OMVOH injektioneste, liuos, esitäytetty kynä 100 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Omvoh 100 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Yksi esitäytetty kynä sisältää 100 mg mirikitsumabia 1 ml:ssa liuosta.

Mirikitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta‑aine, joka valmistetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa yhdistelmä‑DNA‑tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos (injektioneste)

Omvoh on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean aktiivisen haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoon aikuispotilaille, kun vaste tavanomaiseen tai biologiseen hoitoon on ollut riittämätön tai se on hävinnyt tai hoito on ollut huonosti siedetty.

Valmiste on tarkoitettu käytettäväksi käyttöaiheessa mainitun sairauden diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin ohjauksessa ja seurannassa.

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu käytettäväksi haavaisen paksusuolitulehduksen diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin ohjauksessa ja valvonnassa.

Omvoh 100 mg injektionestettä saa käyttää vain ihon alle annettavaan ylläpitohoitoon.

Annostus

Suositeltu mirikitsumabihoito‑ohjelma koostuu kahdesta osasta.

Induktiohoito

Induktioannos on 300 mg infuusiona laskimoon vähintään 30 minuutin aikana viikoilla 0, 4 ja 8.

(Ks. Omvoh 300 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten ‑valmisteyhteenveto, kohta Annostus ja antotapa.)

Ylläpitohoito

Ylläpitoannos on 200 mg (kaksi esitäytettyä kynää) injektiona ihon alle 4 viikon välein induktiohoidon jälkeen.

Potilaat on arvioitava 12 viikon induktiohoidon jälkeen. Jos hoitovaste on riittävä, siirrytään ylläpitohoitoon. Jos potilas ei ole saavuttanut riittävää terapeuttista hyötyä induktiohoidon viikolla 12, 300 mg:n mirikitsumabiannoksen antoa infuusiona laskimoon voidaan jatkaa viikoilla 12, 16 ja 20 (pidennetty induktiohoito). Jos terapeuttinen hyöty saavutetaan pidennetyllä laskimoon annettavalla hoidolla, potilas voi aloittaa ihon alle annettavan ylläpitohoidon (200 mg mirikitsumabia 4 viikon välein) alkaen viikolta 24. Mirikitsumabihoito on lopetettava, jos potilaalla ei havaita merkkejä pidennetyn induktiohoidon tuottamasta terapeuttisesta hyödystä viikkoon 24 mennessä.

Jos hoitovaste menetetään ylläpitohoidon aikana, potilaalle voidaan antaa 300 mg mirikitsumabia infuusiona laskimoon 4 viikon välein, yhteensä 3 annosta (uusintainduktio). Jos tämä laskimoon annettava lisähoito tuottaa kliinisen hyödyn, potilas voi aloittaa uudelleen 4 viikon välein ihon alle annettavan mirikitsumabin käytön. Toistuvan uusintainduktiohoidon tehoa ja turvallisuutta ei ole arvioitu.

Jos annos unohtuu, potilasta on neuvottava injisoimaan lääke mahdollisimman pian. Tämän jälkeen käyttöä jatketaan 4 viikon välein.

Iäkkäät

Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Hoidosta ≥ 75‑vuotiailla on niukasti tietoa.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Omvoh‑valmistetta ei ole tutkittu kyseisissä potilasryhmissä. Näiden tilojen ei yleisesti odoteta vaikuttavan merkitsevästi monoklonaalisten vasta‑aineiden farmakokinetiikkaan, eikä annosmuutoksia pidetä tarpeellisina (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Omvoh‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa 2 – < 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Ei ole asianmukaista käyttää Omvoh‑valmistetta alle 2 vuoden ikäisille lapsille haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoon.

Antotapa

Vain injektiona ihon alle.

Mahdollisia injektiokohtia ovat vatsan alue, reidet ja olkavarren takaosa. Potilas voi injisoida mirikitsumabin itse, kun häntä on opetettu injisoimaan lääke ihon alle.

Potilaita on neuvottava injisoimaan lääke joka kerta eri kohtaan. Jos annoksen ensimmäinen injektio annettiin esimerkiksi vatsan alueelle, annoksen toinen injektio voidaan antaa toiseen kohtaan vatsan alueella.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Kliinisesti merkittävät aktiiviset infektiot (aktiivinen tuberkuloosi).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyysreaktiot

Kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu yliherkkyysreaktioita. Useimmat olivat lieviä tai keskivaikeita. Vaikeat reaktiot olivat melko harvinaisia (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalle kehittyy vakava yliherkkyysreaktio (mukaan lukien anafylaksi), mirikitsumabin käyttö on lopetettava heti ja asianmukainen hoito on aloitettava.

Infektiot

Mirikitsumabi voi suurentaa vaikean infektion riskiä (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalla on kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio, mirikitsumabihoitoa ei saa aloittaa ennen kuin infektio on parantunut tai hoidettu asianmukaisesti (ks. kohta Vasta-aiheet). Hoidon riskit ja hyödyt on huomioitava ennen mirikitsumabin käytön aloittamista potilaille, joilla on krooninen infektio tai anamneesissa toistuva infektio. Potilaita on kehotettava kääntymään lääkärin puoleen, jos heillä on kliinisesti merkittävän akuutin tai kroonisen infektion oireita tai löydöksiä. Jos potilaalle kehittyy vakava infektio, mirikitsumabihoidon keskeyttämistä infektion paranemiseen asti on harkittava.

Hoitoa edeltävä arviointi tuberkuloosin varalta

Ennen hoidon aloittamista potilaat on arvioitava tuberkuloosi‑infektion varalta. Mirikitsumabia saavia potilaita tulee seurata aktiivisen tuberkuloosin oireiden ja löydösten varalta hoidon aikana ja sen jälkeen. Tuberkuloosilääkitystä on harkittava ennen mirikitsumabihoidon aloittamista potilailla, joilla on aiemmin ollut piilevä tai aktiivinen tuberkuloosi ja joiden riittävästä hoidosta ei voida varmistua.

Maksaentsyymiarvojen suureneminen

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin lääkkeen aiheuttamia maksavaurioita (mukaan lukien yksi Hy's Law -kriteerit täyttävä tapaus) mirikitsumabia saaneilla potilailla. Maksaentsyymi‑ ja bilirubiiniarvot on arvioitava lähtötilanteessa ja kuukausittain induktiohoidon aikana (mukaan lukien mahdollinen pidennetty induktiojakso). Tämän jälkeen maksaentsyymi‑ ja bilirubiiniarvot on arvioitava (1–4 kuukauden välein) tavanomaisen hoitokäytännön ja kliinisen tarpeen mukaan. Jos todetaan alaniiniaminotransferaasi (ALAT)‑ tai aspartaattiaminotransferaasi (ASAT)‑arvon suurenemista ja epäillään lääkkeen aiheuttamaa maksavauriota, mirikitsumabihoito on lopetettava, kunnes kyseinen diagnoosi on suljettu pois.

Rokotukset

Ennen mirikitsumabihoidon aloittamista on harkittava kaikkien puuttuvien asianmukaisten rokotusten antamista ajankohtaisten rokotussuositusten mukaisesti. Elävien rokotteiden antoa mirikitsumabia saaville potilaille on vältettävä. Elävien tai ei‑elävien rokotteiden tuottamasta vasteesta ei ole tietoja.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per 200 mg:n annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Haavaista paksusuolitulehdusta koskevissa tutkimuksissa kortikosteroidien tai peroraalisten immunomodulaattoreiden samanaikainen käyttö ei vaikuttanut mirikitsumabin turvallisuuteen.

Populaatiofarmakokinetiikan tietojen analyysit osoittivat, että 5‑ASA‑valmisteen (5‑aminosalisyylihapon), kortikosteroidien tai peroraalisten immunomodulaattoreiden (atsatiopriini, merkaptopuriini, tioguaniini ja metotreksaatti) samanaikainen anto ei vaikuttanut mirikitsumabin puhdistumaan haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään 10 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

On vain vähän tietoja mirikitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Omvoh-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö mirikitsumabi ihmisen rintamaitoon. Ihmisen IgG:tä tiedetään erittyvän rintamaitoon muutaman päivän ajan synnytyksen jälkeen, minkä jälkeen pitoisuudet pienenevät nopeasti matalalle tasolle. Imeväiseen kohdistuvia riskejä tämän lyhyen ajanjakson aikana ei siis voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Omvoh‑hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Mirikitsumabin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole arvioitu (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Omvoh‑valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat ylähengitystieinfektiot (7,9 %, yleisimmin nasofaryngiitti), päänsärky (3,3 %), ihottuma (1,1 %) ja injektiokohdan reaktiot (8,7 %, ylläpitohoito).

Haittavaikutustaulukko

Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset (taulukko 1) luetellaan MedDRA‑elinjärjestelmäluokittain. Haittavaikutuksen kohdalla mainittava yleisyysluokka perustuu seuraavaan luokitteluun: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 1. Haittavaikutukset

^a Sisältää seuraavat: akuutti sinuiitti, nasofaryngiitti, suunielun vaiva, suu‑nielukipu, faryngiitti, nuha, sinuiitti, tonsilliitti, ylähengitystieinfektio ja virusperäinen ylähengitystieinfektio.

^b Sisältää seuraavat: ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma ja kutiava ihottuma.

^c Ilmoitettu mirikitsumabiylläpitohoitoa koskevassa tutkimuksessa, jossa mirikitsumabi annetaan injektiona ihon alle.

^d Ilmoitettu mirikitsumabi‑induktiohoitoa koskevassa tutkimuksessa, jossa mirikitsumabi annetaan infuusiona laskimoon.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infuusioon liittyvät yliherkkyysreaktiot (LUCENT‑1, viikot 1–12)

Infuusioon liittyviä yliherkkyysreaktioita ilmoitettiin 0,4 %:lla mirikitsumabia saaneista potilaista. Kaikkien infuusioon liittyvien yliherkkyysreaktioiden ilmoitettiin olevan ei‑vakavia.

Injektiokohdan reaktiot (LUCENT‑2, viikot 12–52)

Injektiokohdan reaktioita ilmoitettiin 8,7 %:lla mirikitsumabia saaneista potilaista. Yleisimmät reaktiot olivat injektiokohdan kipu, injektiokohdan reaktio ja injektiokohdan punoitus. Oireiden ilmoitettiin olevan ei‑vakavia, lieviä ja ohimeneviä.

ALAT‑ ja ASAT‑arvojen suureneminen

Ensimmäisten 12 viikon (LUCENT‑1) aikana ALAT‑arvon suurenemista ilmoitettiin 0,4 %:lla mirikitsumabia saaneista potilaista. ASAT‑arvon suurenemista ilmoitettiin 0,5 %:lla mirikitsumabia saaneista potilaista. Kaikki haittavaikutukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita ja ei‑vakavia.

Kun haavaista paksusuolitulehdusta koskevan kliinisen kehitysohjelman kaikkia mirikitsumabihoitovaiheita (lumekontrolloituja ja avoimia [open label] induktio‑ ja ylläpitohoitovaiheita) tarkastellaan yhdessä, mirikitsumabia saaneilla potilailla on esiintynyt ALAT‑arvon suurenemista tasolle ≥ 3 x viitealueen yläraja (ULN) (2,0 %), ≥ 5 x ULN (0,7 %) ja ≥ 10 x ULN (0,2 %) sekä ASAT‑arvon suurenemista tasolle ≥ 3 x ULN (2,1 %), ≥ 5 x ULN (1,1 %) ja ≥ 10 x ULN (0,1 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Osassa tapauksista on havaittu kokonaisbilirubiiniarvon samanaikaista suurenemista.

Immunogeenisuus

12 hoitokuukauden kuluessa enimmillään 23 %:lle mirikitsumabihoitoa saaneista potilaista kehittyi vasta‑aineita lääkkeelle. Useimmiten titterit olivat pienet ja neutralisoivan vaikutuksen koetulokset positiiviset. Noin 2 %:lla mirikitsumabia saaneista tutkittavista havaittiin suurempia vasta‑ainetittereitä, joihin liittyi pienempi seerumin mirikitsumabipitoisuus ja heikompi kliininen vaste. Mirikitsumabille muodostuneiden vasta‑aineiden ja yliherkkyysreaktioiden tai injektiokohdan reaktioiden välillä ei todettu yhteyttä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa enimmillään 2 400 mg:n mirikitsumabiannokset laskimoon ja enimmillään 500 mg:n mirikitsumabiannokset ihon alle eivät aiheuttaneet annosta rajoittavaa toksisuutta. Yliannostustapauksessa potilaan vointia on seurattava haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta ja asianmukainen oireenmukainen hoito on aloitettava viipymättä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunosuppressantit, interleukiinin estäjät, ATC‑koodi: L04AC24

Vaikutusmekanismi

Mirikitsumabi on humanisoitu IgG4‑tyypin monoklonaalinen anti‑interleukiini‑23 (anti‑IL‑23) ‑vasta‑aine, joka sitoutuu selektiivisesti ihmisen IL‑23‑sytokiinin p19‑alayksikköön ja estää sen vuorovaikutusta IL‑23‑reseptorin kanssa.

IL‑23, joka on regulatorinen sytokiini, vaikuttaa T‑solujen alaryhmien (esim. Th17‑ ja Tc17‑solujen) ja luontaisten immuunisolujen alaryhmien erilaistumiseen, kasvuun ja eloonjäämiseen. Kyseiset solut ovat tulehduksellisten sairauksien kehittymiseen myötävaikuttavien efektorisytokiinien (mm. IL‑17A, IL‑17F ja IL‑22) lähteitä. Ihmisillä IL‑23:n selektiivisen eston on osoitettu normalisoivan kyseisten sytokiinien tuotantoa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Haavaista paksusuolitulehdusta koskeneissa vaiheen 3 tutkimuksissa mitattiin tulehdusmerkkiaineita. Kun mirikitsumabia annettiin induktiovaiheessa laskimoon 4 viikon välein, ulosteen kalprotektiinin ja C‑reaktiivisen proteiinin pitoisuus pieneni merkitsevästi lähtötilanteesta viikkoon 12 mennessä. Kun mirikitsumabia annettiin ylläpitovaiheessa ihon alle 4 viikon välein, merkitsevästi pienentyneet ulosteen kalprotektiinin ja C‑reaktiivisen proteiinin pitoisuudet säilyivät viikkoon 40 asti.

Kliininen teho ja turvallisuus

Mirikitsumabin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa aikuispotilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea aktiivinen haavainen paksusuolitulehdus. Tutkimuksiin otetuilla potilailla haavaisen paksusuolitulehduksen diagnoosi oli vahvistettu vähintään 3 kuukautta aiemmin ja tauti oli keskivaikea tai vaikea ja aktiivinen, kun määritelmänä käytettiin muunnellun Mayo‑pisteytyksen pistemäärää 4–9 (mukaan lukien Mayo‑endoskopiaosion pistemäärä ≥ 2). Potilailla oli oltava anamneesissa epäonnistunut hoito (vasteen menetys, riittämätön vaste tai huono sieto) kortikosteroideilla, immunomodulaattoreilla (6‑merkaptopuriini, atsatiopriini), vähintään yhdellä biologisella lääkkeellä (TNF‑α:n antagonisti ja/tai vedolitsumabi) tai tofasitinibilla.

LUCENT‑1 oli laskimoon annettavaa induktiohoitoa koskeva tutkimus, jossa hoito kesti enintään 12 viikkoa. Sen jälkeen toteutettiin 40 viikon pituinen ihon alle annettavaa ylläpitohoitoa ja sen lopettamisen vaikutusta koskeva, satunnaistettu tutkimus (LUCENT-2). Yhteensä nämä vastasivat vähintään 52 hoitoviikkoa. Ikäkeskiarvo oli 42,5 vuotta. Potilaista 7,8 % oli ≥ 65‑vuotiaita ja 1,0 % ≥ 75‑vuotiaita. 59,8 % oli miehiä ja 40,2 % naisia. 53,2 %:lla oli vaikea aktiivinen tauti (muunnellun Mayo‑pisteytyksen pistemäärä 7–9).

LUCENT‑1‑ ja LUCENT‑2‑tutkimusten esitellyt tehotulokset perustuivat endoskooppisten ja histologisten tulosten keskitettyyn arviointiin.

LUCENT‑1

LUCENT‑1‑tutkimuksessa ensisijainen tehopopulaatio koostui 1 162 potilaasta. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 3:1 saamaan 300 mg:n annos mirikitsumabia infuusiona laskimoon tai lumetta viikolla 0, viikolla 4 ja viikolla 8. Induktiohoitotutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden tutkittavien osuus, jotka saavuttivat viikolla 12 kliinisen remission (muunneltu Mayo‑pisteytys [MMS, modified Mayo score]; määritelmä: ulostustiheyden [SF, stool frequency] osapistemäärä = 0 tai 1 ja ≥ 1 pisteen vähenemä lähtötilanteesta, peräsuoliverenvuodon [RB, rectal bleeding] osapistemäärä = 0 ja endoskooppinen osapistemäärä [ES, endoscopic subscore] = 0 tai 1 [pois lukien kosketusverenvuoto]).

Tutkimuksiin osallistuneet potilaat olivat voineet saada samanaikaisesti muita hoitoja, mm. aminosalisylaatteja (74,3 %), immunomodulaattoreita (24,1 %; esim. atsatiopriini, 6‑merkaptopuriini tai metotreksaatti) tai peroraalisia kortikosteroideja (39,9 %; enintään 20 mg:n vuorokausiannos prednisonia tai vastaava hoito), vakaana annoksena ennen induktiovaihetta ja induktiovaiheen aikana. Tutkimussuunnitelman mukainen peroraalinen kortikosteroidihoito purettiin induktiovaiheen jälkeen.

Ensisijaisesta tehopopulaatiosta 57,1 % ei ollut saanut aiemmin biologista hoitoa eikä tofasitinibia. Potilaista 41,2 %:lla biologinen hoito tai tofasitinibihoito oli epäonnistunut. Potilaista 36,3 %:lla vähintään yksi aiempi TNF:n estäjähoito oli epäonnistunut, 18,8 %:lla vedolitsumabihoito oli epäonnistunut ja 3,4 %:lla tofasitinibihoito oli epäonnistunut. 20,1 %:lla oli epäonnistunut useampi kuin yksi biologinen hoito tai tofasitinibihoito. Lisäksi 1,7 % oli saanut aiemmin biologista hoitoa tai tofasitinibihoitoa, mutta hoito ei ollut epäonnistunut.

LUCENT‑1‑tutkimuksessa kliinisen remission saavuttaneiden osuus viikolla 12 oli mirikitsumabiryhmässä merkitsevästi suurempi kuin lumeryhmässä (taulukko 2). Jo viikolla 2 RB‑osapistemäärät olivat pienentyneet enemmän ja SF‑osapistemäärät olivat pienentyneet mirikitsumabia saaneilla potilailla.

Taulukko 2. Yhteenveto LUCENT‑1‑tutkimuksen keskeisistä tehotulosmuuttujista (viikko 12, ellei toisin mainita)

Lyhenteet: i.v. = laskimoon; lv = luottamusväli

*¹ Kliininen remissio perustuu muunneltuun Mayo‑pisteytykseen (MMS) ja määritellään seuraavasti: ulostustiheyden (SF) osapistemäärä = 0 tai 1 ja ≥ 1 pisteen vähenemä lähtötilanteesta, peräsuoliverenvuodon (RB) osapistemäärä = 0 ja endoskooppinen osapistemäärä (ES) = 0 tai 1 (pois lukien kosketusverenvuoto).

*² Kliininen remissio (vaihtoehtoinen määritelmä) perustuu muunneltuun Mayo‑pisteytykseen (MMS) ja määritellään seuraavasti: ulostustiheyden (SF) osapistemäärä = 0 tai 1, peräsuoliverenvuodon (RB) osapistemäärä = 0 ja endoskooppinen osapistemäärä (ES) = 0 tai 1 (pois lukien kosketusverenvuoto).

*³ Kliininen vaste perustuu MMS‑pisteytykseen ja määritellään seuraavasti: MMS‑pistemäärän pienenemä ≥ 2 pisteellä ja ≥ 30 %:n pienenemä lähtötilanteesta sekä RB‑osapistemäärän pienenemä ≥ 1 pisteellä lähtötilanteesta tai RB‑pistemäärä 0 tai 1.

*⁴ Endoskooppisen kohentumisen määritelmä: ES = 0 tai 1 (pois lukien kosketusverenvuoto).

*⁵ Oireiden remission määritelmä: SF = 0 tai SF = 1 + ≥ 1 pisteen vähenemä lähtötilanteesta ja RB = 0.

*⁶ Histologis‑endoskooppinen limakalvon tilan kohentuminen määriteltiin seuraavien kahden kriteerin täyttymiseksi: 1) Histologinen kohentuminen. Määritelmä: Geboesin pisteytys, jossa neutrofiilien infiltraatio < 5 %:ssa kryptista, ei kryptojen tuhoutumista, eikä eroosiota, haavaumia tai granulaatiokudosta. 2) Endoskooppinen kohentuminen. Määritelmä: ES = 0 tai 1 (pois lukien kosketusverenvuoto).

*⁷ Ulostamispakkoa kuvaavan numeerisen luokitusasteikon (Numeric Rating Scale) pistemäärän muutos lähtötilanteesta.

a) Lisäksi 5 lumetta saanutta potilasta ja 15 mirikitsumabia saanutta potilasta oli saanut aiemmin biologista lääkettä tai JAK:n estäjää, mutta hoito ei ollut epäonnistunut.

b) Vasteen menetys, riittämätön vaste tai huono sieto.

c) p < 0,001.

d) Mirikitsumabia koskevat tulokset alaryhmässä, jonka potilailla vähintään kaksi biologista hoitoa tai JAK:n estäjähoitoa oli epäonnistunut, olivat yhdenmukaiset koko populaation tulosten kanssa.

LUCENT‑2

LUCENT‑2‑tutkimuksessa arvioitiin 544 potilasta 551 potilaasta, joille mirikitsumabi oli tuottanut kliinisen vasteen LUCENT‑1‑tutkimuksessa viikolla 12 (ks. taulukko 2). Potilaat satunnaistettiin uudelleen suhteessa 2:1 saamaan ihon alle annettavana ylläpitohoitona 200 mg mirikitsumabia tai lumetta 4 viikon välein 40 viikon ajan (jolloin induktiohoidon aloittamisesta oli kulunut 52 viikkoa). Ylläpitohoitotutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden tutkittavien osuus, jotka olivat saavuttaneet kliinisen remission (sama määritelmä kuin LUCENT‑1‑tutkimuksessa) viikolla 40. Kortikosteroidihoidon purkamista edellytettiin LUCENT‑2‑tutkimuksessa aloittavilta potilailta, jotka olivat saaneet kortikosteroideja LUCENT‑1‑tutkimuksessa. Kliinisen remission saavuttaneiden osuus viikolla 40 oli mirikitsumabiryhmässä merkitsevästi suurempi kuin lumeryhmässä (ks. taulukko 3).

Taulukko 3. Yhteenveto LUCENT‑2‑tutkimuksen keskeisistä tehotulosmuuttujista (viikko 40; induktiohoidon aloittamisesta kulunut 52 viikkoa)

Lyhenteet: lv = luottamusväli; s.c. = ihon alle

*^{1, 2} Ks. alaviitteet taulukosta 2.

*³ Kliinisessä remissiossa viikolla 40 olevien potilaiden osuus potilaista, jotka olivat kliinisessä remissiossa viikolla 12 (kliinisen remission määritelmä: ulostustiheyden [SF] osapistemäärä = 0 tai SF = 1 ja ≥ 1 pisteen vähenemä induktiohoidon lähtötilanteesta, peräsuoliverenvuodon [RB] osapistemäärä = 0 ja endoskooppinen osapistemäärä [ES] = 0 tai 1 [pois lukien kosketusverenvuoto]).

*⁴ Kortikosteroiditon remissio ilman leikkausta. Määritelmä: kliininen remissio viikolla 40 ja oireiden remissio viikolla 28 eikä kortikosteroideja käytössä viikkoa 40 edeltävien ≥ 12 viikon aikana.

*⁵ Endoskooppisen kohentumisen määritelmä: ES = 0 tai 1 (pois lukien kosketusverenvuoto).

*⁶ Histologis‑endoskooppinen limakalvon remissio määriteltiin seuraavien kahden kriteerin täyttymiseksi: 1) Histologinen remissio. Määritelmä: Geboesin osapistemäärä 0 luokissa 2b (neutrofiilejä lamina propriassa), 3 (neutrofiilejä epiteelissä), 4 (kryptojen tuhoutumista) ja 5 (eroosiota tai haavaumia). 2) Mayo‑pisteytyksen endoskooppinen osapistemäärä 0 tai 1 (pois lukien kosketusverenvuoto).

*⁷ Numeerisen luokitusasteikon (Numeric Rating Scale, NRS) pistemäärä 0 tai 1 potilailla, joilla ulostamispakkoa kuvaava NRS‑pistemäärä lähtötilanteessa ≥ 3 LUCENT‑1‑tutkimuksessa.

*⁸ Ulostamispakkoa kuvaavan NRS‑pistemäärän muutos lähtötilanteesta.

a) Lisäksi 1 lumetta saanutta potilasta ja 8 mirikitsumabia saanutta potilasta oli saanut aiemmin biologista lääkettä tai JAK:n estäjää, mutta hoito ei ollut epäonnistunut.

b) Vasteen menetys, riittämätön vaste tai huono sieto.

c) p < 0,001.

d) Mirikitsumabia koskevat tulokset alaryhmässä, jonka potilailla vähintään kaksi biologista hoitoa tai JAK:n estäjähoitoa oli epäonnistunut, olivat yhdenmukaiset koko populaation tulosten kanssa.

Mirikitsumabin teho‑ ja turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen eri alaryhmissä (ikä, sukupuoli, paino, tautiaktiivisuuden vaikeusaste lähtötilanteessa ja maantieteellinen alue). Efektikoko voi vaihdella.

Viikolla 40 kliinisen vasteen (määritelmä: MMS‑pistemäärän pienenemä ≥ 2 pisteellä ja ≥ 30 %:n pienenemä lähtötilanteesta sekä RB‑osapistemäärän pienenemä ≥ 1 pisteellä lähtötilanteesta tai RB‑pistemäärä 0 tai 1) saavuttaneiden potilaiden osuus oli suurempi mirikitsumabille vasteen saaneiden ja uudelleen mirikitsumabihoitoon satunnaistettujen ryhmässä (80 %) verrattuna mirikitsumabille vasteen saaneiden ja sitten lumehoitoon satunnaistettujen ryhmään (49 %).

Viikolla 24 pidennetylle mirikitsumabi‑induktiohoidolle vasteen saaneet (LUCENT‑2)

Mirikitsumabia saaneista potilaista, jotka eivät olleet saavuttaneet vastetta LUCENT‑1‑tutkimuksen viikolla 12 ja saivat avoimesti (open-label) kolme 300 mg:n lisäannosta mirikitsumabia laskimoon 4 viikon välein, 53,7 % saavutti kliinisen vasteen LUCENT‑2‑tutkimuksen viikolla 12 ja 52,9 % aloitti ylläpitohoitona 200 mg mirikitsumabia ihon alle 4 viikon välein. Kyseisistä potilaista 72,2 % saavutti kliinisen vasteen ja 36,1 % kliinisen remission viikolla 40.

Tehon palautuminen mirikitsumabiylläpitohoidon tuottaman vasteen menettämisen jälkeen (LUCENT‑2)

19 potilasta, jotka menettivät vasteen ensimmäisen kerran (5,2 %) LUCENT‑2‑tutkimuksen viikoilla 12–28, sai avoimesti (open label) 3 annosta varahoitoa eli 300 mg mirikitsumabia laskimoon 4 viikon välein. Potilaista 12 (63,2 %) saavutti oirevasteen ja 7 (36,8 %) saavutti oireiden remission 12 viikon kuluttua.

Endoskooppinen normalisoituminen viikolla 40

Limakalvon endoskooppisen ulkonäön normalisoitumisen määritelmä oli endoskooppinen Mayo‑osapistemäärä 0. LUCENT‑2‑tutkimuksen viikolla 40 endoskooppinen normalisoituminen saavutettiin 81:llä mirikitsumabia saaneella potilaalla 365:stä (22,2 %) ja 24:llä lumeryhmän potilaalla 179:stä (13,4 %).

Histologiset tulokset

Viikolla 12 histologisen kohentumisen saavuttaneiden potilaiden osuus oli mirikitsumabiryhmässä suurempi (39,2 %) kuin lumeryhmässä (20,7 %). Viikolla 40 histologisen remission saavuttaneiden potilaiden osuus oli mirikitsumabiryhmässä suurempi (48,5 %) kuin lumeryhmässä (24,6 %).

Oireiden remission vakaa säilyminen

Oireiden remission vakaan säilymisen määritelmä oli niiden potilaiden osuus, joiden oireet olivat remissiossa vähintään 7 käynnillä 9:stä viikoilla 4–36 sekä viikolla 40, potilaista, joiden oireet olivat remissiossa ja joilla oli kliininen vaste LUCENT‑1‑tutkimuksen viikolla 12. LUCENT‑2‑tutkimuksen viikolla 40 oireiden remission vakaan säilymisen saavuttaneiden potilaiden osuus oli suurempi mirikitsumabia saaneilla (69,7 %) kuin lumetta saaneilla (38,4 %).

Terveyteen liittyvä elämänlaatu

LUCENT‑1‑tutkimuksen viikolla 12 Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ‑kyselylomakkeen (IBDQ) kokonaispistemäärän kliinisesti merkittävät paranemat olivat mirikitsumabia saaneilla potilailla merkitsevästi suurempia (p ≤ 0,001) kuin lumetta saaneilla. IBDQ‑vasteen määritelmä oli IBDQ‑pistemäärän paranema vähintään 16 pisteellä lähtötilanteesta ja IBDQ‑remission määritelmä oli vähintään IBDQ‑pistemäärä 170. LUCENT‑1‑tutkimuksen viikolla 12 IBDQ‑remission saavutti 57,5 % mirikitsumabia saaneista potilaista vs. 39,8 % lumetta saaneista (p < 0,001) ja IBDQ‑vasteen 72,7 % mirikitsumabia saaneista vs. 55,8 % lumetta saaneista. LUCENT‑2‑tutkimuksen viikolla 40 IBDQ‑remission säilymisen saavutti 72,3 % mirikitsumabia saaneista potilaista vs. 43,0 % lumetta saaneista ja IBDQ‑vasteen 79,2 % mirikitsumabia saaneista vs. 49,2 % lumetta saaneista.

Potilaiden raportoimat hoitotulokset

LUCENT‑1‑tutkimuksessa mirikitsumabia saaneilla potilailla havaittiin ulostamispakon (bowel urgency) vaikeusasteen lievittymistä jo viikolla 2. Mirikitsumabia saanet potilaat saavuttivat merkitsevän ulostamispakkoa koskevan remission verrattuna lumeryhmän potilaisiin viikolla 12 LUCENT‑1‑tutkimuksessa (22,1 % vs. 12,3 %) ja viikolla 40 LUCENT‑2‑tutkimuksessa (42,9 % vs. 25 %). Mirikitsumabia saaneilla potilailla väsymys väheni merkitsevästi jo LUCENT‑1‑tutkimuksen viikolla 2, ja kohentunut tilanne säilyi LUCENT‑2‑tutkimuksen viikolle 40. Myös vatsakipu väheni merkitsevästi enemmän jo viikolla 4.

Sairaalahoidot ja haavaiseen paksusuolitulehdukseen liittyvät leikkaukset

LUCENT‑1‑tutkimuksen viikkoon 12 mennessä haavaisen paksusuolitulehduksen takia sairaalahoitoa saaneiden potilaiden osuus oli mirikitsumabiryhmässä 0,3 % (3/868) ja lumeryhmässä 3,4 % (10/294). Haavaiseen paksusuolitulehdukseen liittyviä leikkauksia ilmoitettiin 0,3 %:lla (3/868) mirikitsumabiryhmän potilaista ja 0,7 %:lla (2/294) lumeryhmän potilaista. LUCENT‑2‑tutkimuksen mirikitsumabiryhmässä ei ollut haavaiseen paksusuolitulehdukseen liittyviä sairaalahoitoja tai leikkauksia.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Omvoh‑valmisteen käytöstä haavaisen paksusuolitulehduksen hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Seerumin mirikitsumabipitoisuudessa ei tapahtunut selvää kumulaatiota ajan myötä, kun mirikitsumabia annettiin ihon alle 4 viikon välein.

Haavaista paksusuolitulehdusta sairastaville potilaille annetun induktiohoidon (300 mg infuusiona laskimoon 4 viikon välein) jälkeen C_max‑keskiarvo (variaatiokerroin [CV %]) oli 99,7 (22,7) mikrog/ml ja pitoisuus‑aikakäyrän alle jäävän pinta‑alan (AUC) keskiarvo (CV %) oli 538 (34,4) mikrog*vrk/ml. Ylläpitohoidon (200 mg injektiona ihon alle 4 viikon välein) jälkeen C_max‑keskiarvo (CV %) oli 10,1 (52,1) mikrog/ml ja AUC‑keskiarvo (CV %) oli 160 (57,6) mikrog*vrk/ml.

Imeytyminen

Kun mirikitsumabia annettiin ihon alle, huippupitoisuudet seerumissa saavutettiin 2–3 vuorokauden kuluttua annosta ja arvioitu absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli 44 %.

Injektiokohdan sijainti ei vaikuttanut merkitsevästi mirikitsumabin imeytymiseen.

Jakautuminen

Keskimääräinen kokonaisjakautumistilavuus oli 4,83 l.

Biotransformaatio

Mirikitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen IgG4‑vasta‑aine ja hajoaa todennäköisesti pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi kataboliareittien välityksellä samaan tapaan kuin endogeeninen IgG.

Eliminaatio

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla keskimääräinen näennäinen puhdistuma oli 0,0229 l/h ja keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika noin 9,3 vuorokautta. Puhdistuma ei riipu annoksesta.

Suhde annokseen

Mirikitsumabin farmakokinetiikka oli lineaarinen ja altistus suureni suhteessa annokseen annosalueella 5–2 400 mg infuusiona laskimoon annettuna ja annosalueella 120–400 mg injektiona ihon alle annettuna haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla ja terveillä tutkittavilla.

Erityisryhmät

Populaatiofarmakokinetiikan analyysi osoitti, että iällä, sukupuolella, painolla tai etnisellä taustalla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta mirikitsumabin farmakokinetiikkaan (ks. myös kohta Haittavaikutukset, Immunogeenisuus). 1 362 tutkittavasta, jotka sairastivat haavaista paksusuolitulehdusta ja jotka altistuivat mirikitsumabille vaiheen 2 ja vaiheen 3 tutkimuksissa, 99 potilasta (7,3 %) oli vähintään 65‑vuotiaita ja 11 potilasta (0,8 %) vähintään 75‑vuotiaita.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Munuaisten ja maksan vajaatoiminnan vaikutusta mirikitsumabin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu spesifisissä kliinisfarmakologisissa tutkimuksissa. Populaatiofarmakokinetiikan analyysi osoitti, että kreatiniinipuhdistuma (vaihteluväli 36,2–291 ml/min) tai kokonaisbilirubiini (vaihteluväli 1,5–29 mikromol/l) ei vaikuttanut mirikitsumabin farmakokinetiikkaan.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta sekä lisääntymis‑ ja kehitystoksisuutta koskeviin konventionaalisiin tutkimuksiin perustuvat ei-kliiniset tiedot eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Karsinogeneesi/mutageneesi

Mirikitsumabin karsinogeenisuutta ja mutageenisuutta ei ole arvioitu ei‑kliinisissä tutkimuksissa.

Hedelmällisyyden heikentyminen

Lisääntymiselinten painoon tai histopatologiaan kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu sukukypsillä jaavanmakakeilla, jotka saivat mirikitsumabia kerran viikossa 26 viikon ajan annoksella 100 mg/kg (vähintään 30‑kertainen annos verrattuna ihmisen ylläpitoannokseen).

Natriumsitraattidihydraatti

Vedetön sitruunahappo

Natriumkloridi

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Ei oleellinen.

2 vuotta.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Omvoh‑valmistetta voidaan säilyttää muualla kuin jääkaapissa (enintään 30 °C:ssa) enintään 2 viikkoa.

Jos tämä lämpötila tai aika ylittyy, Omvoh on hävitettävä.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

OMVOH injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
100 mg 2 kpl (1 ml (100 mg/ml)) (1496,57 €)

PF-selosteen tieto

Omvoh 100 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

1 ml liuosta tyypin I kirkkaassa lasiruiskussa.

Ruisku on pakattu kertakäyttöiseen, yhtä käyttökertaa varten tarkoitettuun kynään, jossa on bromobutyylikumimäntä.

Pakkauskoot: 2, 4 tai 6 esitäytettyä kynää.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on kirkas ja väritön tai hieman kellertävä liuos, jonka pH on noin 5,5 ja osmolaarisuus noin 300 mOsm/l.

Vain yhtä käyttökertaa varten. Omvoh‑valmistetta ei saa käyttää, jos siinä on hiukkasia tai jos liuos on sameaa ja/tai selvästi ruskeaa.

Älä käytä Omvoh‑valmistetta, jos se on päässyt jäätymään.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

OMVOH injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
100 mg 2 kpl

• Ei korvausta.

L04AC24

22.12.2023