussa potilaspopulaatiossa (5 539 hoidettua potilasta) 51 %:lla oli samanaikaisesti kohonnut verenpaine, 9 %:lla samanaikainen diabetes, 9 %:lla samanaikainen sepelvaltimotauti ja 20 %:lla oli anamneesissa laskimoiden vajaatoiminta. Millään näistä sairauksista ei ollut vaikutusta dabigatraanin vaikutuksiin laskimotromboembolioiden ehkäisyssä tai verenvuotojen määriin.

Päätetapahtumia ”merkittävät laskimotromboemboliat” ja ”laskimotromboembolioista johtuneet kuolemat” koskevat tiedot olivat yhteneviä ensisijaisen tehon päätetapahtuman kanssa ja ne esitetään taulukossa 19.

Päätetapahtumia ”kaikki laskimotromboemboliat” ja ”mistä tahansa syystä johtuneet kuolemat” koskevat tiedot esitetään taulukossa 20.

Tiedot merkittäviä verenvuotoja koskevista vahvistetuista päätetapahtumista esitetään alla taulukossa 21.

Taulukko 19: Hoitojakson aikana ortopedisissa kirurgisissa RE‑MODEL- ja RE‑NOVATE-tutkimuksissa ilmenneiden merkittävien laskimotromboembolioiden ja laskimotromboembolioista johtuneiden kuolemien analyysi

Taulukko 20: Hoitojakson aikana ortopedisissa kirurgisissa RE‑MODEL- ja RE‑NOVATE-tutkimuksissa ilmenneiden kaikkien laskimotromboembolioiden ja mistä tahansa syystä johtuneiden kuolemien analyysi

Taulukko 21: Merkittävät verenvuototapahtumat hoidon mukaan yksittäisissä RE-MODEL- ja RE-NOVATE-tutkimuksissa

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä

Kliininen näyttö dabigatraanieteksilaatin tehosta perustuu RE-LY-tutkimukseen (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy, pitkäaikaisen antikoagulaatiohoidon satunnaistettu arviointi). Se oli monikansallinen, satunnaistettu, rinnakkaisryhmillä toteutettu monikeskustutkimus, jossa kahta sokkoutettua dabigatraanieteksilaattiannosta (110 mg tai 150 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin avoimeen varfariinihoitoon eteisvärinäpotilailla, joilla oli kohtalainen tai suuri aivohalvauksen ja systeemisen embolian riski. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli selvittää, vähensikö dabigatraanieteksilaatti aivohalvausten ja systeemisten embolioiden yhdistettyä päätetapahtumaa vähintään samanveroisesti kuin varfariini. Myös tilastollista paremmuutta arvioitiin.

RE-LY-tutkimuksessa satunnaistettiin yhteensä 18 113 potilasta. Keskimääräinen ikä oli 71,5 vuotta ja keskimääräinen CHADS₂-pistemäärä 2,1. 64 % potilaista oli miehiä, 70 % valkoihoisia ja 16 % aasialaisia.

Varfariiniryhmään satunnaistettujen potilaiden keskimääräinen prosentuaalinen TTR-arvo eli aika hoitoalueella (time in therapeutic range; INR 2–3) oli 64,4 % (TTR-arvon mediaani 67 %).

RE-LY-tutkimus osoitti, että 110 mg:n annos dabigatraanieteksilaattia kahdesti vuorokaudessa oli vähintään samanveroinen kuin varfariini aivohalvauksen ja systeemisten embolioiden ehkäisyssä eteisvärinäpotilailla ja siihen liittyi pienempi kallonsisäisten verenvuotojen, kaikkien verenvuotojen ja merkittävien verenvuotojen riski. 150 mg:n annos kahdesti vuorokaudessa pienensi merkitsevästi iskeemisen ja hemorragisen aivohalvauksen, verisuoniperäisten kuolemien, kallonsisäisten verenvuotojen ja kaikkien verenvuotojen riskiä verrattuna varfariiniin. Merkittävien verenvuotojen ilmaantuvuus oli tällä annoksella vastaavanlainen kuin varfariinilla.

Sydäninfarktien ilmaantuvuus suureni hieman dabigatraanieteksilaattiannoksilla 110 mg ja 150 mg kahdesti vuorokaudessa varfariiniin verrattuna (riskitiheyksien suhde annoksella 110 mg kahdesti vuorokaudessa 1,29; p = 0,0929, ja annoksella 150 mg kahdesti vuorokaudessa 1,27; p = 0,1240). INR-arvojen monitoroinnin parantuessa dabigatraanieteksilaatilla havaitut hyödyt suhteessa varfariiniin vähenivät.

Taulukoissa 22–24 esitetään keskeiset tulokset tutkimuksen kokonaispopulaatiossa.

Taulukko 22: RE‑LY-tutkimuksessa tutkimusjakson aikana ilmaantuneen ensimmäisen aivohalvauksen tai systeemisen embolian (ensisijainen päätetapahtuma) analyysi

%: vuotuinen tapahtumien määrä prosentteina

Taulukko 23: RE‑LY-tutkimuksessa tutkimusjakson aikana ilmaantuneiden ensimmäisten iskeemisten tai hemorragisten aivohalvausten analyysi

%: vuotuinen tapahtumien määrä prosentteina

Taulukko 24: Analyysi elossaolosta RE‑LY-tutkimuksen tutkimusjakson aikana (mistä tahansa syystä johtuneet kuolemat ja sydän- ja verisuonitautikuolemat)

%: vuotuinen tapahtumien määrä prosentteina

Taulukoissa 25–26 esitetään ensisijaisten tehon ja turvallisuuden päätetapahtumien tulokset oleellisissa alaryhmissä.

Ensisijaisen päätetapahtuman (aivohalvaus ja systeeminen embolia) suhteen riskisuhteet olivat kaikissa alaryhmissä (ikä, paino, sukupuoli, munuaisten toiminta, etninen tausta jne.) vastaavanlaiset kuin varfariinilla.

Taulukko 25: Aivohalvauksen/systeemisen embolian riskitiheyksien suhde ja 95 %:n luottamusväli eri alaryhmissä

Ensisijaisen turvallisuuden päätetapahtuman, merkittävien verenvuotojen, kohdalla havaittiin, että ikä vaikutti hoitovaikutukseen. Dabigatraaniin liittyvä suhteellinen verenvuotoriski varfariiniin verrattuna suureni iän myötä. Suhteellinen riski oli suurin vähintään 75-vuotiailla potilailla. Samanaikainen verihiutaleita estävän asetyylisalisyylihapon tai klopidogreelin käyttö noin kaksinkertaistaa merkittävien verenvuototapahtumien määrän sekä dabigatraanieteksilaatin että varfariinin kohdalla. Munuaisten toiminta ja CHADS₂-pistemäärät eivät vaikuttaneet hoitovaikutukseen.

Taulukko 26: Merkittävien verenvuotojen riskitiheyksien suhde ja 95 %:n luottamusväli eri alaryhmissä

RELY-ABLE (pitkäkestoinen monikeskustutkimuksena toteutettu dabigatraanihoidon jatkotutkimus eteisvärinäpotilailla, jotka olivat jatkaneet RE-LY-tutkimuksen loppuun)

RE-LY-jatkotutkimus (RELY-ABLE) toi lisää turvallisuustietoa kohortista, jonka potilaat jatkoivat dabigatraanieteksilaatin käyttöä samalla annoksella kuin RE-LY-tutkimuksessa. Potilaat, jotka eivät olleet pysyvästi lopettaneet tutkimuslääkitystä viimeiseen RE-LY-tutkimuskäyntiin mennessä, soveltuivat RELY-ABLE-tutkimukseen. Tutkimukseen osallistuneet potilaat jatkoivat samalla kaksoissokkoutetulla dabigatraanieteksilaattiannoksella, jota heidät oli satunnaistettu saamaan RE‑LY-tutkimuksessa, pisimmillään 43 kuukauden pituisen seurantajakson ajan RE-LY-tutkimuksen jälkeen (RE-LY- + RELY-ABLE‑tutkimusten kokonaisseuranta-ajan keskiarvo 4,5 vuotta). Tutkimukseen osallistui 5 897 potilasta, mikä kattoi 49 % potilaista, jotka oli alun perin satunnaistettu saamaan dabigatraanieteksilaattia RE-LY-tutkimuksessa, ja 86 % RELY-ABLE-tutkimukseen soveltuneista potilaista.

Dabigatraanieteksilaatin pitkäaikainen turvallisuusprofiili vahvistettiin molemmille tutkimusannoksille (110 mg kahdesti vuorokaudessa ja 150 mg kahdesti vuorokaudessa) 2,5 vuoden jatkohoidon aikana RELY-ABLE-tutkimuksessa, jolloin pisin altistusaika oli yli 6 vuotta (kokonaisaltistus, RE-LY + RELY-ABLE). Uusia turvallisuuslöydöksiä ei havaittu.

Päätetapahtumien määrät, mukaan lukien merkittävä verenvuoto ja muut verenvuototapahtumat, olivat yhteneväisiä RE-LY-tutkimuksessa havaittujen määrien kanssa.

Tiedot non-interventiotutkimuksista

Non-interventiotutkimuksessa (GLORIA-AF, toinen vaihe) kerättiin prospektiivisesti tietoa turvallisuudesta ja vaikuttavuudesta potilailla, joilla oli vasta diagnosoitu ei-läppäperäinen eteisvärinä ja jotka saivat dabigatraanieteksilaattia tosielämän asetelmassa. Tutkimukseen osallistui 4 859 dabigatraanieteksilaattia saavaa potilasta (55 % sai 150 mg kahdesti vuorokaudessa, 43 % sai 110 mg kahdesti vuorokaudessa ja 2 % sai 75 mg kahdesti vuorokaudessa). Potilaiden seuranta kesti 2 vuotta. Keskimääräinen CHADS₂-pistemäärä oli 1,9 ja HAS-BLED-pistemäärä 1,2. Hoidon aikainen seuranta-aika oli keskimäärin 18,3 kuukautta. Merkittävien verenvuotojen esiintyvyys oli 0,97/100 potilasvuotta. Henkeä uhkaavien verenvuotojen raportoitu esiintyvyys oli 0,46/100 potilasvuotta, kallonsisäisten verenvuotojen 0,17/100 potilasvuotta ja maha-suolikanavan verenvuotojen 0,60/100 potilasvuotta. Aivohalvauksen esiintyvyys oli 0,65/100 potilasvuotta.

Lisäksi toisessa non-interventiotutkimuksessa [Graham DJ ym., Circulation. 2015;131:157–164], johon osallistui Yhdysvalloissa yli 134 000 ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastavaa iäkästä potilasta (hoidonaikainen seuranta yli 37 500 potilasvuotta), dabigatraanieteksilaatin käyttöön (84 % potilaista sai lääkettä 150 mg kahdesti vuorokaudessa ja 16 % potilaista 75 mg kahdesti vuorokaudessa) liittyi pienempi iskeemisen aivohalvauksen riski (riskitiheyksien suhde 0,80, 95 %:n luottamusväli 0,67; 0,96), pienempi kallonsisäisen verenvuodon riski (riskitiheyksien suhde 0,34, luottamusväli 0,26; 0,46), pienempi kuoleman riski (riskitiheyksien suhde 0,86, luottamusväli 0,77; 0,96) ja suurempi maha-suolikanavan verenvuodon riski (riskitiheyksien suhde 1,28, luottamusväli 1,14; 1,44) varfariiniin verrattuna. Merkittävissä verenvuodoissa ei todettu eroja (riskitiheyksien suhde 0,97, luottamusväli 0,88; 1,07).

Nämä tosielämässä tehdyt havainnot ovat yhdenmukaisia RE-LY-tutkimuksessa tässä käyttöaiheessa todetun dabigatraanieteksilaatin turvallisuus- ja tehoprofiilin kanssa.

Potilaat, joille tehtiin perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide (PCI) ja stenttaus

Prospektiivisessa, satunnaistetussa, avoimessa, sokkoutetussa päätetapahtumatutkimuksessa (PROBE) (faasi IIIb), jossa arvioitiin dabigatraanieteksilaatilla (110 mg tai 150 mg kahdesti vuorokaudessa) ja klopidogreelillä tai tikagrelorilla (P2Y12-salpaaja) toteutettua kaksoishoitoa verrattuna varfariinilla (mukautettu INR-arvoon 2,0–3,0) sekä klopidogreelillä tai tikagrelorilla ja asetyylisalisyylihapolla toteutettuun kolmoishoitoon 2 725 potilaalla, joilla oli ei-läppäperäinen eteisvärinä ja joille tehtiin PCI ja stenttaus (RE-DUAL PCI). Potilaat satunnaistettiin saamaan dabigatraanieteksilaattia 110 mg kahdesti vuorokaudessa kaksoishoidon osana, dabigatraanieteksilaattia 150 mg kahdesti vuorokaudessa kaksoishoidon osana tai varfariinia kolmoishoidon osana. Yhdysvaltojen ulkopuolella iäkkäät potilaat (≥ 80-vuotiaat kaikissa maissa, ≥ 70-vuotiaat Japanissa) satunnaistettiin dabigatraanieteksilaattia 110 mg kaksoishoidon osana saavaan ryhmään tai varfariinia kolmoishoidon osana saavaan ryhmään. Ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistetty päätetapahtuma, joka koostui ISTH:n määritelmän mukaisista merkittävistä verenvuodoista tai kliinisesti merkityksellisistä ei-merkittävistä verenvuototapahtumista.

Ensisijaisen päätetapahtuman ilmaantuvuus oli 15,4 % (151 potilasta) dabigatraanieteksilaattia 110 mg kaksoishoidon osana saaneessa ryhmässä vs. 26,9 % (264 potilasta) varfariinia kolmoishoidon osana saaneessa ryhmässä (riskitiheyksien suhde 0,52; 95 %:n luottamusväli 0,42; 0,63; p < 0,0001 vähintään samanveroisuudelle ja p < 0,0001 paremmuudelle). Vastaava ilmaantuvuus oli 20,2 % (154 potilasta) dabigatraanieteksilaattia 150 mg kaksoishoidon osana saaneessa ryhmässä vs. 25,7 % (196 potilasta) vastaavassa ryhmässä, joka oli saanut varfariinia kolmoishoidon osana (riskitiheyksien suhde 0,72; 95 %:n luottamusväli 0,58; 0,88; p < 0,0001 vähintään samanveroisuudelle ja p = 0,002 paremmuudelle). Kuvailevan analyysin osana merkittäviä TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) -verenvuototapahtumia oli vähemmän molemmissa dabigatraanieteksilaattia kaksoishoidon osana saaneissa ryhmissä verrattuna ryhmään, joka oli saanut varfariinia kolmoishoidon osana: 14 tapahtumaa (1,4 %) dabigatraanieteksilaattia 110 mg kaksoishoidon osana saaneessa ryhmässä vs. 37 tapahtumaa (3,8 %) varfariinia kolmoishoidon osana saaneessa ryhmässä (riskitiheyksien suhde 0,37; 95 %:n luottamusväli 0,20; 0,68; p = 0,002) ja 16 tapahtumaa (2,1 %) dabigatraanieteksilaattia 150 mg kaksoishoidon osana saaneessa ryhmässä vs. 30 tapahtumaa (3,9 %) vastaavassa ryhmässä, joka oli saanut varfariinia kolmoishoidon osana (riskitiheyksien suhde 0,51; 95 %:n luottamusväli 0,28; 0,93; p = 0,03). Molemmissa dabigatraanieteksilaattia kaksoishoidon osana saaneissa ryhmissä esiintyi vähemmän kallonsisäisiä verenvuotoja kuin vastaavassa ryhmässä, joka oli saanut varfariinia kolmoishoidon osana: 3 tapahtumaa (0,3 %) dabigatraanieteksilaattia 110 mg kaksoishoidon osana saaneessa ryhmässä vs. 10 tapahtumaa (1,0 %) varfariinia kolmoishoidon osana saaneessa ryhmässä (riskitiheyksien suhde 0,30; 95 %:n luottamusväli 0,08; 1,07; p = 0,06) ja 1 tapahtuma (0,1 %) dabigatraanieteksilaattia 150 mg kaksoishoidon osana saaneessa ryhmässä vs. 8 tapahtumaa (1,0 %) vastaavassa ryhmässä, joka oli saanut varfariinia kolmoishoidon osana (riskitiheyksien suhde 0,12; 95 %:n luottamusväli 0,02; 0,98; p = 0,047). Kuolemasta, tromboembolisista tapahtumista (sydäninfarkti, aivohalvaus tai systeeminen embolia) tai suunnittelemattomasta revaskularisaatiosta koostuvan yhdistetyn tehon päätetapahtuman ilmaantuvuus kahdessa dabigatraanieteksilaattia kaksoishoidon osana saaneessa ryhmässä yhteensä oli vähintään samanveroinen kuin varfariinia kolmoishoidon osana saaneessa ryhmässä (13,7 % vs. 13,4 %; riskitiheyksien suhde 1,04; 95 %:n luottamusväli 0,84; 1,29; p = 0,0047 vähintään samanveroisuudelle). Kummankaan dabigatraanieteksilaattia kaksoishoidon osana saaneen ryhmän ja varfariinikolmoishoitoa saaneen ryhmän välillä ei ollut tilastollisia eroja tehon päätetapahtumien yksittäisten osa-alueiden suhteen.

Tämä tutkimus osoitti, että kaksoishoito dabigatraanieteksilaatilla ja P2Y12-salpaajalla pienensi verenvuotojen riskiä merkitsevästi varfariinikolmoishoitoon verrattuna ja että hoidot olivat vähintään samanveroisia tromboembolisten tapahtumien yhdistelmäpäätetapahtuman suhteen potilailla, joilla oli eteisvärinä ja joille tehtiin PCI ja stenttaus.

Syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) hoito aikuisilla (SLT:n/KE:n hoito)

Tehoa ja turvallisuutta tutkittiin kahdessa keskenään samanlaisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmillä toteutetussa monikeskustutkimuksessa (RE-COVER ja RE-COVER II). Tutkimuksissa verrattiin dabigatraanieteksilaattia (150 mg kahdesti vuorokaudessa) varfariiniin (INR-tavoitearvo 2,0–3,0) potilailla, joilla oli akuutti SLT ja/tai KE. Tutkimusten ensisijaisena tavoitteena oli määrittää, vähentääkö dabigatraanieteksilaatti ensisijaisen päätetapahtuman esiintyvyyttä vähintään samanveroisesti kuin varfariini. Ensisijainen päätetapahtuma oli oireisen SLT:n ja/tai KE:n uusiutumisen ja näihin liittyvän kuolleisuuden yhdistelmä 6 kuukauden hoitojakson aikana.

Yhdistetyissä RE-COVER- ja RE-COVER II ‑tutkimuksissa yhteensä 5 153 potilasta satunnaistettiin ja 5 107 potilasta sai hoitoa.

Kiinteäannoksinen dabigatraanieteksilaattihoito kesti 174,0 päivää ilman koagulaatioseurantaa. Varfariinihoitoon satunnaistetuilla potilailla hoitoalueella (INR 2,0–3,0) pysytyn ajan (TTR-arvo) mediaani oli 60,6 %.

Tutkimukset osoittivat, että dabigatraanieteksilaattihoito (150 mg kahdesti vuorokaudessa) oli vähintään samanveroinen kuin varfariinihoito (vähintään samanveroisuuden marginaali RE-COVER- ja RE-COVER II ‑tutkimuksissa: riskiero 3,6 ja riskitiheyksien suhde 2,75).

Taulukko 27: Ensisijaisten ja toissijaisten tehon päätetapahtumien analyysi (laskimotromboemboliaan sisältyy SLT ja/tai KE) yhdistettyjen RE-COVER- ja RE-COVER II -tutkimusten hoidon jälkeisen jakson loppuun asti

Syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) uusiutumisen ehkäisy aikuisilla (SLT:n/KE:n ehkäisy)

Kaksi satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, rinnakkaisryhmillä toteutettua tutkimusta tehtiin aiemmin antikoagulaatiohoitoa saaneilla potilailla. Varfariinikontrolloituun RE-MEDY-tutkimukseen otettiin potilaita, jotka olivat jo saaneet hoitoa 3–12 kuukauden ajan ja jotka tarvitsivat edelleen antikoagulaatiohoitoa. Lumekontrolloituun RE-SONATE-tutkimukseen otettiin potilaita, jotka olivat jo saaneet K-vitamiiniantagonistihoitoa 6–18 kuukauden ajan.

RE-MEDY-tutkimuksen tavoitteena oli verrata suun kautta otettavan dabigatraanieteksilaatin (150 mg kahdesti vuorokaudessa) ja varfariinin (INR-tavoitearvo 2,0–3,0) turvallisuutta ja tehoa oireisen SLT:n ja/tai KE:n pitkäaikaisessa hoidossa ja SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisyssä. Yhteensä 2 866 potilasta satunnaistettiin ja 2 856 potilasta sai hoitoa. Dabigatraanieteksilaattihoito kesti 6–36 kuukautta (mediaani 534,0 päivää). Varfariinihoitoon satunnaistetuilla potilailla hoitoalueella (INR 2,0–3,0) pysytyn ajan (TTR-arvo) mediaani oli 64,9 %.

RE-MEDY osoitti, että dabigatraanieteksilaattihoito (150 mg kahdesti vuorokaudessa) oli vähintään samanveroinen kuin varfariini (vähintään samanveroisuuden marginaali: riskitiheyksien suhde 2,85 ja riskiero 2,8).

Taulukko 28: Ensisijaisten ja toissijaisten tehon päätetapahtumien analyysi (laskimotromboemboliaan sisältyy SLT ja/tai KE) RE-MEDY-tutkimuksen hoidon jälkeisen jakson loppuun asti

RE-SONATE-tutkimuksen tavoitteena oli arvioida dabigatraanieteksilaatin paremmuutta lumelääkkeeseen verrattuna oireisen SLT:n ja/tai KE:n uusiutumisen ehkäisyssä potilailla, jotka olivat jo suorittaneet loppuun 6–18 kuukauden K-vitamiiniantagonistihoidon. Suunniteltu hoito oli 150 mg dabigatraanieteksilaattia kahdesti vuorokaudessa 6 kuukauden ajan ilman seurantaa.

RE-SONATE osoitti, että dabigatraanieteksilaatti oli parempi kuin lumelääke oireisten SLT-tapahtumien ja/tai KE-tapahtumien uusiutumisen ehkäisyssä, selittämättömät kuolemat mukaan lukien. Riski pieneni 5,6 %:sta 0,4 %:iin (suhteellinen riskin vähenemä 92 % riskitiheyksien suhteen perusteella) hoitojakson aikana (p < 0,0001). Kaikki ensisijaisen päätetapahtuman toissijaiset analyysit ja herkkyysanalyysit ja kaikki toissijaiset päätetapahtumat osoittivat dabigatraanieteksilaatin olevan lumelääkettä parempi.

Tutkimukseen kuului 12 kuukauden havainnoiva seuranta hoidon päättymisen jälkeen. Tutkimuslääkityksen lopettamisen jälkeen vaikutus säilyi seurannan loppuun asti. Tämä viittaa siihen, että dabigatraanieteksilaattihoidon alkuvaiheen vaikutus säilyi. Rebound-ilmiötä ei havaittu. Seurannan lopussa laskimotromboemboliatapahtumia oli 6,9 %:lla potilaista dabigatraanieteksilaattiryhmässä ja 10,7 %:lla lumelääkeryhmässä (riskitiheyksien suhde 0,61 [95 %:n luottamusväli 0,42; 0,88], p = 0,0082).

Taulukko 29: Ensisijaisten ja toissijaisten tehon päätetapahtumien analyysi (laskimotromboemboliaan sisältyy SLT ja/tai KE) RE-SONATE-tutkimuksen hoidon jälkeisen jakson loppuun asti

Kliiniset tutkimukset tromboembolioiden ehkäisyssä potilailla, joilla on sydämen tekoläppä

Faasin II tutkimuksessa tutkittiin dabigatraanieteksilaattia ja varfariinia yhteensä 252 potilaalla, joille mekaaninen sydämen tekoläppä oli asennettu äskettäin (saman sairaalajakson aikana) tai joille mekaaninen sydämen tekoläppä oli asennettu yli kolme kuukautta aiemmin. Dabigatraanieteksilaatilla havaittiin enemmän tromboembolisia tapahtumia (lähinnä aivohalvauksia ja oireisia/oireettomia tekoläppätrombooseja) sekä verenvuototapahtumia varfariiniin verrattuna. Potilailla, joille tekoläppä oli asennettu äskettäin, merkittävät verenvuodot ilmenivät lähinnä hemorragisena sydänpussin nestekertymänä, erityisesti potilailla, jotka aloittivat dabigatraanieteksilaattihoidon pian (3. päivänä) sydämen tekoläppäleikkauksen jälkeen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pediatriset potilaat

Kliiniset tutkimukset laskimotromboembolioiden ehkäisyssä merkittävän tekonivelleikkauksen jälkeen

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset dabigatraanieteksilaattia sisältävän viitelääkevalmisteen käytöstä käyttöaiheessa laskimotromboembolioiden primaaripreventio potilailla, joille on tehty elektiivinenlonkan tai polven tekonivelleikkaus, sekä käyttöaiheessa aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy potilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä, kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Laskimotromboembolioiden hoito ja uusiutumisen ehkäisy pediatrisilla potilailla

DIVERSITY-tutkimuksessa pyrittiin osoittamaan dabigatraanieteksilaattihoidon teho ja turvallisuus laskimotromboembolioiden hoidossa tavanomaiseen hoitoon verrattuna pediatrisilla potilailla vastasyntyneistä alle 18-vuotiaisiin. Tutkimus oli avoin, satunnaistettu, rinnakkaisryhmillä toteutettu vähintään samanveroisuutta arvioinut tutkimus (non-inferiority study). Tutkimukseen osallistuneet potilaat satunnaistettiin (suhteessa 2:1) saamaan joko dabigatraanieteksilaattia ikään sopivana lääkemuotona (kapseleina, päällystettyinä rakeina tai oraaliliuoksena) (annos mukautettu iän ja painon mukaan) tai tavanomaista hoitoa, joka koostui pienimolekyylisistä hepariineista tai K-vitamiiniantagonisteista tai fondaparinuuksista (yhdelle 12-vuotiaalle potilaalle). Ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistetty päätetapahtuma, jonka muodostivat trombin täydellinen liukeneminen, laskimotromboembolian uusiutumattomuus sekä se, että potilas ei kuollut laskimotromboemboliaan liittyvistä syistä. Poissulkukriteereihin kuuluivat aktiivinen meningiitti, enkefaliitti ja kallonsisäinen paise.

Tutkimuksessa satunnaistettiin kaikkiaan 267 potilasta. Tästä joukosta 176 potilasta sai dabigatraanieteksilaattihoitoa ja 90 potilasta tavanomaista hoitoa (yksi satunnaistettu potilas ei saanut hoitoa). Potilaista 168 oli 12 – < 18-vuotiaita, 64 oli 2 – < 12-vuotiaita ja 35 oli alle 2-vuotiaita.

Yhteensä 267:stä satunnaistetusta potilaasta yhdistetyn ensisijaisen päätetapahtuman kriteerit (trombin täydellinen liukeneminen, laskimotromboembolian uusiutumattomuus sekä se, että potilas ei kuollut laskimotromboemboliaan liittyvistä syistä) täytti 81 dabigatraanieteksilaattihoitoa saanutta potilasta (45,8 %) ja 38 tavanomaista hoitoa saanutta potilasta (42,2 %). Vastaavan suuruinen ero esiintyvyyksissä osoitti, että dabigatraanieteksilaatti oli vähintään samanveroinen kuin tavanomainen hoito. Yhteneväisiä tuloksia havaittiin pääsääntöisesti myös alaryhmissä: hoidon vaikutuksissa ei ollut merkittäviä eroja iän, sukupuolen, alueen tai tiettyjen riskitekijöiden esiintymisen mukaisissa alaryhmissä. Kolmen ikäryhmän mukaan tarkasteltuna ensisijaisen tehon päätetapahtuman saavuttaneiden potilaiden osuudet dabigatraanieteksilaattihoitoa saaneista ja tavanomaista hoitoa saaneista olivat 13/22 (59,1 %) ja 7/13 (53,8 %) ikäryhmässä vastasyntyneet – < 2-vuotiaat, 21/43 (48,8 %) ja 12/21 (57,1 %) ikäryhmässä 2 – < 12-vuotiaat sekä 47/112 (42,0 %) ja 19/56 (33,9 %) ikäryhmässä 12 – < 18-vuotiaat.

Vahvistetut merkittävät verenvuodot todettiin 4 potilaalla (2,3 %) dabigatraanieteksilaattihoitoa saaneiden ryhmässä ja 2 potilaalla (2,2 %) tavanomaista hoitoa saaneiden ryhmässä. Ajassa ensimmäiseen merkittävään verenvuototapahtumaan ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Mitä tahansa vahvistettuja verenvuototapahtumia, joista useimmat luokiteltiin vähäisiksi, esiintyi dabigatraanieteksilaattihoitoa saaneiden ryhmässä 38 potilaalla (21,6 %) ja tavanomaista hoitoa saaneiden ryhmässä 22 potilaalla (24,4 %). Yhdistetty päätetapahtuma eli vahvistettu merkittävä verenvuototapahtuma tai kliinisesti merkityksellinen ei-merkittävä verenvuoto (hoidon aikana) ilmoitettiin 6:lla (3,4 %) dabigatraanieteksilaattihoitoa saaneella potilaalla ja 3:lla (3,3 %) tavanomaista hoitoa saaneella potilaalla.

Turvallisuutta arvioineessa avoimessa yhden ryhmän prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa, joka oli faasin III monikeskustutkimus (tutkimus 1160.108), arvioitiin dabigatraanieteksilaattihoidon turvallisuutta laskimotromboembolioiden uusiutumisen ehkäisyssä pediatrisilla potilailla vastasyntyneistä alle 18-vuotiaisiin. Tutkimukseen hyväksyttiin potilaita, jotka edelleen tarvitsivat antikoagulaatiohoitoa kliinisen riskitekijän esiintymisen vuoksi käytyään läpi vahvistetun laskimotromboembolian alkuvaiheen hoidon (vähintään 3 kuukauden ajan) tai suoritettuaan DIVERSITY-tutkimuksen loppuun. Kriteerit täyttäville potilaille annettiin iän ja painon mukaan mukautettuja annoksia dabigatraanieteksilaattia ikään sopivana lääkemuotona (kapseleina, päällystettyinä rakeina tai oraaliliuoksena) siihen asti, että kliininen riskitekijä poistui, tai enintään 12 kuukauden ajan. Tutkimuksen ensisijaiset päätetapahtumat olivat laskimotromboembolian uusiutuminen, merkittävät ja vähäiset verenvuototapahtumat ja kuolleisuus (yleinen sekä verisuonitukoksiin tai tromboembolisiin tapahtumiin liittyvä) 6 tai 12 kuukauden kohdalla. Päätetapahtumat vahvisti riippumaton sokkoutettu vahvistustoimikunta.

Tutkimukseen osallistui kaikkiaan 214 potilasta, joista 162 potilasta kuului ikäryhmään 1 (12 – < 18 vuotta), 43 potilasta ikäryhmään 2 (2 – < 12 vuotta) ja 9 potilasta ikäryhmään 3 (vastasyntynyt – < 2 vuotta). Hoitojakson aikana 3 potilaalla (1,4 %) ilmeni vahvistettu laskimotromboembolian uusiutuminen hoidon alkamista seuranneiden ensimmäisten 12 kuukauden aikana. Hoitojakson aikana ilmenneitä vahvistettuja verenvuototapahtumia ilmoitettiin 48 potilaalla (22,5 %) ensimmäisten 12 kuukauden aikana. Suurin osa verenvuototapahtumista oli vähäisiä. Kolmella potilaalla (1,4 %) ilmeni vahvistettu merkittävä verenvuototapahtuma ensimmäisten 12 kuukauden aikana. Kolmella potilaalla (1,4 %) ilmoitettiin vahvistettu kliinisesti merkityksellinen ei-merkittävä verenvuototapahtuma ensimmäisten 12 kuukauden aikana. Hoitojakson aikana ei esiintynyt kuolemantapauksia. Posttromboottinen oireyhtymä (PTS) ilmeni tai paheni hoitojakson aikana 3 potilaalla (1,4 %) ensimmäisten 12 kuukauden aikana.

Suun kautta annon jälkeen dabigatraanieteksilaatti muuttuu nopeasti ja täydellisesti dabigatraaniksi, joka on aktiivinen muoto plasmassa. Aihiolääke dabigatraanieteksilaatin pilkkoutuminen esteraasin katalysoimassa hydrolyysissä vaikuttavaksi lääkeaineeksi dabigatraaniksi on pääasiallinen metaboliareaktio. Dabigatraanin absoluuttinen hyötyosuus dabigatraanieteksilaatin suun kautta annon jälkeen oli noin 6,5 %.

Kun terveille vapaaehtoisille annetaan suun kautta dabigatraanieteksilaattia, dabigatraanin farmakokineettiselle profiilille plasmassa on ominaista plasman dabigatraanipitoisuuksien nopea suureneminen. C_max saavutetaan 0,5–2,0 tunnin sisällä annon jälkeen.

Imeytyminen

Tutkimus, jossa arvioitiin dabigatraanieteksilaatin postoperatiivista imeytymistä 1–3 tuntia leikkauksen jälkeen, osoitti, että imeytyminen on suhteellisen hidasta verrattuna terveillä vapaaehtoisilla todettuun imeytymiseen ja plasman lääkepitoisuus-aikaprofiili on tasainen eikä plasmassa havaita korkeita huippupitoisuuksia. Leikkauksen jälkeen huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 6 tuntia annon jälkeen johtuen muista vaikuttavista tekijöistä, kuten anestesiasta, maha-suolikanavan pareesista ja kirurgisista vaikutuksista, jotka eivät liity suun kautta annettavan lääkevalmisteen koostumukseen. Lisätutkimus osoitti, että hidasta ja viivästynyttä imeytymistä ilmenee yleensä vain leikkauspäivänä. Seuraavina päivinä dabigatraanin imeytyminen on nopeaa ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 2 tuntia lääkevalmisteen annon jälkeen.

Ruoka ei vaikuta dabigatraanieteksilaatin hyötyosuuteen, mutta se hidastaa huippupitoisuuden saavuttamista plasmassa kahdella tunnilla.

C_max ja AUC-arvo olivat verrannollisia annokseen.

Oraalinen hyötyosuus saattaa suurentua kerta-annoksen ottamisen jälkeen 75 % ja vakaassa tilassa 37 % verrattuna kapselimuotoisen viitevalmisteen ottamiseen, jos pelletit otetaan ilman hydroksipropyylimetyyliselluloosasta (HPMC) valmistettua kapselikuorta. Sen vuoksi kliinisessä käytössä HPMC-kapseleiden pitää olla aina ehjiä, jotta dabigatraanieteksilaatin hyötyosuus ei tahattomasti suurene (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Vähäistä (34–35 %) dabigatraanipitoisuudesta riippumatonta sitoutumista ihmisen plasman proteiineihin havaittiin. Dabigatraanin jakautumistilavuus, 60–70 l, ylitti kehon kokonaisvesimäärän, mikä viittaa dabigatraanin kohtuulliseen jakautumiseen kudoksiin.

Biotransformaatio

Dabigatraanin metaboliaa ja erittymistä elimistöstä tutkittiin radioaktiivisesti leimatun dabigatraanin kerta-annoksen laskimonsisäisen annon jälkeen terveillä miespuolisilla henkilöillä. Laskimonsisäisen annon jälkeen dabigatraanista johtuva radioaktiivisuus eliminoitui pääasiallisesti virtsaan (85 %). Ulosteen kautta elimistöstä poistui noin 6 % annetusta annoksesta. Yhteensä 88–94 % annetun annoksen radioaktiivisuudesta oli eliminoitunut 168 tuntia annon jälkeen.

Dabigatraani konjugoituu muodostaen farmakologisesti aktiivisia asyyliglukuronideja. Paikkaisomeereja on neljä, 1-O-, 2-O-, 3-O- ja 4-O-asyyliglukuronidi, joista jokaisen osuus plasman koko dabigatraanista on alle 10 %. Pieniä määriä muita metaboliitteja pystyttiin havaitsemaan vain erittäin herkillä analyysimenetelmillä. Dabigatraani eliminoituu pääasiassa muuttumattomana virtsaan suunnilleen nopeudella 100 ml/min, joka vastaa glomerulusten suodatusnopeutta.

Eliminaatio

Dabigatraanin pitoisuus plasmassa pieneni bieksponentiaalisesti, ja keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika oli 11 tuntia terveillä iäkkäillä henkilöillä. Toistuvan annon jälkeen terminaalisen puoliintumisajan havaittiin olevan noin 12–14 tuntia. Annos ei vaikuttanut puoliintumisaikaan. Munuaisten vajaatoiminta pidentää puoliintumisaikaa, ks. taulukko 30.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Faasin I tutkimuksissa dabigatraanialtistus (AUC) dabigatraanin suun kautta annon jälkeen on noin 2,7 kertaa suurempi kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) sairastavilla aikuisilla vapaaehtoisilla kuin niillä aikuisilla vapaaehtoisilla, joilla ei ole munuaisten vajaatoimintaa.

Pienessä joukossa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 10–30 ml/min) sairastavia aikuisia vapaaehtoisia altistus dabigatraanille (AUC) oli noin 6 kertaa suurempi ja puoliintumisaika noin 2 kertaa pidempi kuin on havaittu henkilöillä, joilla ei ole munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 30: Kokonaisdabigatraanin puoliintumisaika terveillä henkilöillä ja henkilöillä, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Lisäksi dabigatraanialtistusta (jäännös- ja huippupitoisuus) arvioitiin prospektiivisessa, avoimessa ja satunnaistetussa farmakokineettisessä tutkimuksessa ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastavilla potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 15–30 ml/min) ja jotka saivat dabigatraanieteksilaattia 75 mg kahdesti vuorokaudessa. Tällä hoidolla jäännöspitoisuuden geometrinen keskiarvo oli 155 ng/ml (gCV 76,9 %) mitattuna juuri ennen seuraavan annoksen antamista ja huippupitoisuuden geometrinen keskiarvo 202 ng/ml (gCV 70,6 %) mitattuna kaksi tuntia viimeisen annoksen antamisesta.

Dabigatraanin puhdistumaa hemodialyysissä tutkittiin 7 aikuispotilaalla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) ilman eteisvärinää. Dialyysi suoritettiin dialysaatin virtausnopeudella 700 ml/min neljässä tunnissa ja veren virtausnopeuden ollessa joko 200 ml/min tai 350–390 ml/min. Tämä johti dabigatraanipitoisuuden pienenemiseen 50 %, kun veren virtausnopeus oli 200 ml/min, ja 60 %, kun veren virtausnopeus oli 350–390 ml/min. Dialyysin kautta poistunut aineen määrä on verrannollinen veren virtausnopeuteen aina virtausnopeuteen 300 ml/min asti. Dabigatraanin antikoagulaatiovaikutus väheni, kun sen pitoisuus plasmassa pieneni. Toimenpide ei vaikuttanut farmakokineettiseen/farmakodynaamiseen (PK/PD) suhteeseen.

Kreatiniinipuhdistuman mediaani oli RE-LY-tutkimuksessa 68,4 ml/min. Lähes puolet (45,8 %) RE-LY-tutkimuksen potilaista kuului ryhmään, jossa kreatiniinipuhdistuma oli > 50 – < 80 ml/min. Kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) plasman dabigatraanipitoisuudet olivat ennen annoksen saamista keskimäärin 2,29-kertaiset ja annoksen saamisen jälkeen keskimäärin 1,81-kertaiset verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma ≥ 80 ml/min).

RE-COVER-tutkimuksessa kreatiniinipuhdistuman mediaani oli 100,4 ml/min. Potilaista 21,7 %:lla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma > 50 – < 80 ml/min) ja 4,5 %:lla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min). Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ennen lääkkeenottoa mitatut vakaan tilan dabigatraanipitoisuudet plasmassa olivat keskimäärin 1,8-kertaiset ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla keskimäärin 3,6-kertaiset verrattuna potilaisiin, joilla kreatiniinipuhdistuma oli > 80 ml/min. Kreatiniinipuhdistuma-arvot olivat samaa luokkaa RE-COVER II -tutkimuksessa.

RE-MEDY-tutkimuksessa kreatiniinipuhdistuman mediaani oli 99,0 ml/min ja RE-SONATE-tutkimuksessa 99,7 ml/min. RE-MEDY- ja RE-SONATE-tutkimuksissa 22,9 %:lla ja 22,5 %:lla potilaista kreatiniinipuhdistuma oli > 50 – < 80 ml/min ja 4,1 %:lla ja 4,8 %:lla 30–50 ml/min.

Iäkkäät potilaat

Erityisissä farmakokineettisissä faasin I tutkimuksissa iäkkäillä AUC-arvon todettiin olevan 40–60 % suurempi ja C_max-arvon yli 25 % suurempi kuin nuorilla henkilöillä.

RE-LY-tutkimus vahvisti, että ikä vaikuttaa dabigatraanialtistukseen; vähintään 75-vuotiailla potilailla dabigatraanin jäännöspitoisuudet olivat noin 31 % suuremmat ja alle 65-vuotiailla noin 22 % pienemmät kuin 65–75-vuotiailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Dabigatraanialtistuksessa ei havaittu muutosta 12 aikuisella henkilöllä, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh B), verrattuna 12 verrokkihenkilöön (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ruumiinpaino

Dabigatraanin jäännöspitoisuudet olivat yli 100 kg painavilla aikuispotilailla noin 20 % pienemmät kuin 50–100 kg painavilla. Valtaosa potilaista (80,8 %) kuului ≥ 50 kg ja < 100 kg painavien ryhmään. Selviä eroja ei havaittu (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Alle 50 kg painavien aikuispotilaiden hoidosta on vain vähän kliinistä tietoa.

Sukupuoli

Laskimotromboembolioiden primaaripreventiotutkimuksissa altistus vaikuttavalle aineelle oli naispuolisilla potilailla noin 40–50 % suurempi eikä annoksen muuttamista suositella. Naispuolisilla eteisvärinäpotilailla jäännöspitoisuudet ja annoksen saamisen jälkeiset pitoisuudet olivat keskimäärin 30 % suuremmat. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Etninen tausta

Valkoihoisten, afroamerikkalaisten, taustaltaan latinalaisamerikkalaisten, japanilaisten ja kiinalaisten potilaiden välillä ei todettu kliinisesti merkityksellisiä, etnisestä ryhmästä riippuvia eroja dabigatraanin farmakokinetiikassa eikä farmakodynamiikassa.

Pediatriset potilaat

Dabigatraanieteksilaatin antaminen tutkimussuunnitelmassa määritellyn annostusalgoritmin mukaisesti suun kautta sai aikaan altistuksen, joka oli samalla vaihteluvälillä kuin aikuispotilailla, joilla oli syvä laskimotukos tai keuhkoembolia. DIVERSITY- ja 1160.108-tutkimusten farmakokineettisten tietojen yhdistetyssä analyysissa havaittujen jäännöspitoisuuksien geometrinen keskiarvo pediatrisilla laskimotromboemboliapotilailla oli 53,9 ng/ml 0 – < 2-vuotiailla, 63,0 ng/ml 2 – < 12-vuotiailla ja 99,1 ng/ml 12 – < 18-vuotiailla.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

In vitro -yhteisvaikutustutkimukset eivät osoittaneet sytokromi P450:n pääasiallisten isoentsyymien estoa tai induktiota. Tämä on vahvistettu in vivo -tutkimuksissa terveillä vapaaehtoisilla, joilla ei ilmennyt mitään yhteisvaikutusta tämän hoidon ja seuraavien vaikuttavien aineiden välillä: atorvastatiini (CYP3A4), digoksiini (P-gp-transportteriyhteisvaikutus) ja diklofenaakki (CYP2C9).

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa havaitut vaikutukset olivat seurausta dabigatraanin korostuneesta farmakodynaamisesta vaikutuksesta.

Vaikutukset naaraiden hedelmällisyyteen havaittiin implantaatioiden määrän pienenemisenä ja implantaatiota edeltävän alkiokuolleisuuden suurenemisena annostasolla 70 mg/kg (5-kertainen verrattuna altistustasoon plasmassa potilailla). Annoksilla, jotka olivat toksisia emoille (5–10-kertaisia verrattuna altistustasoon plasmassa potilailla), havaittiin sikiöiden painon pienenemistä ja elinkelpoisuuden heikkenemistä sekä sikiöiden epämuodostumien lisääntymistä rotilla ja kaneilla. Pre- ja postnataalista kehitystä koskeneessa tutkimuksessa havaittiin sikiökuolleisuuden suurenemista emoille toksisilla annoksilla (annoksilla, jotka vastaavat plasmasta mitattua altistustasoa, joka on 4 kertaa suurempi kuin potilailla havaittu).

Han/Wistar-rotilla tehdyssä nuorten eläinten toksisuustutkimuksessa verenvuototapahtumien yhteydessä esiintyi kuolleisuutta vastaavanlaisilla altistuksilla, joilla täysikasvuisilla eläimillä todettiin verenvuotoa. Sekä täysikasvuisilla että nuorilla rotilla kuolleisuuden katsotaan liittyvän dabigatraanin korostuneeseen farmakologiseen vaikutukseen sekä mekaanisten voimien käyttöön lääkkeen annon ja eläinten käsittelyn aikana. Nuorilla rotilla tehdystä toksisuustutkimuksesta saadut tiedot eivät viitanneet siihen, että nuoret eläimet olisivat tavanomaista herkempiä toksisuudelle tai että niillä esiintyisi nuorille eläimille spesifistä toksisuutta.

Rotilla ja hiirillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa, joissa eläimet saivat dabigatraania koko elinikänsä ajan, ei saatu näyttöä tuumorigeenisuudesta, kun dabigatraaniannokset olivat enimmillään 200 mg/kg.

Dabigatraanieteksilaattimesilaatin aktiivinen osa dabigatraani säilyy pitkään ympäristössä.

Kapselin sisältö

Viinihappo

Hypromelloosi

Hydroksipropyyliselluloosa

Talkki

Kapselin kuori

Titaanidioksidi (E171)

Indigokarmiini (E132)

Karrageeni

Kaliumkloridi

Hypromelloosi

Painoväri

Shellakka

Musta rautaoksidi (E172)

Kaliumhydroksidi

Ei oleellinen.

2 vuotta

Läpipainopakkaus:

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Herkkä kosteudelle.

Purkki:

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Herkkä kosteudelle.

Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DABIGATRAN ETEXILATE KRKA kapseli, kova
110 mg (L:ei) 60 x 1 fol (35,54 €)

PF-selosteen tieto

Yksittäispakatut läpipainopakkaukset (OPA/Al/PE+DES//Al/PE läpipainopakkaukset, joissa irti vedettävä kalvo), joissa 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1 tai 100 x 1 kovaa kapselia, tai monipakkaukset, joissa 100 (2 x 50 x 1) tai 180 (3 x 60 x 1) kovaa kapselia, kotelossa.

HDPE-purkki, jossa on sinetöity lapsiturvallinen polypropeenikorkki: 60 kovaa kapselia tai 3 x 60 kovaa kapselia, kotelossa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kapselin kansi on sininen, kapselissa runko on sininen ja siihen on painettu pituussuunnassa musta merkintä ”110”. Kapselin sisällä on kellertävän valkoisia tai vaaleankeltaisia pellettejä.

Kapselin koko: 1, pituus noin 19 mm.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

DABIGATRAN ETEXILATE KRKA kapseli, kova
110 mg 60 x 1 fol, 180 x 1 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Apiksabaani, dabigatraani, edoksabaani ja rivaroksabaani: Eteisvärinän hoito erityisin edellytyksin (290).
• Rajoitettu peruskorvaus reseptimerkinnällä (40 %). Merkintä lääkemääräyksen 'Perustelut'-kohdassa: Syvä laskimotukos/Keuhkoembolia(6 kk),Rytminsiirto(3kk),Tekonivelleikkaus(2)+pvm.
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Apiksabaani, dabigatraani, edoksabaani ja rivaroksabaani: Eteisvärinän hoito erityisin edellytyksin (351), Apiksabaani, dabigatraani, edoksabaani ja rivaroksabaani: Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen pitkäaikainen ehkäisy erityisin edellytyksin (379).

B01AE07

20.10.2023