Vertaa PF-selostetta

INREBIC kapseli, kova 100 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kova kapseli sisältää fedratinibidihydrokloridimonohydraattia määrän, joka vastaa 100 mg:a fedratinibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kapseli, kova.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Inrebic on tarkoitettu sellaisten primaarista myelofibroosia, polysytemia veran jälkeistä myelofibroosia tai essentiellin trombosytoosin jälkeistä myelofibroosia sairastavien aikuispotilaiden sairauteen liittyvän splenomegalian tai oireiden hoitoon, jotka eivät ole saaneet Janus-kinaasin (JAK) estäjähoitoa tai joita on hoidettu ruksolitinibilla.

Ehto

Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Annostus ja antotapa

Inrebic-hoito voidaan aloittaa ja sitä voidaan seurata vain syöpälääkehoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Potilaiden, jotka saavat ruksolitinibihoitoa, on ennen Inrebic‑hoidon aloittamista lopetettava ruksolitinibin käyttö asteittain ruksolitinibin valmisteyhteenvedon tietojen mukaisella tavalla.

Ennen Inrebic‑hoidon aloittamista on testattava lähtötason tiamiinin (B1‑vitamiinin) pitoisuudet, täydellinen verenkuva, maksapaneeli, amylaasi‑/lipaasiarvot, veren ureatyppi (BUN) ja kreatiniinipitoisuus. Nämä on testattava myös ajoittain hoidon aikana ja kliinisen tarpeen mukaisesti. Inrebic‑hoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joilla on tiamiinin puutos, ennen kuin tiamiinin pitoisuudet on korjattu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Inrebic‑hoidon aloittamista ei suositella potilaille, joiden lähtötason verihiutaleiden määrä on alle 50 x 109/l ja absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1,0 x 109/l.

On suositeltavaa käyttää estolääkityksenä antiemeettejä paikallisen hoitokäytännön mukaisesti ensimmäisten 8 hoitoviikon ajan. Niiden käyttöä voidaan jatkaa sen jälkeen kliinisen tarpeen mukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Inrebic‑valmisteen ottaminen rasvapitoisen aterian kanssa voi vähentää pahoinvoinnin ja oksentelun esiintyvyyttä.

Suositeltu Inrebic‑annos on 400 mg kerran vuorokaudessa.

Hoitoa voidaan jatkaa niin pitkään kuin potilas saa kliinistä hyötyä. Annoksen muuttamista on harkittava hematologisten ja ei‑hematologisten toksisuuksien kohdalla (taulukko 1). Inrebic‑hoito on lopetettava niiden potilaiden kohdalla, jotka eivät pysty sietämään 200 mg:n vuorokausiannosta.

Jos annos jää väliin, seuraava aikataulun mukainen annos on otettava seuraavana päivänä. Ylimääräisiä kapseleita ei pidä ottaa väliin jääneen annoksen korvaamiseksi.

Annosmuutokset

Annosmuutokset hematologisten toksisuuksien, ei‑hematologisten toksisuuksien ja Wernicken enkefalopatian (WE) hoitamiseksi on esitetty taulukossa 1.

Tiamiinipitoisuuksiin liittyvä annoksen hallinta

Jos tiamiinipitoisuudet ovat matalat, ne on nostettava asianmukaiselle tasolle ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana. Hoidon aikana tiamiinipitoisuudet on määritettävä ajoittain (esim. kuukausittain ensimmäisten 3 kuukauden ajan ja sen jälkeen 3 kuukauden välein) ja kliinisen tarpeen mukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annosmuutokset samanaikaisen voimakkaiden CYP3A4:n estäjien käytön yhteydessä

Jos samanaikaista voimakkaiden CYP3A4:n estäjien käyttöä ei voida välttää, Inrebic‑annos on pienennettävä 200 mg:aan. Potilasta on seurattava huolellisesti (esim. vähintään viikoittain) turvallisuuden vuoksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Tapauksissa, joissa samanaikainen voimakkaan CYP3A4:n estäjän anto keskeytetään, Inrebic‑annos on nostettava 300 mg:aan kerran vuorokaudessa ensimmäisten kahden viikon ajaksi CYP3A4:n estäjän käytön keskeyttämisen jälkeen ja sen jälkeen 400 mg:aan kerran vuorokaudessa siedettävyyden mukaan. Muita annosmuutoksia on tehtävä tarpeen mukaisesti Inrebic‑valmisteeseen liittyvän turvallisuuden ja tehon seurannan perusteella.

Annoksen uudelleen nostaminen

Jos annoksen pienentämiseen johtanut Inrebic‑valmisteesta johtuva haittavaikutus on tehokkaasti hallinnassa ja toksisuus häviää vähintään 28 vuorokauden ajaksi, annosta voidaan nostaa uudelleen yhden annostason verran suuremmaksi kuukautta kohden alkuperäiseen annostasoon saakka. Annoksen uudelleen nostamista ei suositella, jos annoksen pienentäminen johtui 4. asteen ei‑hematologisesta toksisuudesta, ≥ 3. asteen alaniiniaminotransferaasiarvon (ALAT), aspartaattiaminotransferaasiarvon (ASAT) tai kokonaisbilirubiiniarvon suurenemisesta tai 4. asteen hematologisen toksisuuden uudelleen ilmaantumisesta.

Taulukko 1: Annoksen pienentäminen hematologisten, ei‑hematologisten hoitoon liittyvien toksisuuksien ja Wernicken enkefalopatian hoidon vuoksi

Hematologinen toksisuusAnnoksen pienentäminen
Asteen 3 trombosytopenia ja aktiivinen verenvuoto (verihiutaleiden määrä < 50 x 109/l) tai 4. asteen trombosytopenia (verihiutaleiden määrä < 25 x 109/l)Inrebic‑valmisteen antaminen keskeytetään, kunnes toksisuus on lieventynyt ≤ 2. asteen tasoiseksi (verihiutaleiden määrä < 75 x 109/l) tai lähtötasolle. Annoksen antaminen aloitetaan uudelleen vuorokausiannoksella, joka on 100 mg viimeistä annettua annosta pienempi.
Asteen 4 neutropenia (absoluuttinen neutrofiilien määrä [ANC] < 0,5 x 109/l)Inrebic‑valmisteen antaminen keskeytetään, kunnes toksisuus on lieventynyt ≤ 2. asteen tasoiseksi (absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1,5 x 109/l) tai lähtötasolle. Annoksen antaminen aloitetaan uudelleen vuorokausiannoksella, joka on 100 mg viimeistä annettua annosta pienempi. Granulosyyttikasvutekijöitä voidaan käyttää lääkärin harkintaan perustuen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
Asteen 3 ja korkeampi anemia, transfuusio on aiheellinen (hemoglobiinipitoisuus < 80 g/l)Inrebic‑valmisteen antaminen keskeytetään, kunnes toksisuus on lieventynyt ≤ 2. asteen tasoiseksi (hemoglobiinipitoisuus < 100 g/l) tai lähtötasolle. Annoksen antaminen aloitetaan uudelleen vuorokausiannoksella, joka on 100 mg viimeistä annettua annosta pienempi.
Asteen 4 hematologisen toksisuuden uudelleen ilmaantuminenInrebic‑valmisteen käyttö lopetetaan lääkärin harkintaan perustuen.
Ei‑hematologinen toksisuusAnnoksen pienentäminen
≥ 3. asteen pahoinvointi, oksentelu tai ripuli, joka ei reagoi tukitoimenpiteisiin 48 tunnin sisälläInrebic‑valmisteen antaminen keskeytetään, kunnes toksisuus on lieventynyt ≤ 1. asteen tasoiseksi tai lähtötasolle. Annoksen antaminen aloitetaan uudelleen vuorokausiannoksella, joka on 100 mg viimeistä annettua annosta pienempi.
≥ 3. asteen ALAT‑/ASAT‑arvo (> 5,0–20,0 x viitealueen yläraja [ULN]) tai bilirubiiniarvo (> 3,0–10,0 x viitealueen yläraja)

Inrebic‑valmisteen antaminen keskeytetään, kunnes toksisuus on lieventynyt ≤ 1. asteen tasoiseksi (ASAT‑/ALAT‑arvo (> viitealueen yläraja – 3,0 x viitealueen yläraja) tai bilirubiiniarvo (> viitealueen yläraja – 1,5 x viitealueen yläraja)) tai lähtötasolle. Annoksen antaminen aloitetaan uudelleen vuorokausiannoksella, joka on 100 mg viimeistä annettua annosta pienempi.

ALAT‑, ASAT‑ ja bilirubiiniarvoa (kokonais‑ ja suora) seurataan 2 viikon välein vähintään 3 kuukauden ajan annoksen pienentämisen jälkeen. Jos 3. asteen tai korkeampi arvon suureneminen ilmenee uudelleen, Inrebic‑hoito keskeytetään.

≥ 3. asteen amylaasi‑/lipaasiarvo (> 2,0–5,0 x viitealueen yläraja)

Inrebic‑valmisteen antaminen keskeytetään, kunnes toksisuus on lieventynyt 1. asteen tasoiseksi (> viitealueen yläraja – 1,5 x viitealueen yläraja) tai lähtötasolle. Annoksen antaminen aloitetaan uudelleen vuorokausiannoksella, joka on 100 mg viimeistä annettua annosta pienempi.

Amylaasi‑/lipaasiarvoja seurataan 2 viikon välein vähintään 3 kuukauden ajan annoksen pienentämisen jälkeen. Jos 3. asteen tai korkeampi arvon suureneminen ilmenee uudelleen, Inrebic‑hoito lopetetaan.

≥ 3. asteen muut ei‑hematologiset toksisuudetInrebic‑valmisteen antaminen keskeytetään, kunnes toksisuus on lieventynyt ≤ 1. asteen tasoiseksi tai lähtötasolle. Annoksen antaminen aloitetaan uudelleen vuorokausiannoksella, joka on 100 mg viimeistä annettua annosta pienempi. 
Tiamiinipitoisuuksien ja Wernicken enkefalopatian hoitoAnnoksen pienentäminen
Tiamiinipitoisuudet, jotka ovat alle viitealueen (74–222 nmol/l)* mutta ≥ 30 nmol/l ilman Wernicken enkefalopatian löydöksiä tai oireitaInrebic‑hoito keskeytetään. Potilaalle annetaan 100 mg:n vuorokausiannos suun kautta otettavaa tiamiinia, kunnes tiamiinipitoisuudet palautuvat viitealueelle*. Inrebic‑hoidon uudelleenaloitusta on harkittava, kun tiamiinipitoisuudet ovat viitealueen sisällä*.
Tiamiinipitoisuudet, jotka ovat < 30 nmol/l ilman Wernicken enkefalopatian löydöksiä tai oireitaInrebic‑hoito keskeytetään. Aloitetaan parenteraalinen tiamiinihoito terapeuttisilla annoksilla, kunnes tiamiinipitoisuudet palautuvat viitealueelle*. Inrebic‑hoidon uudelleenaloitusta on harkittava, kun tiamiinipitoisuudet ovat viitealueen sisällä*.
Wernicken enkefalopatian löydöksiä tai oireita tiamiinipitoisuudesta riippumattaInrebic‑hoito lopetetaan ja annetaan välittömästi parenteraalista tiamiinia terapeuttisilla annoksilla.

* Tiamiinipitoisuuksien viitealue voi vaihdella laboratoriossa käytettyjen menetelmien mukaan.

Erityiset potilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Potilaiden, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma [CLcr] 15 ml/min – 29 ml/min Cockcroft–Gaultin kaavan [C‑G] perusteella), annosta on pienennettävä 200 mg:aan. Aloitusannoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (CLcr 30 ml/min – 89 ml/min Cockroft–Gaultin kaavan perusteella). Mahdollisen altistuksen lisääntymisen takia potilaat, joilla on aiemmin esiintynyt kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa, voivat tarvita vähintään viikoittaista turvallisuuden seurantaa ja tarvittaessa annoksen muuttamista haittavaikutusten perusteella.

Maksan vajaatoiminta

Inrebic‑valmisteen farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Inrebic‑valmisteen käyttöä on vältettävä niiden potilaiden kohdalla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pughin luokka C tai kokonaisbilirubiini > 3 kertaa viitealueen yläraja ja mikä tahansa ASAT‑arvon suureneminen). Aloitusannoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta.

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttaminen ei ole erikseen tarpeen iäkkäille potilaille (> 65‑vuotiaille).

Pediatriset potilaat

Inrebic‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa enintään 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Inrebic otetaan suun kautta.

Kapseleita ei pidä avata, murskata eikä pureskella. Ne on nieltävä kokonaisina, mieluiten veden kanssa. Ne voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Rasvapitoisen aterian kanssa ottaminen voi vähentää pahoinvoinnin ja oksentelun esiintyvyyttä. Valmiste on näin ollen suositeltavaa ottaa ruoan kanssa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Enkefalopatia, mukaan lukien Wernicken enkefalopatia

Vakavaa ja kuolemaan johtanutta enkefalopatiaa, mukaan lukien Wernicken enkefalopatiaa, on raportoitu Inrebic‑valmistetta käyttäneillä potilailla. Wernicken enkefalopatia on neurologinen hätätilanne, joka johtuu tiamiinin (B1‑vitamiinin) puutoksesta. Wernicken enkefalopatian merkkejä ja oireita voivat olla ataksia, psyykkisen tilan muutokset ja oftalmoplegia (esim. nystagmus, diplopia). Psyykkisen tilan muutos, sekavuus tai muistihäiriö on hälyttävä merkki mahdollisen enkefalopatian esiintymisestä, mukaan lukien Wernicken enkefalopatian. Tällöin on toteutettava täysimääräinen arviointi, joka sisältää neurologisen tutkimuksen, tiamiinipitoisuuksien arvioinnin ja kuvantamisen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Potilaan tiamiinipitoisuudet ja ravitsemustilanne on arvioitava ennen Inrebic‑hoidon aloittamista, ajoittain hoidon aikana (esim. kuukausittain ensimmäisten 3 kuukauden ajan ja sen jälkeen 3 kuukauden välein) ja kliinisen tarpeen mukaisesti. Inrebic‑hoitoa ei pidä aloittaa potilaalle, jolla on tiamiinin puutos. Jos tiamiinipitoisuudet ovat matalia, ne on nostettava asianmukaiselle tasolle ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana. Jos enkefalopatiaa epäillään, Inrebic‑hoito on lopetettava välittömästi ja parenteraalinen tiamiinihoito on aloitettava. Kaikki mahdolliset syytekijät on samalla arvioitava. Potilasta on seurattava, kunnes oireet ovat hävinneet tai lievittyneet ja tiamiinipitoisuudet ovat normalisoituneet (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Anemia, trombosytopenia ja neutropenia

Inrebic‑hoito voi aiheuttaa anemiaa, trombosytopeniaa ja neutropeniaa. Täydellinen verenkuva on tutkittava ennen hoitoa, ajoittain hoidon aikana ja kliinisen tarpeen mukaisesti (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset). Inrebic‑valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla hoitoa edeltävä verihiutaleiden määrä on < 50 x 109/l ja absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1,0 x 109/l.

Anemia

Anemia ilmenee yleensä ensimmäisten 3 hoitokuukauden aikana. Potilaille, joiden hemoglobiinipitoisuus on alle 100 g/l hoidon alkaessa, kehittyy todennäköisemmin vähintään 3. asteen anemia hoidon aikana, ja heitä on seurattava tarkoin (esim. kerran viikossa ensimmäisen kuukauden ajan, kunnes hemoglobiinipitoisuus nousee). Potilaat, joille kehittyy anemia, voivat tarvita verensiirtoja. Annoksen pienentämistä on harkittava potilaille, joille kehittyy anemia, etenkin niille potilaille, jotka tarvitsevat punasolusiirtoja (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Trombosytopenia

Trombosytopenia ilmenee yleensä ensimmäisten 3 hoitokuukauden aikana. Potilaille, joiden verihiutaleiden määrä on vähäinen (< 100 x 109/l) hoidon alkaessa, kehittyy todennäköisemmin vähintään 3. asteen trombosytopenia hoidon aikana, ja heitä on seurattava tarkoin (esim. kerran viikossa ensimmäisen kuukauden ajan, kunnes verihiutaleiden määrä nousee) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset). Trombosytopenia on yleensä korjaantuva, ja sitä hoidetaan yleensä tukihoidolla, kuten hoidon keskeyttämisellä, annoksen pienentämisellä ja/tai tarvittaessa verihiutalesiirroilla. Potilaalle on kerrottava trombosytopeniaan liittyvästä kohonneesta verenvuodon riskistä.

Neutropenia

Neutropenia oli yleensä korjaantuva, ja sitä hoidettiin keskeyttämällä Inrebic‑hoito tilapäisesti (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Ruoansulatuselimistön tapahtumat

Pahoinvointi, oksentelu ja ripuli kuuluvat yleisimpiin haittavaikutuksiin Inrebic‑hoitoa saaneilla potilailla. Useimmat haittavaikutuksista ovat 1. tai 2. asteen tasoisia, ja ne ilmenevät tyypillisesti ensimmäisten 2 hoitoviikon aikana. Asianmukaista antiemeettistä estohoitoa (esim. 5‑HT3‑reseptoriagonisteja) on harkittava Inrebic‑hoidon aikana. Ripulia hoidetaan ripulilääkevalmisteilla välittömästi oireiden alkaessa ensimmäistä kertaa. Tapauksissa, joissa on kyseessä vähintään 3. asteen pahoinvointi, oksentelu ja ripuli, joka ei reagoi tukitoimenpiteisiin 48 tunnin sisällä, Inrebic‑hoito on keskeytettävä siihen saakka, kunnes oireet ovat lieventyneet 1. asteen tasoisiksi tai vähäisemmiksi/lähtötasolle. Annoksen antaminen on aloitettava uudelleen vuorokausiannoksella, joka on 100 mg viimeistä annettua annosta pienempi. Tiamiinipitoisuuksia on seurattava, ja ne on nostettava tarpeen mukaan asianmukaiselle tasolle (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Maksatoksisuus

ALAT‑ ja ASAT‑arvojen suurenemisesta on raportoitu Inrebic‑hoidon yhteydessä. Yhdestä maksan vajaatoiminnan tapauksesta on raportoitu. Potilaan maksan toimintaa on seurattava ennen hoidon aloitusta, vähintään kuukausittain ensimmäisten 3 kuukauden ajan, ajoittain hoidon aikana ja kliinisen tarpeen mukaisesti. Havaitun toksisuuden jälkeen potilasta on seurattava vähintään 2 viikon välein toksisuuden häviämiseen saakka. ALAT‑ ja ASAT‑arvojen suureneminen kumoutui yleensä annoksen muuttamisen tai hoidon pysyvän lopettamisen myötä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Amylaasi‑/lipaasiarvon suureneminen

Amylaasi- ja/tai lipaasiarvon suurenemisesta on raportoitu Inrebic‑hoidon yhteydessä. Yhdestä haimatulehduksesta on raportoitu. Potilaan amylaasi- ja lipaasiarvoja on seurattava ennen hoidon aloitusta, vähintään kuukausittain ensimmäisten 3 kuukauden ajan, ajoittain hoidon aikana ja kliinisen tarpeen mukaisesti. Havaitun toksisuuden jälkeen potilasta on seurattava vähintään 2 viikon välein toksisuuden häviämiseen saakka. Vähintään 3. asteen amylaasi- ja/tai lipaasiarvojen osalta suositellaan annoksen muuttamista (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Kreatiniinipitoisuuden suureneminen

Kreatiniinipitoisuuden suurenemisesta on raportoitu Inrebic‑hoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaan kreatiniinipitoisuuksia on seurattava ennen hoidon aloitusta, vähintään kuukausittain ensimmäisten 3 kuukauden ajan, ajoittain hoidon aikana ja kliinisen tarpeen mukaisesti. Vaikean munuaisten vajaatoiminnan (CLcr 15 ml/min – 29 ml/min Cockroft–Gaultin kaavan perusteella) kohdalla suositellaan annoksen muuttamista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Yhteisvaikutukset

Inrebic‑valmisteen samanaikainen anto voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa lisää Inrebic‑altistusta. Inrebic‑altistuksen lisääntyminen voi lisätä haittavaikutusten riskiä. Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien sijaan on harkittava vaihtoehtoisia hoitoja, jotka eivät estä voimakkaasti CYP3A4‑aktiivisuutta. Jos voimakkaita CYP3A4:n estäjiä ei voida korvata muulla hoidolla, Inrebic‑valmisteen annosta on pienennettävä annettaessa sitä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsoli, ritonaviiri) kanssa. Potilasta on seurattava huolellisesti (esim. vähintään viikoittain) turvallisuuden vuoksi. Kohtalaisen CYP3A4:n estäjän pitkäkestoinen samanaikainen käyttö voi vaatia tarkkaa turvallisuusseurantaa ja tarpeen mukaan annoksen muuttamista haittavaikutusten perusteella (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

CYP3A4- ja CYP2C19‑entsyymejä samanaikaisesti estävät lääkkeet (esim. flukonatsoli, fluvoksamiini) tai CYP3A4:n ja CYP2C19:n estäjien yhteiskäyttö voivat lisätä Inrebic‑altistusta. Siksi turvallisuusseurantaa on ehkä tehostettava sekä tarvittaessa muutettava Inrebic-annosta haittavaikutusten mukaan sellaisille potilaille, jotka saavat samanaikaisesti kaksivaikutteisia CYP3A4:n ja CYP2C19:n estäjiä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Lääkkeet, jotka indusoivat voimakkaasti tai kohtalaisesti CYP3A4‑entsyymiä (esim. fenytoiini, rifampisiini, efavirentsi), saattavat vähentää Inrebic‑altistusta. Niiden käyttöä on vältettävä potilaille, jotka saavat Inrebic‑hoitoa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos Inrebic on tarkoitus antaa samanaikaisesti CYP3A4:n substraatin (esim. midatsolaami, simvastatiini), CYP2C19:n substraatin (esim. omepratsoli, S‑mefenytoiini) tai CYP2D6:n substraatin (esim. metoprololi, dekstrometorfaani) kanssa, samanaikaisesti annettavien lääkkeiden annoksia on muutettava tarvittaessa seuraten tarkoin turvallisuutta ja tehoa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos Inrebic on tarkoitus antaa samanaikaisesti sellaisten aineiden kanssa, jotka erittyvät munuaisten kautta orgaanisten kationien kuljettaja (OCT)2:n ja monilääke- ja toksiinipoistaja (MATE)1/2‑K:n välityksellä (esim. metformiini), varovaisuutta on noudatettava ja annoksia on tarvittaessa muutettava (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hematopoieettisten kasvutekijöiden ja Inrebic‑valmisteen samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu. Samanaikaisen annon turvallisuutta ja tehoa ei tunneta (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Annostus ja antotapa).

Vakavat sydänperäiset haittatapahtumat (MACE)

Tofasitinibilla (toinen JAK‑estäjä) tehdyssä suuressa satunnaistetussa, aktiivisesti kontrolloidussa tutkimuksessa vähintään 50‑vuotiailla nivelreumapotilailla, joilla oli ainakin yksi muu kardiovaskulaarinen riskitekijä, tofasitinibilla havaittiin TNF‑estäjiin verrattuna suurempi määrä vakavia sydän- ja verisuoniperäisiä haittatapahtumia (MACE), joihin kuuluivat sydän- ja verisuoniperäinen kuolema, ei-fataali sydäninfarkti ja ei-fataali aivohalvaus.

Vakavia sydänperäisiä haittatapahtumia (MACE) on raportoitu potilailla, jotka saavat Inrebic-hoitoa. Ennen Inrebic-hoidon aloittamista tai jatkamista on tehtävä arvio hyödyistä ja riskeistä yksittäisille potilaille, etenkin 65‑vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille, tupakoiville tai aiemmin pitkään tupakoineille potilaille sekä potilaille, joilla on aikaisemmin ollut ateroskleroottinen sydän- ja verisuonitauti tai muu kardiovaskulaarinen riskitekijä.

Tromboosi

Tofasitinibilla (toinen JAK‑estäjä) tehdyssä suuressa satunnaistetussa, aktiivisesti kontrolloidussa tutkimuksessa vähintään 50‑vuotiailla nivelreumapotilailla, joilla oli ainakin yksi muu kardiovaskulaarinen riskitekijä, tofasitinibilla havaittiin TNF‑estäjiin verrattuna suurempi annoksesta riippuvainen määrä laskimotromboemboliatapahtumia, mukaan lukien syvät laskimotukokset ja keuhkoemboliat.

Syvää laskimotukosta ja keuhkoemboliaa on raportoitu potilailla, jotka saavat Inrebic‑hoitoa. Ennen Inrebic‑hoidon aloittamista tai jatkamista on tehtävä arvio hyödyistä ja riskeistä yksittäisille potilaille, etenkin potilaille, joilla on kardiovaskulaarisia riskitekijöitä (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ”Vakavat sydänperäiset haittatapahtumat (MACE)”).

Inrebic‑valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla tiedetään olevan muita kuin kardiovaskulaarisia ja syöpään liittyviä laskimotromboembolian riskitekijöitä. Tällaisiin riskitekijöihin kuuluvat aikaisempi laskimotromboembolia, iso leikkaus, immobilisaatio, hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden tai hormonikorvaushoidon käyttö ja perinnöllinen hyytymishäiriö.

Potilaiden tila on arvioitava säännöllisesti uudelleen Inrebic‑hoidon aikana laskimotromboemboliariskin muutosten määrittämiseksi.

Potilaat, joilla on laskimotromboembolian merkkejä ja oireita, on tutkittava välittömästi ja Inrebic‑hoito on keskeytettävä annoksesta riippumatta potilailla, joilla epäillään laskimotromboemboliaa.

Sekundaariset syövät

Tofasitinibilla (toinen JAK‑estäjä) tehdyssä suuressa satunnaistetussa, aktiivisesti kontrolloidussa tutkimuksessa vähintään 50‑vuotiailla nivelreumapotilailla, joilla oli ainakin yksi muu kardiovaskulaarinen riskitekijä, tofasitinibilla havaittiin TNF‑estäjiin verrattuna suurempi määrä maligniteetteja, etenkin keuhkosyöpää, lymfoomaa ja ei-melanoottista ihosyöpää (NMSC).

Lymfoomaa ja muita maligniteetteja on raportoitu potilailla, jotka saavat JAK‑estäjiä, Inrebic mukaan lukien. Ennen Inrebic-hoidon aloittamista tai jatkamista on tehtävä arvio hyödyistä ja riskeistä yksittäisille potilaille, etenkin 65‑vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille sekä tupakoiville tai aiemmin pitkään tupakoineille potilaille.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Käyttökokemus vähintään 75‑vuotiaiden ikäryhmässä on rajallista. Kliinisissä tutkimuksissa 13,8 % (28/203) Inrebic‑hoitoa saaneista potilaista oli vähintään 75‑vuotiaita. Vakavia haittavaikutuksia ja hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia ilmeni heillä useammin.

Apuaineet

Inrebic sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos, eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset fedratinibiin

Useat CYP‑entsyymit metaboloivat fedratinibia in vitro. Eniten sitä metaboloi CYP3A4 ja vähäisemmässä määrin CYP2C19 ja flaviinia sisältävät mono‑oksigenaasit (FMOt).

Voimakkaat ja kohtalaiset CYP3A4:n estäjät

Ketokonatsolin (voimakkaan CYP3A4:n estäjän, 200 mg kahdesti vuorokaudessa) samanaikainen anto fedratinibin kerta‑annoksen (300 mg) kanssa lisäsi fedratinibin plasmapitoisuus–aika‑käyrän alle jäävää nolla‑ajasta äärettömään ulottuvaa pinta‑alaa (AUCinf) noin kolminkertaiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Fysiologiaan perustuvien farmokokineettisten (PBPK) mallinnusten perusteella kohtalaisten CYP3A4:n estäjien, erytromysiinin (500 mg kolme kertaa vuorokaudessa) tai diltiatseemin (120 mg kaksi kertaa vuorokaudessa), samanaikaisen käytön fedratinibin (400 mg kerran vuorokaudessa) kanssa ennakoidaan lisäävän fedratinibin AUC-arvoa vakaassa tilassa 1,1‑kertaisesti. Kohtalaisen CYP3A4‑estäjän pitkäaikaisen, samanaikaisen käytön aiheuttamia haittavaikutuksia ei voi sulkea pois.

Samanaikainen CYP3A4:n ja CYP2C19:n esto

Flukonatsolin (kaksivaikutteinen CYP3A4:n ja CYP2C19:n estäjä; 200 mg kerran vuorokaudessa) samanaikainen käyttö fedratinibin kerta-annoksen (100 mg) kanssa lisäsi fedratinibin AUCinf-arvoa 1,7‑kertaisesti.

PBPK-mallinnusten perusteella flukonatsolin (200 mg kerran vuorokaudessa) samanaikaisen käytön fedratinibin (400 mg kerran vuorokaudessa) kanssa ennakoidaan lisäävän fedratinibin AUC-arvoa vakaassa tilassa 1,5‑kertaisesti.

Fedratinibialtistuksen mahdollisen lisääntymisen vuoksi turvallisuusseurantaa on ehkä tehostettava ja Inrebic-annosta on tarvittaessa muutettava haittavaikutusten mukaan potilaille, jotka saavat samanaikaisesti kaksivaikutteisia CYP3A4:n ja CYP2C19:n estäjiä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Voimakkaat ja kohtalaiset CYP3A4:n induktorit

Rifampisiinin (voimakas CYP3A4:n induktori: 600 mg kerran vuorokaudessa) samanaikainen anto fedratinibin kerta-annoksen (500 mg) kanssa pienensi fedratinibin AUCinf-arvoa noin 80 % ja efavirentsin (kohtalainen CYP3A4:n induktori: 600 mg kerran vuorokaudessa) samanaikainen anto noin 50 %.

Protonipumpun estäjät

Pantopratsolin (protonipumpun estäjä, 40 mg vuorokaudessa) samanaikainen anto fedratinibin kerta‑annoksen (500 mg) kanssa lisäsi fedratinibin AUCinf‑arvoa kliinisesti merkityksettömässä määrin (1,15‑kertaiseksi). Näin ollen mahan pH‑arvon nousemisella ei odoteta olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta fedratinibialtistukseen eikä annoksen muuttaminen ole tarpeen annettaessa fedratinibia samanaikaisesti mahan pH‑arvoa nostavien lääkeaineiden kanssa.

Fedratinibin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Vaikutukset entsyymeihin: CYP3A4:n, CYP2C19:n tai CYP2D6:n substraatit

Samanaikainen fedratinibin anto CYP3A4:n substraatin, midatsolaamin (2 mg), CYP2C19:n substraatin, omepratsolin (20 mg), ja CYP2D6:n substraatin, metoprololin (100 mg), kanssa lisää midatsolaamin AUCinf‑arvoa 3,8‑kertaiseksi, omepratsolin arvoa 2,8‑kertaiseksi ja metoprololin arvoa 1,8‑kertaiseksi. Huippupitoisuus (Cmax) nousee midatsolaamin osalta 1,8‑kertaiseksi, omepratsolin osalta 1,1‑kertaiseksi ja metoprololin osalta 1,6‑kertaiseksi. Näin ollen CYP3A4:n, CYP2C19:n tai CYP2D6:n substraatteina toimivien lääkevalmisteiden annosta on muutettava tarpeen mukaan seuraten tarkasti turvallisuutta ja tehoa.

Vaikutukset kuljettajaproteiineihin

In vitro ‑tutkimuksissa fedratinibi estää P‑glykoproteiinia (P-gp:tä), rintasyövän resistenssiproteiinia (BCRP:tä), MATE1:tä, MATE2‑K:ta, orgaanisia anioneja kuljettavaa polypeptidiä (OATP)1B1:tä, OATP1B3:a ja OCT2:ta. Fedratinibin kerta‑annoksen (600 mg) samanaikaisella annolla digoksiinin (P‑gp:n substraatti: 0,25 mg), rosuvastatiinin (OATP1B1/1B3:n ja BCRP:n substraatti: 10 mg) ja metformiinin (OCT2:n ja MATE1/2‑K:n substraatti: 1 000 mg) kerta-annoksen kanssa ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta digoksiinin, rosuvastatiinin ja metformiinin AUCinf‑arvoon. Metformiinin munuaispuhdistuma väheni 36 %, kun fedratinibia annettiin samanaikaisesti. Metformiinin glukoosia vähentävä farmakodynaaminen vaikutus vaikuttaa pienentyvän fedratinibin samanaikaisen annon yhteydessä glukoosin AUC0–3h‑arvon ollessa 17 % suurempi. Varovaisuutta on noudatettava ja annoksia on tarvittaessa muutettava käytettäessä aineita, jotka erittyvät munuaisten kautta OCT2:n ja MATE1/2‑K:n välityksellä.

Hematopoieettiset kasvutekijät

Hematopoieettisten kasvutekijöiden ja fedratinibin samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu. Ei tiedetä, heikentääkö fedratinibin aiheuttama JAK‑esto hematopoieettisten kasvutekijöiden tehoa tai vaikuttavatko hematopoieettiset kasvutekijät fedratinibin tehoon (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskaudenehkäisy

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on kehotettava välttämään raskaaksi tuloa Inrebic‑hoidon aikana, ja heidän on käytettävä tehokasta ehkäisyä Inrebic‑hoidon aikana ja vähintään 1 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja Inrebic‑valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Näissä tutkimuksissa käytetty altistus oli vähäisempää kuin ihmisen altistus suositellulla annoksella. Vaikutusmekanisminsa perusteella Inrebic voi vahingoittaa sikiötä. Inrebic kuuluu lääkeryhmään, JAK:n estäjiin, jonka on osoitettu aiheuttavan alkio‑sikiökuolleisuutta ja teratogeenisuutta tiineillä rotilla ja kaneilla kliinisesti merkittävillä altistuksilla. Inrebic on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 1 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Jos Inrebic‑valmistetta käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi Inrebic‑hoidon aikana, potilaalle on kerrottava sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta vaarasta.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö/erittyvätkö fedratinibi/metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Naisten ei pidä imettää Inrebic‑hoidon aikana eikä vähintään 1 kuukauteen viimeisen Inrebic‑annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Fedratinibin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole olemassa tietoja. Ei ole olemassa tietoja vaikutuksesta eläinten hedelmällisyyteen kliinisesti merkittävillä altistustasoilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Inrebic‑valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaiden, joille tulee heitehuimausta Inrebic‑valmisteen ottamisen jälkeen, ei pidä ajaa autoa eikä käyttää koneita.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Inrebic‑valmisteen yleiset turvallisuutta koskevat tiedot arvioitiin 608 potilaalla, jotka saivat jatkuvasti Inrebic‑annoksia vaiheen 1, 2 ja 3 kliinisissä tutkimuksissa.

Primaarinen tai sekundaarinen myelofibroosi (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936)

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa oli primaarista myelofibroosia (MF), polysytemia veran jälkeistä myelofibroosia (post‑PV MF) tai essentiellin trombosytoosin jälkeistä myelofibroosia (post‑ET MF) sairastavia potilaita, jotka saivat Inrebic‑valmistetta 400 mg (N=203), mukaan lukien aiemmin ruksolitinibialtistusta saaneet potilaat (N=97; JAKARTA2), altistuksen mediaanikesto oli 35,6 viikkoa (vaihteluväli 0,7–114,6 viikkoa) ja aloitettujen hoitojaksojen mediaanimäärä (1 hoitojakso = 28 vuorokautta) oli 9 hoitojaksoa. 63 % 203 potilaasta sai altistusta vähintään 6 kuukauden ajan ja 38 % sai altistusta vähintään 12 kuukauden ajan.

203:lla myelofibroosia sairastavalla potilaalla, joita hoidettiin 400 mg:n Inrebic‑annoksella kliinisissä tutkimuksissa, yleisimmät ei‑hematologiset haittavaikutukset olivat ripuli (67,5 %), pahoinvointi (61,6 %) ja oksentelu (44,8 %). Yleisimmät hematologiset haittavaikutukset olivat anemia (99,0 %) ja trombosytopenia (68,5 %) laboratorioarvojen perusteella (taulukko 2). Yleisimmät vakavat haittavaikutukset myelofibroosia sairastavilla potilailla, joita hoidettiin 400 mg:n annoksella, olivat anemia (2,5 % raportoitujen haittavaikutusten, ei laboratorioarvojen perusteella) ja ripuli (1,5 %). Hoito lopetettiin pysyvästi haittatapahtumasta johtuen syy‑yhteydestä riippumatta 24 %:lla 400 mg:n Inrebic‑annosta saaneista potilaista.

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset koko hoidon keston ajalta (taulukko 2) on lueteltu MedDRA‑elinjärjestelmäluokan perusteella. Haittavaikutukset on esitetty esiintymistiheyden perusteella järjestyksessä kussakin elinjärjestelmäluokassa. Yleisimmin esiintyneet haittavaikutukset on esitetty ensimmäisinä. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 2: Kaikki haittavaikutukset elinjärjestelmäluokan ja suositellun termin mukaan jaoteltuina

ElinjärjestelmäluokkaHaittavaikutus

Kaikkien vaikeusasteiden

esiintymistiheys

InfektiotVirtsatieinfektioHyvin yleinen
Veri ja imukudosAnemiaaHyvin yleinen
TrombosytopeniaaHyvin yleinen
NeutropeniaaHyvin yleinen
VerenvuotobHyvin yleinen
Aineenvaihdunta ja ravitsemusLipaasiarvon suureneminenaHyvin yleinen
Amylaasiarvon suureneminenaHyvin yleinen
HermostoPäänsärkyHyvin yleinen
Wernicken enkefalopatiaYleinen
HeitehuimausYleinen
VerisuonistoHypertensioYleinen
RuoansulatuselimistöRipuliHyvin yleinen
OksenteluHyvin yleinen
PahoinvointiHyvin yleinen
UmmetusHyvin yleinen
DyspepsiaYleinen
Maksa ja sappiAlaniiniaminotransferaasiarvon suureneminenaHyvin yleinen
Aspartaattiaminotransferaasi-arvon suureneminenaHyvin yleinen

Luusto, lihakset ja

sidekudos

LuukipuYleinen
LihaskrampitHyvin yleinen
RaajakipuYleinen
Munuaiset ja virtsatietVeren kreatiniiniarvon suureneminenaHyvin yleinen
DysuriaYleinen
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Uupumus/

Astenia

Hyvin yleinen
TutkimuksetPainon nousuYleinen

MedDRA = Medical dictionary of regulatory activities ‑sanakirja

SMQ = Standardized MedDRA Query (useiden MedDRA‑sanakirjan suositeltujen termien ryhmittely tietyn lääketieteellisen käsitteen ilmaisemiseksi).

a Esiintymistiheys perustuu laboratorioarvoon.

b Verenvuoto sisältää kaikki tyypit, jotka liittyvät trombosytopeniaan ja edellyttävät kliinistä interventiota. Verenvuoto on arvioitu MedDRA SMQ ‑haun verenvuototermejä käyttäen (laaja haku).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Enkefalopatia, mukaan lukien Wernicken enkefalopatia

Vakavia enkefalopatiatapauksia, mukaan lukien yksi vahvistettu Wernicken enkefalopatiatapaus, raportoitiin 1,3 %:lla (8/608) Inrebic‑hoitoa saaneista potilaista kliinisissä tutkimuksissa. 7 potilasta sai Inrebic‑valmistetta annoksella 500 mg vuorokaudessa ennen neurologisten löydösten alkamista, ja heillä oli altistavia tekijöitä kuten aliravitsemus, ruoansulatuselimistön haittatapahtumia ja muita riskitekijöitä, jotka voivat johtaa tiamiinin puutokseen. Yhdellä Inrebic‑hoitoa 400 mg:n annoksella saaneella potilaalla määriteltiin olleen maksaenkefalopatia. Useimmat tapahtumat lievittyivät siten, että joitakin neurologisia jäännösoireita jäi jäljelle, mukaan lukien muistinmenetys, kognitiivinen häiriö ja heitehuimaus, pois lukien yksi kuolemaan johtanut tapaus (1/608; 0,16 %). Kyseessä oli potilas, jolla oli pään ja kaulan alueen syöpä, aivometastaasi, syömisvaikeus ja painonlaskua ja joka sai fedratinibia 500 mg toista käyttöaihetta varten tehdyssä tutkimuksessa (ks. kohdista Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet seuranta- ja hoito‑ohjeet sekä kohta Yliannostus).

Ruoansulatuselimistöön kohdistuva toksisuus

Pahoinvointi, oksentelu ja ripuli kuuluvat yleisimpiin haittavaikutuksiin Inrebic‑hoitoa saaneilla potilailla. Myelofibroosipotilailla, joita hoidettiin 400 mg:n Inrebic‑annoksella, ripulia ilmeni 68 %:lla potilaista, pahoinvointia 62 %:lla potilaista ja oksentelua 45 %:lla potilaista. Asteen 3 tasoista ripulia ilmeni 5 %:lla potilaista, pahoinvointia 0,5 %:lla potilaista ja oksentelua 2 %:lla potilaista. Mediaaniaika minkä tahansa vaikeusasteen tasoisen pahoinvoinnin, oksentelun ja ripulin alkamiseen oli 2 vuorokautta. 75 % tapauksista ilmeni 3 viikon sisällä hoidon aloittamisesta. Ruoansulatuselimistöön kohdistuvan toksisuuden takia hoito keskeytettiin 11 %:lla potilaista ja annosta pienennettiin 9 %:lla potilaista. 400 mg:n Inrebic‑hoito lopetettiin ruoansulatuselimistöön kohdistuvan toksisuuden takia 4 %:lla potilaista (ks. kohdista Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet seuranta- ja hoito‑ohjeet).

Anemia

Primaarista tai sekundaarista myelofibroosia sairastavista potilaista, jotka saivat 400 mg:n Inrebic‑hoitoa, 52 %:lle kehittyi 3. asteen anemia. Mediaaniaika 3. asteen anemiatapahtuman ensimmäiseen ilmenemiseen oli noin 60 vuorokautta. 75 % tapauksista ilmeni 4 kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta. 58 % 400 mg:n Inrebic‑hoitoa saaneista potilaista sai punasolusiirtoja. 400 mg:n Inrebic‑hoito lopetettiin pysyvästi anemian takia 1,5 %:lla potilaista (ks. kohdista Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet seuranta- ja hoito‑ohjeet).

Trombosytopenia

Primaarista tai sekundaarista myelofibroosia sairastavista potilaista, jotka saivat 400 mg:n Inrebic‑hoitoa, 14 %:lle kehittyi 3. asteen trombosytopenia ja 9 %:lle kehittyi 4. asteen trombosytopenia. Mediaaniaika 3. tai 4. asteen trombosytopenian ensimmäiseen ilmenemiseen oli noin 70 vuorokautta. 75 % tapauksista ilmeni 7 kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta. 9 % 400 mg:n Inrebic‑hoitoa saaneista potilaista sai verihiutalesiirtoja. Kliinistä interventiota edellyttävää verenvuotoa (joka liittyi trombosytopeniaan) ilmeni 11 %:lla potilaista. Hoito lopetettiin trombosytopenian takia 3 %:lla potilaista (ks. kohdista Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet seuranta- ja hoito‑ohjeet).

Neutropenia

Asteen 4 neutropeniaa ilmeni 3,5 %:lla potilaista. Neutropeniasta johtuvaa hoidon keskeyttämistä raportoitiin 0,5 %:lla potilaista (ks. kohdista Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet seuranta- ja hoito‑ohjeet).

Maksatoksisuus

ALAT‑arvon suurenemista ilmeni 52 %:lla ja ASAT‑arvon suurenemista 59 %:lla (kaikki vaikeusasteet). ALAT‑arvon osalta 3. tai 4. astetta ilmeni 3 %:lla ja ASAT‑arvon osalta 2 %:lla 400 mg:n Inrebic‑hoitoa saaneista potilaista. Mediaaniaika minkä tahansa vaikeusasteen tasoisen transaminaasiarvon suurenemisen alkamiseen oli noin 1 kuukausi. 75 % tapauksista ilmeni 3 kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta (ks. kohdista Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet seuranta- ja hoito‑ohjeet).

Amylaasi‑/lipaasiarvon suureneminen

Amylaasiarvon suurenemista (kaikki vaikeusasteet) ilmeni 24 %:lla Inrebic‑hoitoa saaneista myelofibroosia sairastavista potilaista ja lipaasiarvon suurenemista (kaikki vaikeusasteet) 40 %:lla potilaista. Useimmat näistä tapahtumista olivat 1. tai 2. asteen tasoisia tapahtumia. Asteen 3 tasoisia tapahtumia oli 2,5 %:lla ja 4. asteen tapahtumia 12 %:lla potilaista (ks. kohta Annostus ja antotapa). Mediaaniaika minkä tahansa vaikeusasteen tasoiseen amylaasi- tai lipaasiarvon suurenemiseen oli 16 vuorokautta. 75 % tapauksista ilmeni 3 kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta. Hoito lopetettiin amylaasi- ja/tai lipaasiarvon suurenemisen takia 1,0 %:lla 400 mg:n Inrebic‑hoitoa saaneista potilaista (ks. kohdista Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet seuranta- ja hoito‑ohjeet).

Kreatiniinipitoisuuden suureneminen

Kreatininiinipitoisuuden suurenemista (kaikki vaikeusasteet) ilmeni 74 %:lla myelofibroosia sairastaneista potilaista, jotka saivat 400 mg:n Inrebic‑hoitoa. Nämä tapaukset olivat yleensä oireettomia 1. tai 2. asteen tapahtumia. Asteen 3 tapahtumia havaittiin 3 %:lla potilaista. Mediaaniaika minkä tahansa vaikeusasteen tasoisen kreatiniinipitoisuuden suurenemisen alkamiseen oli 27 vuorokautta. 75 % tapauksista ilmeni 3 kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta. Kreatiniinipitoisuuden suurenemisen takia hoito keskeytettiin 1 %:lla potilaista ja annosta pienennettiin 0,5 %:lla potilaista. Hoito lopetettiin kreatiniinipitoisuuden suurenemisesta johtuen 1,5 %:lla 400 mg:n Inrebic‑hoitoa saaneista potilaista (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Inrebic‑valmisteen yliannostuksesta on vain vähän kokemusta. Inrebic‑valmisteen kliinisten tutkimusten aikana myelofibroosia sairastavilla potilailla annosta nostettiin enintään 600 mg:aan vuorokaudessa. Tähän sisältyi yksi vahingossa tapahtunut yliannostus, kun potilas sai 800 mg. Yli 400 mg:n suuruisilla annoksilla ruoansulatuselimistön toksisuutta, uupumusta ja heitehuimausta sekä anemiaa ja trombosytopeniaa ilmeni yleisemmin. Yhdistetyissä kliinisistä tutkimuksista peräisin olevissa tiedoissa enkefalopatia, myös Wernicken enkefalopatia, oli yhteydessä 500 mg:n annoksiin. Yliannostuksen sattuessa Inrebic‑hoitoa ei pidä enää antaa. Henkilöä on seurattava kliinisesti ja tukitoimenpiteet on toteutettava kliinisen tarpeen mukaisesti.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, proteiinikinaasin estäjät, ATC‑koodi: L01EJ02

Vaikutusmekanismi

Fedratinibi on kinaasin estäjä, jolla on aktiivisuutta villin tyypin ja mutationaalisesti aktivoitua Janus‑kinaasi 2:ta (JAK2) ja FMS:n kaltaista tyrosiinikinaasi 3:a (FLT3) vastaan. Fedratinibi on JAK2:n selektiivinen estäjä, jonka inhibitorinen aktiivisuus kohdistuu enemmän JAK2:een kuin saman kinaasiperheen jäseniin JAK1:een, JAK3:een ja TYK2:een. Fedratinibi vähensi JAK2‑välitteistä transkriptioproteiinien (STAT3/5) signaalitransduktorin ja aktivaattorin fosforylaatiota estäen pahanlaatuisten solujen proliferaation in vitro ja in vivo.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Fedratinibi estää sytokiinin indusoiman signaalinvälittäjän ja transkription aktivaattorin (STAT)3:n fosforylaation myelofibroosipotilaiden kokoveressä. 300, 400 tai 500 mg:n fedratinibikerta‑annoksen anto sai aikaan maksimaalisen STAT3:n fosforylaation eston noin 2 tuntia annon jälkeen. Arvot palasivat lähelle lähtötasoa 24 tunnin kohdalla. Vastaavanlaisia eston tasoja saavutettiin vakaan tilan farmakokinetiikassa 1. hoitojakson päivänä 15 fedratinibin 300, 400 tai 500 mg:n vuorokausiannoksen annon jälkeen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kaksi keskeistä kliinistä tutkimusta (JAKARTA ja JAKARTA2) tehtiin myelofibroosia sairastavilla potilailla. JAKARTA oli satunnaistettu, lumekontrolloitu vaiheen 3 tutkimus potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet JAK‑estäjähoitoa. JAKARTA2 oli yhden hoitohaaran tutkimus, jossa oli aiemmin ruksolitinibihoitoa saaneita potilaita.

JAKARTA: Myelofibroosipotilaat, jotka eivät olleet aiemmin saaneet JAK‑estäjähoitoa

JAKARTA oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu vaiheen 3 tutkimus potilailla, joilla oli keskisuuren riskin 2 tai korkean riskin myelofibroosi, polysytemia veran jälkeinen myelofibroosi tai essentiellin trombosytoosin jälkeinen myelofibroosi ja splenomegalia siten, että verihiutaleiden määrä oli ≥ 50 x 109/l. Yhteensä 289 potilasta satunnaistettiin saamaan joko Inrebic‑valmistetta 500 mg (N=97), 400 mg (N=96) tai lumelääkettä (N=96) kerran vuorokaudessa vähintään 24 viikon ajan (6 x 28 vuorokauden hoitojaksoa). Lumelääkettä saaneet potilaat saivat siirtyä vaihtovuoroisesti 24 viikon jälkeen aktiivihoitoon. 400 mg:n annos vaikutti olevan paremmin siedetty kuin 500 mg:n annos. Harvemmat 400 mg:n hoitohaarassa olleet potilaat raportoivat 3. tai 4. asteen hoitoon liittyviä haittatapahtumia (treatment emergent adverse events, TEAE), annoksen pienentämiseen tai hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittatapahtumia (TEAE) ja hoidon lopettamiseen johtaneita haittatapahtumia (TEAE). 59 % potilaista oli miehiä, ja mediaani‑ikä oli 65 vuotta (vaihteluväli 27–86 vuotta). 40 % potilaista oli 65–74‑vuotiaita ja 11 % potilaista vähintään 75‑vuotiaita. 64 %:lla potilaista oli primaarinen myelofibroosi, 26 %:lla oli polysytemia veran jälkeinen myelofibroosi ja 10 %:lla oli essentiellin trombosytoosin jälkeinen myelofibroosi. 52 %:lla potilaista oli keskisuuren riskin 2 ja 48 %:lla oli korkean riskin sairaus. Lähtötason hemoglobiinin määrän mediaani oli 102 g/l (vaihteluväli 45–174 g/l). Verihiutaleiden mediaanimäärä oli 213,5 x 109/l (vaihteluväli 23,0–1155,0 x 109/l). 16,3 %:lla potilaista verihiutaleiden määrä oli < 100 x 109/l ja 83,7 %:lla potilaista verihiutaleiden määrä oli ≥ 100 x 109/l. Potilaiden palpoitavissa olevan pernan mediaanipituus oli 15 cm (vaihteluväli 4–40 cm) lähtötilanteessa ja pernan mediaanitilavuus magneettikuvauksella (MK) tai tietokonetomografialla (TT) mitattuna oli 2568,0 ml (vaihteluväli 316–8244 ml) lähtötilanteessa. (Normaalin pernan tilavuuden mediaani on noin 215 ml.)

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat pernan tilavuuden vähenemisen ≥ 35 %:lla lähtötilanteeseen nähden viikon 24 kohdalla (hoitojakson 6 päättyessä) magneettikuvauksella tai TT‑kuvauksella mitattuna ja 4 viikkoa myöhemmin vahvistettuna.

Tärkein toissijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joilla Total Symptom Score (TSS) ‑pistemäärä oli vähentynyt ≥ 50 %:lla lähtötilanteesta hoitojakson 6 päättyessä muokatun Myelofibrosis Symptoms Assessment Form (MFSAF) ‑arviointilomakkeen version 2.0 päiväkirjalla mitattuna.

Pernan tilavuuden vähenemistä koskevat analyysit on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3: Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saavuttivat pernan tilavuuden vähenemisen lähtötilanteeseen nähden hoitojakson 6 päättyessä vaiheen 3 JAKARTA-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen [ITT] populaatio)

Pernan tilavuus ja pernan koko hoitojakson 6 päättyessä

Inrebic 400 mg

N=96

n (%)

Lumelääke

N=96

n (%)

Pernan tilavuus
Niiden potilaiden määrä (%), joilla pernan tilavuus oli vähentynyt vähintään 35 % hoitojakson 6 päättyessä45 (46,9)1 (1,0)
95 %:n luottamusväli36,9; 56,90,0; 3,1
p‑arvop < 0,0001
Niiden potilaiden määrä (%), joilla pernan tilavuus oli vähentynyt vähintään 35 % hoitojakson 6 päättyessä (seurantakuvaus 4 viikkoa myöhemmin)35 (36,5)1 (1,0)
95 %:n luottamusväli26,8; 46,10,0; 3,1
p‑arvop < 0,0001

Suurempi osa Inrebic 400 mg ‑haaran potilaista saavutti pernan tilavuuden vähenemisen ≥ 35 %:lla lähtötasoon nähden riippumatta siitä, esiintyikö heillä JAKV617F‑mutaatio.

Kaplan–Meier‑arvioiden perusteella pernavasteen mediaanikesto oli 18,2 kuukautta Inrebic 400 mg ‑haarassa.

Muokattu MFSAF‑mittari sisälsi 6 keskeistä myelofibroosiin liittyvää oiretta: yöhikoilu, kutina, epämukava tunne vatsassa, ennenaikainen kylläisyys, vasemmanpuoleisten kylkiluiden alainen kipu ja luu- tai lihaskipu. Oireet mitattiin asteikolla 0 (ei oiretta) – 10 (pahin kuviteltavissa oleva).

Niiden potilaiden prosenttiosuus (95 %:n luottamusväli), joiden TSS‑pistemäärä väheni ≥ 50 % hoitojakson 6 päättyessä, oli 40,4 % (36/89, 95 %:n luottamusväli: 30,3 %; 50,6 %) Inrebic 400 mg ‑haarassa ja 8,6 % (7/81, 95 %:n luottamusväli: 2,5 %; 14,8 %) lumelääkehaarassa.

JAKARTA2: Myelofibroosipotilaat, joita on hoidettu ruksolitinibilla

JAKARTA2 oli avoin, yhden hoitohaaran monikeskustutkimus potilailla, joita oli aiemmin hoidettu ruksolitinibilla ja joilla oli diagnosoitu keskisuuren riskin 1 symptomaattinen, keskisuuren riskin 2 tai korkean riskin primaarinen myelofibroosi, polysytemia veran jälkeinen myelofibroosi tai essentiellin trombosytoosin jälkeinen myelofibroosi ja splenomegalia ja joilla verihiutaleiden määrä oli ≥ 50 x 109/l. Yhteensä 97 potilasta, joita oli hoidettu suuressa määrin aiemmin (79 % potilasta oli saanut ≥ 2 aiempaa hoitoa ja 13 % oli saanut ≥ 4 aiempaa hoitoa), otettiin mukaan tutkimukseen. Heidän hoitonsa aloitettiin Inrebic‑annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa, ja annoseskalointi 600 mg:aan oli sallittu. 55 % potilaista oli miehiä, ja mediaani‑ikä oli 67 vuotta (vaihteluväli 38–83 vuotta). 46 % potilaista oli 65–74‑vuotiaita ja 17 % potilaista vähintään 75‑vuotiaita. 55 %:lla potilaista oli primaarinen myelofibroosi, 26 %:lla oli polysytemia veran jälkeinen myelofibroosi ja 19 %:lla oli essentiellin trombosytoosin jälkeinen myelofibroosi. 16 %:lla potilaista oli keskisuuren riskin 1 symptomaattinen, 49 %:lla oli keskisuuren riskin 2 ja 35 %:lla korkean riskin sairaus. Lähtötason hemoglobiinin määrän mediaani oli 98 g/l (vaihteluväli 68–153 g/l). Lähtötason verihiutaleiden mediaanimäärä oli 147,0 x 109/l (vaihteluväli 48,0–929,0 x 109/l). 34,0 %:lla potilaista verihiutaleiden määrä oli < 100 x 109/l ja 66,0 %:lla potilaista verihiutaleiden määrä oli ≥ 100 x 109/l. Potilaiden palpoitavissa olevan pernan mediaanipituus oli 18 cm (vaihteluväli 5–36 cm) lähtötilanteessa ja pernan mediaanitilavuus magneettikuvauksella (MK) tai tietokonetomografialla (TT) mitattuna oli 2893,5 ml (vaihteluväli 737–7815 ml) lähtötilanteessa.

Aiemman ruksolitinibialtistuksen mediaanikesto oli 10,7 kuukautta (vaihteluväli 0,1–62,4 kuukautta). 71 % potilaista oli saanut annoksena joko 30 mg tai 40 mg ruksolitinibia vuorokaudessa ennen tutkimuksessa aloittamista.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat pernan tilavuuden vähenemisen ≥ 35 %:lla lähtötilanteeseen nähden hoitojakson 6 päättyessä magneettikuvauksella tai TT‑kuvauksella mitattuna.

Ensisijaisen päätetapahtuman osalta niiden potilaiden prosenttiosuus (95 %:n luottamusväli), jotka saavuttivat pernan tilavuuden vähenemisen ≥ 35 %:lla magneettikuvauksella tai TT‑kuvauksella määriteltynä 400 mg:n annoksella hoitojakson 6 päättyessä, oli 22,7 % (22/97, 95 % CI: 14,8 %, 32,3 %).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Inrebic‑valmisteen käytöstä myelofibroosin (MF) hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Fedratinibi annoksella 300 mg – 500 mg kerran vuorokaudessa (0,75–1,25 kertaa suositeltu annos 400 mg) saa aikaan annokseen suhteessa olevan nousun fedratinibin Cmax‑pitoisuuden geometrisessa keskiarvossa ja plasmapitoisuus–aika‑käyrän alle jäävässä pinta‑alassa annostusvälin (AUCtau) aikana. Keskimääräiset vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 15 vuorokauden sisällä päivittäisellä annostuksella. Keskimääräiset kertymissuhteet ovat samanlaisia aikuispotilailla, joilla on primaarinen myelofibroosi, polysytemia veran jälkeinen myelofibroosi tai essentiellin trombosytoosin jälkeinen myelofibroosi (3–4 kertaisia).

Annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa fedratinibin Cmax,ss‑pitoisuuden geometrinen keskiarvo (vaihtelukerroin, %CV) on 1 804 ng/ml (49 %) ja AUCtau,ss on 26 870 ng.h/ml (43 %) myelofibroosia sairastavilla potilailla.

400 mg:n kerran vuorokaudessa suun kautta annon jälkeen fedranitibi imeytyy nopeasti, saavuttaen Cmax‑pitoisuuden vakaassa tilassa 3 tunnin kuluessa (vaihteluväli: 2–4 tuntia). Massatasapainoa koskevan ihmisillä tehdyn tutkimuksen perusteella fedratinibin oraalisen imeytymisen arvioidaan olevan noin 63–77‑prosenttista.

Vähärasvainen, vähäkalorinen (yhteensä 162 kilokaloria: 6 % rasvasta, 78 % hiilihydraateista ja 16 % proteiinista) tai rasvapitoinen, kaloripitoinen (yhteensä 815 kilokaloria: 52 % rasvasta, 33 % hiilihydraateista ja 15 % proteiinista) ateria lisäsi 500 mg:n fedratinibikerta-annoksen AUCinf‑arvoa enintään 24 % ja Cmax‑pitoisuutta enintään 14 %. Näin ollen fedratinibi voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa, koska ruoan ei havaittu vaikuttavan kliinisesti merkittävällä tavalla fedratinibin farmakokinetiikkaan. Rasvapitoisen aterian kanssa ottaminen voi vähentää pahoinvoinnin ja oksentelun esiintyvyyttä. Fedratinibi on näin ollen suositeltavaa ottaa ruoan kanssa.

Jakautuminen

Fedratinibin keskimääräinen ilmeinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa on 1 770 l myelofibroosia sairastavilla potilailla annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa. Tämä viittaa laajaan kudoksiin jakautumiseen. Fedratinibi sitoutuu noin 95‑prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin, enimmäkseen α1‑happamaan glykoproteiiniin.

Biotransformaatio

Useat CYP‑entsyymit metaboloivat fedratinibia in vitro. Eniten sitä metaboloi CYP3A4 ja vähäisemmässä määrin CYP2C19 ja flaviinia sisältävät mono‑oksigenaasit (FMOt).

Fedratinibi oli vallitseva yhdiste (noin 80 % plasman radioaktiivisuudesta) systeemisessä verenkierrossa radioleimatun fedratinibin suun kautta annon jälkeen. Mikään metaboliiteista ei vastannut yli 10 %:sta kanta-aineeseen liittyvästä kokonaisaltistuksesta plasmassa.

Eliminaatio

Yhden suun kautta annetun radioleimatun fedratinibin kerta‑annoksen jälkeen eliminaatio tapahtui pääasiassa metabolian kautta. Noin 77 % radioaktiivisuudesta erittyi ulosteeseen ja vain noin 5 % erittyi virtsaan. Muuttumaton kanta-aine oli merkittävä komponentti in excreta vastaten keskimäärin noin 23 %:sta annoksesta ulosteessa ja 3 %:sta annoksesta virtsassa.

Fedratinibin farmakokinetiikan tunnuspiirteinä ovat kaksivaiheinen dispositio, efektiivinen 41 tunnin pituinen puoliintumisaika, noin 114 tunnin pituinen terminaalinen puoliintumisaika ja näennäinen puhdistuma 13 l/h (CL/F) (CV% 51) myelofibroosia sairastavilla potilailla.

Erityiset potilasryhmät

Ikä, kehonpaino, sukupuoli ja rotu

452 potilaalta peräisin olevien kumulatiivisten tietojen populaatiofarmakokineettisessä analyysissa ei havaittu kliinisesti merkittävää vaikutusta fedratinibin farmakokinetiikkaan iän osalta (analyysi sisälsi 170 potilasta, joiden ikä oli 65–74 vuotta; 54 potilasta, joiden ikä oli 75–84 vuotta ja 4 potilasta, joiden ikä oli vähintään 85 vuotta), kehonpainon osalta (40–135 kg), sukupuolen osalta (analyysi sisälsi 249 miestä ja 203 naista) eikä rodun osalta (analyysi sisälsi 399 valkoista, 7 mustaa, 44 aasialaista ja 2 muuta rotua edustavaa).

Munuaisten vajaatoiminta

Fedratinibin 300 mg:n kerta‑annoksen jälkeen fedratinibin AUCinf‑arvo suureni 1,5‑kertaiseksi tutkittavilla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (CLcr 30 ml/min – 59 ml/min Cockroft–Gaultin kaavan perusteella) ja 1,9‑kertaiseksi tutkittavilla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLcr 15 ml/min – 29 ml/min Cockroft–Gaultin kaavan perusteella), verrattuna tutkittaviin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia (CLcr ≥ 90 ml/min Cockroft–Gaultin kaavan perusteella).

452 potilaalta peräisin olevien kumulatiivisten tietojen populaatiofarmakokineettisessä analyysissa lievän munuaisten vajaatoiminnan (määritelmänä 60 ≤ CLcr < 90 ml/min) ei havaittu vaikuttavan kliinisesti merkittävällä tavalla fedratinibin farmakokinetiikkaan.

Maksan vajaatoiminta

Fedratinibin suun kautta annetun 300 mg:n kerta‑annoksen turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa arvioitiin tutkimuksessa tutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaalia ja tutkittavilla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pughin luokka A). Tutkittavilla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta, ei havaittu kliinisesti merkittävää vaikutusta fedratinibin farmakokinetiikkaan verrattuna tutkittaviin, joiden maksan toiminta oli normaalia.

452 potilaalta peräisin olevien kumulatiivisten tietojen populaatiofarmakokineettisessä analyysissa ei havaittu kliinisesti merkittävää vaikutusta fedratinibin farmakokinetiikkaan lievän maksan vajaatoiminnan osalta (määritelmänä kokonaisbilirubiini ≤ viitealueen yläraja ja ASAT‑arvo > viitealueen yläraja tai kokonaisbilirubiini 1–1,5 kertaa viitealueen yläraja ja mikä tahansa ASAT‑arvon suureneminen; n=115) eikä kohtalaisen maksan vajaatoiminnan osalta (määritelmänä kokonaisbilirubiini > 1,5–3 kertaa viitealueen yläraja ja mikä tahansa ASAT‑arvo; n=17).

Fedratinibin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pughin luokka C) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Fedratinibia on arvioitu turvallisuusfarmakologiaa, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja lisääntymistoksisuutta koskevissa tutkimuksissa sekä karsinogeenisuutta koskevassa tutkimuksessa. Fedratinibi ei ollut genotoksinen eikä karsinogeeninen 6 kuukauden ikäisen Tg.rasH2‑transgeenisen hiiren mallissa. Prekliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että kliinisesti merkittävillä annoksilla fedratinibi ei estä tiamiinin kuljetusta ruoansulatuskanavassa eikä aivoissa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Enintään 9 kuukauden pituisissa toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa hiirillä, rotilla ja koirilla pääasiallisia havaittuja toksisuuksia olivat muun muassa luuytimen hypoplasia; sappitiehyeiden hypertrofia, nekroosi ja proliferaatio; imukudoksen atrofia/depleetio; munuaistubulusten degeneraatio/nekroosi; ruoansulatuskanavan tulehdus; luusto‑ ja sydänlihaksen degeneraatio/nekroosi; keuhkon histiosyyttinen infiltraatio; sekä immunosuppression oireet, mukaan lukien keuhkokuume ja/tai absessit. Toistuvaa altistusta koskevien toksikologisuustutkimusten korkeimmat plasma‑altistukset olivat yhteydessä merkittävään toksisuuteen, myös kuolleisuuteen. Ne olivat alle siedettyjen plasma‑altistusten, jotka saavutetaan korkeimmalla suositellulla 400 mg:n annoksella. Tämä viittaa siihen, että ihmiset ovat vähemmän sensitiivisiä fedratinibin toksisuuksille kuin prekliiniset lajit. Kliinisesti merkittävää altistusta ei saavutettu toksikologisissa tutkimuksissa käytetyillä lajeilla, joten näiden tutkimusten arvo fedratinibia koskevien, kliinisesti merkittävien turvallisuustietojen tuottamisessa on rajallinen.

Hedelmällisyys ja varhaisvaiheen alkion kehitys

Fedratinibilla ei ollut vaikutusta kiimakierron parametreihin, parittelun onnistumiseen, hedelmällisyyteen, tiineystiheyteen eikä lisääntymisparametreihin uros- tai naarasrotilla. Altistus (AUC) oli noin 0,10–0,13‑kertaista kliiniseen altistukseen nähden suositellulla annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa. Toistuvan altistuksen toksisuutta koskevassa tutkimuksessa altistustasoilla, jotka vastasivat suunnilleen ihmisen kliinistä altistusta, fedratinibi aiheutti aspermiaa, oligospermiaa ja siementiehyeiden degeneraatiota uroskoirilla (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Alkion ja sikiön kehitys

Tiineille rotille organogeneesin aikana (gestaatiopäivinä 6–17) annettu fedratinibi oli yhteydessä haitallisiin alkioon ja sikiöön kohdistuviin vaikutuksiin, kuten implantaation jälkeiseen keskenmenoon, pienempiin sikiöiden kehonpainoihin ja luuston variaatioihin. Nämä vaikutukset ilmenivät rotilla noin 0,1‑kertaisella altistuksella siihen kliiniseen altistukseen nähden, joka saavutetaan suositellulla ihmisen vuorokausiannoksella 400 mg/vrk. Kaneilla fedratinibi ei aiheuttanut kehitystoksisuutta korkeimmalla testatulla annostasolla (altistus noin 0,08‑kertaista kliiniseen altistukseen nähden suositellulla ihmisen vuorokausiannoksella).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin sisältö

Silikonoitu mikrokiteinen selluloosa (sisältää mikrokiteistä selluloosaa (E460) ja vedetöntä kolloidista piidioksidia (E551)), natriumstearyylifumaraatti.

Kapselin kuori

Liivate (E441), titaanidioksidi (E171), punainen rautaoksidi (E172)

Painomuste

Shellakka (E904), titaanidioksidi (E171), propyleeniglykoli (E1520)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

4 vuotta.

Säilytys

Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Herkkä kosteudelle.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Suurtiheyspolyeteenistä (HDPE) valmistettu purkki, jossa on polypropyleenistä valmistettu turvasuljin ja lämpöinduktiosinetti.

Yksi purkki sisältää 120 kovaa kapselia ja on pakattu pahvikoteloon.

Valmisteen kuvaus:

Punertavan ruskea, läpinäkymätön kapseli, 21,4–22,0 mm (koko 0), jossa on painomerkintä ”FEDR” hattuosassa ja ”100 mg” runko‑osassa valkoisella musteella.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on palautettava apteekkihenkilökunnalle turvallista hävittämistä varten paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ATC-koodi

L01EJ02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

30.11.2023

Yhteystiedot

OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB




09 2512 1244
www.bms.com/fi
medinfo.finland@bms.com