Vertaa PF-selostetta

HEMGENIX infuusiokonsentraatti, liuosta varten 1 x 10exp13 genomikopiota/ml

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Etranakogeenidetsaparvoveekki on geenihoitolääkevalmiste, joka ilmentää ihmisen hyytymistekijä IX:ää. Se on replikoitumiskyvyttömään, rekombinanttiin adenoassosioituun serotyypin 5 virukseen (AAV5) perustuva vektori, jossa on maksaspesifisen promoottorin (LP1) ohjauksessa toimiva ihmisen hyytymistekijä IX:n geenivariantin R338L (FIX-Padua) kodonioptimoitu cDNA. Etranakogeenidetsaparvoveekki tuotetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla hyönteissoluissa.

Yksi ml etranakogeenidetsaparvoveekkia sisältää 1 x 1013 genomikopiota.

Yksi injektiopullo sisältää ruiskuun vedettävissä olevan tilavuuden 10 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, joka sisältää yhteensä 1 x 1014 genomikopiota.

Injektiopullojen kokonaislukumäärä kussakin pakkauksessa vastaa yksittäisen potilaan annostarvetta kyseisen potilaan painon perusteella (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Pakkaukset ja valmisteen kuvaus).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää 35,2 mg natriumia per injektiopullo (3,52 mg/ml).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Hemgenix on tarkoitettu vaikea-asteisen ja kohtalaisen vaikea-asteisen B-hemofilian (synnynnäinen hyytymistekijä IX:n puutos) hoitoon aikuisille potilaille, joilla ei ole anamneesissa hyytymistekijä IX:n vasta-aineita.

Ehto

Hoito on aloitettava sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hemofilian ja/tai verenvuotosairauksien hoitamisesta. Tätä lääkevalmistetta on annettava ympäristössä, jossa on välittömästi saatavilla henkilöstöä ja laitteistoa infuusioon liittyvien reaktioiden hoitoa varten.

Annostus ja antotapa

Hoito pitää aloittaa hemofilian ja/tai verenvuotosairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Tämä lääkevalmiste pitää antaa paikassa, jossa on välittömästi saatavissa henkilökunta ja välineet infuusioon liittyvien reaktioiden hoitamiseksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Hemgenix-valmistetta saa antaa vain potilaille, joilla on osoitettu, ettei heillä ole hyytymistekijä IX:n vasta-aineita. Jos ihmisen hyytymistekijä IX:n vasta-ainetestitulos on positiivinen, testi on uusittava noin 2 viikon kuluessa. Jos sekä ensimmäinen testi että uusintatesti ovat positiiviset, potilaalle ei pidä antaa Hemgenix-valmistetta.

Ennen Hemgenix-valmisteen antamista on lisäksi selvittävä maksan toimintakyky lähtötilanteessa ja tutkittava potilaalle aikaisemmin kehittyneiden AAV5:ttä neutraloivien vasta-aineiden titteri; ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Annostus

Suositeltu Hemgenix-annos on 2 x 1013 genomikopiota/kg painonmukaisena kerta-annoksena, joka vastaa annosta 2 ml/kg, infuusiona laskimoon, kun valmiste on laimennettu 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä (ks. kohta Annostus ja antotapa jäljempänä ja kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Hemgenix-valmistetta voidaan antaa vain kerran.

Eksogeenisellä ihmisen hyytymistekijä IX:llä toteutettavan estohoidon lopettaminen
Etranakogeenidetsaparvoveekkihoidon vaikutus voi alkaa usean viikon kuluessa annoksen jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka). Hemostaasia voi siksi olla tarpeen tukea eksogeenisella ihmisen hyytymistekijä IX:llä etranakogeenidetsaparvoveekki-infuusion jälkeisten ensimmäisten viikkojen aikana, jotta ensimmäisinä päivinä hoidon jälkeen on hyytymistekijä IX taso on riittävä. Annoksen jälkeen suositellaan hyytymistekijä IX:n aktiivisuuden seurantaa (esim. 3 kuukauden ajan viikoittain), jotta seurataan potilaan vastetta etranakogeenidetsaparvoveekkiin.

Kun hyytymistekijä IX:n aktiivisuuden määrittämiseen potilaan verinäytteistä käytetään in vitro aktivoituun partiaaliseen tromboplastiiniaikaan (APTT) perustuvaa yksivaiheista hyytymismääritystä, sekä APTT-reagenssityyppi että määrityksessä käytettävä viitestandardi voivat vaikuttaa plasman hyytymistekijä IX:n aktiivisuutta koskeviin tuloksiin. Tämä on tärkeää huomioida etenkin vaihdettaessa määrityksessä käytettävää laboratoriota ja/tai reagensseja (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Sen vuoksi hyytymistekijä IX:n aktiivisuuden seuraamiseen on suositeltavaa käyttää aina samaa määritystä ja samoja reagensseja.

Jos plasman hyytymistekijä IX:n aktiivisuus ei lisäänny, se vähenee tai verenvuoto ei ole hallinnassa tai uusiutuu, annoksen jälkeen suositellaan hyytymistekijä IX:n vasta-aineiden testaamista sekä hyytymistekijä IX:n aktiivisuuden testaamista.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat
Iäkkäiden potilaiden annoksen säätämistä ei suositella. 65-vuotiaista ja vanhemmista potilaista on vähän tietoja saatavissa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Minkä tahansa vaikeusasteen munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen säätämistä ei suositella.

Etranakogeenidetsaparvoveekin turvallisuutta ja tehoa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa ja loppuvaiheen munuaissairautta sairastaville potilaille ei ole tutkittu (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Maksasairauksia sairastavien potilaiden annoksen säätämistä ei suositella (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Etranakogeenidetsaparvoveekin turvallisuutta ja tehoa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tutkittu. Etranakogeenidetsaparvoveekki on vasta-aiheista potilaille, jolla on akuutteja tai huonossa hoitotasapainossa olevia kroonisia maksainfektioita tai joilla tiedetään olevan pitkälle edennyt maksafibroosi tai kirroosi (ks. kohta Vasta-aiheet). Tätä lääkevalmistetta ei suositella potilaille, joilla on muita merkittäviä maksasairauksia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

HIV-potilaat
HIV-positiivisten potilaiden annoksen säätämistä ei suositella. Hyvässä hoitotasapainossa olevaa HIV-infektiota sairastavista potilaista on vähän tietoja saatavissa.

Pediatriset potilaat
Etranakogeenidetsaparvoveekin turvallisuutta ja tehoa 0–18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole tutkittu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Hemgenix annetaan kerta-annoksena infuusiona laskimoon, kun tarvittava annos on ensin laimennettu 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuoksella. Etranakogeenidetsaparvoveekkia ei saa antaa laskimoon paineella eikä boluksena.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Infuusionopeus
Laimennettu valmiste pitää antaa tasaisella infuusionopeudella 500 ml/tunti (8 ml/min).

  • Jos annon aikana ilmenee infuusioreaktio, infuusionopeutta pitää hidastaa tai infuusio pitää lopettaa sen varmistamiseksi, että potilas sietää hoidon. Jos infuusio lopetetaan, se voidaan aloittaa uudelleen hitaammalla nopeudella, kun infuusioreaktio on hävinnyt (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Jos infuusionopeutta on tarpeen hidastaa tai infuusio lopettaa ja aloittaa uudelleen, etranakogeenidetsaparvoveekkiliuos pitää infusoida laimennetun etranakogeenidetsaparvoveekin kestoajan puitteissa eli 24 tunnin kuluessa annoksen valmistamisesta (ks. kohta Kestoaika).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet tarkat ohjeet Hemgenix-valmisteen valmistelusta ja käsittelystä, toimenpiteistä vahinkoaltistuksen yhteydessä sekä Hemgenix-valmisteen hävittämisestä.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Aktiiviset joko akuutit tai huonossa hoitotasapainossa olevat krooniset infektiot.
  • Potilaalla tiedetään olevan pitkälle edennyt maksafibroosi tai kirroosi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Hemgenix-hoidon aloittaminen

Potilaat, joilla on ennestään AAV5-vektorikapsidin vasta-aineita
Potilailta pitää ennen Hemgenix-hoidon aloittamista tutkia aikaisemmin kehittyneiden AAV5:ttä neutraloivien vasta-aineiden titteri.

Aikaisemmin kehittyneiden AAV5:ta neutraloivien vasta-aineiden titteri yli 1:678 voi estää siirrettyjen geenien ilmentymistä tavoiteltuina terapeuttisina pitoisuuksina ja siten heikentää Hemgenix-hoidon tehoa.

Potilaista, joilla AAV5:ttä neutraloivien vasta-aineiden titteri on yli 1:678, on vähän tietoja. Kliinisessä tutkimuksessa yhdelle potilaalle ennestään kehittyneiden AAV5:ttä neutraloivien vasta-aineiden titteri oli 1:3212, eikä hyytymistekijä IX:n ilmentymistä havaittu, joten estohoito eksogeenisella hyytymistekijä IX:llä oli tarpeen aloittaa uudelleen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Kliinisissä etranakogeenidetsaparvoveekkitutkimuksissa hyytymistekijä IX:n aktiivisuus niiden potilaiden alaryhmässä, joilla ennestään kehittyneiden AAV5:ttä neutraloivien vasta-aineiden titteri oli enintään 1:678, oli samansuuruinen, mutta numeerisesti pienempi kuin niiden potilaiden alaryhmässä, joilla ei ollut havaittavissa ennestään kehittyneitä AAV5:ttä neutraloivia vasta-aineita. Kummassakin potilasryhmässä eli potilailla, joilla oli tai ei ollut havaittavissa olevia ennestään kehittyneitä AAV5:ttä neutralisoivia vasta-aineita, todettiin parempi hemostaattinen suoja verrattuna tavanomaiseen estohoitoon hyytymistekijä IX:llä etranakogeenidetsaparvoveekin annon jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Maksan toiminta lähtötilanteessa
Ennen Hemgenix-hoidon aloittamista potilailta pitää tutkia maksan transaminaasit ja potilaille pitää tehdä maksan ultraäänitutkimus ja elastografia. Tähän kuuluvat

  • entsyymien testaus (alaniiniaminotransferaasi [ALAT], aspartaattiaminotransferaasi [ASAT], alkalinen fosfataasi [AFOS] ja kokonaisbilirubiini); ALAT-testitulokset on tehtävä vähintään 3 kuukautta ennen hoitoa, ja ALAT-testi on tehtävä uudelleen vähintään kerran ennen Hemgenix-valmisteen antoa potilaalle, jotta varmistetaan potilaan lähtötilanteen ALAT-arvo
  • maksan ultraääni- ja elastografiatutkimus, jotka on tehtävä viimeistään 6 kuukautta ennen Hemgenix-valmisteen antoa.

Jos havaitaan radiologisia maksan poikkeavuuksia ja/tai maksan entsyymipitoisuudet ovat pitkään koholla, on suositeltavaa harkita maksatautien erikoislääkärin konsultointia Hemgenix-hoidon soveltuvuuden arvioimiseksi (ks. jäljempänä tiedot maksan toiminnasta ja hyytymistekijä IX:n seurannasta).

Infuusioon liittyvät reaktiot – Hemgenix-hoidon aikana tai pian sen jälkeen

Infuusioreaktiot, mukaan lukien yliherkkyysreaktiot ja anafylaksia, ovat mahdollisia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita pitää seurata tarkoin infuusioreaktioiden havaitsemiseksi infuusion koko annon ajan ja vähintään 3 tuntia infuusion päättymisen jälkeen.

Kohdassa Annostus ja antotapa mainittua suositeltua infuusionopeutta pitää noudattaa tarkoin sen varmistamiseksi, että potilas sietää hoidon.

Epäilty infuusioreaktio edellyttää infuusion hidastamista tai lopettamisen (ks. kohta Annostus ja antotapa). Infuusioreaktion hoitoon voidaan kliinisen arvion perusteella harkita esim. kortikosteroidi- tai antihistamiinihoitoa.

Seuranta Hemgenix-hoidon jälkeen

Maksatoksisuus
Maksaan kohdentuvan AAV-vektorin anto laskimoon voi johtaa maksan transaminaasien pitoisuuksien kohoamiseen (hypertransaminasemia). Hypertransaminasemian oletetaan johtuvan siirrettyjen hepatosyyttien immuunivälitteisestä vauriosta, ja se voi vähentää geenihoidon hoitotehoa.

Kliinisissä etranakogeenidetsaparvoveekkitutkimuksissa havaittiin ohimenevää, oireetonta ja pääasiassa lievää maksan transaminaasien pitoisuuksien kohoamista, joka oli useimmiten havaittavissa ensimmäisten kolmen kuukauden kuluessa etranakogeenidetsaparvoveekin annon jälkeen. Kohonneet transaminaasien arvot korjautuivat joko spontaanisti tai kortikosteroidihoidolla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaalta pitää mahdollisen maksatoksisuuden riskin vähentämiseksi tutkia maksan transaminaasit ja hänelle pitää tehdä maksan ultraääni- ja elastografiatutkimus ennen hoitoa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Transaminaasien arvoja pitää seurata tarkoin Hemgenix-valmisteen annon jälkeen, esim. vähintään kolmen kuukauden ajan kerran viikossa. Jos ALAT-arvo nousee yli normaaliarvojen ylärajan tai kaksinkertaiseksi potilaan lähtötilanteen arvoihin nähden, on harkittava kortikosteroidihoidon purkua sekä ihmisen hyytymistekijä IX:n aktiivisuuden tutkimista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maksan toiminta ja hyytymistekijän IX seuranta). Transaminaasien säännöllistä jatkoseurantaa suositellaan kaikkien niiden potilaiden osalta, joiden maksaentsyymien pitoisuudet kohoavat, kunnes maksaentsyymien pitoisuudet korjautuvat lähtötilanteen arvoihin.

Etranakogeenidetsaparvoveekin turvallisuutta potilaille, joilla on vaikea-asteista maksan vajaatoimintaa, mukaan lukien kirroosi, vaikea-asteinen maksafibroosi (esim. METAVIR [Meta-analysis of Histological Data in Viral Hepatitis] ‑luokitukseen 3 viittaava tai sitä vastaava tai maksan elastografian (FibroScan) pisteet ≥ 9 kPa) tai huonossa hoitotasapainossa oleva B- ja C-hepatiitti, ei ole tutkittu (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Hyytymistekijä IX:n määritykset
Hyytymistekijä IX:n aktiivisuuden testitulokset ovat kromogeeniseen substraattiin perustuvalla määrityksellä (chromogenic substrate assay, CSA) mitattuna pienemmät kuin yksivaiheisella hyytymismäärityksellä mitattuna.

Kliinisissä tutkimuksissa annoksen jälkeen kromogeeniseen substraattiin perustuvalla määrityksellä mitatun hyytymistekijä IX:n aktiivisuuden arvot olivat pienemmät, ja hyytymistekijä IX:n aktiivisuuden kromogeeniseen substraattiin perustuvan määrityksen ja yksivaiheisen hyytymismäärityksen välinen keskimääräinen suhdeluku oli 0,408–0,547 (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Maksan toiminta ja hyytymistekijä IX:n seuranta
Hemgenix-valmisteen annon jälkeisten kolmen kuukauden aikana maksan ja hyytymistekijä IX:n seurannan tarkoituksena on havaita ALAT-arvon suureneminen, johon voi liittyä hyytymistekijä IX:n vähentynyt aktiivisuus, mikä voi osoittaa kortikosteroidihoidon aloittamisen tarpeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset). Annon jälkeisten kolmen ensimmäisen kuukauden jälkeen maksan ja hyytymistekijä IX:n seurannassa arvioidaan rutiiniluonteisesti maksan kuntoa ja verenvuotoriskiä.

Maksan lähtötilanteen kunto on tutkittava (mukaan lukien maksan toimintakokeet 3 kuukautta edeltävästi ja äskettäisen fibroosin tutkiminen joko kuvantamisella, kuten ultraäänitutkimuksella, elastografialla tai laboratoriotutkimuksilla 6 kuukauden kuluessa) ennen Hemgenix-valmisteen antamista. Harkitse vähintään kahta ALAT-määritystä ennen valmisteen antamista tai käytä aiempien ALAT-määritysten keskiarvoa (esim. 4 kuukauden kuluessa) potilaan lähtötilanteen ALAT-arvon määrittämiseksi. Maksan toiminta suositellaan arvioimaan moniammatillisesti siten, että mukana on maksasairauksien erikoislääkäri säätämässä seurantaa parhaalla tavalla yksilöllisesti potilaan voinnin mukaan.

Maksakokeisiin suositellaan käyttämään (mahdollisuuksien mukaan) samaa laboratoriota sekä lähtötilanteessa että seurannassa ajan mittaan, etenkin tehtäessä päätöksiä kortikosteroidihoidon aikana, jotta minimoidaan laboratorioiden välisen vaihtelun vaikutus.

Potilaan ALAT-arvoa ja hyytymistekijä IX:n aktiivisuutta pitää seurata valmisteen annon jälkeen taulukon 1 mukaisesti. ALAT-arvojen seurantaan pitää ALAT-tulosten tulkinnan helpottamiseksi kuulua ASAT-arvojen ja kreatiinikinaasiarvojen (CK) seuranta, jotta voitaisiin sulkea pois muut syyt ALAT-arvojen kohoamiseen (mukaan lukien mahdollisesti maksatoksiset lääkevalmisteet tai lääkeaineet, alkoholin käyttö tai rasittava liikunta). Kortikosteroidihoito voi olla aiheellinen potilaan ALAT-arvojen kohoamisen perusteella (ks. Kortikosteroidihoito). Kortikosteroidihoidon purkamisen aikana suositellaan seurantaa viikoittain ja kliinisen tarpeen mukaan.

Hoitavan lääkärin pitää varmistaa, että potilailla on valmisteen annon jälkeen mahdollisuus maksan laboratorioparametrien ja hyytymistekijä IX:n tiheään seurantaan.

Taulukko 1. Maksan toiminta ja hyytymistekijä IX:n aktiivisuuden seuranta

 MäärityksetAjankohtaSeurannan tiheysa 
Ennen valmisteen antoaMaksan toimintakokeet3 kuukauden kuluessa ennen infuusiotaLähtötilanteen määritys
Äskettäisen fibroosin tutkiminen6 kuukauden kuluessa ennen infuusiota
Valmisteen annon jälkeenALATb ja hyytymistekijä IX:n aktiivisuusEnsimmäiset 3 kuukauttaViikoittain
Kuukaudet 4–12 (1. vuosi)3 kuukauden välein
2. vuosi
  • 6 kuukauden välein, jos potilaan hyytymistekijä IX:n aktiivisuus on > 5 IU/dl (ks. Hyytymistekijä IX:n määritykset)
  • Harkitse tiheämpää seurantaa, jos potilaan hyytymistekijä IX:n aktiivisuus on ≤ 5 IU/dl, ja huomioi hyytymistekijä IX:n pitoisuuden säilyminen ja havainnot verenvuodosta.

 

  2. vuoden jälkeen
  • 12 kuukauden välein, jos potilaan hyytymistekijä IX:n aktiivisuus on > 5 IU/dl (ks. Hyytymistekijä IX:n määritykset)
  • Harkitse tiheämpää seurantaa, jos potilaan hyytymistekijä IX:n aktiivisuus on ≤ 5 IU/dl, ja huomioi hyytymistekijä IX:n pitoisuuden säilyminen ja havainnot verenvuodosta.

 

a Kortikosteroidihoidon purkamisen aikana suositellaan seurantaa viikoittain tai kliinisen tarpeen mukaan. Seurantatiheyden säätäminen voi myös olla aiheellista yksilöllisen tilanteen mukaan.
b ALAT-arvojen seurantaan pitää kuulua ASAT-arvojen ja kreatiinikinaasiarvojen (CK) seuranta, jotta suljetaan pois muut syyt ALAT-arvojen kohoamiseen (mukaan lukien mahdollisesti maksatoksiset lääkitykset tai lääkeaineet, alkoholin käyttö tai rasittava liikunta).

Jos potilas siirtyy takaisin estohoitoon hyytymistekijä IX ‑konsentraatilla / hemostaattisilla lääkeaineilla hemostaasin saamiseksi hoitotasapainoon, harkitse seuraavaa seurantaa ja hoitoa kyseisiä lääkeaineita koskevien ohjeiden mukaisesti. Vuosittaiseen terveystarkastukseen pitää sisältyä maksantoimintakokeet.

Kortikosteroidihoito
Etranakogeenidetsaparvoveekin annon jälkeen ilmenee immuunivaste AAV5:n kapsidiproteiinille. Se saattaa joissakin tapauksissa johtaa maksan transaminaasien pitoisuuksien kohoamiseen (hypertransaminasemia) (ks. edellä ja kohta Haittavaikutukset). Jos ALAT-arvo kohoaa yli normaaliarvojen ylärajan tai kaksinkertaiseksi potilaan lähtötilanteen arvoon verrattuna 3 kuukauden kuluessa annoksen jälkeen, immuunivasteen vaimentamiseksi pitää harkita kortikosteroidihoitoa esim. aloittamalla suun kautta otettava prednisoloni- tai prednisonihoito annoksella 60 mg/vrk (ks. taulukko 2).

ALAT-arvon kohoamisen mahdollisia vaihtoehtoisia syitä, mukaan lukien mahdollisesti maksatoksisia lääkevalmisteita tai lääkeaineita, alkoholin käyttöä tai rasittavaa liikuntaa, suositellaan myös arvioimaan. ALAT-arvojen testaamista uudelleen 24–48 tunnin kuluessa, jos se on kliinisesti aiheellista, ja lisätestejä pitää harkita muiden syiden sulkemiseksi pois.

Taulukko 2. ALAT-arvojen kohoamiseen suositeltu prednisolonihoito:

AikaPrednisoloniannos suun kautta (mg/vrk)* 
1. viikko60
2. viikko40
3. viikko30
4. viikko30
Ylläpitoannos, kunnes ALAT-arvo korjautuu lähtötasoon20
Hoidon purkaminen lähtötason saavuttamisen jälkeenPienennä päivittäistä annosta 5 mg viikossa

*Prednisolonia vastaavia lääkevalmisteita voidaan myös käyttää. Jos prednisolonihoito epäonnistuu tai on vasta-aiheista, voidaan harkita myös immunosuppressiivista yhdistelmähoitoa tai muiden immunosuppressiivisten hoitojen käyttöä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Lisäksi suositellaan moniammatillista konsultaatiota, jossa on mukana maksasairauksien erikoislääkäri, jotta vaihtoehtoa kortikosteroideille ja potilaan voinnin yksilöllistä seurantaa voidaan säätää parhaalla tavalla.

Tromboembolisten tapahtumien riski

B-hemofiliapotilailla on keskiväestöön verrattuna pienempi tromboembolisten tapahtumien (esim. keuhkotromboembolian tai syvän laskimotromboosin) mahdollisuus synnynnäisesti puutteellisen hyytymiskaskadin vuoksi. B-hemofilian oireiden lievittäminen hyytymistekijä IX:n aktiivisuutta korjaamalla voi altistaa potilaan tromboembolian mahdolliselle riskille, kuten hemofiliaa sairastamattomassa keskiväestössä on havaittu.

B-hemofiliaa sairastavilla potilailla, jolla on ennestään tromboembolisten tapahtumien riskitekijöitä, kuten anamneesissa kardiovaskulaarinen tai kardiometabolinen sairaus, arterioskleroosi, hypertensio, diabetes, korkea ikä, trombogeenisuuden mahdollinen riski voi olla suurempi.

Kliinisissä etranakogeenidetsaparvoveekkitutkimuksissa ei raportoitu hoitoon liittyviä tromboembolisia tapahtumia (ks. kohta Farmakodynamiikka). Myöskään hyytymistekijä IX:n suprafysiologista aktiivisuutta ei havaittu.

Siirtogeenisen DNA:n siemennesteeseen siirtymiseen liittyvät raskaudenehkäisytoimenpiteet

Miespotilaille pitää kertoa, että potilaan tai hänen naiskumppaninsa, joka voi tulla raskaaksi, on käytettävä ehkäisyä (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Veren, elinten, kudosten ja solujen luovuttaminen

Hemgenix-hoitoa saavat potilaat eivät saa luovuttaa verta eivätkä elimiä, kudoksia tai soluja transplantaatiota varten. Tämä tieto kerrotaan myös potilaskortissa, joka on annettava potilaalle hoidon jälkeen.

Immuunipuutteiset potilaat

Kliinisiin etranakogeenidetsaparvoveekkitutkimuksiin ei otettu mukaan immuunipuutteisia potilaita, mukaan lukien etranakogeenidetsaparvoveekki-infuusiota edeltävien 30 päivän aikana immunosuppressiivista hoitoa saaneita potilaita. Tämän lääkevalmisteen turvallisuutta ja tehoa tälle potilasryhmälle ei ole varmistettu. Valmisteen käyttö immuunipuutteisille potilaille perustuu terveydenhuollon ammattilaisen harkintaan, missä huomioidaan potilaan yleiskunto ja mahdollinen kortikosteroidien käyttö etranakogeenidetsaparvoveekkihoidon jälkeen.

HIV-positiiviset potilaat

Hyvässä hoitotasapainossa olevaa HIV-infektiota sairastavien potilaiden etranakogeenidetsaparvoveekkihoidosta on vähän kliinisiä tietoja (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Kliinisissä etranakogeenidetsaparvoveekkitutkimuksissa ei varmistettu turvallisuutta ja tehoa HIV-infektiota sairastaville potilaille, joiden infektio ei ole viruslääkityksellä hoitotasapainossa, minkä osoittaa CD4+-määrä ≤ 200/mikrol (ks. kohta Vasta-aiheet).

Aktiivisia tai huonossa hoitotasapainossa olevia kroonisia infektioita sairastavat potilaat

Etranakogeenidetsaparvoveekin antamisesta potilaille, joilla on akuutteja infektioita (kuten akuutteja hengitystieinfektioita tai akuutti hepatiitti) tai huonossa hoitotasapainossa olevia kroonisia infektioita (kuten aktiivinen krooninen B-hepatiitti), ei ole kliinistä kokemusta. Tällaiset akuutit tai huonossa hoitotasapainossa olevat infektiot voivat vaikuttaa Hemgenix-hoitoon saatavaan vasteeseen ja vähentää hoidon tehoa ja/tai aiheuttaa haittavaikutuksia. Hemgenix-hoito on vasta-aiheista potilaille, joilla on tällaisia infektioita (ks. kohta Vasta-aiheet).

Jos potilaalla on akuutin tai huonossa hoitotasapainossa olevien kroonisten aktiivisten infektioiden oireita tai löydöksiä, Hemgenix-hoitoa on siirrettävä myöhemmäksi, kunnes infektio on parantunut tai on hoitotasapainossa.

Potilaat, joilla on hyytymistekijä IX:n vasta-aineita, hyytymistekijä IX:n vasta-aineiden kehittymisen seuranta

Etranakogeenidetsaparvoveekin annosta potilaille, joilla on tai on ollut hyytymistekijä IX:n vasta-aineita, ei ole kliinistä kokemusta. Ei tiedetä, voivatko potilaalle jo ennestään kehittyneet hyytymistekijä IX:n vasta-aineet vaikuttaa tai missä määrin ne voivat vaikuttaa Hemgenix-valmisteen turvallisuuteen ja tehoon. Hemgenix-hoito ei ole tarkoitettu potilaille, joilla on anamneesissa hyytymistekijä IX:n vasta-aineita (ks. kohta Käyttöaiheet).

Kliinisissä etranakogeenidetsaparvoveekkitutkimuksissa potilailla ei ollut lähtötilanteessa havaittavissa olleita hyytymistekijä IX:n vasta-aineita, eikä hoidon jälkeen havaittu etranakogeenidetsaparvoveekin vasta-aineiden kehittymistä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Potilaita pitää seurata Hemgenix-valmisteen annon jälkeen hyytymistekijä IX:n vasta-aineiden kehittymisen havaitsemiseksi soveltuvien kliinisten havaintojen ja laboratoriokokeiden avulla.

Hyytymistekijä IX ‑konsentraattien tai hemostaattisten lääkeaineiden käyttö etranakogeenidetsaparvoveekkihoidon jälkeen

Etranakogeenidetsaparvoveekin annon jälkeen:

  • Hyytymistekijä IX ‑konsentraatteja / hemostaattisia lääkeaineita voidaan käyttää invasiivisten toimenpiteiden, leikkausten, trauman tai verenvuotojen yhteydessä hemofiliaa koskevien voimassa olevien hoito-ohjeistojen mukaisesti ja potilaan senhetkisen hyytymistekijä IX:n aktiivisuuden perusteella.
  • Jos potilaan hyytymistekijä IX:n aktiivisuus on jatkuvasti alle 5 IU/dl ja potilaalla on ollut toistuvia spontaaneja verenvuotoepisodeja, lääkärin pitää harkita hyytymistekijä IX ‑konsentraattien käyttöä hemofiliaa koskevien voimassa olevien hoito-ohjeistojen mukaisesti tällaisten episodien minimoimiseksi. Kohdenivelet pitää hoitaa oleellisten hoito-ohjeistojen mukaisesti.

Uusintahoito ja vaikutus muihin AAV-välitteisiin hoitoihin

Tällä hetkellä ei tiedetä, voidaanko Hemgenix-hoito uusia ja millä ehdoin tai missä määrin kehittyneillä endogeenisilla ristireagoivilla vasta-aineilla voi olla yhteisvaikutuksia muissa geenihoidoissa käytettävien AAV-vektorien kapsidien kanssa, mikä voisi vaikuttaa niiden hoitotehoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet edellä).

Vektorin integraatiosta aiheutuva syöpäriski

Integraatiokohtaa analysoitiin kliinisissä tutkimuksissa yhdeltä Hemgenix-hoitoa saaneelta potilaalta saaduista maksanäytteistä. Näytteet oli kerätty vuosi annoksen jälkeen. Kaikissa näytteissä havaittiin vektorin integraatio ihmisen genomin DNA:han.

Yksittäisten integroitumiseen liittyvien tapahtumien kliinistä merkitystä ei toistaiseksi tiedetä. Se on kuitenkin todettu, että yksittäinen integraatio ihmisen genomiin voi osaltaan lisätä syövän riskiä.

Kliinisissä tutkimuksissa etranakogeenidetsaparvoveekkihoidon yhteydessä ei tunnistettu syöpiä (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Jos jokin syöpä ilmenee, potilasta hoitavan terveydenhuollon ammattilaisen pitää ottaa yhteyttä myyntiluvan haltijaan saadakseen ohjeita näytteiden ottamiseksi potilaalta, jotta vektorin integroitumisen mahdollisuus voidaan tutkia ja integraatiokohta voidaan analysoida.

Jos potilaalla on ennestään hepatosellulaarisen karsinooman riskitekijöitä (kuten maksafibroosi, C- tai B-hepatiitti, rasvamaksatauti), säännöllisiä maksan ultraääniseulontoja sekä alfafetoproteiinipitoisuuden (AFP) kohoamisen säännöllistä seurantaa (esim. vuosittain) suositellaan vähintään 5 vuoden ajan Hemgenix-valmisteen annon jälkeen (ks. myös kohta Vasta-aiheet).

Pitkäaikaisseuranta

Potilaiden oletetaan osallistuvan seurantatutkimukseen, jossa hemofiliapotilaita seurataan 15 vuoden ajan Hemgenix-geenihoidon pitkäaikaisen turvallisuuden ja tehon varmistamiseksi.

Natrium- ja kaliumsisältö

Tämä lääkevalmiste sisältää 35,2 mg natriumia per injektiopullo, mikä vastaa 1,8 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Tämä lääkevalmiste sisältää kaliumia alle 1 mmol (39 mg) per injektiopullo eli sen voidaan sanoa olevan ”kaliumiton”.

Yhteisvaikutukset

Potilaan käyttämät lääkitykset pitää tarkistaa ennen etranakogeenidetsaparvoveekin antamista, jotta selvitetään, pitääkö lääkityksiä muuttaa tässä kohdassa kuvattujen oletettavien yhteisvaikutusten estämiseksi.

Potilaiden samanaikaisia lääkityksiä pitää seurata etranakogeenidetsaparvoveekin antamisen jälkeen, etenkin ensimmäisen vuoden aikana, ja samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden muutostarvetta pitää arvioida potilaan maksan kunnon ja riskin perusteella. Kun uusi lääkitys aloitetaan, ALAT-arvoa ja hyytymistekijä IX:n aktiivisuutta suositellaan seuraamaan tarkoin (esim. ensimmäisen kuukauden ajan viikoittain tai joka toinen viikko), jotta arvioidaan mahdollisia vaikutuksia kumpaankin pitoisuuteen.

Yhteisvaikutustutkimuksia in vivo ei ole tehty.

Maksatoksiset lääkevalmisteet tai lääkeaineet

Tämän lääkevalmisteen käytöstä potilaille, jotka saavat maksatoksisia lääkityksiä tai käyttävät maksatoksisia aineita, on vähän kokemusta. Etranakogeenidetsaparvoveekin turvallisuutta ja tehoa näissä tilanteissa ei ole varmistettu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ennen kuin etranakogeenidetsaparvoveekkia annetaan potilaille, jotka saavat mahdollisesti maksatoksisia lääkevalmisteita tai käyttävät muita maksatoksisia aineita (mukaan lukien alkoholia, mahdollisesti maksatoksisia rohdosvalmisteita ja ravintolisiä), ja päätettäessä näiden aineiden käytön soveltuvuudesta etranakogeenidetsaparvoveekkihoidon jälkeen lääkärin pitää ottaa huomioon, että ne voivat heikentää etranakogeenidetsaparvoveekin tehoa ja lisätä vakavampien maksareaktioiden riskiä etenkin ensimmäisenä vuotena etranakogeenidetsaparvoveekin annon jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhteisvaikutukset aineiden kanssa, jotka voivat pienentää tai suurentaa kortikosteroidipitoisuutta plasmassa

Aineet, jotka voivat pienentää tai suurentaa kortikosteroidipitoisuutta plasmassa (esim. aineet, jotka indusoivat tai estävät sytokromi P450 3A4 ‑entsyymiä), voivat heikentää kortikosteroidihoidon tehoa tai lisätä sen haittavaikutuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rokotukset

Varmista ennen etranakogeenidetsaparvoveekki-infuusiota, että potilaan rokotukset ovat ajan tasalla. Potilaan rokotusohjelmaa voi olla tarpeen säätää samanaikaisen immuunivastetta muuntavan hoidon mukaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilaille ei saa antaa eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita immuunivastetta muuntavan hoidon aikana.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Varsinaisia hedelmällisyyttä / alkioita ja sikiöitä koskevia eläinkokeita ei ole tehty sen varmistamiseksi, voiko valmisteen käyttö naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, ja raskauden aikana olla haitallista vastasyntyneelle lapselle (virusvektorin teoreettinen integroitumisriski sikiön soluihin vertikaalisen transmission kautta).

Tietoja ei ole saatavilla ehkäisyn spesifisen keston suosittelemiseksi naisille, jotka voivat tulla raskaaksi. Näin ollen Hemgenix-valmistetta ei suositella naisille, jotka voivat tulla raskaaksi.

Ehkäisy annettaessa valmistetta miehille

Kliinisissä tutkimuksissa siemennesteessä oli ohimenevästi havaittavissa siirtogeenistä DNA:ta etranakogeenidetsaparvoveekin annon jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Potilaan, jotka voi lisääntyä, ja hänen naiskumppaninsa, joka voi tulla raskaaksi, on ehkäistävä raskaus tai siirrettävä raskauden alkamista myöhemmäksi käyttämällä estemenetelmää 12 kuukauden ajan etranakogeenidetsaparvoveekin annon jälkeen.

Hemgenix-hoitoa saaneet miehet eivät saa luovuttaa siemennestettä, jotta minimoidaan isän ituradan kautta siirtymisen mahdollinen riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Tämän lääkevalmisteen käytöstä raskauden aikana ei ole kokemusta. Hemgenix-valmisteella ei ole tehty lisääntymistä koskevia eläinkokeita. Ei tiedetä, voiko tämä lääkevalmiste vahingoittaa sikiötä, kun valmistetta annetaan raskaana olevalle naisille. Ei myöskään tiedetä, voiko valmiste vaikuttaa lisääntymiskykyyn. Hemgenix-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö etranakogeenidetsaparvoveekki ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Hemgenix-valmistetta ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Vaikutuksia miehen hedelmällisyyteen on tutkittu hiirillä tehdyissä eläinkokeissa. Vaikutuksia hedelmällisyyteen ei havaittu (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Etranakogeenidetsaparvoveekki-infuusiolla voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Pian etranakogeenidetsaparvoveekin annon jälkeen on ilmennyt mahdollisia haittavaikutuksia, kuten ohimenevää heitehuimausta, uupumusta ja päänsärkyä, joten potilaita pitää kehottaa olemaan varovaisia ajaessaan moottoriajoneuvoa ja käyttäessään koneita, kunnes he ovat varmoja, ettei tästä lääkevalmisteesta aiheudu heille haittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kliinisissä etranakogeenidetsaparvoveekkitutkimuksissa yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat päänsärky (hyvin yleinen; 31,6 %:lla potilaista), ALAT-arvon kohoaminen (hyvin yleinen; 22,8 %:lla potilaista), ASAT-arvon kohoaminen (hyvin yleinen; 17,5 %:lla potilaista) ja influenssan kaltainen sairaus (hyvin yleinen; 14 %:lla potilaista).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 3 esitetään yleiskatsaus kliinisissä etranakogeenidetsaparvoveekkitutkimuksissa 57 potilaalla esiintyneisiin haittavaikutuksiin. Haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen ja esiintyvyyden mukaan. Haittavaikutukset luetellaan seuraavan esiintyvyysluokituksen mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3. Kliinisissä etranakogeenidetsaparvoveekkitutkimuksissa havaitut haittavaikutukset

MedDRA-elinjärjestelmäluokka

Haittavaikutus

(Preferred term ‑termi)

Esiintyvyys potilasta kohden
HermostoPäänsärkyHyvin yleinen
HeitehuimausYleinen
RuoansulatuselimistöPahoinvointiYleinen
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitatInfluenssan kaltainen sairausHyvin yleinen
Väsymys, huonovointisuusYleinen
TutkimuksetSuurentunut alaniiniaminotransferaasipitoisuus, suurentunut aspartaattiaminotransferaasipitoisuus, suurentunut C-reaktiivisen proteiinin pitoisuusHyvin yleinen
Suurentunut veren kreatiinikinaasipitoisuus, suurentunut veren bilirubiinipitoisuusYleinen
Vammat, myrkytykset ja hoitokomplikaatiotInfuusioon liittyvät reaktiot (yliherkkyys, infuusiokohdan reaktiot, heitehuimaus, silmien kutina, punastuminen, ylävatsakipu, urtikaria, epämukavat tuntemukset rintakehässä, kuume)Hyvin yleinen*

*Yhdistettyjen infuusioon liittyvien reaktioiden samankaltaisten lääketieteellisten käsitteiden esiintyvyyttä koskevat tulokset. Yksittäisiä infuusioreaktioita ilmeni 1–2 tutkittavalla, ja yleisyys oli yleinen (ilmaantuvuus 1,8–3,5 %).

Poikkeavuudet maksan laboratorioarvoissa
Taulukossa 4 kuvataan Hemgenix-valmisteen antamisen jälkeiset poikkeavuudet maksan laboratorioarvoissa. ALAT-arvon suurenemista selvitetään edelleen, koska siihen saattaa liittyä heikompi hyytymistekijä IX:n aktiivisuus ja koska se voi osoittaa tarpeen aloittaa kortikosteroidihoito (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 4. Poikkeavuudet maksan laboratorioarvoissa potilailla, jotka saivat kliinisissä tutkimuksissa etranakogeenidetsaparvoveekkia 2 x 1013 genomikopiota/kg

Laboratorioparametrin suureneminena 

Potilaiden lukumäärä (%)

N = 57

ALAT-arvon suureneminen > ULNb 23 (40,4 %)
> ULN – 3,0 x ULNc17 (29,8 %)
> 3,0–5,0 x ULNd1 (1,8 %)
> 5,0–20,0 x ULNe1 (1,8 %)
ASAT-arvon suureneminen > ULNb 24 (42,1 %)
> ULN – 3,0 x ULNc19 (33,3 %)
> 3,0–5,0 x ULNd4 (7,0 %)
Bilirubiinipitoisuuden suureneminen > ULNb 14 (24,6 %)
> ULN – 1,5 x ULNc12 (21,1 %)

Lyhenteet: ULN = viitearvojen yläraja (Upper Limit of Normal); CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events
aEsitetty korkeimmat CTCAE-kriteerien mukaiset vaikeusasteet annoksen jälkeen
bKaikki potilaat, joiden laboratorioarvojen poikkeavuus oli > ULN, eivät saavuttaneet CTCAE-kriteerien 1. astetta kohonneiden lähtötilanteen arvojen vuoksi
cCTCAE-kriteerien 1. aste
dCTCAE-kriteerien 2. aste
eCTCAE-kriteerien 3. aste

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infuusioon liittyvät reaktiot
Kliinisissä etranakogeenidetsaparvoveekkitutkimuksissa on havaittu vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita infuusioon liittyviä reaktioita 7 tutkittavalla 57:stä (12,3 %). Infuusio keskeytettiin tilapäisesti 3 potilaalla, ja sitä jatkettiin hitaammalla infuusionopeudella antihistamiini- ja/tai kortikosteroidihoidon yhteydessä. Yhden potilaan infuusio lopetettiin eikä sitä aloitettu uudelleen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Immuunivälitteinen hypertransaminasemia
Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin hoidon aikana ilmenneenä haittavaikutuksena ALAT-arvon suurenemista 13 potilaalla 57:stä (22,8 %). ALAT-arvojen kohoamisen alkaminen vaihteli 22 päivästä 787 päivään annoksen jälkeen. Yhdeksän potilasta 13:sta, joilla ALAT-arvot kohosivat, sai kortikosteroidikuurin asteittain pienenevinä annoksina. Kortikosteroidihoidon keskimääräinen kesto näillä potilailla oli 81,4 päivää. Yhdeksällä potilaalla 13:sta, joilla ALAT-arvot kohosivat, havaittiin myös ASAT-arvojen kohoamista. Mikään hoidon aikana haittavaikutuksena ilmenneistä kohonneista ALAT-arvoista ei ollut vakava, ja ne korjautuivat 3–127 päivän kuluessa.

Immunogeenisuus
Kliinisissä etranakogeenidetsaparvoveekkitutkimuksissa ei havaittu hyytymistekijä IX:n vasta-aineiden kehittymistä.

Kaikilla etranakogeenidetsaparvoveekkihoitoa saaneilla potilailla havaittiin odotettu pitkäkestoinen humoraalinen immuunivaste infusoidulle AAV5-kapsidille. AAV5:n vasta-ainepitoisuudet kohosivat yli kvantifioinnin ylärajan 1:8748 kolmanteen annoksen jälkeiseen viikkoon mennessä ja ne pysyivät koholla kvantifioinnin ylärajan yläpuolella, mikä mitattiin kuukauden 24 aikapisteessä annoksen jälkeen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Etranakogeenidetsaparvoveekkiyliannostuksesta ei ole kliinisiä tutkimustietoja.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Veren hyytymistekijät, ATC-koodi: B02BD16

Vaikutusmekanismi

Etranakogeenidetsaparvoveekki on geenihoitovalmiste, joka on kehitetty viemään kopio ihmisen hyytymistekijä IX:ää koodaavasta DNA-sekvenssistä maksasoluihin ja kohdentumaan B‑hemofiliasairauden juurisyyhyn. Etranakogeenidetsaparvoveekki koostuu ihmisen hyytymistekijä IX:n Padua-gain-of-function-variantin (hFIXco-Padua) kodonioptimoidusta koodaavasta DNA-sekvenssistä, joka on maksaspesifisen LP1-promoottorin ohjauksessa ja kapseloitu replikoitumiskyvyttömään rekombinanttiin adenoassosioituun serotyypin 5 virusvektoriin (AAV5) (ks. kohta 2.1).

Laskimoon annetun kertainfuusion jälkeen etranakogeenidetsaparvoveekki kohdentuu ensisijaisesti maksasoluihin, missä vektori-DNA on lähes yksinomaan episomaalisessa muodossa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta jäljempänä). Transduktion jälkeen etranakogeenidetsaparvoveekki ohjaa hyytymistekijä IX:n Padua-proteiinin pitkäaikaista maksaspesifistä ilmentymistä. Sen tuloksena etranakogeenidetsaparvoveekki parantaa osittain tai täysin B-hemofiliaa sairastavien potilaiden verenkierrossa hyytymistekijä IX:n prokoagulantin aktiivisuuden puutoksen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Etranakogeenidetsaparvoveekin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kahdessa prospektiivisessa, avoimessa, yhden hoitohaaran kerta-annostutkimuksessa, joista vaihe 2b tehtiin Yhdysvalloissa ja vaihe 3 oli monikansallinen Yhdysvalloissa, Isossa-Britanniassa ja Euroopan unionissa tehty tutkimus. Kumpaankin tutkimukseen otettiin mukaan aikuisia miespotilaita (painon vaihteluväli: 58–169 kg), joilla oli kohtalaisen vaikea tai vaikea B-hemofilia (hyytymistekijä IX:n aktiivisuus ≤ 2 %; N = 3 vaiheessa 2b ja N = 54 vaiheessa 3) ja jotka saivat etranakogeenidetsaparvoveekkia laskimoon painoon perustuvan kerta-annoksen 2 × 1013 genomikopiota/kg, minkä jälkeen he siirtyivät 5 vuoden seurantajaksoon.

Vaiheen 3 pivotaalitutkimuksessa yhteensä N = 54 miespotilasta, jotka olivat tutkimukseen mukaan tullessaan iältään 19–75 vuotta (≥ 18- – < 65-vuotiaiden n = 47; ≥ 65-vuotiaiden n = 7) ja joilla oli kohtalaisen vaikea tai vaikea B-hemofilia, oli mukana koko ≥ 6 kuukauden havainnoivan aloitusvaiheen (lead-in) ajan. He saivat siinä tavanomaista rutiiniestohoitoa hyytymistekijä IX:llä, minkä jälkeen potilaat saivat laskimoon kerta-annoksen etranakogeenidetsaparvoveekkia. Hoidon jälkeisiä seurantakäyntejä tehtiin säännöllisesti, ja 53 potilasta 54 potilaasta oli mukana vähintään 18 kuukauden seurannan loppuun saakka. Yksi seulonnassa iältään 75-vuotias potilas kuoli sydänperäisen sokin seurauksena kuukauden 15 aikapisteessä annoksen jälkeen; vahvistettiin, ettei tapahtuma liittynyt hoitoon. Muut 53 potilasta 54 potilaasta jatkoivat seurantaa yhteensä 5 vuoden ajan annoksen jälkeen. Näistä yksi potilas sai osittaisen etranakogeenidetsaparvoveekkiannoksen (10 %) infuusion aikana ilmenneen infuusioreaktion vuoksi. Kaikki potilaat saivat ennen etranakogeenidetsaparvoveekin antoa estohoitona hyytymistekijä IX:n korvaushoitoa. 21 potilaalla 54 potilaasta (38,9 %) potilailla oli lähtötilanteessa ennestään AAV5:ttä neutraloivia vasta-aineita.

Vaiheen 3 tutkimuksen ensisijainen tehon tavoite oli arvioida vuosittaisten verenvuotojen vähenemistä annoksen jälkeisten kuukausien 7 ja 18 välillä eli sen jälkeen, kun vakaa hyytymistekijä IX:n ilmentyminen oli saatu aikaan kuukauteen 6 mennessä annoksen jälkeen, mitä verrattiin havainnoivaan aloitusjaksoon. Tämän vuoksi kaikki verenvuotoepisodit huomioitiin tutkijan arviosta riippumatta. Tehon tulokset osoittivat etranakogeenidetsaparvoveekin paremmuuden verrattuna jatkuvaan rutiiniestohoitoon hyytymistekijä IX:llä (ks. taulukko 5).

Taulukko 5. Verenvuototapahtumat ja vuosittaiset verenvuotojen määrät

Lukumäärä

≥ 6 kuukauden

aloitusjakso

FAS (N = 54)

7–18 kuukautta

annoksen jälkeen

FAS (N = 54)

≥ 6 kuukauden

aloitusjakso

(N = 53)***

7–18 kuukautta

annoksen jälkeen

(N = 53)***

Potilaita (lkm), joilla verenvuotoja40 (74,1 %)20 (37,0 %)40 (75,5 %)19 (35,8 %)
Potilaita (lkm), joilla ei yhtään verenvuotoa14 (25,9 %)34 (63,0 %)13 (24,5 %)34 (64,2 %)
Verenvuotojen lukumäärä1365413649
Verenvuototapahtumia per henkilövuotta (lkm)33,1249,78  

Korjattu* vuosittaisten verenvuotojen määrä**

(95 %:n luottamusväli) minkä tahansa verenvuotojen osalta

4,19

(3,22; 5,45)

1,51

(0,81; 2,82)

3,89

(2,93; 5,16)

1,07

(0,63; 1,82)

Vuosittaisten verenvuotojen vähenemä (aloitusjaksosta hoidon jälkeen)

kaksitahoinen Waldin testiin perustuva 95 %:n luottamusväli

yksitahoinen p-arvo****

-

64 %

(36 %; 80 %)

0,0002

 

72 %

(57 %; 83 %)

p < 0,0001

Potilaita (lkm), joilla vaikea-asteisia verenvuotoja10 (18,5 %)7 (13 %)--
Potilaita (lkm), joilla hyvin vaikea-asteisia verenvuotoja3 (5,6 %)2 (3,7 %)--

Spontaanien verenvuotojen korjattu vuosittainen määrä

yksitahoinen p-arvo

1,52

0,44

p = 0,0034

--

Nivelensisäisten verenvuotojen korjattu vuosittainen määrä

yksitahoinen p-arvo

2,35

0,51

p < 0,0001

--

Traumaan liittyvien verenvuotojen korjattu vuosittainen määrä

yksitahoinen p-arvo

2,09

0,62

p < 0,0001

--

Lyhenteet FAS = koko analyysitietue, jossa mukana kaikki annoksen saaneet 54 potilasta
* Korjattu vuosittainen verenvuotojen määrä: korjattu vuosittainen verenvuotojen määrä sekä vuosittaisen verenvuotojen määrän vertailu aloitusjakson (lead-in) ja hoidon jälkeisen jakson välillä arvioitiin tilastollisella mallinnuksella (eli tutkimuksen parittaisen asetelman huomioiva toistettujen mittausten yleistettyjen estimointiyhtälöiden negatiivinen binomiregressiomalli, jossa oli toisistaan eroavat keräysjaksot huomioiva offset-parametri; hoitojakso oli mukana kategorisena kovariaattina).
**Vuosittainen verenvuotojen määrä mitattiin kuukaudesta 7 kuukauteen 18 etranakogeenidetsaparvoveekki-infuusion jälkeen, mikä varmisti sen, että tämä jakso edusti siirtogeenin aikaansaamaa hyytymistekijä IX:n ilmentymistä vakaassa tilassa.
***Potilasjoukkoa koskevat tiedot sisältävät kaikki annoksen saaneet potilaat, lukuun ottamatta yhtä potilasta, jolla oli ennestään AAV5:ttä neutraloivien vasta-aineiden titteri 1:3212 ja joka ei saanut vastetta hoitoon eli hänellä ei todettu annoksen jälkeen hyytymistekijä IX:n ilmentymistä ja aktiivisuutta.
**** hoidonjälkeinen yksitahoinen p-arvo ≤ 0,025 / aloitusjakson yksitahoinen p-arvo < 1 katsottiin tilastollisesti merkitseväksi.

Etranakogeenidetsaparvoveekkikerta-annoksen jälkeen havaittiin kliinisesti oleellista hyytymistekijä IX:n aktiivisuuden lisääntymistä, mikä mitattiin yksivaiheisella (APTT:hen perustuvalla) määrityksellä (ks. taulukko 6). Hyytymistekijä IX:n aktiivisuus mitattiin myös kromogeenisella määrityksellä, ja tulokset olivat pienemmät kuin yksivaiheisen (APTT:hen perustuvan) määrityksen tulokset ja kromogeenisen ja yksivaiheisen hyytymistekijä IX:n aktiivisuuden keskimääräinen suhde kuukaudesta 6 kuukauteen 24 annoksen jälkeen oli 0,408–0,547.

Taulukko 6. Kontaminoitumaton2hyytymistekijä IX:n aktiivisuus 6, 12, 18 ja 24 kuukauden aikapisteessä (FAS; yksivaiheinen [APTT:hen perustuva] määritys)

 

Lähtötilanne1

(N = 54)2

6 kuukautta

annoksen jälkeen

(N = 51)2

12 kuukautta

annoksen jälkeen

(N = 50)2

18 kuukautta

annoksen jälkeen

(N = 50)2

24 kuukautta

annoksen jälkeen5 

(N = 50)2

Keskiarvo, % (keskihajonta)1,19 (0,39)38,95 (18,72)41,48 (21,71)36,90 (21,40)36,66 (18,96)
Mediaani, % (min., maks.)

1,0

(1,0; 2,0)

37,30

(8,2; 97,1)

39,90

(5,9; 113,0)

33,55

(4,5; 122,9)

33,85

(4,7; 99,2)

Muutos lähtötilanteesta

Pienimmän neliösumman keskiarvo (keskivirhe)3

95 %:n luottamusväli

yksitahoinen p-arvo4

Ei oleellinen

36,18 (2,432)

31,41; 40,95

p < 0,0001

38,81 (2,442)

34,01; 43,60

p < 0,0001

34,31 (2,444)

29,52; 39,11

p < 0,0001

34,13 (2,325)

29,57; 38,69

p < 0,0001

Lyhenteet: APTT = aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika; FAS = koko analyysitietue, jossa mukana kaikki annoksen saaneet 54 potilasta; maks. = maksimi; min. = minimi.
1Lähtötilanne: hyytymistekijä IX:n lähtötilanteen aktiivisuus paikattiin tutkittavan B-hemofilian aiemmalla vaikeusasteella, joka on dokumentoitu tutkimuksen tietojenkeruulomakkeelle. Jos tutkittavalla oli dokumentoitu vaikea-asteinen hyytymistekijä IX:n puutos (hyytymistekijä IX:n pitoisuus plasmassa < 1 %), lähtötilanteen hyytymistekijä IX:n aktiivisuustasoksi paikattiin 1 %. Jos tutkittavalla oli dokumentoitu kohtalaisen vaikea-asteinen hyytymistekijä IX:n puutos (hyytymistekijä IX:n pitoisuus plasmassa ≥ 1 %, mutta ≤ 2 %), lähtötilanteen hyytymistekijä IX:n aktiivisuustasoksi paikattiin 2 %.
2Kontaminoitumaton: verinäytteet, jotka kerättiin 5 puoliintumisajan kuluessa eksogeenisen hyytymistekijä IX:n käytöstä, suljettiin pois. Kontaminoitumisesta päätettäessä huomioitiin eksogeenisen hyytymistekijä IX:n käytön ja verinäytteen oton päivämäärä ja kellonaika. Potilailla, joilla ei ollut hoidon jälkeen yhtään kontaminoitumatonta tulosta keskuslaboratoriosta, muutokseksi lähtötilanteesta määriteltiin tässä analyysissa nolla, ja lähtötilanteen jälkeisiksi arvoiksi asetettiin samat kuin kyseisen potilaan lähtötilanteen arvot. Lähtötilanteen hyytymistekijä IX paikattiin potilaan B-hemofilian aiemmalla vaikeusasteella, joka on dokumentoitu tutkimuksen tietojenkeruulomakkeelle. Koko analyysitietueessa oli mukana yksi potilas, joka sai vain 10 % suunnitellusta annoksesta, yksi potilas, joka kuoli kuukautena 15 annoksen jälkeen siihen liittymättömän samanaikaisen sairauden vuoksi, yksi potilas, jolla AAV5:ttä neutraloivien vasta-aineiden titteri oli ennestään 1:3212 ja joka ei saanut vastetta hoitoon, sekä yksi potilas, jolla oli eksogeeniseen hyytymistekijä IX:ään liittyvä kontaminaatio. Potilasjoukon tiedoissa oli vastaavasti 54–50 potilasta, joiden näytteenotto oli kontaminoitumaton.
3Pienimmän neliösumman keskiarvo (keskivirhe): toistuvien mittausten lineaarisella sekamallilla saatu keskiarvo, jossa käynti on kategorinen kovariaatti.
4Lähtötilannetta suurempi yksitahoinen p-arvo ≤ 0,025 hoidon jälkeen katsottiin tilastollisesti merkitseväksi.
5Kuukauden 24 osalta tiedot perustuivat ad-hoc-analyysiin eikä p-arvoa korjattu kerrannaisuuden suhteen.

Hyytymistekijä IX ‑proteiinin ilmentymisen alkaminen annoksen jälkeen oli havaittavissa viikolla 3 ensimmäisestä kontaminoitumattomasta mittauksesta. Hyytymistekijä IX ‑proteiinin kineettinen profiili hoidon jälkeisen jakson aikana oli yleisesti samankaltainen, vaikkakin vaihtelevampi, kuin hyytymistekijä IX:n aktiivisuus.

Säilyvyysanalyysissa hyytymistekijä IX:n aktiivisuus osoitti, että hyytymistekijä IX:n pitoisuudet olivat vakaat 6 kuukaudesta 24 kuukauteen saakka. Säilyvyysanalyysi osoitti, että hyytymistekijä IX:n aktiivisuus annoksen jälkeen oli etranakogeenidetsaparvoveekin käytössä samankaltainen kuin sen edeltäjällä, villityypin ihmisen hyytymistekijä IX:ää koodaavalla rAAV5-hFIX-geenihoidolla, edeltävässä kliinisessä tutkimuksessa, jossa osoitettiin vakaa hyytymistekijä IX:n aktiivisuus annoksen jälkeen 6 kuukaudesta 5 vuoteen saakka (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikka potilailla, joilla oli ennestään AAV5:ttä neutraloivia vasta-aineita, hyytymistekijä IX:n keskimääräisen aktiivisuuden havaittiin olevan kaikkiaan numeerisesti pienempi, potilailla ennestään olleen AAV5:n vasta-ainetitterin ja 18 kuukauden aikapisteen hyytymistekijä IX:n aktiivisuuden välillä ei todettu kliinisesti merkittävää korrelaatiota (ks. taulukko 7). Yhdellä potilaalla, jolla jo seulonnassa olemassa olleiden AAV5:n vasta-aineiden titteri oli 1:3212, ei havaittu vastetta etranakogeenidetsaparvoveekkihoitoon eikä hyytymistekijä IX:n ilmentymistä tai aktiivisuutta.

Taulukko 7. Endogeenisen hyytymistekijä IX:n aktiivisuus annoksen jälkeen potilailla, joilla oli tai joilla ei ollut ennestään AAV5:ttä neutraloivia vasta-aineita (FAS; yksivaiheinen [APTT:hen perustuva] määritys)

    Muutos lähtötilanteesta
 Potilaiden lukumäärä

Keskimääräinen hyytymistekijä IX:n aktiivisuus

(%) (keskihajonta)

Hyytymistekijä IX:n aktiivisuuden mediaani

(%) (min., maks.)

Pienimmän neliösumman keskiarvo (keskivirhe)† 95 %:n luottamusväliyksitahoinen p‑arvo
Potilailla ennestään AAV5:ttä neutraloivia vasta-aineita
Lähtötilanne211,24 (0,44)

1,00

(1,0; 2,0)

Ei oleellinenEi oleellinenEi oleellinen
Kuukausi 61835,91 (19,02)

36,60

(8,2; 90,4)

30,79 (3,827)23,26; 38,32< 0,0001
Kuukausi 121835,54 (17,84)

39,95

(8,5; 73,6)

31,59 (3,847)24,02; 39,16< 0,0001
Kuukausi 181731,14 (13,75)

32,00

(10,3; 57,9)

26,83 (3,854)19,24; 34,41< 0,0001
Kuukausi 241732,98 (18,51)33,50 (9,1; 88,3)28,35 (3,928)20,62; 36,08< 0,0001
Potilaille ei ennestään AAV5:ttä neutraloivia vasta-aineita
Lähtötilanne331,15 (0,36)

1,00

(1,0; 2,0)

Ei oleellinenEi oleellinenEi oleellinen
Kuukausi 63340,61 (18,64)

37,30

(8,4; 97,1)

39,46 (3,172)33,23; 45,69< 0,0001
Kuukausi 123244,82 (23,21)

38,65

(5,9; 113,0)

43,07 (3,176)36,83; 49,31< 0,0001
Kuukausi 183339,87 (24,08)

35,00

(4,5; 122,9)

38,72 (3,172)32,49; 44,95< 0,0001
Kuukausi 243338,55 (19,19)35,40 (4,7; 99,2)37,40 (2,933)31,64; 43,16< 0,0001

Lyhenteet FAS = koko analyysitietue, jossa mukana kaikki annoksen saaneet 54 potilasta; APTT = aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika; maks. = maksimi; min. = minimi.
Pienimmän neliösumman keskiarvo (keskivirhe): toistuvien mittausten lineaarinen sekamalli, jossa käynti on kategorinen kovariaatti.

Tutkimuksessa osoitettiin myös etranakogeenidetsaparvoveekin paremmuus 18 kuukauden aikapisteessä annoksen jälkeen rutiiniestohoitoon eksogeenisella hyytymistekijä IX:llä verrattuna aloitusjakson aikana (ks. taulukko 8). Vuotuinen verenvuotojen määrä väheni hyytymistekijä IX:llä hoidettujen verenvuotoepisodien osalta kuukausien 7–18 ajanjaksolla annoksen jälkeen 77 % (ks. taulukko 5).

Taulukko 8. Hyytymistekijä IX:llä hoidettuja verenvuotoepisodeja koskeva vuotuinen verenvuotomäärä

 

≥ 6 kuukauden

aloitusjakso

FAS (N = 54)

7–18 kuukautta

annoksen jälkeen

FAS (N = 54)

Potilaita (lkm), joilla hyytymistekijä IX:llä hoidettuja verenvuotoja37/54 (68,5 %)15/54 (27,8 %)
Hyytymistekijä IX:llä hoidettuja verenvuotoja (lkm)11830
Korjattu vuosittaisten verenvuotojen määrä (95 %:n luottamusväli): hyytymistekijä IX:llä hoidetut verenvuodot

3,65

(2,82; 4,74)

0,84

(0,41; 1,73)

Vuosittaisten verenvuotojen suhdeluku: hyytymistekijä IX:llä hoidetut verenvuodot (hoidon jälkeisen ja aloitusjakson välinen suhde)

kaksitahoinen Waldin testiin perustuva 95 %:n luottamusväli

yksitahoinen p-arvo

-

0,23

(0,12; 0,46)

p < 0,0001

Korjattu vuosittaisten verenvuotojen määrä (95 %:n luottamusväli): hyytymistekijä IX:llä hoidetut spontaanit verenvuodot

1,34

(0,87; 2,06)

0,45

(0,15; 1,39)

Vuosittaisten verenvuotojen suhdeluku: hyytymistekijä IX:llä hoidetut spontaanit verenvuodot (hoidon jälkeisen ja aloitusjakson välinen suhde)

kaksitahoinen Waldin testiin perustuva 95 %:n luottamusväli

yksitahoinen p-arvo

-

0,34

(0,11; 1,00)

p = 0,0254

Korjattu vuosittaisten verenvuotojen määrä (95 %:n luottamusväli): hyytymistekijä IX:llä hoidetut nivelensisäiset verenvuodot2,13 (1,58; 2,88)0,44 (0,19; 1,00)

Vuosittaisten verenvuotojen suhdeluku: hyytymistekijä IX:llä hoidetut nivelensisäiset verenvuodot ((hoidon jälkeisen ja aloitusjakson välinen suhde)

kaksitahoinen Waldin testiin perustuva 95 %:n luottamusväli

yksitahoinen p-arvo

-

0,20

(0,09; 0,45)

p < 0,0001

Lyhenteet: FAS = koko analyysitietue, jossa mukana kaikki annoksen saaneet 54 tutkittavaa

Hyytymistekijä IX ‑korvaushoidon kokonaiskulutus väheni etranakogeenidetsaparvoveekkihoidon jälkeen merkitsevästi 248 825,0 IU/vuosi/potilas (98,42 %; yksitahoinen p < 0,0001) kuukausien 7 ja 18 välillä ja 248 392,6 IU/vuosi/potilas (96,52 %; yksitahoinen p < 0,0001) kuukausien 7 ja 24 välillä verrattuna tavanomaiseen rutiiniestohoitoon hyytymistekijä IX:llä aloitusjakson aikana. 52 potilasta 54:stä hoitoa saaneesta potilaasta (96,3 %) ei käyttänyt päivästä 21 alkaen kuukausiin 7–24 saakka jatkuvaa rutiiniestohoitoa hyytymistekijä IX:llä.

Vaiheen 3 tutkimuksessa 24 kuukauden aikapisteessä annoksen jälkeen havaittiin yleisesti samankaltaisia tuloksia. On syytä huomioida, että 2 vuoden aikana annoksen jälkeen yhdelläkään potilaalla ei havaittu etranakogeenidetsaparvoveekkiperäistä hyytymistekijä IX:ää neutraloivia vasta-aineita. Vastaavasti yhdelläkään vaiheen 2b tutkimukseen mukaan otetuista kolmesta potilaasta ei havaittu neutraloivia vasta-aineita 3 vuoden aikana annoksen jälkeen. Näillä kolmella potilaalla todettiin kliinisesti oleellista hyytymistekijä IX:n aktiivisuuden lisääntymistä ja he olivat lopettaneet rutiiniluonteisen hyytymistekijä IX ‑korvaushoitonsa 3 vuoden ajaksi annoksen jälkeen.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Hemgenix-valmisteen käytöstä B-hemofilian hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Ehdollinen myyntilupa

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa.

Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Farmakokinetiikka

Jakautuminen, biotransformaatio ja eliminaatio

Maksan tuottama etranakogeenidetsaparvoveekkiperäinen hyytymistekijä IX ‑proteiini käy oletettavasti läpi samankaltaiset jakautumis- ja kataboliareitit kuin endogeeninen natiivi hyytymistekijä IX ‑proteiini henkilöillä, joilla ei ole hyytymistekijä IX:n puutosta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

DNA:n siirtymisen kliininen farmakokinetiikka

Etranakogeenidetsaparvoveekin annon jälkeen tapahtuvan DNA:n siirtymisen farmakokinetiikkaa selvitettiin herkällä PCR-testillä vektori-DNA-sekvenssien havaitsemiseksi veri- ja siemennestenäytteissä. Kyseinen testi on herkkä siirtogeeniselle DNA:lle, mukaan lukien hajonneen DNA:n fragmenteille. Se ei osoita, onko DNA:ta vektorikapsidissa, soluissa vai matriksin nestefaasissa (esim. veriplasmassa, siemennesteessä) tai onko kyseessä ehjä vektori.

Vaiheen 3 tutkimuksessa havaittiin havaittavissa olevaa vektori-DNA:ta annoksen jälkeisinä vektori-DNA:n maksimipitoisuuksina veressä (n = 53/54) ja siemennesteessä (n = 42/54), ja ajan mediaani (Tmax) niiden havaitsemiseen oli veressä 4 tuntia ja siemennesteessä 42 vuorokautta. Huippupitoisuuksien keskiarvo oli veressä 2,2 × 1010 kopiota/ml ja siemennesteessä 3,8 × 105 kopiota/ml. Kun matriksissa on saavutettu maksimi, siirtogeenisen DNA:n pitoisuus pienenee tasaisesti. Potilaiksi, joilla siirtynyttä DNA:ta ei enää havaittu, määriteltiin ne, joiden kolmessa peräkkäisessä näytteessä vektori-DNA:n pitoisuus oli alle havaitsemisrajan. Tämän määritelmän mukaan yhteensä 56 %:lla (30/54) potilaista ei ollut enää vektori-DNA:ta veressä ja 69 %:lla (37/54) sitä ei ollut siemennesteessä kuukauden 24 aikapisteeseen mennessä. 24 kuukauden aikapisteessä annoksen jälkeen aika (mediaani), jonka kuluttua DNA:ta ei enää havaittu veressä, oli 52,3 viikkoa ja aika (mediaani), jonka kuluttua DNA:ta ei enää havaittu siemennesteessä, oli 45,8 viikkoa. Useat tutkittavat eivät toimittaneet tarvittavaa veri- ja siemennestenäytemäärää DNA:n siirtymisen arvioimiseksi määritellyn mukaisesti. Viimeisistä kahdesta saatavissa olleesta peräkkäisestä näytteestä saatujen DNA:n siirtymistä koskevien tulosten perusteella 24 kuukauden aikapisteessä annoksen jälkeen todettiin, että yhteensä 40 potilaalla 54 potilaasta (74 %) ei ollut enää vektori-DNA:ta veressä ja yhteensä 47 potilaalla 54 potilaasta (87 %) ei ollut enää vektori-DNA:ta siemennesteessä.

Farmakokinetiikka erityispotilasryhmissä

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Vaiheen 3 tutkimuksessa valtaosalla potilaista (n = 45) munuaisten toiminta oli normaali (kreatiniinipuhdistuma [CLcr] = ≥ 90 ml/min Cockcroft-Gaultin yhtälöllä määriteltynä), seitsemällä potilaalla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (CLcr = 60–89 ml/min) ja yhdellä potilaalla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (CLcr = 30–59 ml/min).

Näiden potilaiden välillä ei havaittu hyytymistekijä IX:n aktiivisuudessa kliinisesti oleellisia eroja.

Etranakogeenidetsaparvoveekkia ei tutkittu potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLcr = 15–29 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus (CLCr < 15 ml/min).

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Vaiheen 3 tutkimuksessa potilailla, joilla oli lähtötilanteessa eriasteista maksan rasvoittumista, ei todettu kliinisesti oleellisesti poikkeavia hyytymistekijä IX:n aktiivisuustasoja.

Potilaita, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta ja pitkälle edennyt fibroosi, ei tutkittu (ks. kohta Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Yleinen toksisuus

Prekliiniset tutkimukset aloitettiin geenihoitovalmisteella, jossa oli rekombinantti adenoassosioitu serotyypin 5 virus (rAAV5), joka ilmensi villityypin ihmisen hyytymistekijä IX:ää (rAAV5-hFIX). Etranakogeenidetsaparvoveekki (rAAV5-hFIX-Padua) kehitettiin sen jälkeen rAAV5-hFIX:stä tekemällä kahden nukleotidin muutos ihmisen hyytymistekijä IX:n siirtogeeniin ja tuottamalla siten luonnollisesti esiintyvä hyytymistekijä IX:n Padua-variantti, joka ilmentää merkittävästi laajennettua aktiivisuutta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Kädellisillä haitattomaksi annokseksi (NOAEL) havaittiin 9 x 1013 genomikopiota/kg, mikä on noin viisinkertaisesti enemmän kuin ihmisen etranakogeenidetsaparvoveekkiannos 2 x 1013 genomikopiota/kg.

Laskimoon annon jälkeen etranakogeenidetsaparvoveekin ja sen edeltäjän eli ihmisen villityypin hyytymistekijä IX:ää käsittävän geenihoidon biologista jakautumista tutkittiin hiirillä ja kädellisillä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Annosriippuvainen preferentiaalinen jakautuminen maksaan varmistettiin sekä vektoreiden että niiden siirtogeenien ilmentymisen osalta.

Genotoksisuus

Genotoksisuutta ja lisääntymiseen liittyviä riskejä arvioitiin villityypin ihmisen hyytymistekijä IX:llä (rAAV5-hFIX). Integraatiokohtia saajan genomien DNA:ssa analysoitiin maksakudoksessa, joka oli saatu hiiriltä ja kädellisiltä, joille oli injisoitu rAAV5-hFIX:ää enintään annoksena 2,3 x 1014 genomikopiota/kg, joka vastaa noin 10‑kertaista annosta ihmisen kliiniseen annokseen verrattuna. Havaitut rAAV5-hFIX vektori-DNA-sekvenssit olivat lähes yksinomaan episomaalisia muotoja, jotka eivät olleet integroituneet saajan DNA:han. Loppuosa vähäisessä määrin integroituneesta rAAV5-hFIX DNA:sta jakautui saajan genomiin kauttaaltaan eikä integraatio ollut ensisijaista geeneihin, jotka liittyvät ihmisellä syöpämuutosten välittymiseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Vektorin integraatiosta aiheutuva syöpäriski).

Karsinogeenisuus

Etranakogeenidetsaparvoveekilla ei tehty varsinaisia karsinogeenisuustutkimuksia.

Vaikka täysin riittäviä eläinmalleja ei ole etranakogeenidetsaparvoveekin tuumorigeenisuuden ja karsinogeenisuuden selvittämiseksi ihmisellä, toksikologiset tiedot eivät viittaa siihen, että tuumorigeenisuus olisi huolenaihe.

Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

Etranakogeenidetsaparvoveekilla ei tehty varsinaisia lisääntymis- ja kehitystoksisuustutkimuksia, mukaan lukien alkioita, sikiöitä ja hedelmällisyyttä koskevia arvioita, sillä Hemgenix-hoitoa saava potilasjoukko on pääasiassa miehiä. Ituradan kautta siirtymisen riskiä arvioitiin hiirillä rAAV5-hFIX-annoksella 2,3 x 1014 genomikopiota/kg eli noin 10 kertaa ihmiselle suositeltua suuremmalla annoksella. rAAV5-hFIX:n antamisen jälkeen vektori-DNA:ta oli havaittavissa urosten lisääntymiselimissä ja siemennesteessä. Näiden hiirten ja hoitoa saamattomien naaraiden pariteltua 6 päivää annon jälkeen rAAV5-hFIX vektori-DNA:ta ei kuitenkaan havaittu naaraiden lisääntymiskudoksissa eikä jälkeläisissä, mikä viittaa siihen, ettei siirtymistä isän ituradan kautta tapahdu.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Sakkaroosi
Polysorbaatti 20
Kaliumkloridi
Kaliumfosfaatti
Natriumkloridi
Natriumfosfaatti
Kloorivetyhappo (pH:n säätöön)
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

24 kuukautta.

Laimentamisen jälkeen

Kun Hemgenix-valmiste on laimennettu 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet), sitä voidaan säilyttää infuusiopussissa 15–25 °C:ssa valolta suojattuna. Etranakogeenidetsaparvoveekkiannoksen antaminen potilaalle pitää kuitenkin saattaa päätökseen 24 tunnin kuluessa annoksen valmistamisesta.

Laimentamisen jälkeinen säilyvyys varmistettiin polyeteeni–polypropeenikopolymeeria (PE/PP) sisältävissä polyvinyylikloridia (PVC) sisältämättömissä infuusiopusseissa, joissa on 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).
Ei saa jäätyä.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.
Laimennettava ennen käyttöä.
Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

10 ml liuosta tyypin I lasisessa injektiopullossa, jossa on tulppa (klooributyylikumia), alumiinisinetti ja irti napsautettava (flip-off) korkki.

Hemgenix on 10 ml:n injektiopullossa.

Injektiopullojen kokonaislukumäärä kussakin loppupakkauksessa vastaa yksittäisen potilaan annostarvetta kyseisen potilaan painon perusteella ja se mainitaan pakkauksessa.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ennen lääkevalmisteen käsittelyä tai antamista tehtävät varotoimet

Tämä lääkevalmiste sisältää muuntogeenisiä organismeja.

Etranakogeenidetsaparvoveekkia valmisteltaessa ja annettaessa pitää käyttää henkilösuojaimia, mukaan lukien suojakäsineitä, suojalaseja, suojavaatetusta ja maskia.

Etranakogeenidetsaparvoveekin valmistelu ennen antamista

  • Noudata etranakogeenidetsaparvoveekin valmistelussa ja annossa aseptista tekniikkaa.
  • Käytä etranakogeenidetsaparvoveekki-injektiopullo(j)a vain kerran (kertakäyttöiset injektiopullot).
  • Varmista potilaan painoon perustuva tarvittava etranakogeenidetsaparvoveekkiannos. Injektiopullojen kokonaislukumäärä kussakin loppupakkauksessa vastaa yksittäisen potilaan annostarvetta kyseisen potilaan painon perusteella.
  • Etranakogeenidetsaparvoveekki on laimennettava ennen antoa 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä.
    1. Vedä lasketun Hemgenix-annoksen tilavuus (ml) 500 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä sisältävästä infuusiopussista / sisältävistä infuusiopusseista. Vedettävä tilavuus riippuu potilaan painosta.
      1. Jos potilaan paino on < 120 kg, vedä Hemgenix-kokonaisannosta (ml) vastaava tilavuus 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä yhdestä 500 ml:n infuusiopussista.
      2. Jos potilaan paino on ≥ 120 kg, vedä Hemgenix-kokonaisannosta (ml) vastaava tilavuus 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä kahdesta 500 ml:n infuusiopussista siten, että vedät kummastakin 500 ml:n infuusiopussista puolet tilavuudesta.
    2. Lisää sitten tarvittava etranakogeenidetsaparvoveekkiannos infuusiopussiin/infuusiopusseihin, jotta kummankin infuusiopussin kokonaistilavuus on jälleen 500 ml.
  • Lisää Hemgenix-annos suoraan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteeseen. Älä lisää Hemgenix-annosta infuusiopussissa laimentamisen aikana olevaan ilmaan.
  • Kääntele infuusiopussia/infuusiopusseja vähintään 3 kertaa, jotta liuos sekoittuu ja varmistat laimennetun valmisteen jakautumisen tasaisesti.
  • Vaahtoamisen välttäminen:
    1. Älä ravista etranakogeenidetsaparvoveekki-injektiopullo(j)a ja valmisteltua infuusiopussia / valmisteltuja infuusiopusseja.
    2. Älä käytä etranakogeenidetsaparvoveekin valmistelussa suodatinneuloja.
  • Infuusiopussi(t) pitää toimittaa roiskeiden ja/tai aerosolin muodostumisen riskin vähentämiseksi steriilillä 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä esitäytettyyn infuusioletkustoon kiinnitetty(i)nä.
  • Steriilillä 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä esitäytetty infuusioletkusto pitää kiinnittää pääasialliseen laskimoinfuusioletkuun, joka on myös esitäytetty 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä ennen käyttöä.
  • Käytä vain 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä, koska etranakogeenidetsaparvoveekin säilyvyyttä muiden liuosten ja laimentimien kanssa ei ole selvitetty.
  • Laimennettua etranakogeenidetsaparvoveekkia ei saa infusoida saman laskimoletkun kautta minkään muun valmisteen kanssa.
  • Keskuslaskimoletkua tai ‑porttia ei saa käyttää.

    Antaminen
  • Laimennettu etranakogeenidetsaparvoveekki pitää tarkistaa silmämääräisesti ennen antoa. Laimennetun etranakogeenidetsaparvoveekin pitää olla kirkas, väritön liuos. Jos infuusiopussissa on hiukkasia, samentumaa tai värimuutoksia näkyvissä, etranakogeenidetsaparvoveekkia ei saa käyttää.
  • Käytä valmiste mahdollisimman pian laimentamisen jälkeen. Kohdassa Kestoaika mainittua laimennetun valmisteen säilytysaikaa ei saa ylittää.
  • Käytä polyeetterisulfonista (PES) valmistettua integroitua (letkunsisäistä) 0,2 mikrom:n suodatinta.
  • Laimennettu etranakogeenidetsaparvoveekkiliuos on annettava ääreislaskimoon perifeerisen laskimokatetrin kautta erillisellä laskimoinfuusioletkulla.
  • Etranakogeenidetsaparvoveekkiliuoksen infusoinnissa pitää noudattaa tarkoin kohdassa Annostus ja antotapa mainittua infuusionopeutta / mainittuja infuusionopeuksia. Anto pitää saada päätökseen ≤ 24 tunnin kuluessa annoksen valmistelun jälkeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).
  • Kun infuusiopussi(e)n koko sisältö on infusoitu, infuusioletku pitää huuhdella samalla infuusionopeudella 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä, jotta varmistetaan, että kaikki etranakogeenidetsaparvoveekki on annettu.

Toimenpiteet vahinkoaltistuksen tapahtuessa

Vahinkoaltistuksen tapahduttua on noudatettava paikallisia lääkejätettä koskevia ohjeistoja.

  • Silmien vahinkoaltistuksen yhteydessä silmiä on huuhdeltava välittömästi vedellä vähintään 15 minuutin ajan. Alkoholiliuoksia ei saa käyttää.
  • Vahinkopiston kautta altistuttaessa haavasta pyritään valuttamaan verta, ja injektiokohta pestään huolellisesti vedellä ja saippualla.
  • Ihon vahinkoaltistuksen yhteydessä altistunutta aluetta on puhdistettava huolellisesti vedellä ja saippualla vähintään 15 minuutin ajan. Alkoholiliuoksia ei saa käyttää.
  • Vahinkoinhalaation yhteydessä henkilö siirretään raittiiseen ilmaan.
  • Suun kautta tapahtuneen vahinkoaltistuksen yhteydessä suuta huuhdellaan runsaalla vesimäärällä.
  • Kussakin tapauksessa alkutoimenpiteiden jälkeen on hakeuduttava lääkärinhoitoon.

Etranakogeenidetsaparvoveekin kanssa mahdollisesti kosketuksissa olleet työtasot ja materiaalit on käytön jälkeen dekontaminoitava sopivalla desinfiointiaineella, jolla on virusidinen vaikutus (esim. klooria vapauttavalla desinfiointiaineella, kuten hypokloriitilla, joka sisältää 0,1 % aktiivista klooria [1000 ppm]).

Lääkevalmisteen hävittämiseen liittyvät varotoimet

Käyttämätön lääkevalmiste ja kaikki kertakäyttöiset materiaalit, jotka ovat mahdollisesti olleet kosketuksissa Hemgenix-valmisteen kanssa (kiinteä ja nestemäinen jäte), on hävitettävä paikallisten lääkejätettä koskevien ohjeistojen mukaisesti.

Potilaita hoitavia henkilöitä on opastettava Hemgenix-valmisteen käytön aikana kontaminoituneista lääkinnällisistä tarvikkeista syntyneen jätteen asianmukaisessa käsittelyssä.

Etranakogeenidetsaparvoveekin kanssa mahdollisesti kosketuksissa olleet työtasot ja materiaalit on käytön jälkeen dekontaminoitava sopivalla desinfiointiaineella, jolla on virusidinen vaikutus (esim. klooria vapauttavalla desinfiointiaineella, kuten hypokloriitilla, joka sisältää 0,1 % aktiivista klooria [1000 ppm]), minkä jälkeen ne autoklavoidaan, jos mahdollista.

ATC-koodi

B06

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

13.02.2024

Yhteystiedot

CSL BEHRING AB
Box 712
182 17 Danderyd
Ruotsi

+46 (0) 8 544 966 70
www.cslbehring.fi
info@cslbehring.se