EYLEA injektioneste, liuos 114,3 mg/ml, injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 114,3 mg/ml

1 ml injektionestettä, liuosta, sisältää 114,3 mg afliberseptiä*.

Eylea 114,3 mg/ml injektioneste, liuos

Yksi injektiopullo sisältää 30,1 mg afliberseptiä 0,263 ml:ssä injektionestettä. Tästä saadaan annettavaksi yksi 0,07 ml:n annos, jossa on 8 mg afliberseptiä.

Eylea 114,3 mg/ml injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 21 mg afliberseptiä 0,184 ml:ssä injektionestettä. Tästä saadaan annettavaksi yksi 0,07 ml:n annos, jossa on 8 mg afliberseptiä.

* Aflibersepti on fuusioproteiini, joka sisältää osia ihmisen verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF) reseptoreiden 1 ja 2 solunulkoisista domeeneista yhdistettynä ihmisen IgG1:n Fc-osaan. Se on tuotettu kiinanhamsterin munasarja (CHO) K1-soluissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos (injektio)

Eylea on tarkoitettu aikuisille

• neovaskulaarisen (kostean) silmänpohjan ikärappeuman (AMD) hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka)
• diabeettisesta makulaturvotuksesta (DME) johtuvan näön heikkenemisen hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka)

Valmistetta saa antaa lääkäri, jolla on kokemusta lasiaiseen annettavista injektioista.

Eylea-valmistetta saa antaa lääkäri, jolla on kokemusta lasiaiseen annettavista injektioista.

Annostus

Suositeltu annos on 8 mg afliberseptiä, joka vastaa 0,07 ml:aa liuosta. Annostus on samanlainen kostean silmänpohjan ikärappeuman ja diabeettisen makulaturvotuksen hoidossa. 8 mg:n annos edellyttää Eylea 114,3 mg/ml ‑valmisteen käyttämistä.

Eylea-hoito aloitetaan antamalla yksi injektio kuukaudessa kolmen kuukauden ajan. Tämän jälkeen injektioväliä voidaan pidentää neljään kuukauteen lääkärin arvion ja näkö- ja/tai anatomiavasteiden perusteella. Hoitoväliä voidaan pidentää edelleen enintään viiteen kuukauteen, kuten treat-and-extend-hoito-ohjelmassa, näkö- ja/tai anatomiavasteiden ollessa vakaita (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jos näkö- ja/tai anatomiavasteet huonontuvat, tulee hoitovälejä vastaavasti lyhentää lääkärin arvion mukaisesti. Ylläpitovaiheessa hoitoväli on vähintään 2 kuukautta.

Eylea-valmisteen kuukausittaisia 8 mg:n annoksia ei ole tutkittu kolmea peräkkäistä annosta pidempään.

Seurantakäyntien tiheyden on perustuttava potilaan tilaan ja lääkärin arvioon. Katso kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet tapahtumat, joiden perusteella hoito on syytä keskeyttää.

Erityisryhmät

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Erityisiä tutkimuksia ei ole tehty potilaille, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Saatavilla olevat tiedot eivät viittaa tarpeeseen muuttaa näiden potilaiden Eylea-annosta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät

Saatavilla olevat tiedot eivät viittaa tarpeeseen muuttaa näiden potilaiden Eylea-annosta.

Pediatriset potilaat

Eylea 114,3 mg/ml -valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Ei ole asianmukaista käyttää Eylea 114,3 mg/ml -valmistetta pediatrisille potilaille neovaskulaarisen (kostean) silmänpohjan ikärappeuman tai diabeettisen makulaturvotuksen hoitoon.

Antotapa

Eylea on tarkoitettu vain silmän lasiaiseen injektoitavaksi.

Lasiaiseen annettavat injektiot on annettava lääketieteellisten standardien sekä soveltuvien ohjeiden mukaisesti. Injektiot saa antaa lääkäri, jolla on kokemusta lasiaiseen annettavista injektioista. Yleisesti ottaen on varmistettava riittävä puudutus ja aseptiikka, mukaan lukien topikaalinen laajakirjoinen mikrobisidi (esim. jodattu povidoni silmää ympäröivälle iholle, silmäluomelle ja silmän pinnalle). On suositeltavaa käyttää kirurgian edellyttämää käsien desinfiointia, steriilejä käsineitä, steriiliä liinaa ja steriiliä luomenlevitintä (tai vastaavaa).

Injektioneula pistetään 3,5–4,0 mm limbuksesta posteriorisesti lasiaiseen, vältetään horisontaalista meridiaania ja tähdätään silmämunan keskikohtaan ja annettava 0,07 ml:n määrä injisoidaan. Kovakalvon pistoskohtaa vaihdetaan seuraavissa injektioissa.

Potilaita on seurattava silmänpaineen kohoamisen varalta välittömästi lasiaisinjektion jälkeen. Sopiva seuranta voi sisältää näköhermon pään perfuusion tarkistuksen tai tonometrian. Steriilejä parasenteesivälineitä on tarvittaessa oltava saatavilla.

Lasiaisinjektion jälkeen potilaita on neuvottava viipymättä ilmoittamaan kaikista endoftalmiittiin viittaavista oireista (esim. silmäkipu, silmän punoitus, valoherkkyys, näön sumeneminen).

Yhtä injektiopulloa tai esitäytettyä ruiskua saa käyttää vain yhden silmän hoitamiseen.
Injektion jälkeen hävitä käyttämätön valmiste tai jäte paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen käsittelystä ennen lääkkeen antoa.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Silmän tai silmänympärysalueen infektio.
• Aktiivinen vakava silmänsisäinen inflammaatio.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Lasiaisinjektioihin liittyvät reaktiot

Lasiaisinjektioihin, Eylea-injektiot mukaan lukien, on liittynyt endoftalmiittia, silmänsisäisiä tulehdusreaktioita, verkkokalvon irtaumia, verkkokalvon repeämiä ja traumaperäistä kaihia (ks. kohta Haittavaikutukset). Oikeanlaisia aseptisia injektointitekniikoita on aina käytettävä injektoitaessa Eylea-valmistetta. Potilaita on kehotettava ilmoittamaan viipymättä kaikista endoftalmiittiin tai yllä mainittuihin tapahtumiin viittaavista oireista.

Silmänpaineen kohoaminen

Ohimenevää silmänpaineen kohoamista on havaittu 60 minuutin sisällä lasiaiseen annetusta injektiosta, myös Eylea-valmisteen yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Siksi sekä silmänpainetta että näköhermon pään perfuusiota on seurattava ja hoidettava asianmukaisesti. Erityistä varovaisuutta tarvitaan sellaisten potilaiden kohdalla, joilla on huonosti hallinnassa oleva glaukooma (Eylea-valmistetta ei saa injektoida, kun silmänpaine on ≥ 30 mmHg).

Immunogeenisuus

Afliberseptin käyttöön voi liittyä immunogeenisuutta, koska kyseessä on terapeuttinen proteiini (ks. kohta Farmakodynamiikka). Potilaita on kehotettava ilmoittamaan, mikäli heillä ilmenee silmänsisäisen tulehduksen oireita kuten kipua, valonarkuutta tai punoitusta, mikä voi olla yliherkkyydestä johtuva kliininen oire.

Systeemiset vaikutukset

Systeemisiä haittatapahtumia, mukaan lukien silmän ulkopuolisia verenvuotoja ja valtimoiden tromboemboliatapahtumia, on raportoitu verisuonikasvutekijän (VEGF) estäjien lasiaisinjektioiden jälkeen, ja on teoreettinen mahdollisuus, että ne liittyvät VEGF-estoon (ks. kohta Haittavaikutukset).
Sellaisten potilaiden hoidon turvallisuudesta, jotka sairastavat kosteaa silmänpohjan ikärappeumaa tai diabeettista makulaturvotusta, joilla lisäksi on aiemmin ollut aivohalvaus tai ohimeneviä iskeemisiä kohtauksia tai sydäninfarkti edeltävien kuuden kuukauden aikana, on vain vähän tietoa. Näiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta.

Molemminpuolinen hoito

Molempiin silmiin samanaikaisesti annettavan Eylea 114,3 mg/ml -hoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu (ks. kohta Farmakodynamiikka). Jos molemminpuolinen hoito toteutetaan samanaikaisesti, systeeminen altistus voi kasvaa, mikä voi lisätä systeemisten haittavaikutusten riskiä.

Muiden anti-VEGF-hoitojen samanaikainen käyttö

Saatavilla on vain rajallisesti tietoa Eylea-valmisteen käytöstä muiden anti-VEGF-valmisteiden kanssa (systeeminen tai paikallinen).

Hoidon antamatta jättäminen

Hoitoa ei saa antaa seuraavissa tapauksissa:

• paras korjattu näöntarkkuus (BCVA) on laskenut ≥ 30 kirjainta verrattuna edelliseen näöntarkkuuden mittaamiseen
• repeytymisestä johtuva verkkokalvon irtauma tai 3. tai 4. asteen makulareikiä
• verkkokalvon repeytyminen
• verkkokalvon alainen verenvuoto keskeisen näön alueella tai jos verenvuodon laajuus on ≥ 50 % leesion kokonaispinta-alasta
• silmäleikkaus suoritettu edellisten 28 vuorokauden sisällä tai suunnitteilla seuraavien 28 vuorokauden sisällä.

Verkkokalvon pigmenttiepiteelin repeytymä

Kostean silmänpohjan ikärappeuman anti-VEGF-hoidon jälkeen verkkokalvon pigmenttiepiteelin repeytymän kehittymiseen liittyviä riskitekijöitä ovat laaja ja/tai korkea verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoaminen. Aloitettaessa afliberseptihoitoa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on näitä verkkokalvon pigmenttiepiteelin repeytymien riskitekijöitä.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 4 kuukautta viimeisen lasiaiseen annettavan Eylea 114,3 mg/ml ‑injektion jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Potilasryhmät, joista on rajallisesti tietoa

Eylea-hoidosta diabeetikoilla, joiden HbA1c on yli 12 % tai jotka sairastavat proliferatiivista diabeettista retinopatiaa, on vain rajallisesti tietoa.
Eylea-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on aktiivisia systeemisiä tulehduksia, eikä potilailla, joilla on samanaikaisesti silmäsairauksia, kuten verkkokalvon irtauma tai makulareikä. Eylea-hoidosta ei myöskään ole kokemusta diabeetikoilla, joiden verenpaine ei ole hoitotasapainossa. Tällaisten potilaiden hoidossa lääkärin on otettava huomioon tietojen puutteellisuus.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 4 kuukautta viimeisen lasiaiseen annettavan Eylea 114,3 mg/ml -injektion jälkeen.

Raskaus

Tietoja Eylea 114,3 mg/ml -valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille on rajoitetusti.
Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Eylea 114,3 mg/ml -valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei mahdollinen hyöty ole sikiölle aiheutuvaa mahdollista riskiä suurempi.

Imetys

Hyvin niukkojen ihmisistä saatujen tietojen perusteella aflibersepti saattaa erittyä ihmisen äidinmaitoon vähäisissä määrin. Aflibersepti on suuri proteiinimolekyyli, ja vauvaan imetyksen yhteydessä imeytyvän lääkkeen määrän odotetaan olevan vähäinen. Afliberseptin vaikutuksia imetettävään vauvaan ei tunneta.
Varotoimena imetystä ei suositella Eylea 114,3 mg/ml -valmisteen käytön aikana.

Hedelmällisyys

Ihmisen hedelmällisyyttä koskevia tietoja ei ole saatavilla. Eläinkokeet suurella systeemisellä altistuksella viittaavat siihen, että aflibersepti saattaa heikentää miesten ja naisten hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Eylea-injektiolla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn johtuen lasiaiseen annetun injektion tai injektioon liittyvien silmätutkimusten aiheuttamista väliaikaisista näköhäiriöistä. Potilaat eivät saa ajaa tai käyttää koneita, ennen kuin heidän näkökykynsä on palautunut riittävästi.

Yhteenveto turvallisuudesta

Vakavia haittavaikutuksia olivat kaihi (8,2 %), verkkokalvoverenvuoto (3,6 %), silmänpaineen kohoaminen (2,8 %), lasiaisverenvuoro (1,2 %), subkapsulaarinen kaihi (0,9 %), tumakaihi (0,6 %), verkkokalvon irtauma (0,6 %) ja verkkokalvon repeämä (0,5 %).

Yleisimpiä haittavaikutuksia (Eylea 114,3 mg/ml -valmisteella hoidetuista potilaista) olivat kaihi (8,2 %), näöntarkkuuden heikkeneminen (4,4 %), lasiaiskellujat (4,0 %), sidekalvon verenvuoto (3,8 %), lasiaisirtauma (3,7 %), verkkokalvon verenvuoto (3,6 %), kohonnut silmänpaine (2,8 %) ja silmäkipu (2,0 %).

Kolmessa kliinisessä tutkimuksessa todettu turvallisuusprofiili oli samankaltainen Eylea 114,3 mg/ml -hoitoa saaneilla (N = 1 217) ja Eylea 40 mg/ml -hoitoa saaneilla potilailla (N = 556) sekä kosteaa silmänpohjan ikärappeumaa ja diabeettista makulaturvotusta sairastavilla potilailla.

Haittavaikutustaulukko

Kolmessa vaiheen II/III kliinisessä tutkimuksessa (CANDELA, PULSAR, PHOTON) turvallisuusryhmän muodosti 1 217 potilasta, jotka saivat Eylea 114,3 mg/ml -hoitoa.
Alla kuvatut turvallisuustiedot sisältävät kaikki sellaiset haittavaikutukset, joilla oli kohtuullinen mahdollisuus syy-seuraus-suhteesta injektointitoimenpiteeseen tai lääkevalmisteen käyttöön.

Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokan ja esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Todetut haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Kaikki vaiheen II/III tutkimuksissa kosteaa silmänpohjan ikärappeumaa ja diabeettista makulaturvotusta sairastavilla, Eylea 114,3 mg/ml -hoitoa saaneilla potilailla raportoidut hoidosta johtuvat haittavaikutukset

* Raportoituun yliherkkyyteen liittyi ihottumaa, kutinaa ja nokkosihottumaa.

Seuraavia Eylea 40 mg/ml -valmisteen käytön yhteydessä esiintyneitä haittavaikutuksia odotetaan esiintyvän myös Eylea 114,3 mg/ml -valmisteen käytön yhteydessä, mutta niitä ei ole raportoitu Eylea 114,3 mg/ml -valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa: epänormaali tunne silmässä, sarveiskalvon epiteelin vaurio, etukammion punoitus, endoftalmiitti, sokeutuminen, traumaperäinen kaihi, silmän etukammion märkäsakka, vaikeat anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista

Valmisteluokkaan liittyvät haittavaikutukset

Valtimon tromboemboliatapahtumat ovat haittavaikutuksia, jotka mahdollisesti liittyvät systeemiseen verisuonikasvutekijän (VEGF) estoon. Verisuonikasvutekijän estäjien lasiaisen sisäisen käytön jälkeen on olemassa teoreettinen riski valtimon tromboemboliatapahtumiin, mukaan lukien aivohalvaus ja sydäninfarkti. Afliberseptin kliinisissä tutkimuksissa todettiin matala insidenssi valtimoiden tromboembolisten tapahtumien suhteen kosteaa silmänpohjan ikärappeumaa ja diabeettista makulaturvotusta sairastavilla potilailla. Eri käyttöaiheissa ei todettu merkittävää eroa Eylea 114,3 mg/ml -valmistetta saaneiden ryhmien ja Eylea 40 mg/ml -valmistetta saaneiden vertailuryhmien välillä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus ja suuri injektiomäärä voivat nostaa silmänpainetta. Siksi yliannostustapauksissa silmänpainetta on seurattava ja hoitavan lääkärin suosituksen mukaan aloitettava sopiva hoito (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: silmälääkkeet/antineovaskularisaatioaineet, ATC-koodi: S01LA05

Aflibersepti on rekombinantti fuusioproteiini, joka sisältää osia ihmisen VEGF-reseptorien 1 ja 2 solunulkoisista domeeneista yhdistettynä ihmisen IgG1:n Fc-osaan.

Aflibersepti on tuotettu kiinanhamsterin munasarja (CHO) K1-soluissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Vaikutusmekanismi

Verisuonikasvutekijä A (VEGF-A) ja plasentaalinen kasvutekijä (PlGF) kuuluvat angiogeenisiin kasvutekijöihin (VEGF), jotka toimivat endoteelisolujen potentteina mitogeenisinä, kemotaktisina ja vaskulaarista permeabiliteettia lisäävinä tekijöinä. VEGF toimii kahden endoteelisolujen pinnalla esiintyvän reseptorityrosiinikinaasin, VEGFR-1:n ja VEGFR-2:n, välityksellä. PlGF sitoutuu vain VEGFR-1:een, jota esiintyy myös leukosyyttien pinnalla. Jos VEGF-A aktivoi näitä reseptoreita liikaa, se voi aiheuttaa patologista neovaskularisaatiota ja liiallista vaskulaarista permeabiliteettia. PlGF voi aktivoida VEGFR‑1:tä itsenäisesti ja aiheuttaa verkkokalvolla tulehdusvasteen, ja sen määrän tiedetään lisääntyvän patologisissa tiloissa, kuten kosteassa silmänpohjan ikärappeumassa, diabeettisessa retinopatiassa, diabeettisessa makulaturvotuksessa ja verkkokalvon keskuslaskimotukoksessa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Aflibersepti toimii liukoisena syöttireseptorina, joka sitoo VEGF-A:ta ja PlGF:ä suuremmalla affiniteetilla kuin näiden luonnolliset reseptorit, ja siten se estää näihin kuuluvien VEGF-reseptoreiden sitoutumista ja aktivaatiota.

Eläintutkimusten perusteella aflibersepti saattaa estää patologista verisuonten uudismuodostusta ja uudissuonivuotoa monissa eri silmätautimalleissa.

Kostea silmänpohjan ikärappeuma

Kosteaan silmänpohjan ikärappeumaan liittyy patologinen suonikalvon verisuonten uudismuodostus (CNV). Suonikalvon verisuonten uudismuodostuksen (CNV) aiheuttama veren ja nesteen vuoto voi aiheuttaa verkkokalvon turvotusta ja/tai verkkokalvon alaista/sisäistä verenvuotoa, johtaen näöntarkkuuden heikkenemiseen.

12 viikon välein (8Q12) ja 16 viikon välein (8Q16) annetun aflibersepti 114,3 mg/ml ‑valmisteen farmakodynaamiset vaikutukset kuvataan verrattuna 8 viikon välein (2Q8) annettuun aflibersepti 40 mg/ml ‑valmisteeseen kostean silmänpohjan ikärappeuman hoidossa. Nämä vaikutukset esitetään suonikalvon verisuonten uudismuodostuksen (CNV) koon muutoksena lähtötilanteesta viikolle 12; leesion kokonaispinta-alan muutoksena lähtötilanteesta viikoille 48, 60 ja 96; ja keskeisen verkkokalvon paksuuden (CRT) muutoksena lähtötilanteesta.

Yhdistetyssä 8Q12- tai 8Q16-hoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä CNV:n muutos [LS (pienimpien neliösummien keskiarvo), perustuu toistomittausten sekamalliin (MMRM)] viikolle 12 oli -1,63 mm², kun taas 2Q8-hoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä vastaava muutos oli -1,17 mm².

Taulukko 2: Farmakodynaamiset muuttujat (täysi analyysijoukko) PULSAR-tutkimuksessa

^A Keskimääräinen LS, CI ja p-arvo perustuen toistomittausten sekamalliin (MMRM), jossa lähtötilanteen paras korjattu näöntarkkuus (BCVA) on kovariaattina ja hoitoryhmä tekijänä. Käyntiä ja ositusmuuttujia (maantieteellinen alue, lähtötilanteen BCVA-luokka) käytettiin sekä satunnaistamisen kiinteinä tekijöinä että lähtötilanteen BCVA:n ja käynnin sekä hoidon ja käynnin välisinä vuorovaikutusehtoina (interaction term).

^B Absoluuttinen ero on Eylea 8Q12‑ tai 8Q16‑ryhmän arvo miinus 2Q8‑ryhmän arvo.

CI: luottamusväli

LS: pienin neliösumma

SD: keskihajonta

SE: keskivirhe

Kuva 1: Pienimmän neliösumman keskiarvon muutos keskeisen verkkokalvon paksuudessa (CRT) lähtötilanteesta viikolle 96 (täysi analyysijoukko) PULSAR-tutkimuksessa

Diabeettinen makulaturvotus

Diabeettisen makulaturvotuksen merkkejä ovat lisääntynyt verisuonien läpäisevyys ja verkkokalvon hiussuonien vaurioituminen, mikä voi johtaa näöntarkkuuden heikkenemiseen.

12 viikon välein (8Q12) ja 16 viikon välein (8Q16) annetun aflibersepti 114,3 mg/ml ‑valmisteen farmakodynaamiset vaikutukset kuvataan verrattuna 8 viikon välein (2Q8) annettuun aflibersepti 40 mg/ml ‑valmisteeseen diabeettisen makulaturvotuksen hoidossa. Nämä vaikutukset esitetään vuotoalueen pinta-alan muutoksena lähtötilanteesta viikoille 48, 60 ja 96.

Taulukko 3: Farmakodynaamiset muuttujat (täysi analyysijoukko) PHOTON-tutkimuksessa

^A perustuu fluoreseiiniangiografiamittaukseen
SD: keskihajonta

Kuva 2: Pienimmän neliösumman keskiarvon muutos keskeisen verkkokalvon paksuudessa (CRT) lähtötilanteesta viikolle 96 (täysi analyysijoukko) PHOTON-tutkimuksessa

Immunogeenisuus

Enintään 96 viikkoa kestäneen Eylea 114,3 mg/ml ‑valmisteen annostelun jälkeen hoidosta johtuvia vasta-aineita Eylea 114,3 mg/ml ‑valmisteelle havaittiin 2,5–4,4 prosentilla potilaista, joita hoidettiin diabeettisen makulaturvotuksen ja kostean silmänpohjan ikärappeuman vuoksi. Lääkevasta-aineilla ei havaittu olevan vaikutusta farmakokinetiikkaan, tehokkuuteen tai turvallisuuteen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kostea silmänpohjan ikärappeuma

Tutkimuksen tavoitteet

Eylea 114,3 mg/ml -valmisteen turvallisuutta ja tehoa arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (PULSAR) potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa kosteaan silmänpohjan ikärappeumaan.

Ensisijainen tavoite oli määrittää, onko 12 viikon (8Q12) tai 16 viikon välein (8Q16) annettava Eylea 114,3 mg/ml ‑hoito vertailukelpoinen (non-inferior) parhaan korjatun näöntarkkuuden (BCVA) muutoksena mitattuna kahdeksan viikon välein annettuun Eylea 40 mg/ml ‑hoitoon verrattuna kosteaa silmänpohjan ikärappeumaa sairastavilla potilailla.
Toissijaisina tavoitteina oli verrata Eylea 114,3 mg/ml- ja Eylea 40 mg/ml ‑hoitojen tehoa mitattavien anatomia- ja muiden näkövasteiden perusteella sekä arvioida afliberseptin turvallisuutta, immunogeenisuutta ja farmakokinetiikkaa.

Ensisijainen tehoa koskeva päätetapahtuma oli parhaan korjatun näöntarkkuuden (BCVA) muutos ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) -kirjainpisteillä mitattuna lähtötilanteesta viikolle 48.
Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat olivat parhaan korjatun näöntarkkuuden (BCVA) muutos lähtötilanteesta viikolle 60 sekä niiden potilaiden osuus, joilla ei ollut verkkokalvonsisäistä tai -alaista nestettä verkkokalvon keskikuopassa viikolla 16.
Muita toissijaisia päätetapahtumia olivat mm. niiden potilaiden osuus, joiden paras korjattu näöntarkkuus (BCVA) parani vähintään 15 kirjainta lähtötilanteesta viikolle 48, sekä niiden potilaiden osuus, joiden ETDRS-kirjainpisteet olivat vähintään 69 (noin 20/40, Snellen-ekvivalentti) viikolla 48, sekä muutos National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25) -kyselyn kokonaispisteissä lähtötilanteesta viikolle 48.

PULSAR-tutkimuksessa hoidettiin yhteensä 1 009 potilasta. Potilaat määrättiin suhteessa 1:1:1 yhteen kolmesta rinnakkaisesta hoitoryhmästä:

1. Eylea 114,3 mg/ml -valmistetta annettiin 12 viikon välein (8Q12)

2. Eylea 114,3 mg/ml -valmistetta annettiin 16 viikon välein (8Q16)

3. Eylea 40 mg/ml -valmistetta annettiin 8 viikon välein (2Q8)

Kaikki potilaat saivat kolme ensimmäistä injektiota määrätystä annoksesta 4 viikon välein. Tutkimussuunnitelman mukaisesti 8Q12- ja 8Q16-ryhmien annosteluväliä lyhennettiin, jos molemmat seuraavista kriteereistä täyttyivät:

1. parhaan korjatun näöntarkkuuden (BCVA) lasku yli viidellä kirjaimella viikosta 12,

2.keskeisen verkkokalvon paksuuden (CRT) > 25 mikronin kasvu viikosta 12 tai uusi verenvuoto tai uudissuonittuminen verkkokalvon keskikuopassa.

Riippumatta siitä, pysyikö annosväli samana vai lyhenikö se ensimmäisen vuoden aikana, tutkimussuunnitelman mukaisesti kaikki 8Q12- ja 8Q16-ryhmien potilaat soveltuivat annosvälin pidennykseen (4 viikon lisäyksin) viikosta 52 alkaen seuraavien kriteerien täyttyessä:

1. parhaan korjatun näöntarkkuuden (BCVA) lasku vähemmän kuin viisi kirjainta viikosta 12,

2. ei nestettä keskeisessä verkkokalvossa valokerroskuvauksella (OCT) mitattuna,

3. ei uutta verenvuotoa tai verisuonten uudismuodostusta verkkokalvon keskikuopassa.

Potilaat, jotka eivät täyttäneet kriteereitä annosteluvälin lyhentämiseksi tai pidentämiseksi, jatkoivat entisellä annosteluvälillä. Lyhyin mahdollinen aika injektioiden välillä oli 8 viikkoa kaikissa ryhmissä.
Potilaat, joilla oli molemminpuolinen sairaus, soveltuivat saamaan Eylea 40 mg/ml -hoitoa tai muuta anti-VEGF-valmistetta toiseen silmään.

Potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa

Potilaat olivat 50–96-vuotiaita, keskimääräinen ikä oli 74,5 vuotta.
Noin 92 % (309/335) 8Q12-ryhmään ja 87 % (295/338) 8Q16-ryhmään satunnaistetuista potilaista oli vähintään 65-vuotiaita. Noin 51 % (172/335) 8Q12-ryhmään ja noin 51 % (171/338) 8Q16-ryhmään satunnaistetuista oli vähintään 75-vuotiaita.

Tulokset

48 viikkoa tutkimuksessa jatkaneiden 8Q12-ryhmän potilaiden saamien injektioiden mediaani (keskiarvo) oli 6,0 (6,1), 8Q16-ryhmän 5,0 (5,2) ja 2Q8-ryhmän 7,0 (6,9).
Viikolla 48 8Q12-ryhmässä 79,4 % potilaista jatkoi Q12-hoitoväleillä ja 8Q16-ryhmässä 76,6 % potilaista jatkoi Q16-hoitoväleillä.
60 viikkoa tutkimuksessa jatkaneiden 8Q12-ryhmän potilaiden saamien injektioiden mediaani (keskiarvo) oli 7,0 (7,1), 8Q16-ryhmän 6,0 (6,2) ja 2Q8-ryhmän 9,0 (8,8).Viikolla 60 43,1 % 8Q12-ryhmän potilaista siirtyi 16 viikon hoitoväleihin ja 38,5 % 8Q16-ryhmän potilaista siirtyi 20 viikon hoitoväleihin.
96 viikkoa tutkimuksessa jatkaneiden 8Q12-ryhmän potilaiden saamien injektioiden mediaani (keskiarvo) oli 9,0 (9,7), 8Q16-ryhmän 8,0 (8,2) ja 2Q8-ryhmän 13,0 (12,8) injektiota.
Viikolla 96 yhdistetyssä 8Q12- ja 8Q16-ryhmässä 71,0 % potilaista oli saavuttanut ≥ 16 viikon hoitovälin, 46,8 % ≥ 20 viikon hoitovälin ja 27,8 % ≥ 24 viikon hoitovälin niin, että näkö- ja anatomiatulokset säilyivät.

8Q12- ja 8Q16-hoidot osoitettiin vertailukelpoisiksi (non-inferior) 2Q8-hoidon kanssa ja niiden todettiin vastaavan kliinisesti 2Q8-hoitoa ensisijaisen tehoa koskevan päätetapahtuman ”parhaan korjatun näöntarkkuuden (BCVA) muutos lähtötilanteesta viikolle 48” sekä toissijaisen tehoa koskevan päätetapahtuman ”parhaan korjatun näöntarkkuuden (BCVA) keskimääräinen muutos viikolle 60” perusteella. Eylea 114,3 mg/ml -hoidon vaikutus parhaalla korjatulla näöntarkkuudella (BCVA) mitattuna jatkui viikolle 96.

Lisäksi Eylea-hoidon (yhdistetyt 8Q12- ja 8Q16-ryhmät) paremmuus verrattuna 2Q8-hoitoon pystyttiin osoittamaan toissijaisen tehoa koskevan päätetapahtuman ”niiden potilaiden osuus, joilla ei ollut verkkokalvonsisäistä tai -alaista nestettä verkkokalvon keskikuopassa viikolla 16” perusteella (ks. taulukko 4).

Taulukko 4: Tehoa koskevat hoitotulokset PULSAR-tutkimuksessa

^A Keskimääräinen LS, CI ja p-arvo perustuen toistomittausten sekamalliin (MMRM), jossa lähtötilanteen paras korjattu näöntarkkuus (BCVA) on kovariaattina ja hoitoryhmä tekijänä. Käyntiä ja ositusmuuttujia (maantieteellinen alue, lähtötilanteen BCVA-luokka) käytettiin sekä satunnaistamisen kiinteinä tekijöinä että lähtötilanteen BCVA:n ja käynnin sekä hoidon ja käynnin välisinä vuorovaikutusehtoina (interaction term).

^B Absoluuttinen ero on Eylea 8Q12‑ tai 8Q16‑ryhmän arvo miinus 2Q8‑ryhmän arvo.

^C Mantel‑Haenszel-painotettu hoitoero, jossa satunnaistamiseen käytettiin ositusmuuttujia (maantieteellinen alue, BCVA-luokka lähtötilanteessa), ja CI laskettiin normaalilla approksimaatiolla

^D täysi analyysijoukko

^E turvallisuusanalyysijoukko: potilaat, jotka olivat mukana tutkimuksessa tiettyyn aikapisteeseen asti

CI: luottamusväli

LOCF: viimeinen havainto eteenpäin

LS: pienin neliösumma

SD: keskihajonta

SE: keskivirhe

Hoitovälit analysoitiin etukäteen määrätyllä eksploratiivisella tavalla.

Kuva 3: Pienimmän neliösumman keskiarvon muutos BCVA:ssa mitattuna ETDRS-kirjainpisteinä lähtötilanteesta viikolle 96 (täysi analyysijoukko) PULSAR-tutkimuksessa

Kuva 4: Viimeisin suunniteltu hoitoväli viikolla 96

Afliberseptin kaikilla annostuksilla (8Q12, 8Q16, 2Q8) osoitettiin merkittävää nousua ennalta määritellyssä toissijaisessa päätetapahtumassa, National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) -kyselyn pisteissä.
8Q12-, 8Q16- ja 2Q8-ryhmien välillä ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja NEI VFQ‑25 -kokonaispisteiden muutoksessa lähtötilanteesta viikolle 48 ja viikolle 96.

Kaikkien ikää, sukupuolta, maantieteellistä aluetta, etnisyyttä, rotua, lähtötilanteen BVCA:ta ja leesiotyyppiä koskevien arvioitavissa olevien alaryhmien tehoa koskevat tulokset vastasivat kokonaispopulaation tuloksia.
Teho säilyi yleisesti ottaen viikolle 96.

Diabeettinen makulaturvotus

Tutkimuksen tavoitteet

Eylea 114,3 mg/ml -valmisteen turvallisuutta ja tehoa arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (PHOTON) potilailla, joilla oli diabeettinen makulaturvotus.

Ensisijainen tavoite oli määrittää, onko 12 viikon (8Q12) tai 16 viikon välein (8Q16) annettava Eylea 114,3 mg/ml ‑hoito vertailukelpoinen (non-inferior) parhaan korjatun näöntarkkuuden (BCVA) muutoksena mitattuna kahdeksan viikon välein annettuun Eylea 40 mg/ml -hoitoon verrattuna.
Toissijaisina tavoitteina oli verrata Eylea 114,3 mg/ml- ja Eylea 40 mg/ml ‑hoitojen tehoa mitattavien anatomia- ja muiden näkövasteiden perusteella sekä arvioida afliberseptin turvallisuutta, immunogeenisuutta ja farmakokinetiikkaa.

Ensisijainen tehoa koskeva päätetapahtuma oli BCVA:n muutos ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) -kirjainpisteillä mitattuna lähtötilanteesta viikolle 48.
Yksi tärkeä toissijainen päätetapahtuma oli parhaan korjatun näöntarkkuuden (BCVA) muutos lähtötilanteesta viikolle 60.
Muita toissijaisia päätetapahtumia olivat mm. niiden potilaiden osuus, joiden paras korjattu näöntarkkuus (BCVA) parani vähintään 15 kirjainta lähtötilanteesta viikolle 48, sekä niiden potilaiden osuus, joiden ETDRS-kirjainpisteet olivat vähintään 69 (noin 20/40, Snellen-ekvivalentti) viikolla 48, sekä muutos National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25) -kyselyn kokonaispisteissä lähtötilanteesta viikolle 48.

PHOTON-tutkimuksessa hoidettiin yhteensä 658 potilasta. Potilaat määrättiin suhteessa 2:1:1 yhteen kolmesta rinnakkaisesta hoitoryhmästä:

1. Eylea 114,3 mg/ml -valmistetta annettiin 12 viikon välein (8Q12)

2. Eylea 114,3 mg/ml -valmistetta annettiin 16 viikon välein (8Q16)

3. Eylea 40 mg/ml -valmistetta annettiin 8 viikon välein (2Q8)

Kaikki 8Q12- ja 8Q16-ryhmän potilaat saivat ensimmäiset kolme injektiota ja kaikki 2Q8-ryhmän potilaat saivat ensimmäiset viisi injektiota 4 viikon välein. Tutkimussuunnitelman mukaisesti 8Q12- ja 8Q16-ryhmien annosteluväliä lyhennettiin, jos molemmat seuraavista kriteereistä täyttyivät:

1. parhaan korjatun näöntarkkuuden (BCVA) yli kymmenen kirjaimen lasku viikosta 12 jatkuvan tai pahenevan diabeettisen makulaturvotuksen yhteydessä ja

2. keskeisen verkkokalvon paksuuden (CRT) > 50 mikronin kasvu viikosta 12.

Riippumatta siitä, pysyikö annosväli samana vai lyhenikö se ensimmäisen vuoden aikana, tutkimussuunnitelman mukaisesti kaikki 8Q12- ja 8Q16-ryhmien potilaat soveltuivat annosvälin pidennykseen (4 viikon lisäyksin) viikosta 52 alkaen seuraavien kriteerien täyttyessä:

1. parhaan korjatun näöntarkkuuden (BCVA) lasku alle viidellä kirjaimella viikosta 12,

2. keskeisen verkkokalvon paksuus < 300 mikronia SD-OTC:llä mitattuna (tai < 320 mikronia, jos mittaus sisältää RPE:n).

Potilaat, jotka eivät täyttäneet kriteereitä annosteluvälin lyhentämiseksi tai pidentämiseksi, jatkoivat entisellä annosteluvälillä. Lyhyin mahdollinen aika injektioiden välillä oli 8 viikkoa kaikissa ryhmissä.
Potilaat, joilla oli molemminpuolinen sairaus, soveltuivat saamaan Eylea 40 mg/ml -hoitoa toiseen silmään.

Potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa

Potilaat olivat 24–90-vuotiaita, keskimääräinen ikä oli 62,3 vuotta.
Noin 44 % (143/328) 8Q12-ryhmään ja 44 % (71/163) 8Q16-ryhmään satunnaistetuista potilaista oli vähintään 65-vuotiaita. Noin 11 % (36/328) ja 8Q12-ryhmään ja 14 % (14/163) 8Q16-ryhmään satunnaistetuista oli vähintään 75-vuotiaita.
Aiemmin diabeettiseen makulaturvotukseen hoitoa saaneiden potilaiden osuus tasapainotettiin hoitoryhmien välille (43,6 % 8Q12-ryhmässä; 43,6 % 8Q16-ryhmässä; 44,3 % 2Q8-ryhmässä).

Tulokset

48 viikkoa tutkimuksessa jatkaneiden 8Q12-ryhmän potilaiden saamien injektioiden mediaani (keskiarvo) oli 6,0 (6,0), 8Q16-ryhmän 5,0 (5,0) ja 2Q8-ryhmän 8,0 (7,9).
Viikolla 48 91,0 % 8Q12-ryhmän potilaista jatkoi Q12-hoitoväleillä, ja 89,1 % 8Q16-ryhmän potilaista jatkoi Q16-hoitoväleillä.
60 viikkoa tutkimuksessa jatkaneiden 8Q12-ryhmän potilaiden saamien injektioiden mediaani (keskiarvo) oli 7,0 (7,0), 8Q16-ryhmän 6,0 (6,0) ja 2Q8-ryhmän 10,0 (9,8). Viikolla 60 42,6 % 8Q12-ryhmän potilaista siirtyi 16 viikon hoitoväleihin ja 34,2 % 8Q16-ryhmän potilaista siirtyi 20 viikon hoitoväleihin.
96 viikkoa tutkimuksessa jatkaneiden 8Q12-ryhmän potilaiden saamien injektioiden mediaani (keskiarvo) oli 9,0 (9,5), 8Q16-ryhmän 8,0 (7,8) ja 2Q8-ryhmän 14,0 (13,8) injektiota.
Viikolla 96 yhdistetyssä 8Q12- ja 8Q16-ryhmässä 72,4 % potilaista oli saavuttanut ≥ 16 viikon hoitovälin, 44,3 % ≥ 20 viikon hoitovälin ja 26,8 % 24 viikon hoitovälin niin, että näkö- ja anatomiatulokset säilyivät.

8Q12- ja 8Q16-hoidot osoitettiin vertailukelpoisiksi (non-inferior) 2Q8-hoidon kanssa ja niiden todettiin vastaavan kliinisesti 2Q8-hoitoa ensisijaisen tehoa koskevan päätetapahtuman ”parhaan korjatun näöntarkkuuden (BCVA) muutos lähtötilanteesta viikolle 48” sekä toissijaisen tehoa koskevan päätetapahtuman ”parhaan korjatun näöntarkkuuden (BCVA) keskimääräinen muutos viikolle 60” perusteella. Eylea 114,3 mg/ml -hoidon vaikutus parhaalla korjatulla näöntarkkuudella (BCVA) mitattuna jatkui viikolle 96.

Taulukko 5: Tehoa koskevat tulokset PHOTON-tutkimuksessa

^A Keskimääräinen LS, CI ja p-arvo perustuen toistomittausten sekamalliin (MMRM), jossa lähtötilanteen paras korjattu näöntarkkuus (BCVA) on kovariaattina ja hoitoryhmä tekijänä. Käyntiä ja ositusmuuttujia (maantieteellinen alue, lähtötilanteen BCVA-luokka) käytettiin sekä satunnaistamisen kiinteinä tekijöinä että lähtötilanteen BCVA:n ja käynnin sekä hoidon ja käynnin välisinä vuorovaikutusehtoina (interaction term).

^B Absoluuttinen ero on Eylea 8Q12‑ tai 8Q16‑ryhmän arvo miinus 2Q8‑ryhmän arvo.

^C Mantel‑Haenszel-painotettu hoitoero, jossa satunnaistamiseen käytettiin ositusmuuttujia (maantieteellinen alue, BCVA-luokka lähtötilanteessa), ja CI laskettiin normaalilla approksimaatiolla

^D täysi analyysijoukko

^E turvallisuusanalyysijoukko: potilaat, jotka olivat mukana tutkimuksessa tiettyyn aikapisteeseen asti

CI: luottamusväli

LOCF: viimeinen havainto eteenpäin

LS: pienin neliösumma

SD: keskihajonta

SE: keskivirhe

Kuva 5: Pienimmän neliösumman keskiarvon muutos BCVA:ssa mitattuna ETDRS-kirjainpisteinä lähtötilanteesta viikolle 96 (täysi analyysijoukko) PHOTON-tutkimuksessa

Kuva 6: Viimeisin suunniteltu hoitoväli viikolla 96

Eylea-valmisteen kaikilla annostuksilla (8Q12, 8Q16, 2Q8) osoitettiin merkittävää nousua ennalta määritellyssä toissijaisessa päätetapahtumassa, National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) -kyselyn pisteissä.
8Q12-, 8Q16- ja 2Q8-ryhmien välillä ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja NEI VFQ-25-kokonaispisteiden muutoksessa lähtötilanteesta viikolle 48 ja viikolle 96.

Kaikkien ikää, sukupuolta, maantieteellistä aluetta, etnisyyttä, rotua, lähtötilanteen BVCA:ta ja diabeettisen makulaturvotuksen aiempaa hoitoa koskevien arvioitavissa olevien alaryhmien tehoa koskevat tulokset vastasivat kokonaispopulaation tuloksia.
Teho säilyi yleisesti ottaen viikolle 96.

Aiemmin hoitoa saaneiden potilaiden alaryhmässä havaitut hoitotulokset vastasivat aiemmin hoitoa saamattomien potilaiden tuloksia.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset afliberseptin käytöstä kostean silmänpohjan ikärappeuman ja diabeettisen makulaturvotuksen hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen/jakautuminen

Aflibersepti imeytyy hitaasti silmästä systeemiseen verenkiertoon lasiaiseen antamisen jälkeen, ja sitä havaitaan systeemisessä verenkierrossa lähinnä inaktiivisena, stabiilina kompleksina VEGF:n kanssa. Kuitenkin vain ”vapaa aflibersepti” voi sitoa endogeenistä VEGF:ää.

Toisen silmän lasiaiseen annetun 8 mg:n afliberseptiannoksen jälkeen vapaan afliberseptin keskimääräinen (keskihajonta) C_max plasmassa oli 0,25 (0,21) mg/l ja plasman enimmäispitoisuuden saavuttamiseen kuluneen ajan mediaani oli 1 vuorokausi kosteaa silmänpohjan ikärappeumaa ja diabeettista makulaturvotusta sairastavien potilaiden yhdistetyn populaation farmakokineettisen analyysin perusteella. Vapaan afliberseptin kertyminen plasmaan ensimmäisten kolmen kuukausittaisen annoksen jälkeen oli minimaalista. Tämän jälkeen kertymistä ei havaittu. Näitä tietoja tukevat myös populaatiofarmakokineettiset analyysit.

Eliminaatio

Aflibersepti on proteiinipohjainen lääkevalmiste, eikä metaboliaa koskevia tutkimuksia ole tehty.

Afliberseptin odotetaan eliminoituvan sekä kohdevälitteisen jakautumisen (target-mediated disposition) kautta vapaaseen endogeeniseen VEGF:ään sitoutumalla sekä proteolyysin kautta metaboloitumalla. Lasiaiseen annetun 8 mg:n vapaan afliberseptiannoksen laskun mediaanikesto viimeiseen mitattavissa olevaan pitoisuuteen oli 3 viikkoa.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Eylea 114,3 mg/ml -valmistetta ei ole tutkittu erikseen munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Lievää tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden systeeminen altistus afliberseptille vastasi niiden potilaiden altistusta, joiden munuaistoiminta oli normaalia. Rajoitetut saatavilla olevat tiedot potilaista, joilla on lievä maksan vajaatoiminta, eivät osoita vaikutusta systeemiseen afliberseptialtistukseen verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaalia.

Lasiaiseen annetulla afliberseptillä hoidettujen apinoiden nenän kuorikoissa havaittiin hengitysepiteelin eroosiota ja haavaumia systeemisillä altistuksilla, jotka olivat ihmisen enimmäisaltistusta suurempia. Systeeminen altistus vapaalle afliberseptille, joka perustui C_max- ja AUC-arvoihin, oli noin 26 ja 33 kertaa korkeampi verrattuna aikuispotilaiden vastaaviin arvoihin lasiaiseen annetun 8 mg:n annoksen jälkeen. NOAEL-pitoisuudella (No Observed Adverse Effect Level) 0,5 mg / silmä apinoiden systeeminen altistus oli 3,2 kertaa suurempi C_max-arvon perusteella ja 3,8 kertaa suurempi AUC-arvon perusteella verrattuna aikuispotilaiden vastaaviin arvoihin.

Afliberseptin mutageenisistä tai karsinogeenisistä ominaisuuksista ei ole tehty tutkimuksia.

Afliberseptin osoitettiin vaikuttavan kohdunsisäiseen kehitykseen kaniinien alkio-sikiö-kehitystutkimuksessa, kun ainetta annettiin laskimoon (3–60 mg/kg) ja ihon alle (0,1–1 mg/kg). Emon NOAEL-tasot olivat 3 mg/kg laskimoon annettuna ja 1 mg/kg ihon alle annettuna. Kehitykseen vaikuttavaa NOAEL-tasoa ei määritetty. Annoksella 0,1 mg/kg systeeminen altistus vapaalle afliberseptille oli noin 1,0 kertaa korkeampi C_max-arvon perusteella ja 1,0 kertaa korkeampi kumulatiivisen AUC-arvon perusteella verrattuna aikuispotilaiden vastaaviin arvoihin lasiaiseen annetun 8 mg:n annoksen jälkeen.

Vaikutukset miesten ja naisten hedelmällisyyteen arvioitiin osana 6 kuukauden tutkimusta apinoilla, joille annettiin laskimoon afliberseptiannos 3–30 mg/kg. Puuttuvat tai epäsäännölliset kuukautiset liittyivät naisten lisääntymishormonipitoisuuksien muutoksiin, ja siemennesteen morfologian ja siittiöiden liikkuvuuden muutoksia havaittiin kaikilla annostasoilla. 3 mg:n/kg laskimoon annetun annoksen kohdalla vapaan afliberseptin systeeminen altistus oli noin 377 kertaa suurempi C_max-arvon perusteella ja 104 kertaa suurempi AUC-arvon perusteella kuin ihmisen altistus lasiaiseen annetun 8 mg:n annoksen jälkeen. Kaikki muutokset olivat palautuvia.

Sakkaroosi

Arginiinihydrokloridi

Histidiinihydrokloridimonohydraatti

Histidiini

Polysorbaatti 20

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

2 vuotta

Eylea 114,3 mg/ml injektioneste, liuos

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).
Ei saa jäätyä.
Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.
Ennen käyttöä avaamaton injektiopullo voidaan säilyttää poissa jääkaapista alle 25 °C:ssa enintään 24 tunnin ajan.

Eylea 114,3 mg/ml injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).
Ei saa jäätyä.
Pidä esitäytetty ruisku läpipainopakkauksessa ja ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.
Ennen käyttöä läpipainopakkaus voidaan säilyttää poissa jääkaapista alle 25 °C:ssa enintään 24 tunnin ajan.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EYLEA injektioneste, liuos
114,3 mg/ml (L:ei) 1 kpl (0,263 ml) (1173,27 €)
EYLEA injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
114,3 mg/ml (L:ei) 1 kpl (0,184 ml) (1173,27 €)

PF-selosteen tieto

Eylea 114,3 mg/ml injektioneste, liuos

Injektiopullo (tyypin I lasia), jossa on harmaa kumitulppa (klorobutyyli) sekä alumiinikorkki, jossa on valkoinen kansi, ja 18 G:n, 5 mikronin suodatinneula.
Yksi injektiopullo sisältää 0,263 ml liuosta.
Pakkauskoko: 1 injektiopullo ja 1 suodatinneula.

Eylea 114,3 mg/ml injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa

Esitäytetty ruisku (tyypin I lasia), jossa on harmaa tulppa (elastomeerikumia), valkoinen Luer-lock-adapteri ja harmaa kärkikorkki (elastomeerikumia) ja sininen OcuClick-annostelujärjestelmä (PC/ABS-muovia).
Yksi esitäytetty ruisku sisältää 0,184 ml liuosta.
Pakkauskoko: 1 esitäytetty ruisku

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai hieman opalisoiva, väritön tai vaaleankeltainen iso-osmoottinen liuos, pH 5,8.

Eylea 114,3 mg/ml injektioneste, liuos

Injektiopullo on kertakäyttöinen ja yhden silmän hoitoon. Useiden annosten ottaminen yhdestä injektiopullosta voi lisätä kontaminaation riskiä ja sen seurauksena infektion riskiä.

Älä käytä, jos pakkaus tai sen osat ovat vanhentuneet tai vahingoittuneet tai niihin on kajottu.
Tarkista injektiopullon etiketistä, että käytössäsi on oikean vahvuinen Eylea-valmiste. 8 mg:n annos edellyttää Eylea 114,3 mg/ml -injektiopullon käyttöä.

18 G:n, 5 mikronin suodatinneula:

• Blunt fill -suodatinneula, ei pistämiseen ihon läpi.
• Blunt fill -suodatinneulaa ei saa autoklavoida.
• Suodatinneula on pyrogeeniton. Älä käytä sitä, jos sen pakkaus on vahingoittunut.
• Hävitä blunt fill -suodatinneula terävälle lääkejätteelle tarkoitettuun keräysastiaan.
• Varoitus: Suodatinneulan uudeelleenkäyttäminen voi aiheuttaa infektion tai muun sairauden/vamman.

Lasiaiseen annettavaan injektioon on käytettävä 30 G:n × ½ tuuman kokoista injektioneulaa (ei sisälly pakkaukseen). Suositeltua 30 G:n × ½ tuuman injektioneulaa pienemmän neulakoon (suurempi gauge) käyttö voi aiheuttaa suuremman injektiovoiman.

1.	Tarkista injektioneste silmämääräisesti ennen antoa. Älä käytä injektiopulloa, jos siinä on näkyviä hiukkasia, sameutta tai värimuutoksia.
2.	Poista muovikorkki ja desinfioi injektiopullon kumitulpan ulkopuoli.
3.	Tee vaiheet 3–10 aseptista tekniikkaa käyttäen. Liitä pakkauksessa tuleva suodatinneula 1 ml:n steriiliin Luer-lock-ruiskuun.
4.	Työnnä suodatinneulaa injektiopullon tulpan keskiosaan, kunnes neula on kokonaan työntynyt injektiopulloon ja kärki koskee injektiopullon pohjaan tai pohjan reunaan.
5.	Vedä Eylea-injektiopullon koko sisältö ruiskuun samalla, kun pidät injektiopulloa pystysuorassa ja hieman kallistetussa asennossa. Tämä asento helpottaa koko sisällön vetämistä ruiskuun. Estääksesi ilman pääsyn ruiskuun varmista, että suodatinneulan kärki on nesteen pinnan alla. Pidä pullo kallellaan, kun vedät nestettä ruiskuun, niin että suodatinneulan kärki on nesteen pinnan alapuolella.
6.	Varmista, että mäntä on vedetty tarpeeksi taakse, kun tyhjennät injektiopulloa. Näin suodatinneula tyhjenee varmasti kokonaan. Injektion jälkeen käyttämätön valmiste on hävitettävä.
7.	Poista suodatinneula ja hävitä se asianmukaisesti. Huomautus: suodatinneulaa ei saa käyttää lasiaisinjektioon.
8.	Kiinnitä 30 G:n × ½ tuuman injektioneula tiukasti Luer-lock-ruiskun kärkeen.
9.	Pidä ruiskua niin, että neula osoittaa ylöspäin, ja tarkista ruisku kuplien varalta. Jos ruiskussa näkyy kuplia, naputa ruiskua varovasti sormella, kunnes kuplat nousevat pinnalle.
10.	Poista kaikki kuplat ja ylimääräinen lääkevalmiste painamalla mäntää hitaasti niin, että männän litteä reuna kohdistuu ruiskussa olevaan 0,07 ml:n annosviivaan.

Eylea 114,3 mg/ml injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa

OcuClick-annostelujärjestelmällä varustettu Esitäytetty ruisku on kertakäyttöinen ja yhden silmän hoitoon. Useiden annosten ottaminen yhdestä OcuClick-annostelujärjestelmällä varustetusta esitäytetystä ruiskusta voi lisätä kontaminaation riskiä ja sen seurauksena infektion riskiä.

Älä käytä, jos pakkaus tai sen osat ovat vanhentuneet tai vahingoittuneet tai niihin on kajottu. Tarkista OcuClick-annostelujärjestelmällä varustetun esitäytetyn ruiskun etiketistä, että käytössäsi on oikean vahvuinen Eylea-valmiste. 8 mg:n annos edellyttää Eylea 114,3 mg/ml esitäytetyn ruiskun käyttöä.

Lasiaiseen annettavaan injektioon on käytettävä 30 G:n × ½ tuuman injektioneulaa (ei sisälly pakkaukseen). Suositeltua 30 G:n × ½ tuuman injektioneulaa pienemmän neulakoon (suurempi gauge) käyttö voi aiheuttaa suuremman injektiovoiman.

	OcuClick-annostelujärjestelmällä varustetun esitäytetyn ruiskun kuvaus
1.	Valmistele Kun olet valmis antamaan Eylea 114,3 mg/ml -valmisteen, avaa pahvipakkaus ja ota steriili läpipainopakkaus. Avaa läpipainopakkaus varovasti ja varmista, että sisältö säilyy steriilinä.  Pidä ruisku steriilillä tarjottimella, kunnes olet valmis kiinnittämään injektioneulan. Tee vaiheet 2–9 aseptista tekniikkaa käyttäen.
2.	Ota ruisku Ota ruisku steriloidusta läpipainopakkauksesta.
3.	Tarkista ruisku ja injektioneste Älä käytä esitäytettyä ruiskua, jos  - siinä on näkyviä hiukkasia, sameutta tai värimuutoksia - jokin OcuClick-annostelujärjestelmällä varustetun esitäytetyn ruiskun osa on vaurioitunut tai löysä - ruiskun korkki on irronnut Luer-lock-adapterista.
4.	Napsauta ruiskun korkki irti Napsauta (älä kierrä) ruiskun korkki irti pitämällä ruiskua yhdellä kädellä ja ruiskun korkkia toisen käden peukalolla ja etusormella. Huomautus: älä vedä mäntää taaksepäin.
5.	Kiinnitä neula Kiinnitä 30 G:n × ½ tuuman injektioneula tiukasti Luer-lock-ruiskun kärkeen.
6.	Naputa ilmakuplat pintaan Pidä ruiskua neula ylöspäin ja tarkista näkyykö ruiskussa kuplia. Jos ruiskussa on kuplia, naputa ruiskua varovasti sormella, kunnes kuplat nousevat pinnalle.
7.	Poista ilmakuplat ja ylimääräinen lääkevalmiste Ruiskussa ei ole annosviivaa, koska se on suunniteltu asettamaan annos mekaanisesti kuten alla olevissa vaiheissa on selitetty. Valmistelu ja annoksen asettaminen on tehtävä noudattamalla seuraavia vaiheita.  Poista kaikki kuplat ja ylimääräinen lääkevalmiste painamalla mäntää hitaasti (vasen kuva alla), kunnes se pysähtyy, eli kunnes männän varren ohjain saavuttaa sormituen (oikea kuva alla).
8.	Aseta annos Käännä männän varren päätä 90 astetta myötä- tai vastapäivään, kunnes männän varren ohjain kohdistuu uran kanssa. Saatat kuulla naksahduksen. Huomautus: Laite on nyt valmis annoksen antoon. Älä paina mäntää ennen asettamista silmään.
9.	Anna injektio Pistä neula silmän injektiokohtaan. Injisoi liuos painamalla mäntää, kunnes se pysähtyy, eli kunnes ohjain on täysin uran sisällä. Älä käytä ylimääräistä voimaa, kun ohjain on uran sisällä. On normaalia, että ruiskuun jää pieni määrä liuosta.
10.	Esitäytetty ruisku on tarkoitettu yhden annoksen antoon, ja se on kertakäyttöinen. Hävitä käytetty ruisku injektion jälkeen terävälle jätteelle tarkoitettuun astiaan.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

EYLEA injektioneste, liuos
114,3 mg/ml 1 kpl
EYLEA injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
114,3 mg/ml 1 kpl

• Ei korvausta.

S01LA05

06.12.2024