VEOZA tabletti, kalvopäällysteinen 45 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 45 mg fetsolinetanttia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Veoza on tarkoitettu vaihdevuosiin liittyvien keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden (vasomotor symptoms [VMS]) hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus

Suositeltu annos on 45 mg kerran vuorokaudessa.

Pitkäaikaishoidon hyödyt on arvioitava määräajoin, koska vasomotoristen oireiden kesto voi vaihdella yksilöllisesti.

Annoksen unohtuminen

Jos Veoza-annos unohtuu tai sitä ei oteta tavanomaiseen aikaan, unohtunut annos on otettava mahdollisimman pian, paitsi jos seuraavaan aikataulun mukaiseen annokseen on alle 12 tuntia. Seuraavana päivänä tulee palata tavanomaiseen aikatauluun.

Iäkkäät

Fetsolinetantin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu naisilla, joiden Veoza-hoito aloitetaan yli 65 vuoden iässä. Tälle potilasryhmälle ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttamista ei suositella henkilöille, joilla on Child-Pugh-luokan A (lievä) krooninen maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Veoza-valmistetta ei suositella käytettäväksi henkilöille, joilla on Child-Pugh-luokan B (keskivaikea) tai C (vaikea) krooninen maksan vajaatoiminta. Fetsolinetanttia ei ole tutkittu henkilöillä, joilla on Child-Pugh-luokan C (vaikea) krooninen maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttamista ei suositella henkilöille, joilla on lievä (eGFR 60 – < 90 ml/min/1,73 m²) tai keskivaikea (eGFR 30 – < 60 ml/min/1,73 m²) munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Veoza-valmistetta ei suositella käytettäväksi henkilöille, joilla on vaikea (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) munuaisten vajaatoiminta. Fetsolinetanttia ei ole tutkittu henkilöillä, joilla on loppuvaiheen munuaistauti (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), eikä sitä suositella käytettäväksi tälle potilasryhmälle (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Veoza-valmistetta pediatrisille potilaille vaihdevuosiin liittyvien keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden hoitoon.

Antotapa

Veoza pitää ottaa suun kautta kerran vuorokaudessa suunnilleen samaan kellonaikaan. Se otetaan ruoan kanssa tai ilman ruokaa ja nesteen kera. Tabletit pitää niellä kokonaisina, eikä niitä saa jakaa, murskata tai pureskella, koska siitä ei ole kliinisiä tietoja.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Kohtalaisen voimakkaiden tai voimakkaiden CYP1A2:n estäjien samanaikainen käyttö (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
• Tiedossa oleva tai epäilty raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Lääkärintarkastus/konsultaatio

Ennen Veoza-hoidon aloittamista tai uudelleenaloittamista on tehtävä huolellinen diagnoosi ja otettava perusteelliset taustatiedot (mukaan lukien sukuanamneesi). Hoidon aikana on tehtävä säännöllisiä tarkastuksia tavanomaisen kliinisen käytännön mukaisesti.

Maksasairaus

Veoza-valmistetta ei suositella käytettäväksi henkilöille, joilla on Child-Pugh-luokan B (keskivaikea) tai C (vaikea) krooninen maksan vajaatoiminta. Fetsolinetantilla tehdyissä kliinisissä teho- ja turvallisuustutkimuksissa ei ole ollut mukana naisia, joilla on aktiivinen maksasairaus tai Child-Pugh-luokan B (keskivaikea) tai C (vaikea) krooninen maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa), eikä näiden tietojen pohjalta voida tehdä luotettavasti yleistyksiä. Fetsolinetantin farmakokinetiikkaa on tutkittu naisilla, joilla on Child-Pugh-luokan A (lievä) ja B (keskivaikea) krooninen maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Maksan toiminnan seurantaa hoidon aikana suositellaan naisille, joilla on jokin tiedossa oleva maksasairaus tai sellaista epäillään.

ALAT- ja ASAT-arvojen nousu

Seerumin alaniiniaminotransferaasiarvojen (ALAT) nousua vähintään 3‑kertaisiksi normaaliarvojen ylärajaan (ULN) nähden esiintyi 2,1 %:lla fetsolinetanttia saaneista naisista ja 0,8 %:lla lumelääkettä saaneista naisista. Seerumin aspartaattiaminotransferaasiarvojen (ASAT) nousua vähintään 3‑kertaisiksi normaaliarvojen ylärajaan nähden esiintyi 1,0 %:lla fetsolinetanttia saaneista naisista ja 0,4 %:lla lumelääkettä saaneista naisista (ks. kohta Haittavaikutukset). ALAT- ja/tai ASAT-arvojen nousuun ei liittynyt bilirubiiniarvojen nousua (yli 2‑kertaisiksi normaaliarvojen ylärajaan nähden, eli ei tapauksia, joissa Hyn laki olisi pätenyt) fetsolinetanttihoidon yhteydessä. Naiset, joilla esiintyi ALAT- tai ASAT-arvojen nousuja, olivat yleensä oireettomia. Transaminaasiarvot palautuivat hoitoa edeltävälle tasolle (tai lähelle sitä) ilman jälkitiloja, kun hoitoa jatkettiin ja myös jos hoito keskeytettiin tai lopetettiin. Akuutit poikkeavuudet maksan toimintakokeissa saattavat vaatia Veoza-hoidon keskeyttämistä, kunnes maksan toimintakoearvot palaavat normaaleiksi.

Tiedossa oleva tai aiempi rintasyöpä tai estrogeeniriippuvaiset pahanlaatuiset kasvaimet

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole ollut mukana naisia, jotka saavat syöpähoitoa (esim. solunsalpaajia, sädehoitoa, antihormonihoitoa) rintasyöpään tai muihin estrogeeniriippuvaisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin. Veoza-valmistetta ei suositella käytettäväksi tälle potilasryhmälle, koska hoidon turvallisuutta ja tehoa ei tiedetä.

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole ollut mukana naisia, joilla on aiemmin ollut rintasyöpä tai muita estrogeeniriippuvaisia pahanlaatuisia kasvaimia ja jotka eivät saa enää mitään syöpähoitoa. Päätös näiden naisten Veoza-hoidosta on tehtävä yksilöllisen hyöty-riskiarvion perusteella.

Estrogeeneja sisältävän hormonikorvaushoidon samanaikainen käyttö (emättimeen paikallisesti annosteltavat valmisteet pois lukien)

Fetsolinetantin ja estrogeeneja sisältävän hormonikorvaushoidon samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu, eikä samanaikaista käyttöä siksi suositella.

Kouristuskohtaukset tai muut kouristushäiriöt

Fetsolinetanttia ei ole tutkittu naisilla, joilla on anamneesissa kouristuskohtauksia tai muita kouristushäiriöitä. Kliinisten tutkimusten aikana ei esiintynyt kouristuskohtauksia tai kouristushäiriöitä. Päätös näiden naisten Veoza-hoidosta on tehtävä yksilöllisen hyöty-riskiarvion perusteella.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset fetsolinetanttiin

CYP1A2:n estäjät

Fetsolinetantti metaboloituu pääasiassa CYP1A2:n ja vähäisemmässä määrin CYP2C9:n ja CYP2C19:n välityksellä. Fetsolinetantin käyttäminen samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat kohtalaisen voimakkaita tai voimakkaita CYP1A2:n estäjiä (esim. etinyyliestradiolia sisältävät ehkäisyvalmisteet, meksiletiini, enoksasiini, fluvoksamiini), suurentaa fetsolinetantin C_max- ja AUC-arvoja plasmassa.

Kohtalaisen voimakkaiden tai voimakkaiden CYP1A2:n estäjien ja Veoza-valmisteen samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kun samanaikaisesti annettiin fluvoksamiinia, joka on voimakas CYP1A2:n estäjä, fetsolinetantin C_max-arvo suureni 1,8‑kertaiseksi ja AUC-arvo 9,4‑kertaiseksi, mutta t_max-arvossa ei havaittu muutosta. Kun voimakkaan CYP1A2:n estäjän suuri vaikutus ja tietoja tukevat mallinnukset otetaan huomioon, fetsolinetanttipitoisuuksien odotetaan suurenevan kliiniseltä kannalta merkittävästi myös kohtalaisen voimakkaiden CYP1A2:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. kohta Vasta-aiheet). Fetsolinetanttialtistuksen suurenemisen ei kuitenkaan ennustettu olevan kliinisesti merkityksellistä heikkojen CYP1A2:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä.

CYP1A2:n induktorit

In vivo -tiedot

Tupakointi (kohtalaisen voimakas CYP1A2:n induktori) pienensi fetsolinetantin C_max-arvoa pienimmän neliösumman geometrisen keskiarvon suhteeseen 71,74 %, ja AUC-arvoa pienimmän neliösumman geometrisen keskiarvon suhteeseen 48,29 %. Tehoa koskevat tiedot eivät paljastaneet merkityksellisiä eroja tupakoivien ja tupakoimattomien henkilöiden välillä. Annoksen muuttamista ei suositella tupakoijille.

Kuljettajaproteiinit

In vitro -tiedot

Fetsolinetantti ei ole P‑glykoproteiinin (P‑gp) substraatti. Sen päämetaboliitti ES259564 on P‑gp:n substraatti.

Fetsolinetantin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Sytokromi P450 (CYP) -entsyymit

In vitro -tiedot

Fetsolinetantti ja ES259564 eivät ole CYP1A2:n, CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n tai CYP3A4:n estäjiä. Fetsolinetantti ja ES259564 eivät ole CYP1A2:n, CYP2B6:n tai CYP3A4:n induktoreja.

Kuljettajaproteiinit

In vitro -tiedot

Fetsolinetantti ja ES259564 eivät ole P‑gp:n, BCRP:n, OATP1B1:n, OATP1B3:n, OCT2:n, MATE1:n tai MATE2‑K:n estäjiä (IC₅₀ > 70 µmol/l). Fetsolinetantti esti OAT1:tä IC₅₀-arvolla 18,9 µmol/l (30 × C_max,u) ja OAT3:a IC₅₀-arvolla 27,5 µmol/l (44 × C_max,u). ES259564 ei estä OAT1:tä eikä OAT3:a (IC₅₀ > 70 µmol/l).

Raskaus

Veoza-valmisteen käyttö on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos nainen tulee raskaaksi Veoza-valmisteen käytön aikana, hoito on lopetettava välittömästi.

Fetsolinetantin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Perimenopausaalisten naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä. Tälle potilasryhmälle suositellaan ei-hormonaalisen ehkäisyn käyttöä.

Imetys

Veoza-valmistetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi imetyksen aikana.

Ei tiedetä, erittyvätkö fetsolinetantti ja sen metaboliitit ihmisillä äidinmaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet fetsolinetantin ja/tai sen metaboliittien erittyvän maitoon eläimillä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois. On päätettävä, lopetetaanko imetys vai pidättäydytäänkö Veoza-hoidosta, ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja fetsolinetantin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen. Naarasrotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa fetsolinetantti ei vaikuttanut hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Fetsolinetantilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimpiä fetsolinetantin 45 mg:n annoksella todettuja haittavaikutuksia olivat ripuli (3,2 %) ja unettomuus (3,0 %).

Mitään vakavia haittavaikutuksia ei raportoitu yli 1 %:n ilmaantuvuudella koko tutkimuspopulaatiossa. Fetsolinetantin 45 mg:n annoksella raportoitiin neljä vakavaa haittavaikutusta. Vakavin haittavaikutus oli yksi kohdun limakalvon adenokarsinoomatapaus (0,1 %).

Yleisimpiä fetsolinetantti 45 mg -hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat alaniiniaminotransferaasin (ALAT) nousu (0,3 %) ja unettomuus (0,2 %).

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Fetsolinetantin turvallisuutta on tutkittu vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa 2 203 naisella, jolla oli vaihdevuosiin liittyviä vasomotorisia oireita ja jotka saivat fetsolinetanttia kerran vuorokaudessa.

Kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset on lueteltu alla yleisyyden mukaan elinjärjestelmäluokittain. Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 1. Fetsolinetantin 45 mg:n annoksen haittavaikutukset

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Jopa 900 mg:n fetsolinetanttiannoksia on testattu terveillä naisilla kliinisissä tutkimuksissa. Päänsärkyä, pahoinvointia ja parestesiaa todettiin 900 mg:n annosta käytettäessä.

Yliannostustapauksessa potilaan vointia on seurattava tiiviisti, ja tukihoitoa on harkittava merkkien ja oireiden perusteella.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut gynekologiset valmisteet, muut gynekologiset valmisteet, ATC-koodi: G02CX06.

Vaikutusmekanismi

Fetsolinetantti on ei-hormonaalinen, selektiivinen neurokiiniini 3 (NK3) -reseptorin salpaaja. Se estää neurokiini B:tä (NKB) sitoutumasta kisspeptiini/neurokiniini B/dynorfiini (KNDy) -neuroniin, minkä oletetaan tasapainottavan KNDy-neuronin aktiivisuutta hypotalamuksen lämmönsäätelykeskuksessa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Postmenopausaalisilla naisilla todettiin fetsolinetanttihoidon yhteydessä ohimenevää luteinisoivan hormonin (LH) pitoisuuksien laskua. Postmenopausaalisilta naisilta mitatuissa sukupuolihormonien (follikkelia stimuloiva hormoni (FSH), testosteroni, estrogeeni ja dehydroepiandrosteronisulfaatti) pitoisuuksissa ei todettu selkeitä suuntauksia tai kliinisesti merkityksellisiä muutoksia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Teho: Vaikutukset vasomotorisiin oireisiin

Fetsolinetantin vaikutuksia postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli keskivaikeita tai vaikeita vasomotorisia oireita, tutkittiin kahdessa 12 viikon pituisessa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa, tutkimusasetelmaltaan identtisessä vaiheen 3 tutkimuksessa, joita seurasi 40 viikon pituinen jatkohoitovaihe (SKYLIGHT 1 – 2693-CL-0301 ja SKYLIGHT 2 – 2693-CL-0302). Tutkimuksiin otettiin naisia, joilla oli keskimäärin vähintään 7 keskivaikeaa tai vaikeaa vasomotorista oiretta vuorokaudessa.

Tutkimuspopulaatiossa oli mukana postmenopausaalisia naisia, joilla ei määritelmän mukaan ollut ollut kuukautisia ≥ 12 peräkkäiseen kuukauteen (70,1 %) tai joilla ei ollut ollut kuukautisia ≥ 6 kuukauteen ja joiden FSH-pitoisuus oli > 40 IU/l (4,1 %) tai joille oli tehty molempien munasarjojen poistoleikkaus ≥ 6 viikkoa ennen seulontakäyntiä (16,1 %).

Tutkimuspopulaatiossa oli mukana postmenopausaalisia naisia, jotka täyttivät vähintään yhden seuraavista kriteereistä: aiempi hormonikorvaushoito (HRT) (19,9 %), aiempi munasarjojen poistoleikkaus (21,6 %) tai aiempi kohdunpoisto (32,1 %).

Tutkimuksissa yhteensä 1 022 postmenopausaalista naista (81 % valkoihoisia, 17 % tummaihoisia, 1 % aasialaisia, 24 % espanjalaista/latinalaisamerikkalaista syntyperää; ikä ≥ 40 – ≤ 65 vuotta, keskimääräinen ikä 54 vuotta) satunnaistettiin ja stratifioitiin tupakointistatuksen perusteella (17 % tupakoi).

Molemmissa tutkimuksissa 4 yhdistettyä ensisijaista tehon päätetapahtumaa olivat Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) ja Euroopan lääkeviraston (EMA) suosituksissa määritelty keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden yleisyyden ja vaikeusasteen muutos lähtötilanteesta viikoille 4 ja 12. Molemmissa tutkimuksissa keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden yleisyyden osoitettiin vähentyneen 45 mg:n fetsolinetanttiannosta saaneilla tutkittavilla tilastollisesti merkitsevästi ja kliinisesti merkittävästi (≥ 2 kuumaa aaltoa 24 tunnin kuluessa) lähtötilanteen ja viikkojen 4 ja 12 välisenä aikana lumelääkettä saaneisiin tutkittaviin verrattuna. Tutkimustiedot osoittivat keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden vaikeusasteen lievittyneen 45 mg:n fetsolinetanttiannosta saaneilla tutkittavilla tilastollisesti merkitsevästi lähtötilanteen ja viikkojen 4 ja 12 välisenä aikana lumelääkettä saaneisiin tutkittaviin verrattuna.

Taulukossa 2 esitetään yhdistetyn ensisijaisen päätetapahtuman (keskivaikeiden tai vaikeiden 24 tunnin kuluessa esiintyvien vasomotoristen oireiden keskimääräisen yleisyyden muutos lähtötilanteesta viikoille 4 ja 12) tulokset SKYLIGHT 1- ja 2-tutkimuksista ja yhdistetyistä tutkimuksista.

Taulukko 2. Keskimääräinen lähtöarvo ja muutos lähtötilanteesta viikoille 4 ja 12 keskivaikeiden tai vaikeiden 24 tunnin kuluessa esiintyvien vasomotoristen oireiden keskimääräisessä yleisyydessä

Taulukossa 3 esitetään yhdistetyn ensisijaisen päätetapahtuman (keskivaikeiden tai vaikeiden 24 tunnin kuluessa esiintyvien vasomotoristen oireiden keskimääräisen vaikeusasteen muutos lähtötilanteesta viikoille 4 ja 12) tulokset SKYLIGHT 1- ja 2‑tutkimuksista ja yhdistetyistä tutkimuksista.

Taulukko 3. Keskimääräinen lähtöarvo ja muutos lähtötilanteesta viikoille 4 ja 12 keskivaikeiden tai vaikeiden 24 tunnin kuluessa esiintyvien vasomotoristen oireiden keskimääräisessä vaikeusasteessa

Turvallisuus: Turvallisuus kohdun limakalvolle

Pitkäaikaisturvallisuustiedoissa (SKYLIGHT 1, 2 ja 4) fetsolinetantin 45 mg:n annoksen turvallisuutta kohdun limakalvolle arvioitiin emättimen kautta tehtävällä ultraäänitutkimuksella ja kohdun limakalvon biopsioilla (304 naiselta otettiin kohdun limakalvon biopsiat lähtötilanteessa ja lähtötilanteen jälkeen 52 viikkoa kestäneen hoidon aikana).

Kohdun limakalvon biopsioiden arvioinneissa ei havaittu kohdun limakalvon liikakasvun tai pahanlaatuisten kasvainten riskin suurenemista etukäteen määriteltyjen kohdun limakalvon turvallisuuskriteerien mukaan. Emättimen kautta tehdyissä ultraäänitutkimuksissa kohdun limakalvon ei havaittu paksuuntuneen.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset fetsolinetantin käytöstä vaihdevuosiin liittyvien keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Terveillä naisilla fetsolinetantin C_max- ja AUC-arvot suurenivat suhteessa annokseen, kun annos oli 20–60 mg kerran vuorokaudessa.

Kun lääkettä annettiin kerran vuorokaudessa, fetsolinetantin pitoisuudet plasmassa saavuttivat vakaan tilan yleensä päivään 2 mennessä, ja fetsolinetantin kertyminen oli minimaalista. Fetsolinetantin farmakokinetiikka ei muutu ajan kuluessa.

Imeytyminen

Fetsolinetantin C_max saavutetaan yleensä 1–4 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Fetsolinetantin farmakokinetiikassa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja, kun lääke otettiin runsaskalorisen ja -rasvaisen aterian yhteydessä. Veoza voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Fetsolinetantin keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus (V_z/F) on 189 l. Fetsolinetantti sitoutuu plasman proteiineihin vähäisessä määrin (51 %). Fetsolinetantti jakautuu punasoluihin lähes yhtä paljon kuin plasmaan.

Biotransformaatio

Fetsolinetantti metaboloituu pääasiassa CYP1A2:n vaikutuksesta hapettuneeksi ES259564-päämetaboliitiksi. ES259564:n teho ihmisen NK3-reseptoriin on noin 20 kertaa heikompi kuin lähtöaineen. Metaboliitin ja lähtöaineen suhde on 0,7–1,8.

Eliminaatio

Fetsolinetantin näennäinen puhdistuma vakaassa tilassa on 10,8 l/h. Suun kautta annon jälkeen fetsolinetantti eliminoituu pääasiassa virtsaan (76,9 %) ja vähäisemmässä määrin ulosteeseen (14,7 %). Keskimäärin 1,1 % annetusta fetsolinetanttiannoksesta erittyi virtsaan muuttumattomassa muodossa ja 61,7 % ES259564-metaboliittina. Fetsolinetantin efektiivinen puoliintumisaika (t_1/2) naisilla, joilla on vasomotorisia oireita, on 9,6 tuntia.

Erityisryhmät

Iän, etnisen taustan, painon ja vaihdevuosistatuksen vaikutukset

Ikä (18–65 vuotta), etninen tausta (tummaihoinen, aasialainen, muu), paino (42–126 kg) tai vaihdevuosistatus (pre-, postmenopausaalinen) eivät vaikuta kliinisesti merkittävästi fetsolinetantin farmakokinetiikkaan.

Maksan vajaatoiminta

Kun 30 mg fetsolinetanttia annettiin kerta-annoksena naisille, joilla oli Child-Pugh-luokan A (lievä) krooninen maksan vajaatoiminta, fetsolinetantin C_max-arvo suureni 1,2‑kertaiseksi ja AUC_inf-arvo suureni 1,6‑kertaiseksi verrattuna naisiin, joiden maksan toiminta oli normaalia. Naisilla, joilla oli Child-Pugh-luokan B (keskivaikea) krooninen maksan vajaatoiminta, fetsolinetantin keskimääräinen C_max-arvo pieneni 15 % ja AUC_inf-arvo suureni 2‑kertaiseksi. ES259564-metaboliitin C_max-arvo pieneni sekä lievää että keskivaikeaa kroonista maksan vajaatoimintaa sairastavilla, mutta sen AUC_inf- ja AUC_last-arvot suurenivat hieman, alle 1,2‑kertaisiksi.

Fetsolinetanttia ei ole tutkittu henkilöillä, joilla on Child-Pugh-luokan C (vaikea) krooninen maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Fetsolinetantin 30 mg:n kerta-annos ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi fetsolinetanttialtistukseen (C_max ja AUC) naisilla, joiden munuaisten vajaatoiminta vaihteli lievästä (eGFR 60 – < 90 ml/min/1,73 m²) vaikeaan (eGFR < than 30 ml/min/1,73 m²). ES259564-metaboliitin AUC-arvo ei muuttunut lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla naisilla mutta suureni noin 1,7–4,8-kertaiseksi keskivaikeaa (eGFR 30 – < 60 ml/min/1,73 m²) ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla naisilla. Veoza-valmistetta ei suositella vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaistautia sairastaville naisille, koska sen pitkäaikaisturvallisuudesta tässä potilasryhmässä ei ole tietoa.

Fetsolinetanttia ei ole tutkittu loppuvaiheen munuaistautia (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) sairastavilla henkilöillä.

Haittoja on koe-eläimillä todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

Toistuvan altistuksen aiheuttama toksisuus

Kun rotille ja apinoille annettiin toistuvasti fetsolinetanttia, vaikutukset olivat johdonmukaisia ensisijaisen farmakologisen vaikutuksen kanssa (kiimakierron häiriöt, munasarjojen toiminnan lakkaaminen, kohdun ja/tai munasarjojen painon lasku, kohdun surkastuminen). Näitä vaikutuksia todettiin korkeilla altistustasoilla (> 10 kertaa ihmisen terapeuttisella 45 mg:n annoksella odotettavissa oleva kliininen altistus). Lisäksi rotilla todettiin maksaan ja kilpirauhaseen kohdistuvia toissijaisia vaikutuksia, joiden katsottiin olevan adaptiivisia vasteita entsyymi-induktiolle ja joita ei pidetty haittavaikutuksina, koska toiminnan häiriintymistä ja siihen liittyviä nekroottisia muutoksia ei esiintynyt. Kilpirauhasen follikkelisolujen hyperplasian katsotaan johtuvan maksaentsyymi-induktiosta, joka puolestaan johtuu kilpirauhashormonien metabolian lisääntymisestä, mikä antaa positiivista palautetta aivolisäkkeelle, stimuloi tyreotropiinin tuotantoa ja lisää kilpirauhasen aktiivisuutta. Jyrsijöiden katsotaan yleisesti olevan ihmisiä herkempiä tämän tyyppiselle maksavälitteiselle kilpirauhastoksisuudelle, joten näiden löydösten ei odoteta olevan kliinisesti merkityksellisiä.

Apinoilla suurten annosten (> 60-kertainen altistus ihmisen terapeuttisella annoksella saavutettavaan altistukseen nähden) toistuvan annon jälkeen havaittiin trombosytopeniaa, johon liittyi joskus verenvuotoja ja regeneratiivista anemiaa.

Genotoksisuus

Fetsolinetantilla ja sen ES259564-päämetaboliitilla ei todettu genotoksisia vaikutuksia bakteereilla tehdyssä käänteismutaatiotestissä in vitro, kromosomiaberraatiotestissä in vitro eikä mikrotumatestissä in vivo.

Karsinogeenisuus

Kaksi vuotta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa rotilla todettiin kilpirauhasen follikkelisoluadenoomien ilmaantuvuuden nousua (186-kertainen altistus ihmisen terapeuttisella annoksella saavutettavaan altistukseen nähden). Tätä nousua pidetään rotille spesifisenä vaikutuksena, joka johtuu maksasolujen metaboloivien entsyymien induktiosta ja johon ei liity kliinistä karsinogeenisuusriskiä.

Molemmilla lajeilla todettiin lisäksi tymoomien ilmaantuvuuden nousua, joka ylitti historiallisen kontrollialueen lievästi. Näitä löydöksiä kuitenkin havaittiin vain altistustasoilla, jotka olivat merkittävästi suurempia (> 50‑kertaisia) ihmisen terapeuttisella annoksella saavutettavaan kliiniseen altistukseen nähden, joten niiden ei odoteta olevan merkityksellisiä ihmisille.

Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

Rotilla tehdyssä tutkimuksessa fetsolinetantilla ei ollut vaikutusta naaraiden hedelmällisyyteen eikä varhaiseen alkionkehitykseen altistustasoilla, jotka olivat 143‑kertaiset ihmisen terapeuttisella annoksella saavutettavaan altistukseen nähden.

Alkion- ja sikiönkehitykseen kohdistuvaa toksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa alkiokuolleisuutta havaittiin altistustasoilla, jotka olivat rotilla 128‑kertaiset ja kaniineilla 174‑kertaiset ihmisen terapeuttiseen annokseen nähden. Kaniineilla havaittiin myös myöhäisten resorptioiden lisääntymistä ja sikiöiden painon pienenemistä altistustasoilla, jotka olivat 28‑kertaiset ihmisen terapeuttiseen annokseen nähden. Fetsolinetantilla ei todettu teratogeenisiä vaikutuksia rotilla eikä kaniineilla. Pre- ja postnataalista kehitystä selvittäneessä tutkimuksessa rotilla todettiin lisääntynyttä annosvasteista elävänä syntyneiden poikasten menetystä/abortteja altistustasoilla, jotka olivat 36‑kertaiset verrattuna odotettavissa olevaan kliiniseen altistukseen käytettäessä suurinta ihmisille suositeltua annosta, kun taas urospuolisten jälkeläisten sukupuolisen kypsymisen vähenemistä havaittiin altistustasoilla, jotka olivat 204-kertaiset verrattuna suurimpaan ihmisille suositeltuun annokseen.

Kun imettäville rotille annettiin radiomerkittyä fetsolinetanttia, radioaktiivisuutta todettiin enemmän maidossa kuin plasmassa kaikissa aikapisteissä, mikä viittaa siihen, että fetsolinetantti ja/tai sen metaboliitit erittyvät rintamaitoon.

Ympäristöön kohdistuvien riskien arviointi

Ympäristöön kohdistuvia riskejä arvioivien tutkimusten mukaan fetsolinetantti saattaa olla vaarallinen vesistöille (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Tabletin ydin

Mannitoli (E421)

Hydroksipropyyliselluloosa (E463)

Niukasti substituoitu hydroksipropyyliselluloosa (E463a)

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Magnesiumstearaatti (E470b)

Kalvopäällyste

Hypromelloosi (E464)

Talkki (E553b)

Makrogoli (E1521)

Titaanidioksidi (E171)

Punainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VEOZA tabletti, kalvopäällysteinen
45 mg (L:ei) 30 x 1 fol (77,80 €)

PF-selosteen tieto

Yksittäispakatut PA/alumiini/PVC/alumiini-läpipainopakkaukset kotelossa.

Pakkauskoot: 10 × 1, 28 × 1, 30 × 1 ja 100 × 1 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Pyöreitä, vaaleanpunaisia tabletteja (halkaisija noin 7 mm × paksuus 3 mm), joiden toiselle puolelle on painettu yhtiön logo ja "645".

Tämä lääkevalmiste saattaa olla vaarallinen vesistöille (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu.

VEOZA tabletti, kalvopäällysteinen
45 mg 30 x 1 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Fetsolinetantti: Vaihdevuosiin liittyvien keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden hoito erityisin edellytyksin (3090).

G02CX06

16.02.2024