OMJJARA tabletti, kalvopäällysteinen 100 mg, 150 mg, 200 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Omjjara 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää momelotinibidihydrokloridimonohydraattia määrän, joka vastaa 100 mg momelotinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

50,8 mg laktoosimonohydraattia per tabletti.

Omjjara 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää momelotinibidihydrokloridimonohydraattia määrän, joka vastaa 150 mg momelotinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

76,1 mg laktoosimonohydraattia per tabletti.

Omjjara 200 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää momelotinibidihydrokloridimonohydraattia määrän, joka vastaa 200 mg momelotinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

101,5 mg laktoosimonohydraattia per tabletti.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Omjjara on tarkoitettu sairaudesta johtuvan splenomegalian tai sairauteen liittyvien oireiden hoitoon aikuispotilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea anemia ja primaarinen myelofibroosi tai polysytemia veran tai essentiaalisen trombosytemian jälkeinen myelofibroosi ja jotka eivät ole saaneet aiemmin januskinaasin (JAK) estäjää tai ovat saaneet ruksolitinibihoitoa.

Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Hoito toteutetaan syövän lääkehoitoon perehtyneen lääkärin aloittamana ja valvonnassa.

Annostus

Omjjaraa ei saa käyttää yhdessä muiden JAK:n estäjien kanssa.

Suositeltu annos on 200 mg kerran vuorokaudessa.

Täydellisen verenkuvan määritys ja maksan toimintakokeet on toteutettava ennen hoidon aloitusta, säännöllisesti hoidon aikana ja kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annosmuutokset

Annosmuutoksia on harkittava, jos ilmenee hematologista tai ei‑hematologista toksisuutta (taulukko 1).

Taulukko 1. Annosmuutokset haittavaikutusten yhteydessä

ALAT = alaniiniaminotransferaasi; ASAT = aspartaattiaminotransferaasi; ULN = viitealueen yläraja.

^a Hoito aloitetaan uudestaan aloitusannoksella tai annos suurennetaan aloitusannokseen sen mukaan, mikä on kliinisesti tarkoituksenmukaista.

^b Hoito voidaan aloittaa uudelleen annoksella 100 mg, jos aiempi annos on ollut 100 mg.

^c CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) ‑luokituksen mukaan.

Omjjara‑hoito on lopetettava, jos potilas ei siedä 100 mg:n annosta kerran vuorokaudessa.

Hoidon kesto

Hoitoa voidaan jatkaa niin pitkään kun hoitava lääkäri arvioi hyöty-riskisuhteen olevan potilaalle suotuisa.

Väliin jäänyt annos

Jos Omjjara‑annos unohtuu, seuraava annos otetaan tavanomaiseen aikaan seuraavana päivänä. Väliin jääneen annoksen korvaamiseksi ei pidä ottaa kahta annosta samaan aikaan.

Erityisryhmät

Iäkkäät

65 vuotta täyttäneiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (> 15 ml/min).

Omjjaraa ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttamista ei suositella, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh‑luokka C), suositeltu Omjjara‑aloitusannos on 150 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Omjjara‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Omjjara on tarkoitettu otettavaksi vain suun kautta, ja se voidaan ottaa aterian yhteydessä tai ilman ruokaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Raskaus ja imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Infektiot

Omjjara‑hoitoa saaneilla potilailla on esiintynyt infektioita, joista osa on ollut vakavia ja kuolemaan johtaneita bakteeri‑ tai virusinfektioita (kuten COVID‑19‑infektioita) (ks. kohta Haittavaikutukset). Omjjara‑hoitoa ei pidä aloittaa, jos potilaalla on aktiivinen infektio. Lääkärin on tarkkailtava Omjjara‑hoitoa saavia potilaita tarkoin infektioiden oireiden ja löydösten varalta (esim. kuume, yskä, ripuli, oksentelu, pahoinvointi ja virtsaamiskipu) ja aloitettava asianmukainen hoito viipymättä.

Hepatiitti B:n uudelleenaktivoituminen

JAK:n estäjiä (myös Omjjaraa) käyttävillä potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B ‑virusinfektio (HBV‑infektio), on ilmoitettu hepatiitti B ‑viruskuorman (HBV‑DNA-titterin) suurenemista, johon on voinut liittyä ALAT- tai ASAT‑arvon suurenemista. Omjjaran vaikutusta kroonista HBV‑infektiota sairastavien potilaiden virusreplikaatioon ei tunneta. Omjjaraa saavan potilaan kroonista HBV‑infektiota on hoidettava ja seurattava kliinisten HBV‑suositusten mukaisesti.

Trombosytopenia ja neutropenia

Omjjara‑hoitoa saaneilla potilailla havaittiin uuden vaikean (asteen ≥ 3) trombosytopenian ja neutropenian kehittymistä (ks. kohta Haittavaikutukset). Täydellinen verenkuva, mukaan lukien verihiutalearvo, on määritettävä ennen Omjjara‑hoidon aloitusta, säännöllisesti hoidon aikana ja kliinisen tarpeen mukaan. Hoidon keskeyttäminen tai annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan toiminnan seuranta

Maksan toimintakokeet on toteutettava ennen Omjjara-hoidon aloitusta, säännöllisesti hoidon aikana ja kliinisen tarpeen mukaan. Jos havaitaan ALAT-, ASAT- tai bilirubiiniarvon suureneminen, jonka epäillään liittyvän hoitoon, hoidon keskeyttäminen tai annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Merkittävät sydän‑ ja verisuonitapahtumat

Kun toista JAK:n estäjää, tofasitinibia, tutkittiin suuressa satunnaistetussa aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa 50 vuotta täyttäneillä nivelreumapotilailla, joilla oli vähintään yksi muu kardiovaskulaarinen riskitekijä, havaittiin, että tofasitinibiin liittyi suurempi merkittävien sydän‑ ja verisuonitapahtumien prosenttiosuus kuin tuumorinekroositekijän (TNF) estäjiin. Merkittäviksi sydän‑ ja verisuonitapahtumiksi oli määritelty kardiovaskulaarikuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti ja kuolemaan johtamaton aivohalvaus.

Omjjaraa saavilla potilailla on ilmoitettu merkittäviä sydän‑ ja verisuonitapahtumia, mutta syy‑yhteyttä ei kuitenkaan ole vahvistettu. Ennen Omjjara‑hoidon aloittamista tai jatkamista hoidon hyötyjä ja riskejä potilaalle on punnittava yksilöllisesti etenkin seuraavissa tapauksissa: jos potilas on täyttänyt 65 vuotta; jos potilas tupakoi tai on aiemmin tupakoinut ja tupakointi on jatkunut pitkään; jos potilaalla on anamneesissa ateroskleroottinen sydän‑ ja verisuonitauti tai muita kardiovaskulaarisia riskitekijöitä.

Tromboosi

Kun toista JAK:n estäjää, tofasitinibia, tutkittiin suuressa satunnaistetussa aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa 50 vuotta täyttäneillä nivelreumapotilailla, joilla oli vähintään yksi muu kardiovaskulaarinen riskitekijä, havaittiin, että tofasitinibiin liittyi annosriippuvainen suurempi prosenttiosuus tromboembolisia laskimotapahtumia, kuten syviä laskimotrombooseja ja keuhkoembolioita, kuin TNF:n estäjiin.

Omjjaraa saavilla potilailla on ilmoitettu syviä laskimotrombooseja ja keuhkoembolioita. Syy‑yhteyttä ei kuitenkaan ole vahvistettu. Kliinisissä tutkimuksissa Omjjara-hoitoa saaneilla myelofibroosipotilailla tromboembolisten tapahtumien yleisyys oli samankaltainen Omjjara-hoitoa saaneilla potilailla ja vertailuhoitoa saaneilla potilailla. Ennen Omjjara‑hoidon aloittamista tai jatkamista hoidon hyötyjä ja riskejä potilaalle on punnittava yksilöllisesti etenkin, jos potilaalla on kardiovaskulaarisia riskitekijöitä (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Merkittävät sydän‑ ja verisuonitapahtumat ).

Potilaat, joilla on tromboosin oireita, on arvioitava viipymättä ja hoidettava asianmukaisesti.

Uudet primaarimaligniteetit

Kun toista JAK:n estäjää, tofasitinibia, tutkittiin suuressa satunnaistetussa aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa 50 vuotta täyttäneillä nivelreumapotilailla, joilla oli vähintään yksi muu kardiovaskulaarinen riskitekijä, havaittiin, että tofasitinibiin liittyi suurempi maligniteettien prosenttiosuus kuin TNF:n estäjiin, etenkin keuhkosyövän, lymfooman ja ei‑melanoottisen ihosyövän osalta.

JAK:n estäjiä (myös Omjjaraa) saavilla potilailla on ilmoitettu lymfoomia ja muita maligniteetteja. Syy‑yhteyttä ei kuitenkaan ole vahvistettu.

Yhteisvaikutukset

Koska Omjjara saattaa suurentaa tiettyjen lääkevalmisteiden (esim. herkkien rintasyöpäresistenssiproteiinin [BCRP] substraattien, kuten rosuvastatiinin ja sulfasalatsiinin) pitoisuuksia plasmassa, potilaita on seurattava haittavaikutusten varalta näiden valmisteiden ja Omjjaran samanaikaisen käytön aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vahvojen sytokromi P450 (CYP) 3A4:n indusorien samanaikainen käyttö voi pienentää Omjjara-altistusta ja voi siten aiheuttaa tehon heikentymisriskin. Tämän vuoksi suositellaan myelofibroosin kliinisten oireiden ja löydösten lisäseurantaa, jos Omjjaraa käytetään samanaikaisesti vahvojen CYP3A4:n indusorien kanssa (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini ja mäkikuisma [Hypericum perforatum]) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Koska ei ole varmuutta siitä, voiko Omjjara heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa, ehkäisytabletteja käyttävien naisten on käytettävä lisäksi estemenetelmää hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan viimeisen Omjjara-annoksen jälkeen (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Raskaus ja imetys).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Omjjara sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi‑intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi‑galaktoosi‑imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset momelotinibiin

Momelotinibi metaboloituu useiden CYP‑entsyymien välityksellä (mukaan lukien CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP1A2) sekä aldehydioksidaasin välityksellä. Näistä CYP3A4:n merkitys on suurin.

Vahvat CYP3A4:n indusorit

Useiden rifampisiiniannosten anto (600 mg vuorokaudessa 7 vrk:n ajan) pienensi momelotinibin C_max‑arvoa 29,4 % ja AUC_inf‑arvoa 46,1 % verrattuna momelotinibin (200 mg:n kerta‑annos) ja rifampisiinikerta‑annoksen (600 mg) yhdistelmän antoon rifampisiinin induktiovaikutusta tutkittaessa. Vahvojen CYP3A4:n indusorien samanaikainen käyttö voi johtaa momelotinibialtistuksen pienenemiseen ja aiheuttaa siten hoitotehon pienenemisriskin. Siksi suositellaan myelofibroosin kliinisten oireiden ja löydösten lisäseurantaa, jos momelotinibia käytetään samanaikaisesti vahvojen CYP3A4:n indusorien kanssa (esimerkiksi karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini ja mäkikuisma [Hypericum perforatum]).

Useiden rifampisiiniannosten anto (600 mg vuorokaudessa 7 vrk:n ajan) ei muuttanut momelotinibin C_max‑arvoa ja pienensi sen AUC_inf‑arvoa 15,3 % verrattuna pelkän momelotinibin (200 mg:n kerta‑annos) antoon tutkittaessa CYP3A4:n induktion ja orgaanisen anionin kuljettajapeptidi (OATP) 1B1:n ja OATP1B3:n eston yhdistelmävaikutusta. Momelotinibia voidaan käyttää samanaikaisesti rifampisiinin kanssa ilman annosmuutosta.

Kuljettajaproteiinit

Momelotinibi on OATP1B1- ja OATP1B3-kuljettajaproteiinien substraatti. OATP1B1:n/OATP1B3:n eston vaikutus näkyi, kun momelotinibi annettiin samanaikaisesti rifampisiinin kerta‑annoksen kanssa: momelotinibialtistus suureni kohtalaisen paljon (C_max suureni 40,4 % ja AUC_inf 57,1 %). Siksi on noudatettava varovaisuutta ja seurattava potilasta haittavaikutusten varalta, jos momelotinibia käytetään samanaikaisesti OATP1B1:n/OATP1B3:n estäjien, kuten siklosporiinin, kanssa.

Momelotinibin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Kuljettajaproteiinit

Momelotinibi estää BCRP:tä in vitro. Kun useiden momelotinibiannosten (200 mg kerran vuorokaudessa) kanssa annettiin samanaikaisesti 10 mg:n kerta‑annos (BCRP:n substraatti) rosuvastatiinia, rosuvastatiinin C_max suureni 3,2‑kertaiseksi ja AUC 2,7‑kertaiseksi. Näin ollen rosuvastatiinin aiheuttamien haittavaikutusten riski voi suurentua. Rosuvastatiinin T_max ja t_1/2 eivät muuttuneet. Momelotinibi voi suurentaa muiden herkkien BCRP:n substraattien, kuten sulfasalatsiinin, aiheuttamaa altistusta.

Momelotinibi voi estää P‑gp:tä suolistossa ja suurentaa P‑gp:n substraattien aiheuttamaa altistusta. Siksi on noudatettava varovaisuutta, jos momelotinibia käytetään samanaikaisesti sellaisten P‑gp:n substraattien kanssa, joiden terapeuttinen leveys on kapea.

Momelotinibi voi estää orgaanisten kationien kuljettajaproteiini 1:tä (OCT1). Momelotinibin aktiivinen metaboliitti M21 voi estää MATE 1:tä (multidrug and toxic compound extrusion transporter 1). Momelotinibia ja M21:tä ei ole arvioitu MATE2‑K:n eston suhteen. Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun momelotinibia käytetään samanaikaisesti OCT1:n, MATE1:n ja MATE2‑K:n herkkien substraattien (esim. metformiinin) kanssa.

CYP450:n substraatit

Momelotinibi voi indusoida CYP1A2:ta ja CYP2B6:ta ja voi estää CYP2B6:ta. Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun momelotinibin kanssa käytetään samanaikaisesti lääkevalmisteita, jotka ovat CYP1A2:n tai CYP2BP:n herkkiä substraatteja tai sellaisia substraatteja, joiden terapeuttinen leveys on pieni (esim. teofylliini, titsanidiini [CYP1A2:n substraatteja] tai syklofosfamidi [CYP2B6:n substraatti]).

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Useiden momelotinibiannosten anto ei vaikuttanut midatsolaamialtistukseen (midatsolaami on herkkä CYP3A:n substraatti). Muiden pregnaani X ‑reseptorin (PXR) säätelemien entsyymien kuin CYP3A4:n indusoitumisen riskiä ei kuitenkaan voida täysin sulkea pois, ja samanaikaisesti käytettävien ehkäisytablettien teho saattaa heikentyä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Raskauden ehkäisy

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tulemista Omjjara‑hoidon aikana. Tällä hetkellä ei tiedetä, heikentääkö Omjjara systeemisesti vaikuttavien hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa, joten systeemisesti vaikuttavia hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttävien naisten on käytettävä lisäksi jotakin estemenetelmää hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan viimeisen Omjjara‑annoksen jälkeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Raskaus

Momelotinibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu alkio‑ ja sikiötoksisuutta, kun eläinten altistus on ollut pienempi kuin ihmisen altistus suositeltua annosta käytettäessä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) Vaikutusmekanisminsa perusteella Omjjara saattaa olla haitallinen sikiölle. JAK:n estäjänä Omjjaran on todettu aiheuttavan tiineille rotille ja kaniineille alkio‑ ja sikiökuolleisuutta ja teratogeenisuutta, kun altistus on ollut kliinisesti merkityksellinen. Omjjaran käyttö raskauden aikana on vasta‑aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos Omjjaraa käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi tämän lääkevalmisteen käytön aikana, hoito on lopetettava ja potilaalle on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö momelotinibi ja/tai sen metaboliitit ihmisillä äidinmaitoon. Kun imettäville naarasrotille annettiin momelotinibia, sitä tavattiin poikasten elimistössä ja poikasilla todettiin haittatapahtumia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Imetettävään lapseen kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois. Omjjaran käyttö imetyksen aikana on vasta‑aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Momelotinibin vaikutuksesta miesten ja naisten hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa momelotinibi heikensi uros- ja naarasrottien hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Omjjara‑valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn: potilailla voi esiintyä huimausta ja näön hämärtymistä. Jos potilaalla ilmenee huimausta tai näön hämärtymistä Omjjaran ottamisen jälkeen, hänen on noudatettava varovaisuutta ajaessaan ja koneita käyttäessään (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Omjjaran turvallisuusprofiili esitetään alla (taulukko 2). Turvallisuusprofiili arvioitiin kolmessa satunnaistetussa aktiivikontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (MOMENTUM, SIMPLIFY‑1 ja SIMPLIFY‑2), joihin osallistui myelofibroosia sairastavia aikuisia. Potilailla, jotka saivat kliinisten tutkimusten satunnaistetussa hoitovaiheessa Omjjaraa 200 mg vuorokaudessa (n = 448), yleisimmät haittavaikutukset olivat ripuli (23 %), trombosytopenia (21 %), pahoinvointi (17 %), päänsärky (13 %), huimaus (13 %), uupumus (12 %), astenia (11 %), vatsakipu (11 %) ja yskä (10 %).

Yleisin vaikea (asteen ≥ 3) haittavaikutus oli trombosytopenia (11 %). Yleisin Omjjara-hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli trombosytopenia (2 %). Yleisin haittavaikutus, jonka takia annosta oli pienennettävä ja/tai hoito oli keskeytettävä, oli trombosytopenia (7 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA-elinjärjestelmäluokan ja yleisyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyydet määritellään seuraavasti:

Hyvin yleinen: ≥ 1/10

Yleinen: ≥ 1/100, < 1/10

Melko harvinainen: ≥ 1/1 000, < 1/100

Harvinainen: ≥ 1/10 000, < 1/ 1 000

Taulukko 2. Yhteenveto haittavaikutuksista, joita ilmoitettiin vaiheen 3 tutkimuksissa myelofibroosia sairastavilla aikuisilla

^a Trombosytopeniaan sisältyy verihiutalemäärän pieneneminen.

^b Neutropeniaan sisältyy neutrofiilimäärän pieneneminen.

^c Perifeeriseen neuropatiaan sisältyvät perifeerinen sensorinen neuropatia, perifeerinen motorinen neuropatia, perifeerinen neuropatia, perifeerinen sensomotorinen neuropatia, neuralgia ja polyneuropatia.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infektiot

Kolmessa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa yleisimmät infektiot olivat virtsatieinfektio (6 %), ylähengitystieinfektio (4,9 %), keuhkokuume (3,6 %), nenänielutulehdus (2,9 %), COVID‑19‑infektio (2,7 %), kystiitti (2,7 %), bronkiitti (2,5 %) ja huuliherpes (2,5 %). Suurin osa infektioista oli lieviä tai keskivaikeita; yleisimmin ilmoitetut vaikeat (asteen ≥ 3) infektiot olivat keuhkokuume, sepsis, virtsatieinfektio, selluliitti, COVID‑19-keuhkokuume, COVID‑19-infektio, herpes zoster ‑infektio, kystiitti ja ihoinfektio. Infektion takia hoidon lopetti 2 % potilaista (9/448). Kuolemaan johtanut infektio ilmoitettiin 2,2 %:lla potilaista (10/448) (yleisimmin ilmoitetut kuolemaan johtaneet infektiot olivat COVID‑19-infektio ja COVID‑19-keuhkokuume).

Trombosytopenia

Trombosytopenia todettiin 21 %:lla (94/448) ja vaikea (asteen ≥ 3) trombosytopenia 12 %:lla potilaista (54/448), jotka saivat Omjjara‑hoitoa kolmessa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa. Trombosytopenian takia hoidon lopetti 2,5 % potilaista (11/448).

Perifeerinen neuropatia

Perifeerinen neuropatia todettiin 8,7 %:lla potilaista (39/448), jotka saivat Omjjara‑hoitoa kolmessa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa. Suurin osa tapauksista oli lieviä tai keskivaikeita; yksi tapaus 39:stä oli vaikea (astetta ≥ 3). Perifeerisen neuropatian takia hoidon lopetti 0,7 % potilaista (3/448).

Suurentunut ALAT-/ASAT-arvo

Kolmessa satunnaistetussa tutkimuksessa todettiin (minkä tahansa asteen) uusi tai vaikeutunut ALAT‑arvon suureneminen 20 %:lla (88/448) ja (minkä tahansa asteen) uusi tai vaikeutunut ASAT‑arvon suureneminen 20 %:lla (90/448) Omjjara-hoitoa saaneista potilaista; asteen 3 transaminaasiarvon suureneminen todettiin 1,1 %:lla (5/448) ja asteen 4 transaminaasiarvon suureneminen 0,2 %:lla (1/448) potilaista. Palautuvaa lääkkeen aiheuttamaa maksavauriota on ilmoitettu myelofibroosia sairastavilla potilailla, jotka ovat saaneet Omjjara-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 Fimea

Jos yliannostusta epäillään, potilasta on seurattava haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta ja asianmukaiset tavanomaisen hoitokäytännön mukaiset toimet on aloitettava välittömästi. Hoitoa jatketaan kliinisen tarpeen mukaan. Hemodialyysi ei todennäköisesti tehosta momelotinibin eliminaatiota.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset lääkeaineet, proteiinikinaasin estäjät, ATC‑koodi: ei vielä määritelty

Vaikutusmekanismi

Momelotinibi ja sen tärkein ihmisen verenkierrossa esiintyvä metaboliitti (M21) ovat villityypin januskinaasien 1 ja 2 (JAK1/JAK2) ja JAK2^V617F‑mutanttikinaasin estäjiä. Nämä januskinaasit osallistuvat useiden hematopoieesille ja immuunijärjestelmän toiminnalle tärkeiden sytokiinien ja kasvutekijöiden signalointiin. JAK1 ja JAK2 saavat geenien transkriptiota säätelevät STAT‑proteiinit (signal transducer and activator of transcription ‑proteiinit) sitoutumaan sytokiinireseptoriin ja aktivoivat ne, mikä vaikuttaa tulehdukseen, hematopoieesiin ja immuunijärjestelmän säätelyyn. Myelofibroosi on myeloproliferatiivinen verisairaus, johon liittyy JAK-signaloinnin konstitutiivinen aktivaatio ja säätelyn häiriintyminen, jotka aiheuttavat tulehduksen lisääntymistä ja tyypin I aktiviini A ‑reseptorin (ACVR1; toiselta nimeltään ALK‑2 [activin receptor‑like kinase 2]) yliaktivoitumista. Momelotinibi ja M21 ovat myös ACVR1:n suoria estäjiä. Tämä esto johtaa maksan hepsidiinin ilmentymisen vaimennussäätelyn voimistumiseen, jolloin raudan saatavuus paranee ja punasolutuotanto lisääntyy. Momelotinibi ja M21 saattavat estää myös muita kinaaseja, kuten muita JAK-ryhmään kuuluvia kinaaseja, I‑kappa B ‑kinaasin (IKK) estäjää ja interleukiini 1 ‑reseptoriin liittyvää kinaasia 1 (IRAK1).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Momelotinibi estää sytokiinien indusoimaa STAT3‑fosforylaatiota myelofibroosipotilaiden kokoveressä sekä hepsidiiniä. STAT3‑fosforylaation esto oli suurimmillaan 2 tunnin kuluttua momelotinibin annosta ja kesti vähintään 6 tuntia. Momelotinibia saaneilla myelofibroosipotilailla todettiin 24 viikon pituisen tutkimuksen ajan akuuttia ja pitkäkestoista verenkierrossa esiintyvän hepsidiinin määrän pienenemistä, johon liittyi rauta- ja hemoglobiiniarvojen suureneminen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Momelotinibin tehoa myelofibroosipotilaiden hoidossa arvioitiin kahdessa satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa (MOMENTUM ja SIMPLIFY‑1).

Myelofibroosipotilaat, jotka olivat saaneet ruksolitinibihoitoa

MOMENTUM oli kaksoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu vaiheen 3 tutkimus, jossa tutkittavat satunnaistettiin suhteessa 2:1. Tutkimukseen osallistui 195 oireista myelofibroosia sairastavaa potilasta, joilla oli anemia ja jotka olivat saaneet aiemmin JAK:n estäjää. Kaikki potilaat olivat saaneet ruksolitinibia ja 3,6 % potilaista oli saanut myös fedratinibia; aiemman JAK:n estäjähoidon kesto oli ≥ 90 vrk tai ≥ 28 vrk, jos hoito oli keskeytynyt punasolusiirron tarpeen tai asteen 3 tai 4 trombosytopenian, anemian tai hematooman takia. Potilaat saivat Omjjara‑hoitoa 200 mg kerran vuorokaudessa tai danatsolihoitoa 300 mg kahdesti vuorokaudessa 24 viikon ajan, minkä jälkeen he saivat Omjjara‑hoitoa avoimessa tutkimusvaiheessa. Kaksi ensisijaista tehon päätetapahtumaa olivat niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden oireiden kokonaispistemäärä (TSS) pieneni ≥ 50 % lähtötilanteesta viikolle 24 (määritettynä Myelofibrosis Symptom Assessment Form [MSAF] ‑arviointilomakkeen versiolla 4.0), ja niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka olivat viikolla 24 verensiirroista riippumattomia (määritelmänä oli ei verensiirtoja ja Hb kaikissa mittauksissa ≥ 80 g/l viikkoa 24 edeltäneiden 12 viikon aikana). Tärkein toissijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden pernan tilavuus pieneni ≥ 35 % lähtötilanteesta viikolle 24.

Tutkimukseenottokriteerien mukaisesti potilailla oli myelofibroosin oireita siten, että MFSAF‑arvioinnin TSS‑pistemäärä oli seulontahetkellä ≥ 10 (MFSAF‑arvioinnin TSS‑keskiarvo oli lähtötilanteessa 27), ja anemia siten, että hemoglobiiniarvo (Hb) oli < 100 g/l. MFSAF‑päiväkirjassa arvioitiin myelofibroosin keskeisiä oireita: yöhikoilua, vatsakipua, kylkiluiden alaista vasemmanpuoleista kipua, uupumusta, varhain ilmenevää kylläisyyden tunnetta, kutinaa ja luustokipua. Jaksamattomuutta koskevaa kohtaa ei huomioitu TSS‑laskelmissa. Kutakin MFSAF‑arviointiin (versio 4.0) sisältyvää oiretta arvioitiin asteikolla 0 (ei oiretta) – 10 (pahin mahdollinen). Lisäksi tutkimukseen otettujen potilaiden pernan oli oltava suurentunut lähtötilanteessa ja verihiutalemäärän oli oltava lähtötilanteessa vähintään 25 × 10⁹/l.

Aiemman JAK:n estäjähoidon keston mediaani oli 99 viikkoa. Iän mediaani oli 71 vuotta (vaihteluväli: 38–86 vuotta); 79 % potilaista oli ≥ 65‑vuotiaita, 31 % oli ≥ 75‑vuotiaita, ja 63 % oli miehiä. Potilaista 64 %:lla oli primaarinen myelofibroosi, 19 %:lla oli polysytemia veran jälkeinen myelofibroosi ja 17 %:lla oli essentiaalisen trombosytemian jälkeinen myelofibroosi. Potilaista 5 %:lla oli keskisuuren riskin riskitason 1 tauti, 57 %:lla oli keskisuuren riskin riskitason 2 tauti ja 35 %:lla oli suuren riskin tauti Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) ‑menetelmällä arvioituna. Potilaista 16 %:lla oli vaikea trombosytopenia (jonka määritelmänä oli verihiutalemäärä < 50 × 10⁹/l) ja 48 %:lla oli vaikea anemia (jonka määritelmä oli Hb < 80 g/l lähtötilanteessa). 79 % oli saanut punasolusiirron tutkimukseenottoa edeltäneiden 8 viikon aikana. Omjjara‑hoitoa saaneista potilaista 13 % ja danatsolihoitoa saaneista potilaista 15 % oli lähtötilanteessa verensiirroista riippumattomia (ei verensiirtoja ja Hb kaikissa mittauksissa ≥ 80 g/l tutkimushoidon aloittamista edeltäneiden 12 viikon aikana). Lähtötilanteen Hb‑arvon mediaani oli 80 g/l (vaihteluväli 38–107 g/l) ja verihiutalemäärän mediaani 96 × 10⁹/l (vaihteluväli 24 × 10⁹/l – 733 × 10⁹/l). Lähtötilanteessa perna ulottui palpoimalla arvioiden 11,0 cm (mediaani) vasemman kylkikaaren alapuolelle, ja pernan magneetti‑ tai TT‑kuvauksessa mitatun tilavuuden mediaani oli 2 105 cm³ (vaihteluväli 609–9 717 cm³).

Viikon 24 kohdalla merkitsevästi suuremmalla prosenttiosuudella Omjjara‑hoitoa saaneista potilaista todettiin TSS‑pistemäärässä ≥ 50 %:n pienenemä lähtötilanteesta (superioriteetti, yksi ensisijaisista päätetapahtumista) ja pernan tilavuudessa ≥ 35 %:n pienenemä lähtötilanteesta (superioriteetti, yksi toissijaisista päätetapahtumista) (taulukko 3).

Taulukko 3. Niiden potilaiden prosenttiosuudet, joilla todettiin oirepistemäärän pienenemä ja pernan tilavuuden pienenemä viikon 24 kohdalla (MOMENTUM‑tutkimus)

lv = luottamusväli; TSS = oireiden kokonaispistemäärä

^a Superioriteetti perustuu stratifioituun Cochran–Mantel–Haenszelin testiin.

Numeerisesti suuremmalla prosenttiosuudella Omjjara-hoitoa saaneista potilaista (30 %; 39/130) todettiin viikon 24 kohdalla riippumattomuus verensiirroista (määritelmänä oli ei verensiirtoja ja Hb kaikissa mittauksissa ≥ 80 g/l viikkoa 24 edeltäneiden 12 viikon aikana) verrattuna danatsolihoitoa saaneisiin (20 %; 13/65).

Myelofibroosipotilaat, jotka eivät olleet saaneet aiemmin JAK:n estäjää

SIMPLIFY‑1 oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, aktiivikontrolloitu tutkimus. Tutkimukseen osallistui 432 myelofibroosipotilasta, jotka eivät olleet saaneet aiemmin JAK:n estäjää. Jälkianalyyseissa analysoitiin 181 potilaan alaryhmää, joilla oli keskivaikea tai vaikea anemia (Hb < 100 g/l). Alla esitetään tämän alaryhmän lähtötilanteen ominaisuudet ja tehotulokset.

Koko populaatiossa ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden pernan tilavuudessa todettiin vaste (≥ 35 %:n pienenemä) viikon 24 kohdalla. Toissijaisia päätetapahtumia olivat muokatun Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN‑SAF) ‑arviointilomakkeen TSS‑vasteprosentti viikolla 24 (määritelmänä oli niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden TSS‑pistemäärä pieneni ≥ 50 % lähtötilanteesta viikolle 24) ja verensiirroista riippumattomien prosenttiosuus viikon 24 kohdalla (määritelmänä oli ei verensiirtoja ja Hb kaikissa mittauksissa ≥ 80 g/l viikkoa 24 edeltäneiden 12 viikon aikana).

Tutkimukseenottokriteerien mukaisesti potilaan TSS‑vaste arvioitiin muokatun MPN‑SAF‑päiväkirjan avulla (versio 2.0) (MPN‑SAF‑päiväkirjan TSS‑keskiarvo oli lähtötilanteessa 19). Jaksamattomuutta koskevaa kohtaa ei huomioitu TSS‑laskelmissa. Lisäksi tutkimukseen otettujen potilaiden pernan oli oltava suurentunut lähtötilanteessa ja verihiutalemäärän oli oltava lähtötilanteessa vähintään 50 × 10⁹/l.

Anemia-alaryhmässä iän mediaani oli 68 vuotta (vaihteluväli: 25–86 vuotta); 67 % potilaista oli ≥ 65‑vuotiaita, 19 % oli ≥ 75‑vuotiaita, ja 59 % oli miehiä. Potilaista 63 %:lla oli primaarinen myelofibroosi, 13 %:lla oli polysytemia veran jälkeinen myelofibroosi ja 24 %:lla oli essentiaalisen trombosytemian jälkeinen myelofibroosi. Potilaista 4 %:lla oli keskisuuren riskin riskitason 1 tauti, 25 %:lla oli keskisuuren riskin riskitason 2 tauti ja 71 %:lla oli suuren riskin tauti International Prognostic Scoring System (IPSS) ‑menetelmällä arvioituna. Tässä tutkimuksessa 42 %:lla potilaista oli keskivaikea tai vaikea anemia (jonka määritelmänä oli Hb < 100 g/l lähtötilanteessa). Potilaista 55 % oli saanut punasolusiirron tutkimukseenottoa edeltäneiden 8 viikon aikana. Omjjara‑hoitoa saaneista potilaista 29 % ja ruksolitinibihoitoa saaneista potilaista 44 % oli lähtötilanteessa verensiirroista riippumattomia (ei verensiirtoja ja Hb kaikissa mittauksissa ≥ 80 g/l tutkimushoidon aloittamista edeltäneiden 12 viikon aikana). Lähtötilanteen Hb‑arvon mediaani oli 88 g/l (vaihteluväli 60–100 g/l) ja verihiutalemäärän mediaani 193 × 10⁹/l (vaihteluväli 54 × 10⁹/l – 2 865 × 10⁹/l). Lähtötilanteessa perna ulottui palpoimalla arvioiden 12,0 cm (mediaani) vasemman kylkikaaren alapuolelle, ja pernan magneetti‑ tai TT‑kuvauksessa mitatun tilavuuden mediaani oli 1 843 cm³ (vaihteluväli 352–9 022 cm³). Lukuun ottamatta anemian vaikeusastetta ja verensiirtojen tarvetta koko populaation ominaisuudet lähtötilanteessa olivat samankaltaiset kuin anemia‑alaryhmän.

Potilaat saivat Omjjara‑hoitoa 200 mg vuorokaudessa tai ruksolitinibihoitoa muutetulla annoksella kahdesti vuorokaudessa 24 viikon ajan, minkä jälkeen he saivat avoimessa tutkimusvaiheessa Omjjara‑hoitoa. Ruksolitinibihoidosta vaihto tehtiin ilman annoksen vähittäistä pienentämistä. Omjjaran teho SIMPLIFY‑1-tutkimuksessa perustui pernan tilavuudessa todetun vasteen (≥ 35 %:n pienenemä) jälkianalyysiin alaryhmässä, jonka potilailla oli anemia (Hb‑arvo < 100 g/l) (taulukko 4). Tässä alaryhmässä TSS pieneni ≥ 50 % viikkoon 24 mennessä numeerisesti pienemmällä prosenttiosuudella Omjjara‑hoitoa saaneista potilaista (25 %) kuin ruksolitinibihoitoa saaneista (36 %) .

Taulukko 4. Niiden potilaiden prosenttiosuudet, joilla todettiin pernan tilavuuden pienenemä viikon 24 kohdalla, anemia-alaryhmässä (SIMPLIFY‑1‑tutkimus)

Koko populaatiossa 27 %:lla Omjjara-hoitoa saaneista potilaista ja 29 % ruksolitinibihoitoa saaneista potilaista todettiin viikon 24 kohdalla pernan tilavuudessa ≥ 35 %:n pienenemä lähtötilanteesta (non‑inferioteetti, ensisijainen päätetapahtuma; hoitojen ero 9 %; 95 %:n lv 2; 16; p-arvo 0,014).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Omjjara‑valmisteen käytöstä myelofibroosin hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Suun kautta otettu momelotinibi imeytyy nopeasti, ja huippupitoisuus plasmassa (C_max) saavutetaan 3 tunnin kuluessa annoksesta. Momelotibialtistus plasmassa suurenee vähemmän kuin suhteessa annokseen etenkin, jos käytetty annos on suurempi kuin 200 mg. Kliinisen tutkimuksen mukaan momelotinibin vakaan tilan C_max‑keskiarvo (%CV) on 479 ng/ml (61 %) ja AUC_tau on 3 288 ng×h/ml (60 %) myelofibroosipotilailla, jotka käyttävät annosta 200 mg kerran vuorokaudessa.

Kun momelotinibi annettiin terveille vapaaehtoisille vähärasvaisen aterian jälkeen, C_max oli 38 % suurempi ja AUC 16 % suurempi kuin paastotilassa; runsasrasvaisen aterian jälkeen vastaavat luvut olivat 28 % ja 28 %. Nämä altistusmuutokset eivät olleet kliinisesti merkittäviä.

Jakautuminen

Momelotinibi sitoutuu ihmisillä noin 91‑prosenttisesti plasman proteiineihin. Populaatiofarmakokinetiikan tietojen perusteella vakaan tilan näennäisen jakautumistilavuuden keskiarvo oli 984 litraa, kun myelofibroosipotilaat saivat 200 mg momelotinibia kerran vuorokaudessa. Tämä viittaa siihen, että momelotinibi jakautuu suuressa määrin kudoksiin.

Biotransformaatio

In vitro ‑arvioinnin perusteella momelotinibi metaboloituu useiden CYP‑entsyymien välityksellä (mukaan lukien CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP1A2). Aktiivisen metaboliitin, M21:n, muodostumiseen liittyy CYP‑entsyymien välittämä biotransformaatio, jonka jälkeen aine metaboloituu aldehydioksidaasin välityksellä.

Eliminaatio

Suun kautta annetun 200 mg:n momelotinibiannoksen jälkeen momelotinibin terminaalisen puoliintumisajan (t_½) keskiarvo oli noin 4–8 tuntia; M21:n puoliintumisaika oli samaa luokkaa. Kliinisessä tutkimuksessa momelotinibin näennäinen kokonaispuhdistuma (CL/F) oli myelofibroosipotilailla 103 l/h.

Momelotinibi eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla ja erittymällä sen jälkeen ulosteeseen. Kun terveille vapaaehtoisille miehille annettiin suun kautta kerta‑annos [¹⁴C]‑leimattua momelotinibia, radioaktiivisuudesta 69 % erittyi ulosteeseen (13 % annoksesta muuttumattomana momelotinibina) ja 28 % virtsaan (< 1 % annoksesta muuttumattomana momelotinibina).

Lääkevalmisteiden yhteisvaikutusten mahdollisuuden arviointi in vitro (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset)

Momelotinibin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Momelotinibin vaikutukset UDP‑glukuronosyylitransferaasiin (UGT)

Momelotinibi on UGT1A1:n ja UGT1A9:n estäjä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina, mutta ilmiön kliinistä merkitystä ei tunneta. Momelotinibi ja sen tärkein verenkierrossa esiintyvä metaboliitti eivät ole muiden UGT:n isoformien (UGT1A3/4/6 ja 2B7) estäjiä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina.

Momelotinibin vaikutukset CYP450‑entsyymeihin

Momelotinibi tai sen tärkein verenkierrossa esiintyvä metaboliitti M21 eivät aiheuta CYP1A2:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n eivätkä CYP2D6:n estymisen riskiä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina.

Momelotinibin vaikutukset kuljettajaproteiineihin

In vitro ‑tietojen perusteella momelotinibi estää OCT1:tä ja momelotinibin aktiivinen metaboliitti M21 estää MATE1:tä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina. Momelotinibia ja M21:tä ei ole arvioitu MATE2‑K:n eston suhteen.

In vitro ‑tietojen perusteella momelotinibi tai sen päämetaboliitti M21 eivät estä seuraavia kuljettajaproteiineja kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina: orgaanisten anionien kuljettajaproteiinit 1 ja 3 (OAT1, OAT3) ja OCT2.

Momelotinibin vaikutukset hormonaalisiin ehkäisyvalmisteisiin

Useiden momelotinibiannosten anto ei vaikuttanut midatsolaamialtistukseen (midatsolaami on herkkä CYP3A:n substraatti). Muiden pregnaani X ‑reseptorin (PXR) säätelemien entsyymien kuin CYP3A4:n indusoitumisen riskiä ei kuitenkaan voida täysin sulkea pois, ja samanaikaisesti käytettävien ehkäisytablettien teho saattaa heikentyä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Erityisryhmät

Ikä, paino, sukupuoli ja etninen tausta

Terveiden henkilöiden altistusta (AUC) koskevien tietojen perusteella sukupuolella tai etnisellä taustalla (valkoihoisten ja aasialaistaustaisten vertailu) ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta momelotinibin farmakokinetiikkaan. Potilaita koskeneen populaatiofarmakokinetiikan analyysin eksploratiivisissa tuloksissa iällä, painolla tai sukupuolella ei todettu vaikutuksia momelotinibin farmakokinetiikkaan.

Maksan vajaatoiminta

Momelotinibin AUC suureni 8 % tutkittavilla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh‑luokka B), ja 97 % tutkittavilla, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh‑luokka C), verrattuna tutkittaviin, joiden maksatoiminta oli normaali (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Karsinogeneesi/mutageneesi

Momelotinibi ei ollut karsinogeeninen hiirillä eikä rotilla, kun niiden altistus oli momelotinibin ja sen ihmisillä tärkeimmän aktiivisen metaboliitin M21:n yhdistetyn AUC‑arvon perusteella ≤ 12‑ ja 17‑kertainen verrattuna annoksen 200 mg kerran vuorokaudessa aiheuttamaan kliiniseen altistukseen (M21:tä muodostuu hiirillä, rotilla ja kaniineilla vain hyvin vähän).

Momelotinibi ei ollut mutageeninen eikä genotoksinen geenimutaatioita ja kromosomipoikkeavuuksia koskeneissa in vitro‑ ja in vivo ‑tutkimuksissa.

Lisääntymistoksisuus

Hedelmällisyys

Hedelmällisyystutkimuksissa uros‑ ja naarasrotille annettiin suun kautta momelotinibia.

Momelotinibi pienensi urosrottien siittiömääriä, heikensi siittiöiden liikkuvuutta sekä pienensi kiveksiä ja rakkularauhasten painoa, kun annos oli ≥ 25 mg/kg/vrk (altistus momelotinibin ja M21:n yhdistetyn AUC‑arvon perusteella 13‑kertainen verrattuna suositeltuun annokseen 200 mg vuorokaudessa). Nämä muutokset johtivat hedelmällisyyden heikkenemiseen, kun annos oli 68 mg/kg/vrk.

Naarasrotilla havaittiin munasarjatoiminnan heikkenemistä annoksen ollessa 68 mg/kg/vrk ja tiineyksien vähenemistä sekä implantaatiota edeltävien ja sen jälkeisten alkiokuolemien lisääntymistä, joka johti suurimmalla osalla eläimistä koko pesueen menetykseen, annosten ollessa 25 mg/kg/vrk ja 68 mg/kg/vrk. Annostaso, jolla ei todettu haittavaikutuksia, oli uros‑ ja naarasrotilla 5 mg/kg/vrk; altistus oli tällä annostasolla (momelotinibin ja M21:n yhdistetyn AUC‑arvon perusteella) noin 3‑kertainen verrattuna suositeltuun annokseen 200 mg vuorokaudessa.

Tiineys

Eläimiä koskeneissa lisääntymistutkimuksissa tiineille rotille annettiin organogeneesin aikana suun kautta momelotinibia. Momelotinibi aiheutti emoon kohdistuvaa toksisuutta annoksen ollessa 12 mg/kg/vrk ja oli yhteydessä alkiokuolemiin, sisäelinten epämuodostumiin ja sikiöiden pienipainoisuuteen; luustovariaatioita havaittiin annoksilla 6 mg/kg/vrk ja 12 mg/kg/vrk (altistus momelotinibin ja M21:n yhdistetyn AUC‑arvon perusteella noin 3,5‑kertainen verrattuna suositeltuun annokseen 200 mg vuorokaudessa). Vaikutuksia kehitykseen ei havaittu, kun annos oli 2 mg/kg/vrk ja altistus vastasi suositellun 200 mg:n annoksen aiheuttamaa altistusta (momelotinibin ja M21:n yhdistetyn AUC‑arvon perusteella).

Kun tiineille kaniineille annettiin organogeneesin aikana suun kautta 60 mg/kg/vrk momelotinibia, havaittiin vaikeaa emoon kohdistuvaa toksisuutta ja näyttöä alkio‑ ja sikiötoksisuudesta (sikiöiden pienipainoisuutta, luutumisen viivästymistä ja keskenmenoja); altistus oli tällöin pienempi kuin suositellun 200 mg:n annoksen aiheuttama altistus (momelotinibin ja M21:n yhdistetyn AUC‑arvon perusteella).

Pre‑ ja postnataalista kehitystä koskeneessa tutkimuksessa rotille annettiin suun kautta momelotinibia; anto aloitettiin tiineyden aikana ja sitä jatkettiin imetyksen loppuun saakka. Annosten ollessa 6 mg/kg/vrk ja 12 mg/kg/vrk havaittiin näyttöä emoon kohdistuvasta toksisuudesta ja alkiokuolleisuutta aiheuttavasta vaikutuksesta sekä syntymäpainon laskua. Poikasten elossaololuvut heikkenivät merkittävästi, kun emo sai 12 mg/kg/vrk momelotinibia synnytyksestä imetyspäivään 4 saakka ja altistus oli vastaava tai pienempi kuin suositellun annoksen aiheuttama altistus (momelotinibin ja M21:n yhdistetyn AUC‑arvon perusteella). Elossaololukujen heikkenemisen katsottiin siten olevan maidon kautta tapahtuneen momelotinibialtistuksen suora vaikutus.

Tabletin ydin

Selluloosa, mikrokiteinen

Laktoosimonohydraatti

Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A)

Magnesiumstearaatti

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Propyyligallaatti

Tabletin päällyste

Polyvinyylialkoholi

Makrogolit

Titaanidioksidi (E171)

Talkki

Rautaoksidi, keltainen (E172)

Rautaoksidi, punainen (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alkuperäispurkissa. Herkkä kosteudelle. Kuivatusainetta ei saa poistaa purkista. Kuivatusainetta ei saa niellä. Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Kotelossa on yksi valkoinen HDPE‑purkki, jossa on lapsiturvallinen polypropeeni korkki ja alumiinipinnoitettu induktiosinetti. Yhdessä purkissa on 30 kalvopäällysteistä tablettia, piidioksigeeliä kuivatusaineena ja polyesterivanutuppo.

Valmisteen kuvaus:

Omjjara 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Ruskea, pyöreä tabletti, jonka halkaisija on noin 8,7 mm ja jonka toisella puolella on alleviivattu kaiverrus ”M” ja toisella puolella kaiverrus ”100”.

Omjjara 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

Ruskea, kolmionmuotoinen tabletti, jonka koko on noin 10,5 mm x 10,9 mm ja jonka toisella puolella on alleviivattu kaiverrus ”M” ja toisella puolella kaiverrus ”150”.

Omjjara 200 mg kalvopäällysteiset tabletit

Ruskea, kapselinmuotoinen tabletti, jonka koko on noin 7,3 mm x 15,4 mm ja jonka toisella puolella on alleviivattu kaiverrus ”M” ja toisella puolella kaiverrus ”200”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

L01EJ04

25.01.2024