ROSUVASTATIN/EZETIMIB KRKA filmdragerad tablett 5/10 mg, 10/10 mg, 20/10 mg

5 mg/10 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 5 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalcium) och 10 mg ezetimib.

10 mg/10 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalcium) och 10 mg ezetimib.

20 mg/10 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalcium) och 10 mg ezetimib.

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje 5 mg/10 mg filmdragerad tablett innehåller 62,86 laktos.

Varje 10 mg/10 mg filmdragerad tablett innehåller 62,85 laktos.

Varje 20 mg/10 mg filmdragerad tablett innehåller 62,85 laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett (tablett).

Primär hyperkolesterolemi/homozygot familjär hyperkolesterolemi

Rosuvastatin/Ezetimib Krka är indicerat som substitutionsbehandling som tillägg till diet och andra icke-farmakologiska behandlingar (t.ex. träning, viktminskning) hos vuxna med primär hyperkolesterolemi (heterozygot familjär och icke-familjär) eller homozygot familjär hyperkolesterolemi som är adekvat kontrollerade med de individuella substanser som ges samtidigt vid samma dos som kombinationsläkemedlet med fast dos, men som skilda preparat.

Förebyggande av kardiovaskulära händelser

Rosuvastatin/Ezetimib Krka är indicerat som substitutionsbehandling hos vuxna som är adekvat kontrollerade med rosuvastatin och ezetimib som ges samtidigt vid samma dos som kombinationsläkemedlet med fast dos, men som skilda preparat, för att minska risken för kardiovaskulära händelser hos patienter med kranskärlssjukdom och tidigare akut koronarsyndrom.

Dosering

Innan behandling initieras ska patienten påbörja en kolesterolsänkande diet som ska fortsätta under behandlingen.

Den rekommenderade dosen av Rosuvastatin/Ezetimib Krka är en tablett dagligen.

Före byte till Rosuvastatin/Ezetimib Krka ska patienterna vara kontrollerade med stabila doser av de enskilda komponenterna som tas samtidigt. Dosen av Rosuvastatin/Ezetimib Krka ska vara baserad på doserna av de enskilda komponenterna i kombinationen vid tidpunkten för byte.

Rosuvastatin/Ezetimib Krka lämpar sig inte som initial behandling. Behandlingen ska inledas eller dosjustering utföras enbart med preparat som innehåller de aktiva substanserna var för sig. Då lämpliga doser uppnåtts, kan man byta till kombinationsläkemedlet med fast dos av lämplig styrka.

Samtidig administrering av gallsyrabindare

Dosering av Rosuvastatin/Ezetimib Krka bör ske antingen ≥ 2 timmar innan eller ≥ 4 timmar efter administrering av en gallsyrabindare (se avsnitt Interaktioner).

Särskilda populationer

Äldre

5 mg rosuvastatin rekommenderas som startdos för patienter över 70 år (se avsnitt Varningar och försiktighet). För övrigt behövs inga dosjusteringar för äldre.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt nedsatt njurfunktion.

Rekommenderad startdos är 5 mg rosuvastatin för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 60 ml/min). Samtliga doser av Rosuvastatin/Ezetimib Krka är kontraindicerade för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-skala 5 till 6). Behandling med Rosuvastatin/Ezetimib Krka rekommenderas inte till patienter med måttligt (Child-Pugh-skala 7 till 9) eller kraftigt (Child-Pugh-skala > 9) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Rosuvastatin/Ezetimib Krka är kontraindicerat hos patienter med aktiv leversjukdom (se avsnitt Kontraindikationer).

Etnisk tillhörighet

Ökad systemisk exponering av rosuvastatin har observerats hos asiater (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper). Rekommenderad startdos av rosuvastatin är 5 mg för patienter av asiatiskt ursprung.

Genetiska polymorfismer

Vissa typer av genetiska polymorfismer är kända för att leda till ökad rosuvastatinexponering (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). För patienter som man vet har sådana specifika typer av polymorfismer rekommenderas en lägre daglig dos av rosuvastatin.

Patienter predisponerade för myopati

Rekommenderad startdos är 5 mg rosuvastatin för patienter predisponerade för myopati (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig behandling

Rosuvastatin är ett substrat för olika transportproteiner (t.ex. OATP1B1 och BCRP). Risken för myopati (inklusive rabdomyolys) ökar när rosuvastatin ges tillsammans med vissa läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av rosuvastatin på grund av interaktioner med dessa transportproteiner (t.ex. ciklosporin och vissa proteashämmare inklusive kombinationer av ritonavir med atazanavir, lopinavir och/eller tipranavir; se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). När det är möjligt bör alternativa läkemedel övervägas och, om det behövs, bör man överväga att tillfälligt avbryta behandling med rosuvastatin. I situationer där samtidig administrering av dessa läkemedel med rosuvastatin är oundviklig, bör nyttan och risken med samtidig behandling och dosjusteringar av rosuvastatin noggrant övervägas (se avsnitt Interaktioner).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Rosuvastatin/Ezetimib Krka hos barn under 18 år har inte fastställts. Rosuvastatin/Ezetimib Krka rekommenderas inte för patienter under 18 år.

Administreringssätt

Oral användning.

Rosuvastatin/Ezetimib Krka ska tas en gång dagligen vid samma tidpunkt på dagen med eller utan mat.

Rosuvastatin/Ezetimib Krka är kontraindicerat:

• för patienter som är överkänsliga mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
• för patienter med aktiv leversjukdom inkluderande oförklarade, kvarstående förhöjda aminotransferaser i serum eller vid ökning av någon aminotransferaser i serum till mer än 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet.
• för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).
• för patienter med myopati.
• för patienter som samtidigt behandlas med kombinationen sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (se avsnitt Interaktioner).
• för patienter som samtidigt behandlas med ciklosporin.
• under graviditet och amning samt för fertila kvinnor som inte använder sakenliga preventivmedel.

Renala effekter

Hos patienter som behandlats med högre doser av rosuvastatin, framför allt 40 mg, har proteinuri påvisats med urinsticka. Proteinurin har huvudsakligen varit tubulär och övergående eller intermittent och inte prediktiv för akut eller progressiv njursjukdom (se avsnitt Biverkningar). Rapporteringsfrekvensen av allvarliga renala effekter vid användning efter lansering är högre vid dosering med 40 mg rosuvastatin. Vid rutinuppföljning av patienter som behandlas med 40 mg rosuvastatin ska en värdering av njurfunktionen övervägas.

Muskeleffekter

Skelettmuskelpåverkan, t.ex. myalgi, myopati samt i sällsynta fall rabdomyolys har rapporterats för patienter som behandlats med rosuvastatin i samtliga doser och särskilt vid doser > 20 mg.

Fall av myopati och rabdomyolys har rapporterats efter marknadsintroduktionen av ezetimib. De flesta patienter som utvecklade rabdomyolys behandlades med en statin och ezetimib samtidigt. Rabdomyolys har emellertid endast rapporterats i mycket sällsynta fall då ezetimib givits som monoterapi och i mycket sällsynta fall då ezetimib givits som tillägg till andra preparat som är kända för att vara förenade med en förhöjd risk för rabdomyolys. Om myopati misstänks på grund av muskelsymtom eller bekräftas genom ett kreatinkinasvärde (CK) > 10 gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN) ska ezetimib, statin eller annat sådant läkemedel som patienten tar samtidigt omgående sättas ut. Alla patienter som påbörjar behandling med Rosuvastatin/Ezetimib Krka ska upplysas om risken för myopati och uppmanas att utan dröjsmål rapportera oförklarlig smärta, ömhet eller svaghet i musklerna (se avsnitt Biverkningar).

I ett fåtal fall har statiner rapporterats inducera eller förvärra redan befintlig myasthenia gravis eller okulär myasteni (se avsnitt Biverkningar). Rosuvastatin/Ezetimib Krka ska sättas ut om symtomen förvärras. Återkomst av besvären har rapporterats när samma eller en annan statin (åter)insattes.

Mätning av kreatinkinas (CK)

För att säkerställa korrekt bedömning av mätningsresultatet, bör mätning av CK inte utföras efter träning eller när andra orsaker till ökat CK-värde kan påverka resultatet. Om CK är markant förhöjt (> 5 gånger övre gränsen för normalvärdet) vid baseline bör ett nytt prov tas inom 5–7 dagar. Om detta prov bekräftar ett CK värde på > 5 gånger övre gränsen för normalvärdet bör behandling inte påbörjas.

Innan behandling

Rosuvastatin/Ezetimib Krka liksom andra HMG-CoA-reduktashämmare bör förskrivas med försiktighet till patienter med faktorer som predisponerar för myopati/rabdomyolys, såsom:

• nedsatt njurfunktion
• hypotyreos
• ärftlig muskelsjukdom hos patienten eller i familjen
• tidigare muskeltoxicitet vid behandling med annan HMG-CoA reduktashämmare eller fibrat
• alkoholmissbruk
• ålder > 70 år
• situationer när ökade plasmakoncentrationer kan uppstå (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Interaktioner och Farmakokinetiska egenskaper)
• samtidig användning av fibrater.

För dessa patienter ska en bedömning av den eventuella nyttan med behandling ställas mot risken och klinisk uppföljning rekommenderas. Om CK är markant förhöjt (> 5 gånger övre gränsen för normalvärdet) vid baseline bör behandling inte påbörjas.

Under behandlingen

Patienten ska uppmanas att rapportera oförklarlig muskelvärk, muskelsvaghet eller kramper omedelbart, särskilt om den är associerad med illamående eller feber. Kreatinkinasvärdet (CK) bör mätas hos dessa patienter. Behandling bör avbrytas vid kraftigt förhöjt CK-värde (> 5 gånger övre gränsen för normalvärdet) eller om muskelsymtomen är allvarliga och orsakar dagliga besvär (även om CK-värdet är ≤ 5 gånger övre gränsen för normalvärdet). Återinsättning av Rosuvastatin/Ezetimib Krka eller annan HMG-CoA-reduktashämmare med lägsta dos och under noggrann uppföljning kan övervägas om symtomen försvinner och CK-värdet återgår till det normala. Rutinkontroll av CK-värden är inte befogat för asymtomatiska patienter.

Det har förekommit rapporter om en immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med statiner, inklusive rosuvastatin. IMNM karakteriseras kliniskt av proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, vilket kvarstår trots utsättning av statinbehandling.

I kliniska studier har ingen ökad förekomst av skelettmuskelpåverkan setts hos det mindre antal patienter som samtidigt behandlats med rosuvastatin och andra läkemedel. En ökad frekvens av myosit och myopati har dock setts för patienter som erhållit andra HMG-CoA-reduktashämmare tillsammans med fibrater (inklusive gemfibrozil), ciklosporin, nikotinsyra, antimykotika (azolderivat), proteashämmare och makrolidantibiotika. Gemfibrozil ökar risken för myopati när det ges samtidigt med några HMG-CoA-reduktashämmare. Kombination av Rosuvastatin/Ezetimib Krka och gemfibrozil rekommenderas därför inte. Nyttan med förändring av lipidnivåer genom samtidig användning av Rosuvastatin/Ezetimib Krka och fibrater eller niacin ska noggrant övervägas mot den potentiella risken. Dosen 40 mg rosuvastatin är kontraindicerad vid samtidig användning av fibrater (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Rosuvastatin/Ezetimib Krka ska inte användas till patienter med symtom som tyder på allvarlig akut myopati eller till patienter predisponerade för njursvikt sekundärt till rabdomyolys (t.ex. vid sepsis, hypotension, större operation, trauma, svår metabolisk-, endokrin- eller elektrolytrubbning eller vid okontrollerade krampanfall).

Fusidinsyra

Rosuvastatin/Ezetimib Krka får inte administreras samtidigt med systemiska beredningar av fusidinsyra eller inom 7 dagar efter avslutad behandling med fusidinsyra. Hos patienter där användning av systemisk fusidinsyra anses vara nödvändig, ska statinbehandling avbrytas under hela den tid behandling med fusidinsyra pågår. Rapporter om rabdomyolys (i några fall med dödlig utgång) har förekommit hos patienter som fått en kombination av fusidinsyra och statiner (se avsnitt Interaktioner). Patienter ska rådas att omedelbart uppsöka läkare om de upplever symtom på muskelsvaghet, -smärta eller -ömhet.

Statinbehandlingen kan återinsättas sju dagar efter den sista dosen av fusidinsyra.

I undantagsfall där långvarig behandling med systemisk fusidinsyra behövs, t.ex. vid behandling av svåra infektioner, ska behovet av samtidig administrering av Rosuvastatin/Ezetimib Krka och fusidinsyra övervägas från fall till fall och kombinationen ska endast användas under noggrann medicinsk övervakning.

Levereffekter

Liksom andra HMG-CoA-reduktashämmare bör Rosuvastatin/Ezetimib Krka användas med försiktighet av patienter med stort alkoholintag och/eller med leversjukdom i anamnesen.

Leverfunktionsprov rekommenderas innan behandling med Rosuvastatin/Ezetimib Krka påbörjas och 3 månader efter behandlingsstart. Behandlingen med Rosuvastatin/Ezetimib Krka bör avbrytas eller dosen reduceras vid aminotransferasförhöjningar i serum över 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet. Rapporteringsfrekvensen av allvarliga levereffekter (främst bestående av ökade levertransaminaser) vid användning efter lansering är högre vid dosering med 40 mg rosuvastatin.

För patienter med sekundär hyperkolesterolemi orsakad av hypotyreos eller nefrotiskt syndrom bör den underliggande sjukdomen behandlas innan terapi med Rosuvastatin/Ezetimib Krka påbörjas.

I kontrollerade studier där patienter erhållit ezetimib tillsammans med en statin, har på varandra följande förhöjda nivåer av transaminas (≥ 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN)) observerats. Leverfunktionsprov bör utföras när behandlingen med Rosuvastatin/Ezetimib Krka påbörjas (se avsnitt Biverkningar).

Etnisk tillhörighet

Farmakokinetikstudier visar en ökad exponering hos asiater jämfört med kaukasier (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Kontraindikationer och Farmakokinetiska egenskaper)

Proteashämmare

Ökad systemisk exponering för rosuvastatin har observerats hos patienter som fått rosuvastatin samtidigt som olika proteashämmare i kombination med ritonavir. Såväl fördelen med lipidsänkning genom användning av rosuvastatin hos HIV-patienter som får proteashämmare som potentialen för ökade plasmakoncentrationer av rosuvastatin bör övervägas vid behandlingsstart och upptitrering av rosuvastatindoser hos patienter som behandlas med proteashämmare. Samtidig användning av vissa proteashämmare rekommenderas inte, såvida inte dosen av rosuvastatin justeras (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Interaktioner).

Interstitiell lungsjukdom

Undantagsvis har fall av interstitiell lungsjukdom rapporterats med vissa statiner, speciellt vid långtidsbehandling (se avsnitt Biverkningar). Sjukdomen kan visa sig genom dyspné, icke-produktiv hosta och försämring av allmänt hälsotillstånd (trötthet, viktnedgång och feber). Om man misstänker att en patient utvecklat interstitiell lungsjukdom, ska statinbehandlingen sättas ut.

Diabetes mellitus

Vissa uppgifter tyder på att statiner som klass höjer blodglukos. Detta kan hos vissa patienter med hög risk att drabbas av diabetes, orsaka hyperglykemi som kräver diabetesbehandling. Denna risk uppvägs emellertid av statiners minskning av vaskulär risk, och är därför inte skäl för att avbryta statinbehandlingen. Patienter i riskzonen (med fasteglukos 5,6 till 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², förhöjda triglycerider, hypertension) ska övervakas kliniskt och biokemiskt enligt gällande nationella föreskrifter.

I JUPITER-studien var den rapporterade frekvensen av diabetes mellitus 2,8 % för rosuvastatin och 2,3 % för placebo, främst hos patienter med fasteglukos på 5,6 till 6,9 mmol/l.

Fibrater

Säkerheten och effekten för ezetimib givet tillsammans med fibrater är inte fastställd.

Om kolelitiasis misstänks hos en patient som behandlas med Rosuvastatin/Ezetimib Krka och fenofibrat, bör gallblåseundersökningar utföras och denna behandling utsättas (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Antikoagulantia

Om Rosuvastatin/Ezetimib Krka ges under pågående behandling med warfarin, någon annan antikoagulant i kumaringruppen eller fluindion bör INR (International Normalised Ratio) följas noga (se avsnitt Interaktioner).

Allvarliga hudbiverkningar

Allvarliga hudbiverkningar inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), som kan vara livshotande eller dödliga, har rapporterats med rosuvastatin. Vid receptets utskrivning bör patienterna informeras om tecken och symtom på allvarliga hudreaktioner och följas noggrant. Om tecken och symtom som tyder på denna reaktion uppträder bör Rosuvastatin/Ezetimib Krka avbrytas omedelbart och en alternativ behandling bör övervägas.

Om patienten har utvecklat en allvarlig reaktion som SJS eller DRESS med användning av Rosuvastatin/Ezetimib Krka, får behandling med Rosuvastatin/Ezetimib Krka inte startas hos denna patient.

Hjälpämnen

Rosuvastatin/Ezetimib Krka innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Kontraindicerade kombinationer:

Ciklosporin: Rosuvastatin/Ezetimib Krka är kontraindicerat hos patienter som samtidigt får ciklosporin (se avsnitt Kontraindikationer). Vid samtidig behandling med rosuvastatin och ciklosporin sågs i genomsnitt en 7-faldig ökning av AUC för rosuvastatin jämfört med vad som observerats hos friska frivilliga (se tabell 1). Samtidig behandling påverkade inte plasmakoncentrationen av ciklosporin.

I en studie med åtta njurtransplanterade patienter med kreatininclearance > 50 ml/min och inställda på en fast dos ciklosporin resulterade en 10 mg engångsdos ezetimib i en förhöjning av AUC-medelvärdet för total ezetimib med 3,4 gånger (från 2,3 till 7,9 gånger) jämfört med en frisk kontrollgrupp, som enbart fick ezetimib, från en annan studie (n = 17). I en annan studie uppvisade en njurtransplanterad patient med kraftigt nedsatt njurfunktion som använde ciklosporin och flera andra läkemedel en 12 gånger högre exponering för totalt ezetimib jämfört med kontrollgruppen som fick enbart ezetimib. I en crossoverstudie med två behandlingsperioder fick tolv friska försökspersoner ezetimib 20 mg dagligen i 8 dagar och en enkeldos om 100 mg ciklosporin dag 7. Detta resulterade i en genomsnittlig ökning på 15 % (spridningen var från 10 % minskning till 51 % ökning) för ciklosporin AUC jämfört med då enbart en 100 mg dos ciklosporin gavs. Någon kontrollerad studie avseende effekt på ciklosporinexponering vid samtidig administrering av ezetimib och ciklosporin hos njurtransplanterade patienter har inte utförts.

Kombinationer som inte rekommenderas

Proteashämmare: Även om den exakta mekanismen för interaktion är okänd, kan samtidig användning av proteashämmare starkt öka exponeringen för rosuvastatin (se tabell 1). I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga, visade till exempel samtidig användning av 10 mg rosuvastatin och en kombinationsprodukt med två proteashämmare (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir), ungefär en 3-faldig och 7-faldig ökning av AUC vid steady-state respektive C_max för rosuvastatin. Samtidig användning av rosuvastatin och vissa kombinationer av proteashämmare kan övervägas efter dosjusteringar av rosuvastatin baserade på förväntad ökad exponering för rosuvastatin (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Varningar och försiktighet och Interaktioner, tabell 1).

Hämmare av transportproteiner: Rosuvastatin är ett substrat för vissa transportproteiner inklusive OATP1B1, som är en transportör ansvarig för upptag i levern, och effluxtransportören BCRP. Samtidig administrering av rosuvastatin med läkemedel som är hämmare av dessa transportproteiner kan leda till ökade plasmakoncentrationer av rosuvastatin och en ökad risk för myopati (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Varningar och försiktighet och Interaktioner, tabell 1).

Fibrater: Samtidig användning av rosuvastatin och gemfibrozil resulterade i en 2-faldig ökning av C_max och AUC för rosuvastatin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Baserat på data från specifika interaktionsstudier förväntas inga kliniskt relevanta interaktioner med fenofibrat, en farmakodynamisk interaktion kan dock inträffa. Gemfibrozil, fenofibrat och andra fibrater ökar risken för myopati när de ges samtidigt med HMG-CoA reduktashämmare. Detta beror troligen på att de kan orsaka myopati i monoterapi. Dessa patienter bör också börja med dosen 5 mg.

Hos patienter som behandlas med fenofibrat och ezetimib bör läkare vara medvetna om möjlig risk för kolelitiasis och sjukdom i gallblåsan (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Om kolelitiasis misstänks hos en patient som behandlas med ezetimib och fenofibrat, bör gallblåseundersökningar utföras och denna behandling utsättas (se avsnitt Biverkningar).

Vid samtidig administrering av fenofibrat eller gemfibrozil sågs en måttlig ökning av totalkoncentrationen av ezetimib (med ca 1,5 respektive 1,7 gånger). Samtidig administrering av ezetimib och andra fibrater har inte studerats.

Fibrater kan öka kolesterolutsöndringen i gallan vilket kan leda till kolelitiasis. I djurstudier ökade ezetimib i några fall kolesterolhalten i gallan, men inte i alla djurarter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). En litogen risk förenad med användning av ezetimib kan inte uteslutas.

Fusidinsyra: Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, kan öka vid samtidig administrering av systemisk fusidinsyra och statiner. Mekanismen för denna interaktion (om den är farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller både och) är ännu inte känd. Rapporter om rabdomyolys (i några fall med dödlig utgång) har förekommit hos patienter som fått denna kombination.

Om behandling med systemisk fusidinsyra är nödvändig, ska behandlingen med rosuvastatin avbrytas under hela den tid behandling med fusidinsyra pågår (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Andra interaktioner:

Antacida: Samtidig administrering av antacida minskade absorptionshastigheten för ezetimib, men påverkade inte biotillgängligheten av ezetimib. Den minskade absorptionshastigheten anses inte vara kliniskt signifikant.

Samtidig användning av rosuvastatin och en antacidasuspension innehållande aluminium- och magnesiumhydroxid resulterade i en minskning av plasmakoncentrationen av rosuvastatin med ca 50 %. Denna effekt minskade när antacida gavs 2 timmar efter rosuvastatin. Den kliniska relevansen av denna interaktion har inte studerats.

Antikoagulantia: Samtidig administrering av ezetimib (10 mg en gång per dag) hade ingen signifikant inverkan på biotillgängligheten för warfarin eller på protrombintiden i en studie på 12 friska män. Det finns dock rapporter, efter marknadsintroduktionen, om ökat INR (International Normalised Ratio) hos patienter som fått ezetimib i tillägg till warfarin eller fluindion. Om ezetimib ges under pågående behandling med warfarin eller någon annan antikoagulant i kumaringruppen eller fluindion bör INR följas noga (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Liksom med andra HMG-CoA-reduktashämmare, kan initiering av behandling eller upptitrering av rosuvastatindosen resultera i en ökning av International Normalised Ratio (INR) för patienter som samtidigt behandlas med vitamin K-antagonister (t.ex. warfarin eller andra kumarinantikoagulantia). Avbruten behandling eller sänkning av dosen kan resultera i minskning av INR. I dessa fall bör INR kontrolleras på adekvat sätt.

Erytromycin: Samtidig administrering av rosuvastatin och erytromycin resulterade i en minskning av AUC med 20 % och av C_max med 30 % för rosuvastatin. Denna interaktion kan vara orsakad av ökad tarmmotilitet genererad av erytromycin.

Cytokrom P450 enzymer: Resultat från in vitro- och in vivo-studier visar att rosuvastatin varken hämmar eller inducerar cytokrom P450-isoenzymer. Rosuvastatin är dessutom svagt substrat för dessa isoenzymer. Interaktioner på grund av cytokrom P450-baserad metabolism förväntas därför inte. Inga kliniskt relevanta interaktioner har observerats mellan rosuvastatin och flukonazol (hämmare av CYP2C9 och CYP3A4) eller ketokonazol (hämmare av CYP2A6 och CYP3A4).

Prekliniska studier har visat att ezetimib inte inducerar de läkemedelsmetaboliserande cytokrom P450 (CYP)-enzymerna. Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs mellan ezetimib och läkemedel som är kända för att metaboliseras av cytokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 och 3A4 eller N-acetyltransferas.

Kolestyramin: Kolestyramin minskade AUC-medelvärdet för totalt ezetimib (ezetimib + ezetimibglukuronid) med cirka 55 %. Den ytterligare sänkningen av LDL-kolesterol genom tillägg av ezetimib till kolestyramin kan reduceras beroende på denna interaktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Digoxin: Baserat på data från specifika interaktionsstudier förväntas ingen kliniskt relevant interaktion med digoxin.

Oralt antikonceptionsmedel/Hormonell substitutionsbehandling (HRT): Samtidig användning av rosuvastatin och ett oralt antikonceptionsmedel resulterade i ökning av AUC för etinylöstradiol och norgestrel med 26 % respektive 34 %. De ökade plasmanivåerna bör tas i beaktande vid val av oralt antikonceptionsmedel. Det finns inga farmakokinetiska data från samtidig behandling med rosuvastatin och HRT; därför kan en liknande effekt inte uteslutas. Kombinationen har dock använts i stor omfattning av kvinnor i kliniska studier och tolererades då väl.

Interaktioner som kräver dosjusteringar av rosuvastatin (se även tabell 1): När det är nödvändigt att administrera rosuvastatin tillsammans med andra läkemedel som är kända för att öka exponeringen för rosuvastatin, bör doserna av rosuvastatin justeras. Börja med en dos på 5 mg en gång dagligen av rosuvastatin om den förväntade ökningen i exponering (AUC) är ungefär 2-faldig eller högre. Den maximala dagliga dosen av rosuvastatin bör justeras så att den förväntade exponeringen för rosuvastatin troligen inte överstiger den vid en daglig dos på 40 mg av rosuvastatin som tas utan interagerande läkemedel, till exempel en dos på 20 mg av rosuvastatin tillsammans med gemfibrozil (1,9-faldig ökning), och en dos på 10 mg av rosuvastatin i kombination med atazanavir/ritonavir (3,1‑faldig ökning).

Om ett läkemedel observeras öka AUC för rosuvastatin mindre än 2-faldigt, behöver startdosen inte sänkas men försiktighet bör iakttas om dosen av rosuvastatin höjs till över 20 mg.

Tikagrelor: Tikagrelor kan påverka renal utsöndring av rosuvastatin vilket ökar risken för ackumulering av rosuvastatin. Även om den exakta mekanismen inte är känd ledde samtidig användning av tikagrelor och rosuvastatin i vissa fall till minskad njurfunktion, ökad CPK-nivå och rabdomyolys.

Tabell 1. Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på exponeringen för rosuvastatin (AUC; i fallande storleksordning) från publicerade kliniska prövningar

Följande läkemedel/kombinationer hade ingen klinisk signifikant effekt på AUC-förhållandet för rosuvastatin vid samtidig administrering: aleglitazar 0,3 mg, 7 dagar; fenofibrat 67 mg TID, 7 dagar; flukonazol 200 mg OD, 11 dagar; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dagar; ketokonazol 200 mg BID, 7 dagar; rifampin 450 mg OD, 7 dagar; silymarin 140 mg TID, 5 dagar.

I kliniska interaktionsstudier påverkade inte ezetimib farmakokinetiken för dapson, dextrometorfan, digoxin, perorala antikonceptionsmedel (etinylöstradiol och levonorgestrel), glipizid, tolbutamid eller midazolam vid samtidig administrering. När cimetidin gavs tillsammans med ezetimib påverkades inte biotillgängligheten för ezetimib.

Pediatrisk population: Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Omfattningen av interaktioner i den pediatriska populationen är inte känd.

Rosuvastatin/Ezetimib Krka är kontraindicerat under graviditet och amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Graviditet

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod.

Då kolesterol och andra produkter i kolesterolsyntesen är nödvändiga för fostrets utveckling överväger den potentiella risken med HMG-CoA-reduktashämning nyttan med behandlingen för gravida kvinnor. Data från djurstudier har givit vissa bevis för reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Om en patient blir gravid under behandling med detta läkemedel ska behandlingen omedelbart avbrytas.

Det finns inga kliniska data tillgängliga gällande användning av ezetimib under graviditet. Data från djurstudier med ezetimib i monoterapi tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter på graviditet, embryofetal utveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Amning

Rosuvastatin/Ezetimib Krka ska inte användas under amning. Hos råttor utsöndras rosuvastatin i mjölken. Det finns inga data avseende utsöndring i mjölken hos människa (se avsnitt Kontraindikationer).

Studier på råttor har visat att ezetimib utsöndras i bröstmjölk. Det är okänt om ezetimib utsöndras i bröstmjölk hos människa.

Fertilitet

Det finns inga data tillgängliga från kliniska studier avseende effekten av ezetimib på fertilitet hos människa. Ezetimib hade ingen effekt på han- och honråttors fertilitet. Rosuvastatin visade testikulär toxicitet hos apor och hundar vid högre doser (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Påverkan av rosuvastatin eller ezetimib på förmågan att köra bil eller använda maskiner har inte studerats. Patienter som kör bil eller använder maskiner bör notera att yrsel kan uppträda.

• Mycket vanliga (≥ 1/10)
• Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)
• Mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100)
• Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
• Mycket sällsynta (< 1/10 000)
• Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De biverkningar som ses med rosuvastatin är vanligen milda och övergående. Färre än 4 % av de patienter som behandlats med rosuvastatin i kontrollerade kliniska studier avbröt studien pga. biverkningar.

Rosuvastatins biverkningsprofil baseras på data från kliniska studier och omfattande erfarenhet efter marknadsintroduktion. Följande biverkningar observerades hos patienter som fick ezetimib ensamt (n = 2 396) och förekom i större utsträckning än hos patienter som fick placebo (n = 1 159) eller hos patienter som fick ezetimib tillsammans med en statin (n = 11 308) och förekom i större utsträckning än hos patienter som fick en statin ensamt (n = 9 361). Biverkningar efter godkännandet av läkemedlet erhölls från rapporter om ezetimib givet antingen ensamt eller tillsammans med en statin.

Tabell över biverkningar

Tabell 2. Biverkningar baserade på data från kliniska studier och erfarenhet efter marknadsintroduktion

¹Frekvensen är beroende av förekomst eller avsaknad av riskfaktorer (fasteglukos ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m² , förhöjda triglycerider, hypertension i anamnesen).

Liksom för andra HMG-CoA-reduktashämmare tenderar frekvensen av biverkningarna med rosuvastatin att vara dosberoende.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Renala effekter: Proteinuri, huvudsakligen tubulär, har påvisats med urinsticka hos patienter som behandlats med rosuvastatin. Mängden protein i urin förändrades från 0 eller ”spår” till 2+ eller mer hos < 1 % av dem som behandlats med 10 eller 20 mg och hos ca 3 % av de som behandlats med 40 mg. Vid behandling med 20 mg sågs en ringa ökning från 0 eller ”spår” till 1+. I de flesta fall minskar och försvinner proteinurin spontant vid fortsatt behandling. Granskning av data från kliniska studier och erfarenheter efter lansering fram tills idag har inte visat på något kausalt samband mellan proteinuri och akut eller progressiv njursjukdom.

Hematuri har observerats hos patienter som behandlats med rosuvastatin men data från kliniska studier visar att förekomsten är låg.

Skelettmuskeleffekter: Skelettmuskelpåverkan, t.ex. myalgi, myopati (inklusive myosit) samt i sällsynta fall rabdomyolys med eller utan akut njursvikt har rapporterats för patienter som behandlats med rosuvastatin vid samtliga doser och särskilt vid doser > 20 mg.

En dosrelaterad ökning av CK har observerats hos patienter som behandlats med rosuvastatin; i majoriteten av fallen var effekterna milda, asymtomatiska och övergående. Behandling bör avbrytas vid förhöjt CK-värde (> 5 gånger övre gränsen för normalvärdet) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Levereffekter: Liksom för andra HMG-CoA reduktashämmare har en dosrelaterad ökning av transaminaser i serum observerats hos ett mindre antal patienter som behandlats med rosuvastatin. I majoriteten av fallen var effekterna milda, asymtomatiska och övergående.

Följande biverkningar har rapporterats för vissa statiner:

• Sexuell dysfunktion
• Undantagsvis fall av interstitiell lungsjukdom, speciellt vid långtidsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapporteringsfrekvensen av rabdomyolys, allvarliga renala effekter och allvarliga levereffekter (främst bestående av ökade levertransaminaser) är högre vid dosering med 40 mg.

Laboratorievärden:

I kontrollerade kliniska studier med ezetimib i monoterapi var förekomsten av kliniskt relevanta förhöjningar av serumtransaminaser (ALAT och/eller ASAT > 3 gånger ULN i konsekutiva tester) jämförbara för ezetimib (0,5 %) och placebo (0,3 %). I studier med kombinationsbehandling var förekomsten 1,3 % hos patienter som behandlades med ezetimib givet tillsammans med en statin och 0,4 % hos patienter som endast behandlades med en statin. Dessa förhöjningar var i allmänhet asymtomatiska och utan tecken på kolestas. De återgick till utgångsvärdet efter avbruten eller fortsatt behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I kliniska studier rapporterades CK > 10 gånger ULN hos 4 av 1 674 (0,2 %) patienter som fått enbart ezetimib jämfört med 1 av 786 (0,1 %) patienter som fått placebo och 1 av 917 (0,1 %) patienter som samtidigt fick ezetimib och en statin mot 4 av 929 (0,4 %) patienter som fått enbart en statin. Någon ökad förekomst av myopati eller rabdomyolys som hade samband med ezetimib jämfört med relevanta kontroller (placebo eller statin enbart) förelåg inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Förhöjda kreatinkinasvärden > 10 x ULN och muskelsymtom efter motion eller ökad fysisk aktivitet observerades oftare i en 52-veckors klinisk studie på barn och ungdomar än hos vuxna (se avsnitt Varningar och försiktighet). För övrigt var säkerhetsprofilen för rosuvastatin hos barn och ungdomar jämförbar med den för vuxna.

I en studie med ezetimib på barn (i åldern 6 till 10 år) med heterozygot familjär eller icke-familjär hyperkolesterolemi (n = 138) observerades förhöjda värden av ALAT och/eller ASAT (≥ 3 gånger ULN i konsekutiva tester) hos 1,1 % (1 patient) i gruppen med ezetimib jämfört med 0 % i placebogruppen. Man såg inga förhöjda värden av CK (≥ 10 gånger ULN). Inga fall av myopati rapporterades.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

I händelse av överdosering bör symtomatiska och stödjande åtgärder vidtas.

Rosuvastatin

Leverfunktion och CK-värden bör övervakas. Hemodialys är troligen inte till någon nytta.

Ezetimib

I kliniska studier tolererades administrering av 50 mg ezetimib/dag till 15 friska personer i upp till 14 dagar, eller 40 mg/dag till 18 patienter med primär hyperkolesterolemi i upp till 56 dagar i allmänhet väl. Hos djur observerades ingen toxicitet efter enstaka orala doser om 5 000 mg/kg av ezetimib till råttor och möss samt 3 000 mg/kg till hundar.

Ett fåtal fall av överdosering med ezetimib har rapporterats. De flesta gav inte upphov till oönskade effekter. De rapporterade oönskade effekterna var inte allvarliga.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar serumlipidnivåerna; HMG CoA-reduktashämmare i kombination med andra lipidmodiferingsmedel. ATC-kod: C10BA06.

Rosuvastatin

Verkningsmekanism

Rosuvastatin är en selektiv och kompetitiv hämmare av HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbestämmande enzym som omvandlar 3-hydroxi-3-metylglutaryl coenzym A till mevalonat, en prekursor till kolesterol. Det primära verkningsstället för rosuvastatin är levern vilket är målorganet för kolesterolreduktion.

Rosuvastatin ökar antalet hepatiska LDL-receptorer på cellytan, förbättrar upptag och katabolism av LDL samt hämmar hepatisk syntes av VLDL och minskar därigenom det totala antalet VLDL- och LDL-partiklar.

Farmakodynamisk effekt

Rosuvastatin sänker förhöjda serumnivåer av LDL-kolesterol, totalkolesterol och triglycerider samt höjer HDL-kolesterol. Det sänker också ApoB, non-HDL, VLDL-C, VLDL-TG och höjer ApoA-I (se tabell 3). Rosuvastatin minskar LDL/HDL, total kolesterol/HDL, non-HDL/HDL och ApoB/ApoA-I kvoterna.

Tabell 3 Dos-respons för patienter med primär hyperkolesterolemi (typ IIa och IIb) (genomsnittlig förändring från baseline i procent)

Terapeutiskt svar ses inom 1 vecka efter påbörjad behandling och 90 % av maximalt svar uppnås inom 2 veckor. Maximalt svar uppnås oftast inom 4 veckor och kvarstår vid fortsatt behandling.

Klinisk effekt och säkerhet

Rosuvastatin är effektivt för vuxna patienter med hyperkolesterolemi, med eller utan hypertriglyceridemi, oberoende av etnisk grupp, kön och ålder samt för särskilda patientgrupper såsom diabetiker och patienter med familjär hyperkolesterolemi.

Poolade fas III data visar att rosuvastatin är effektivt för behandling av majoriteten av patienter med typ IIa och IIb hyperkolesterolemi (LDL-kolesterol ca 4,8 mmol/l vid baseline) till behandlingsmål fastställda av European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); ca 80 % av patienterna behandlade med 10 mg nådde behandlingsmål för LDL-kolesterol (EAS; < 3 mmol/l).

I en stor studie på patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi behandlades 435 patienter med 20 mg till 80 mg rosuvastatin via forcerad titrering. Samtliga doser av rosuvastatin visade en positiv effekt på lipidfraktioner och att nå uppställda behandlingsmål. Efter titrering till 40 mg dagligen (12 veckors behandling) hade LDL-kolesterol sänkts med 53 %. Trettiotre procent (33 %) av patienterna nådde behandlingsmål för LDL-kolesterol (EAS; < 3 mmol/l).

I en öppen studie (forcerad titrering) med 42 patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi utvärderades patienternas svar på rosuvastatin 20–40 mg. I den totala studiepopulationen var den genomsnittliga LDL sänkningen 22 %.

Ezetimib

Verkningsmekanism

Ezetimib tillhör en ny klass lipidsänkande preparat som selektivt hämmar tarmens absorption av kolesterol och närbesläktade växtsteroler. Ezetimib är oralt aktivt och har en verkningsmekanism som skiljer sig från andra klasser av kolesterolsänkande preparat (t ex statiner, gallsyrabindare [resiner], fibrater och växtstannoler). Det molekylära målet för ezetimib är steroltransportören, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1)-protein, som svarar för upptaget av kolesterol och fytosteroler i tarmen.

Ezetimib verkar i tarmslemhinnans tarmludd där det hämmar absorption av kolesterol, vilket minskar mängden tarmkolesterol som transporteras till levern; statiner minskar kolesterolsyntesen i levern och tillsammans ger dessa olika verkningsmekanismer en kompletterande kolesterolsänkning. I en två veckors klinisk studie på 18 patienter med hyperkolesterolemi hämmade ezetimib absorptionen av intestinalt kolesterol med 54 % jämfört med placebo.

Farmakodynamisk effekt

En serie prekliniska studier utfördes för att bestämma selektiviteten hos ezetimib vid hämning av kolesterolabsorptionen. Ezetimib hämmade absorptionen av ¹⁴C-kolesterol utan effekt på absorptionen av triglycerider, fettsyror, gallsyror, progesteron, etinylöstradiol eller de fettlösliga vitaminerna A och D.

Epidemiologiska studier har fastställt att kardiovaskulär morbiditet och mortalitet är proportionella mot nivån av total-C och LDL-C samt omvänt proportionellt mot HDL-C nivån.

Behandling med ezetimib tillsammans med statiner minskar risken för kardiovaskulära händelser hos patienter med kranskärlssjukdom och akut koronarsjukdom i sjukdomshistorien.

Klinisk effekt och säkerhet

I kontrollerade kliniska studier sänkte ezetimib, antingen som monoterapi eller tillsammans med en statin, signifikant nivåerna av totalkolesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B) och triglycerider (TG) och ökade nivåerna av HDL-C hos patienter med hyperkolesterolemi.

Primär hyperkolesterolemi

I en dubbelblind, placebokontrollerad, 8-veckors studie randomiserades 769 patienter med pågående statinbehandling i monoterapi för hyperkolesterolemi som inte nått NCEP:s (National Cholesterol Education Program) LDL-C mål (2,6 till 4,1 mmol/l [100 till 160 mg/dl] beroende på sjukdomsbakgrund), till antingen 10 mg ezetimib eller placebo i tillägg till den pågående statinbehandlingen.

Bland statinbehandlade patienter som inte nått LDL-C målet vid baseline (∼82 %), nådde signifikant fler patienter som randomiserats till ezetimib (72 %) målet för LDL-C jämfört med patienter som randomiserats till placebo (19 %) när studiens effektmått nåddes. Motsvarande nivåsänkningar av LDL-C var signifikant skilda (25 % respektive 4 % för ezetimib mot placebo). Dessutom sänkte ezetimib i kombination med statin signifikant nivåerna av total-C, Apo B och TG samt höjde nivån av HDL-C, jämfört med placebo. Ezetimib eller placebo som tillägg till statinbehandling reducerade medianhalten av c-reaktivt protein med 10 % respektive 0 % från utgångsvärdet.

I två dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade, 12-veckors studier på 1 719 patienter med primär hyperkolesterolemi sänkte ezetimib 10 mg signifikant total-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) och TG (8 %), samt ökade HDL-C (3 %) jämfört med placebo. Ezetimib påverkade inte plasmakoncentrationerna av de fettlösliga vitaminerna A, D och E och hade ingen effekt på protrombintiden. I likhet med andra lipidsänkande medel försämrade ezetimib inte binjurebarkens produktion av ACTH.

Rosuvastatin/ezetimib

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerhet och effekt av ett tillägg med ezetimib (10 mg) till en stabil rosuvastatinbehandling i jämförelse mot upptitrering av rosuvastatin från 5 mg till 10 mg eller från 10 mg till 20 mg undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, 6 veckor lång klinisk prövning med parallella grupper (n = 440). Poolade data visade att ett tillägg av ezetimib till en stabil rosuvastatinbehandling på 5 mg eller 10 mg sänkte LDL-kolesterol med 21 %. Ett fördubblande av rosuvastatindosen till 10 mg eller 20 mg gav däremot en sänkning av LDL-kolesterol på 5,7 % (skillnad mellan grupperna: 15,2 %, p < 0,001). Då grupperna betraktades skilt för sig, gav ezetimib i kombination med en rosuvastatindos på 5 mg en större sänkning av LDL-kolesterol än en kombination med 10 mg rosuvastatin (skillnad på 12,3 %, p < 0,001), och ezetimib i kombination med 10 mg rosuvastatin en större sänkning av LDL-kolesterol än 20 mg rosuvastatin (skillnad på 17,5 %, p < 0,001).

En randomiserad studie på 6 veckor utfördes för att undersöka effekt och säkerhet av 40 mg rosuvastatin ensamt eller i kombination med 10 mg ezetimib hos patienter med hög risk för kranskärlssjukdom (n = 469). En betydande större andel av patienterna som fick rosuvastatin i kombination med ezetimib uppnådde sitt ATP III LDL-kolesterolmål (< 2,6 mmol/l, 94 % vs. 79,1 %, p < 0,001) och det valfria LDL-målet (< 1,8 mmol/l) för patienter med mycket hög risk (79,6 % vs. 35,0 %, p < 0,001). Kombinationen rosuvastatin/ezetimib sänkte LDL-kolesterol betydligt mer än rosuvastatin (-69,8 % vs. -57,1 %, p < 0,001). Andra komponenter av lipid/lipoproteinprofilen förbättrades också betydligt (p < 0,001) med rosuvastatin/ezetimib.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Rosuvastatin/Ezetimib Krka för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av förhöjd kolesterolhalt (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Rosuvastatin

Absorption

Efter oral administrering uppnås maximal plasmakoncentration av rosuvastatin efter ca 5 timmar. Absolut biotillgänglighet är ca 20 %.

Distribution

Rosuvastatin tas upp i betydande grad i levern, det primära organet för kolesterolsyntes och LDL-C-clearance. Distributionsvolymen är ca 134 liter. Proteinbindningsgraden är ca 90 %. Rosuvastatin binds i huvudsak till albumin.

Metabolism

Rosuvastatin metaboliseras endast till en liten del (ca 10 %). In vitro-metabolismstudier på humana hepatocyter indikerar att rosuvastatin är svagt substrat för cytokrom P450-baserad metabolism. CYP2C9 är det isoenzym som är huvudsakligen involverat och CYP2C19, CYP3A4 och CYP2D6 deltar i mindre omfattning. De huvudsakliga metaboliterna är N-desmetylmetaboliten och laktonmetaboliten. N-desmetylmetaboliten är ca 50 % mindre aktiv än rosuvastatin medan laktonmetaboliten anses vara kliniskt inaktiv. Rosuvastatin står för mer än 90 % av cirkulerande HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet.

Eliminering

Ca 90 % av rosuvastatin utsöndras oförändrat i faeces (kombination av absorberad och icke-absorberad aktiv substans) och resterande del utsöndras i urin. Ca 5 % utsöndras oförändrat i urin. Halveringstiden i plasma är ca 19 timmar. Halveringstiden för eliminering ökar inte med ökande dos. Genometrisk medelplasmaclearance är ca 50 l/h (variationskoefficient 21,7 %). Liksom för andra HMG-CoAreduktashämmare är transportproteinet OATP-C involverat vid upptag av rosuvastatin i levern. Detta protein är av betydelse vid hepatisk elimination av rosuvastatin.

Linjäritet/icke-linjäritet

Den systemiska exponeringen av rosuvastatin ökar proportionellt med ökad dos. Ingen förändring i farmakokinetiska egenskaper ses efter flera dagliga doser.

Särskilda patientgrupper:

Ålder och kön

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för rosuvastatin har setts beroende på ålder eller kön hos vuxna. Farmakokinetiken för rosuvastatin hos barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi förefaller vara liknande som hos vuxna frivilliga (se ”Pediatrisk population” nedan).

Etnisk tillhörighet

Farmakokinetikstudier visar en ca tvåfaldig ökning av median AUC och C_max hos asiater (japaner, kineser, filippinare, vietnameser och koreaner) jämfört med kaukasier; Asiatisk-indiska patienter visar en ca 1,3-faldig ökning av median AUC och C_max. En populationsfarmakokinetisk analys visade inte på några kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik mellan kaukasier och svarta.

Nedsatt njurfunktion

I en studie på personer med olika grad av njurfunktionsnedsättning sågs att lätt till måttligt nedsatt njurfunktion inte påverkar plasmakoncentrationen av rosuvastatin eller N-desmetylmetaboliten. Personer med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) hade en 3-faldig ökning av plasmakoncentrationen av rosuvastatin och en 9-faldig ökning av N-desmetylmetabolitkoncentrationen jämfört med friska frivilliga. Plasmakoncentrationen av rosuvastatin vid steady-state för patienter som genomgår hemodialys var ca 50 % högre än hos friska frivilliga.

Nedsatt leverfunktion

I en studie på personer med olika grad av nedsatt leverfunktion sågs inga tecken på förändring av koncentrationen av rosuvastatin hos personer med Child-Pugh score 7 eller lägre. Hos två personer med Child-Pugh score 8 och 9 sågs dock en ökad plasmakoncentration av rosuvastatin på minst 2 gånger jämfört med personer med lägre Child-Pugh score. Det finns ingen erfarenhet från patienter med Child-Pugh score över 9.

Genetiska polymorfismer

Disposition för HMG-CoA-reduktashämmare, inklusive rosuvastatin, involverar transportproteiner för OATP1B1 och BCRP. Hos patienter med genetiska polymorfismer i SLCO1B1 (OATP1B1) och/eller ABCG2 (BCRP) finns det risk för ökad exponering för rosuvastatin. Individuella polymorfismer i SLCO1B1 c.521CC och ABCG2 c.421AA är förknippade med högre exponering för rosuvastatin (AUC) jämfört med genotyperna SLCO1B1 c.521TT eller ABCG2 c.421CC. Denna specifika genotypning är inte vedertagen i klinisk praxis, men för patienter som man vet har dessa typer av polymorfismer rekommenderas en lägre daglig dos av rosuvastatin.

Pediatrisk population

Två farmakokinetiska studier med rosuvastatin (i tablettform) givet till pediatriska patienter i åldern 10 till 17 eller 6 till 17 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (totalt 214 patienter) visade att exponeringen hos pediatriska patienter förefaller jämförbar med eller lägre än exponeringen hos vuxna patienter. Exponeringen för rosuvastatin var förutsägbar vad gäller dos och tid under en 2-årsperiod.

Ezetimib

Absorption

Ezetimib absorberas snabbt efter oralt intag och konjugeras i hög grad till en farmakologiskt aktiv fenolglukuronid (ezetimibglukuronid). Maximal plasmakoncentration (C_max) nås i medeltal inom 1 till 2 timmar för ezetimibglukuronid och 4 till 12 timmar för ezetimib. Den absoluta biotillgängligheten av ezetimib kan inte fastställas eftersom substansen är praktiskt taget olöslig i vattenbaserade medier lämpliga för injicering.

Samtidigt intag av föda (måltider med hög eller ingen fetthalt) påverkade inte den orala biotillgängligheten av ezetimib när läkemedlet gavs som ezetimib 10 mg tabletter. Ezetimib kan tas med eller utan föda.

Distribution

Ezetimib och ezetimibglukuronid binds till 99,7 % respektive 88–92 % till plasmaproteiner.

Metabolism

Ezetimib metaboliseras huvudsakligen i tunntarmen och levern via glukoronidering (en fas II-reaktion) och utsöndras sedan via gallan. Endast en mycket låg grad av metabolism via oxidering (en fas I-reaktion) har setts hos alla undersökta arter. Ezetimib återfinns huvudsakligen i oförändrad och glukuroniderad form i plasma, vilka utgör ca 10 till 20 % respektive 80 till 90 % av den totala läkemedelsmängden i plasma. Både ezetimib och ezetimibglukuronid elimineras långsamt från plasma med tecken på signifikant enterohepatisk cirkulation. Halveringstiden för ezetimib och ezetimibglukuronid är ca 22 timmar.

Elimination

Efter oral administrering av ¹⁴C-ezetimib (20 mg) till människa svarade total ezetimib för cirka 93 % av den totala radioaktiviteten i plasma. Ca 78 % respektive 11 % av den administrerade radioaktiviteten återfanns i avföring respektive urin, under en uppsamlingsperiod på 10 dagar. Efter 48 timmar fanns ingen mätbar nivå av radioaktivitet i plasma.

Särskilda patientgrupper:

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för ezetimib är jämförbar för barn ≥ 6 år och vuxna. Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga för den pediatriska patientgruppen < 6 års ålder. Kliniska erfarenheter från barn och ungdomar inkluderar patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi, heterozygot familjär hyperkolesterolemi eller sitosterolemi.

Äldre

Plasmakoncentrationerna för total ezetimib är ca 2 gånger högre bland äldre (≥ 65 år) än bland yngre (18 till 45 år). Det föreligger inga skillnader i LDL-C sänkning och säkerhetsprofil mellan äldre och yngre individer som behandlas med ezetimib. Därför är ingen dosjustering nödvändig för äldre patienter.

Nedsatt leverfunktion

Efter en engångsdos om 10 mg ezetimib var medelvärdet av exponeringen (AUC) för total ezetimib cirka 1,7 gånger högre hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 5 eller 6), än hos friska individer. I en 14-dagars studie med multipeldosering (10 mg dagligen) till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 7 till 9), var medelvärdet för AUC för totalt ezetimib dag 1 och dag 14 ungefär 4 gånger högre än hos friska individer. Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Då effekterna av ökad exponering för ezetimib är okänd hos patienter med måttligt eller kraftigt (Child-Pugh skala > 9) nedsatt leverfunktion rekommenderas inte ezetimib till dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Efter en engångsdos om 10 mg ezetimib till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (n = 8, medelvärde för kreatininclearance ≤ 30 ml/min/1,73 m²) var medelvärdet för AUC för totalt ezetimib cirka 1,5 gånger högre än hos friska individer (n = 9). Detta resultat anses inte vara kliniskt signifikant. Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion.

Därutöver hade en patient i denna studie (med genomgången njurtransplantation och pågående behandling med flera läkemedel, inklusive ciklosporin) en 12 gånger så hög exponering av totalt ezetimib.

Kön

Plasmakoncentrationen av totalt ezetimib är något högre (cirka 20 %) hos kvinnor än hos män. LDL-C sänkning och säkerhetsprofil är jämförbara för män och kvinnor som behandlas med ezetimib. Ingen dosjustering på grund av kön är därför nödvändig.

Rosuvastatin

Studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Specifika tester för effekter på hERG har inte utvärderats. Biverkningar som inte observerades i kliniska studier, men som sågs hos djur vid kliniska doser var följande: I toxicitetsstudier vid upprepad dosering observerades histopatologiska leverförändringar, troligen på grund av den farmakologiska effekten av rosuvastatin hos mus, råtta och i mindre utsträckning med effekter på gallblåsa hos hundar men inte hos apor. Därtill observerades testikulär toxicitet hos apor och hundar vid högre doser. Reproduktionstoxicitet var tydlig hos råttor, med minskad kullstorlek, vikt och överlevnad vid maternellt toxiska doser, vilka var flera gånger högre än terapeutiska doser.

Ezetimib

Djurstudier gällande kronisk toxicitet av ezetimib påvisade inga målorgan för toxiska effekter. Hos hundar som behandlades i fyra veckor med ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/dag) ökade kolesterolkoncentrationen i galla med en faktor på 2,5 till 3,5. I en ettårsstudie på hundar med doser upp till 300 mg/kg/dag observerades dock ingen ökad förekomst av kolelitiasis eller andra hepatobiliära effekter. Betydelsen av dessa data för människa är okänd. Risk för gallstensbildning som är associerad med den terapeutiska användningen av ezetimib kan inte uteslutas.

I studier där ezetimib och statiner gavs samtidigt observerades främst sådana toxiska effekter som vanligtvis kopplas till statiner. Vissa av de toxiska effekterna var mer framträdande än vad som observerats vid behandling med endast statiner. Detta anses bero på farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner vid samtidig behandling. Inga sådana interaktioner förekom i de kliniska studierna. Myopatier förekom hos råttor endast efter exponering för doser flera gånger högre än den terapeutiska dosen för människa (cirka 20 gånger högre AUC-nivå för statiner och 500 till 2 000 gånger högre än AUC-nivå för de aktiva metaboliterna).

I en serie försök in vivo och in vitro med ezetimib, ensamt eller givet tillsammans med statiner, sågs inte någon genotoxisk potential. Långtidsstudier avseende karcinogenicitet med ezetimib var negativa.

Ezetimib påverkade inte han- eller honråttors fertilitet, det var inte heller teratogent hos råttor eller kaniner, eller hade någon påverkan på pre- eller postnatal utveckling. Ezetimib passerade placentan hos dräktiga råttor och kaniner som fick multipla doser om 1 000 mg/kg/dag. Samtidig administrering av ezetimib och statiner var inte teratogent hos råttor. Hos dräktiga kaniner sågs ett litet antal skelettdeformationer (sammanväxta bröst- och svanskotor, minskat antal svanskotor). Ezetimib givet tillsammans med lovastatin resulterade i embryoletala effekter.

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Laktos

Mannitol (E421)

Krospovidon typ A

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat (E470b)

Povidon K30

Natriumlaurilsulfat (E487)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Filmdragering:

Laktosmonohydrat

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin

Gul järnoxid (E172) – för 10 mg/10 mg

Röd järnoxid (E172) – för 20 mg/10 mg

Ej relevant.

3 år

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ROSUVASTATIN/EZETIMIB KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
5/10 mg (L:kyllä) 30 fol (13,44 €), 90 fol (24,38 €)
10/10 mg (L:kyllä) 30 fol (15,15 €), 90 fol (32,19 €)
20/10 mg (L:kyllä) 30 fol (16,14 €), 90 fol (34,79 €)

PF-selosteen tieto

Blisterförpackning (OPA/Al/PVC//Al): 10, 30, 90 och 100 filmdragerade tabletter, i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

5 mg/10 mg: Vita eller nästan vita, runda, något bikonvexa filmdragerade tabletter med fasade kanter, märkta med "R1" på ena sidan. Tablettdiameter: ca 10 mm.

10 mg/10 mg: Svagt brunaktigt gula till svagt brungula, runda, något bikonvexa, filmgraderade tabletter med fasade kanter, märkta med "R2" på ena sidan. Tablettdiameter: ca 10 mm.

20 mg/10 mg: Svagt rosa, runda, något bikonvexa, filmdragerade tabletter med fasade kanter, märkta med "R4" på ena sidan. Tablettdiameter: ca 10 mm.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

ROSUVASTATIN/EZETIMIB KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
5/10 mg 30 fol, 90 fol
10/10 mg 30 fol, 90 fol
20/10 mg 30 fol, 90 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen sepelvaltimotauti ja krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvä rasva-aineenvaihdunnan häiriö (206), Periytyvät rasva-aineenvaihdunnan vaikea-asteiset häiriöt (familiaalinen hyperkolesterolemia ja tyyppi III dyslipoproteinemia) (211).
• Peruskorvaus (40 %).

C10BA06

15.11.2023