PIPERACILLIN/TAZOBACTAM QILU infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2/0,25 g, 4/0,5 g

Piperacillin / Tazobactam Qilu 2 g / 0,25 g

Yksi injektiopullo sisältää 2 g piperasilliinia (piperasilliininatriumina) ja 0,25 g tatsobaktaamia (tatsobaktaaminatriumina).

Piperacillin / Tazobactam Qilu 4 g / 0,5 g

Yksi injektiopullo sisältää 4 g piperasilliinia (piperasilliininatriumina) ja 0,5 g tatsobaktaamia (tatsobaktaaminatriumina).

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Piperacillin / Tazobactam Qilu 2 g / 0,25 g

4,69 mmol (108 mg) natriumia per injektiopullo

Piperacillin / Tazobactam Qilu 4 g / 0,5 g

9,39 mmol (216 mg) natriumia per injektiopullo

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokuiva-aine, liuosta varten

Piperacillin / Tazobactam Qilu on tarkoitettu seuraavien infektioiden hoitoon aikuisilla, nuorilla ja yli 2-vuotiailla lapsilla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka):

Aikuiset ja nuoret

• Vaikea keuhkokuume (mukaan lukien sairaalasyntyinen ja hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume)

• Komplisoituneet virtsatieinfektiot (mukaan lukien pyelonefriitti)

• Komplisoituneet intra-abdominaaliset infektiot

• Komplisoituneet iho- ja pehmytkudosinfektiot (mukaan lukien diabeettiset jalkainfektiot)

Sellaisten potilaiden hoito, joilla on bakteremia, joka esiintyy tai jonka epäillään esiintyvän yhdessä jonkin edellä luetellun infektion kanssa.

Piperacillin / Tazobactam Qilu -valmistetta voidaan käyttää sellaisten neutropeenisten potilaiden hoitoon, joiden kuumeen epäillään johtuvan bakteeri-infektiosta.

Huom. Käyttöä laajakirjoista beetalaktamaasia (ESBL) tuottavien E. coli- ja K. pneumoniae -bakteerien (eivät herkkiä keftriaksonille) aiheuttaman bakteremian hoitoon aikuisille ei suositella, ks. kohta Farmakodynamiikka.

2–12-vuotiaat lapset

• Komplisoituneet intra-abdominaaliset infektiot

Piperacillin / Tazobactam Qilu -valmistetta voidaan käyttää sellaisten neutropeenisten lasten hoitoon, joiden kuumeen epäillään johtuvan bakteeri-infektiosta.

Bakteerilääkkeiden tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet tulee ottaa huomioon.

Annostus

Piperacillin / Tazobactam Qilu -valmisteen annos ja annostiheys riippuvat infektion vaikeusasteesta ja sijainnista sekä sen aiheuttajaksi epäillyistä patogeeneista.

Aikuiset ja nuoret

Infektiot

Tavanomainen annos on 4 g piperasilliinia / 0,5 g tatsobaktaamia 8 tunnin välein.

Sairaalasyntyisen keuhkokuumeen ja neutropeenisten potilaiden bakteeri-infektion hoitoon suositeltu annos on 4 g piperasilliinia / 0,5 g tatsobaktaamia 6 tunnin välein. Tämä annostelu voi sopia myös potilaille, joilla on muita käyttöaiheen mukaisia infektioita, jos ne ovat erityisen vaikeita.

Seuraavassa taulukossa on yhteenveto annostiheydestä ja suositelluista annoksista aikuisille ja nuorille käyttöaiheen tai hoidettavan sairauden mukaan:

Munuaisten vajaatoiminta

Laskimoon annettava annos on määritettävä munuaisten vajaatoiminnan asteen mukaan seuraavasti (kutakin potilasta on seurattava tarkasti lääkeainetoksisuuden merkkien varalta, ja annosta sekä annostiheyttä on tarvittaessa muutettava niiden mukaisesti):

Hemodialyysipotilaille tulee antaa yksi 2 g / 0,25 g lisäannos piperasilliinin ja tatsobaktaamin yhdistelmää kunkin dialyysikerran jälkeen, sillä hemodialyysi poistaa 30–50 % piperasilliinista 4 tunnissa.

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta tai joilla kreatiniinipuhdistuma on > 40 ml/min.

Pediatriset potilaat (2–12-vuotiaat)

Infektiot

Seuraavassa taulukossa on yhteenveto annostiheydestä ja annoksista painokiloa kohti pediatrisille 2–12-vuotiaille potilaille käyttöaiheen tai hoidettavan sairauden mukaan:

* Suurinta sallittua kerta-annosta 4 g / 0,5 g 30 minuutin kestoisena ei saa ylittää

Munuaisten vajaatoiminta

Laskimoon annettava annos on määritettävä munuaisten vajaatoiminnan asteen mukaan seuraavasti (kutakin potilasta on seurattava tarkasti lääkeainetoksisuuden merkkien varalta, ja annosta sekä annosväliä on tarvittaessa muutettava niiden mukaisesti):

Hemodialyysihoitoa saaville lapsille tulee antaa yksi 40 mg / 5 mg / kg lisäannos piperasilliiniin ja tatsobaktaamin yhdistelmää kunkin dialyysikerran jälkeen.

Käyttö alle 2-vuotiaille lapsille

Piperasilliini/tatsobaktaamin turvallisuutta ja tehoa 0–2-vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Käytettävissä ei ole tietoja kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista.

Hoidon kesto

Hoidon tavanomainen kesto useimmissa indikaatioissa on 5–14 vrk. Hoidon kesto kuitenkin määräytyy infektion vaikeusasteen, patogeeni(e)n ja potilaan kliinisen ja bakteriologisen tilanteen kehityksen mukaan.

Antotapa

Laskimoon käyttökuntoon saattamisen / laimentamisen jälkeen.

Piperacillin / Tazobactam Qilu 2 g / 0,25 g annetaan infuusiona laskimoon (30 minuutin ajan).

Piperacillin / Tazobactam Qilu 4 g / 0,5 g annetaan infuusiona laskimoon (30 minuutin ajan).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai jollekin muulle penisilliiniryhmän bakteerilääkkeelle.

Anamneesissa vaikea akuutti allerginen reaktio jollekin muulle beetalaktaamiryhmän vaikuttavalle aineelle (esim. kefalosporiini, monobaktaami tai karbapeneemi).

Valittaessa yksittäisen potilaan hoitomuodoksi piperasilliinin ja tatsobaktaamin yhdistelmä on huomioitava laajakirjoisen puolisynteettisen penisilliinin käytön soveltuvuus eri tekijöiden, kuten infektion vaikeusasteen ja muille asianmukaisille antibakteerisille aineille ilmenevän resistenssin, perusteella.

Ennen piperasilliini/tatsobaktaamihoidon aloittamista on selvitettävä tarkoin, onko potilaalla ollut aiemmin penisilliinien, muiden beetalaktaamien (esim. kefalosporiini, monobaktaami tai karbapeneemi) tai muiden allergeenien aiheuttamia yliherkkyysreaktioita. Vakavia ja myös kuolemaan johtaneita yliherkkyysreaktioita (anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot [mukaan lukien sokki]) on ilmoitettu esiintyneen penisilliinihoitoa, mukaan lukien piperasilliinin ja tatsobaktaamin yhdistelmää, saaneilla potilailla. Näitä reaktioita ilmenee todennäköisemmin henkilöillä, joilla on aikaisemmin esiintynyt herkkyyttä useille eri allergeeneille. Vakavissa yliherkkyysreaktioissa antibioottihoito on lopetettava. Tilanne saattaa myös vaatia adrenaliinin antoa ja muita hätätoimenpiteitä.

On raportoitu yliherkkyysreaktioita, jotka etenivät Kounisin oireyhtymäksi (akuutti allerginen sepelvaltimon spasmi, joka voi johtaa sydäninfarktiin, ks. kohta Haittavaikutukset).

Piperasilliini/tatsobaktaami voi aiheuttaa vaikea-asteisia ihoreaktioita, kuten Stevens–Johnsonin oireyhtymää, toksista epidermaalista nekrolyysiä, yleisoireista eosinofiilista oireyhtymää ja akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalle kehittyy ihottuma, häntä on tarkkailtava huolellisesti, ja piperasilliini/tatsobaktaamihoito on lopetettava, mikäli leesiot pahenevat.

Rabdomyolyysiä on raportoitu piperatsilliini/tatsobaktaamin käytön yhteydessä. Jos rabdomyolyysin oireita tai löydöksiä havaitaan, piperatsilliini/tatsobaktaamihoito tulee lopettaa ja aloittaa asianmukainen hoito.

Antibiootin aiheuttama pseudomembranoottinen koliitti saattaa ilmetä vaikeana, jatkuvana ripulina, joka voi olla henkeä uhkaava. Pseudomembranoottisen koliitin oireet voivat alkaa bakteerilääkityksen aikana tai sen loputtua. Näissä tapauksissa piperasilliini/tatsobaktaamihoito on lopetettava.

Piperasilliini/tatsobaktaamihoito saattaa johtaa mahdollisesti superinfektioita aiheuttavien resistenttien mikro-organismien syntyyn.

Joillakin beetalaktaamiantibiootteja saaneilla potilailla on esiintynyt verenvuotoja. Niiden yhteydessä on joskus esiintynyt veren hyytymisarvojen poikkeavuuksia, esim. hyytymisajassa, trombosyyttiaggregaatiossa ja protrombiiniajassa. Verenvuotojen todennäköisyys on suurempi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Jos verenvuotoja ilmenee, on antibiootin käyttö lopetettava ja asianmukainen hoito aloitettava.

Leukopeniaa ja neutropeniaa saattaa esiintyä, erityisesti pitkäaikaishoidossa. Siksi hematopoieettisen järjestelmän toimintaa on seurattava säännöllisesti.

Kuten muidenkin penisilliinihoitojen kohdalla, neurologisia komplikaatioita (kouristuksia) saattaa esiintyä suuria annoksia käytettäessä, erityisesti munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hypokalemiaa saattaa esiintyä, jos potilaan kaliumvarastot ovat alhaiset tai hän käyttää samanaikaisesti jotakin muuta veren kaliumpitoisuutta pienentävää lääkevalmistetta; elektrolyyttipitoisuuksien ajoittaiset määritykset saattavat olla näillä potilailla aiheellisia.

Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH)

HLH-tapauksia on ilmoitettu potilailla, joita on hoidettu piperasilliini/tatsobaktaamilla, tyypillisesti yli 10 vrk kestäneen hoidon jälkeen. HLH on hengenvaarallinen oireyhtymä, johon liittyy patologinen immuunijärjestelmän aktivaatio ja jonka yhteydessä esiintyy voimakkaan systeemisen tulehduksen kliinisiä merkkejä ja oireita (esim. kuume, hepatosplenomegalia, hypertriglyseridemia, hypofibrinogenemia, kohonnut seerumin ferritiinipitoisuus, sytopeniat ja hemofagosytoosi). Jos potilaalla esiintyy varhaisia immuunijärjestelmän patologisen aktivoitumisen merkkejä, potilaan tila on arvioitava viipymättä. Jos HLH-diagnoosi varmistuu, piperasilliini/tatsobaktaamihoito on lopetettava.

Munuaisten vajaatoiminta

Koska piperasilliini/tatsobaktaami voi olla munuaistoksinen (ks. kohta Haittavaikutukset), sitä on käytettävä varoen potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai jotka tarvitsevat hemodialyysia.

Laskimoon annettavaa annosta ja annostiheyttä on muutettava munuaisten vajaatoiminnan asteen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Toissijaisessa analyysissa, jossa tutkittiin tehohoitopotilaiden glomerulusten suodatusnopeutta (GFR) yleisesti käytettyjen antibioottien annon jälkeen laajan, satunnaistetun ja kontrolloidun monikeskustutkimuksen tietojen perusteella, GFR korjautui vähemmän piperasilliini/tatsobaktaamia saaneilla kuin muita antibiootteja saaneilla. Tämän toissijaisen analyysin johtopäätös oli, että näillä potilailla munuaistoiminnan elpymisen pitkittyminen johtui piperasilliinin ja tatsobaktaamin yhdistelmästä.

Piperasilliini/tatsobaktaamin yhteiskäyttöön vankomysiinin kanssa saattaa liittyä lisääntynyt akuutin munuaisvaurion ilmaantuvuus (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Piperacillin / Tazobactam Qilu 2 g / 0,25 g

Tämä lääkevalmiste sisältää 108 mg natriumia per injektiopullo, joka vastaa 5,4 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Piperacillin / Tazobactam Qilu 4 g / 0,5 g

Tämä lääkevalmiste sisältää 216 mg natriumia per injektiopullo, joka vastaa 10,8 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Tämä on otettava huomioon potilailla, jotka noudattavat vähäsuolaista ruokavaliota.

Ei-depolarisoivat lihasrelaksantit

Vekuronin aikaansaaman neuromuskulaarisen salpauksen on osoitettu pidentyvän, kun sitä on käytetty samanaikaisesti piperasilliinin kanssa. Ei-depolarisoivien lihasrelaksanttien samanlaisesta vaikutusmekanismista johtuen on odotettavissa, että minkä tahansa ei-depolarisoivan lihasrelaksantin aikaansaama neuromuskulaarinen salpaus voi piperasilliinia käytettäessä pitkittyä.

Antikoagulantit

Kun valmistetta käytetään samanaikaisesti hepariinin, oraalisten antikoagulanttien ja muiden veren hyytymiseen (ja trombosyyttitoimintaan) vaikuttavien lääkkeiden kanssa, asianmukaisia hyytymistutkimuksia on tehtävä tavallista useammin ja veren hyytymisarvoja seurattava säännöllisesti.

Metotreksaatti

Piperasilliini voi vähentää metotreksaatin erittymistä. Siksi metotreksaattihoitoa saavien potilaiden seerumin metotreksaattipitoisuuksia on syytä tarkkailla lääkeainetoksisuuden välttämiseksi.

Probenesidi

Kuten muidenkin penisilliinien kohdalla, probenesidin ja piperasilliini/tatsobaktaamin samanaikainen anto pidentää sekä piperasilliinin että tatsobaktaamin puoliintumisaikaa ja vähentää munuaispuhdistumaa; tämä ei kuitenkaan vaikuta kummankaan lääkeaineen huippupitoisuuteen plasmassa.

Aminoglykosidit

Piperasilliini, yksinään tai tatsobaktaamin kanssa käytettynä, ei merkittävästi muuttanut tobramysiinin farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta tai lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Tobramysiinin anto ei myöskään merkittävästi muuttanut piperasilliinin, tatsobaktaamin ja M1-metaboliitin farmakokinetiikkaa. Tobramysiinin ja gentamisiinin inaktivoitumista piperasilliinin vaikutuksesta on havaittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Lisätietoja piperasilliini/tatsobaktaamin annostelusta aminoglykosidien kanssa, ks. kohdat Yhteensopimattomuudet ja Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Vankomysiini

Tutkimuksissa on havaittu akuuttien munuaisvaurioiden ilmaantuvuuden olevan suurempi sellaisilla potilailla, joille annetaan samanaikaisesti piperasilliini/tatsobaktaamia ja vankomysiiniä, kuin potilailla, jotka saavat pelkkää vankomysiiniä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Joissakin näistä tutkimuksista on raportoitu yhteisvaikutuksen olevan riippuvainen vankomysiinin annoksesta. Piperasilliini/tatsobaktaamin ja vankomysiinin välillä ei ole havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.

Vaikutukset laboratoriokokeisiin

Virtsan glukoosimääritykseen käytettävät ei-entsymaattiset menetelmät saattavat antaa virheellisen positiivisen tuloksen, kuten muidenkin penisilliinien kohdalla. Siksi virtsan glukoosimääritykseen on käytettävä entsymaattista menetelmää piperasilliini/tatsobaktaamihoidon aikana.

Monet virtsan proteiinipitoisuuden määritykseen käytettävät kemialliset menetelmät saattavat antaa virheellisen positiivisen tuloksen. Lääkkeellä ei ole vaikutusta liuskakokeella tehtyyn virtsan proteiinin määritykseen.

Suora Coombsin koe saattaa olla positiivinen.

Platelia Aspergillus EIA -testit (Bio-Rad Laboratories) saattavat antaa virheellisiä positiivisia tuloksia piperasilliini/tatsobaktaamihoitoa saavilla potilailla.

Non-Aspergillus-polysakkaridien ja -polyfuranoosien ristireaktioita on raportoitu Platelia Aspergillus EIA -testissä (BioRad Laboratories).

Piperasilliini/tatsobaktaamihoitoa saavien potilaiden positiiviset tulokset edellä mainituissa testeissä on varmistettava muilla diagnostisilla menetelmillä.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja piperasilliini/tatsobaktaamin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa on havaittu kehitystoksisuutta, mutta ei näyttöä teratogeenisuudesta annoksilla, jotka ovat emolle toksisia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Piperasilliini ja tatsobaktaami läpäisevät istukan. Piperasilliini/tatsobaktaamia saa käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi aiheellista, eli jos hoidosta odotettava hyöty on suurempi kuin siitä mahdollisesti aiheutuva riski raskaana olevalle naiselle tai sikiölle.

Imetys

Piperasilliini erittyy pieninä pitoisuuksina ihmisen rintamaitoon; tatsobaktaamin pitoisuuksia rintamaidosta ei ole tutkittu. Hoitoa saa käyttää imettävillä äideillä vain, jos hoidosta odotettava hyöty on suurempi kuin siitä mahdollisesti aiheutuva riski äidille ja lapselle.

Hedelmällisyys

Rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa ei havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen eikä pariutumiseen, kun rotille oli annettu intraperitoneaalisesti tatsobaktaamia tai piperasilliinin ja tatsobaktaamin yhdistelmää (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn ei ole tehty.

Yleisimmin raportoitu haittavaikutus on ripuli (esiintyy 1 potilaalla 10:stä).

Kaikkein vakavimmista haittavaikutuksista pseudomembranoottista koliittia ja toksista epidermaalista nekrolyysiä esiintyy 1–10 potilaalla 10 000:sta. Pansytopenian, anafylaktisen shokin ja Stevens–Johnsonin oireyhtymän esiintyvyyttä ei voida arvioida saatavilla olevan tiedon perusteella.

Haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa taulukossa elinjärjestelmittäin ja MedDRA:n suositteleman termistön mukaisesti. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

*Haittavaikutus todettu valmisteen markkinoille tulon jälkeen.

**Akuutti sepelvaltimotautikohtaus, joka liittyy allergiseen reaktioon.

Piperasilliinihoitoon on liittynyt kuumeen ja ihottumien ilmaantuvuuden lisääntymistä kystistä

fibroosia sairastavilla potilailla.

Beetalaktaamiantibioottien luokkavaikutukset

Beetalaktaamiantibiootit, mukaan lukien piperasilliini/tatsobaktaami, saattavat aiheuttaa enkefalopatiaa ja kouristuskohtauksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet

Piperasilliini/tatsobaktaamin yliannostustapauksia on raportoitu valmisteen markkinoille tulon jälkeen. Useimpia näihin tapauksiin liittyneistä oireista, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, on raportoitu myös tavanomaisia suositeltuja annoksia käytettäessä. Potilailla, joille annetaan suositeltua suurempia annoksia laskimoon, saattaa esiintyä neuromuskulaarista herkistymistä tai kouristuksia (erityisesti munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä).

Hoito

Yliannostustapauksessa piperasilliini/tatsobaktaamihoito on lopetettava. Spesifistä antidoottia ei tunneta.

Hoidon on oltava oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa potilaan kliinisen tilan mukaan.

Liiallisia seerumin piperasilliini- tai tatsobaktaamipitoisuuksia voidaan pienentää hemodialyysin avulla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset bakteerilääkkeet, penisilliinien yhdistelmävalmisteet, myös beetalaktamaasin estäjät, ATC-koodi: J01C R05

Vaikutusmekanismi

Piperasilliini on puolisynteettinen laajakirjoinen penisilliini, jonka bakterisidinen vaikutus perustuu bakteerisolujen väliseinien ja soluseinämän synteesin estoon.

Tatsobaktaami on rakenteellisesti penisilliineille sukua oleva beetalaktaami ja estää monia beetalaktamaaseja, jotka yleensä aiheuttavat resistenssiä penisilliineille ja kefalosporiineille, mutta se ei estä AmpC-entsyymejä eikä metallobeetalaktamaaseja. Tatsobaktaami laajentaa piperasilliinin antibioottista kirjoa, jolloin lääke vaikuttaa myös moniin beetalaktamaasia tuottaviin bakteereihin, jotka ovat resistenttejä vain piperasilliinille.

Farmakokineettinen/farmakodynaaminen suhde

Ajan, jona plasman piperasilliinipitoisuus pysyy suurempana kuin pienin infektion aiheuttavan bakteerin kasvun estävä lääkepitoisuus (T>MIC) katsotaan olevan piperasilliinin tehon tärkein farmakodynaaminen determinantti.

Resistenssimekanismi

Kaksi tärkeintä piperasilliini/tatsobaktaamiin kohdistuvaa resistenssimekanismia ovat:

• Piperasilliinikomponentin inaktivoituminen sellaisten beetalaktamaasien toimesta, joita tatsobaktaami ei estä: molekyyliluokkiin B, C ja D kuuluvat beetalaktamaasit.

• Penisilliiniä sitovien proteiinien (PBP) muutokset, joiden vaikutuksesta piperasilliinin affiniteetti bakteerien kohdemolekyylejä kohtaan heikkenee.

Lisäksi solukalvon läpäisevyyden ja monilääke-effluksipumppujen muutokset saattavat johtaa tai osaltaan vaikuttaa bakteerien resistenssin kehittymiseen piperasilliini/tatsobaktaamia kohtaan, erityisesti gramnegatiivisissa bakteereissa.

Herkkyystestauksen raja-arvot

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on vahvistanut mikrobilääkeherkkyyden testausta koskevat MIC-arvon (pienin bakteerin kasvun estävä pitoisuus) tulkintakriteerit piperasilliini/tatsobaktaamin, ja ne luetellaan täällä:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Herkkyys

Joidenkin lajien kohdalla hankinnaisen resistenssin vallitsevuudessa saattaa olla maantieteellistä ja ajallista vaihtelua, joten paikallinen tieto resistenssistä on toivottavaa, erityisesti vaikeita infektioita hoidettaessa. Tarvittaessa tulee pyytää neuvoa asiantuntijoilta, jos paikallinen resistenssin vallitsevuus on sellainen, että lääkkeen käytöstä saatava hyöty ainakin joidenkin infektioiden hoidossa on kyseenalainen.

Merino-tutkimus (ESBL:ää tuottavista organismeista johtuvat veren infektiot)

Julkaistussa, prospektiivisessa, satunnaistetussa, vertailukelpoisuutta arvioineessa, rinnakkaisryhmillä toteutetussa kliinisessä tutkimuksessa definitiivinen piperasilliini/tatsobaktaamihoito (herkkyys vahvistettu in vitro) ei ollut vertailukelpoinen verrattuna meropeneemihoitoon 30 vrk kuolleisuuden osalta aikuispotilailla, joilla oli keftriaksonille ei-herkkä E. coli- tai K. pneumonia -infektio verenkierrossa.

Kaikkiaan 23 potilasta 187:stä (12,3 %), jotka satunnaistettiin saamaan piperasilliini/tatsobaktaamia, saavutti ensisijaisen päätetapahtuman eli kuolleisuuden 30 vrk kohdalla, kun meropeneemiryhmään satunnaistetuilla sen saavutti 7 potilasta 191:stä (3,7 %) (riskiero 8,6 % [yksitahoinen 97,5 % lv − ∞ – 14,5 %]; P = 0,90 non-inferioriteetille). Ero ei riittänyt saavuttamaan non-inferioriteetin rajaa 5 %.

Vaikutukset olivat samankaltaisia tutkimussuunnitelman mukaisen populaation analyysissa; piperasilliini/tatsobaktaamiryhmässä ensisijaisen päätetapahtuman saavutti 18 potilasta 170:stä (10,6 %) ja meropeneemiryhmässä 7 potilasta 186:sta (3,8 %) (riskiero 6,8 % [yksitahoinen 97,5 % lv, – ∞ – 12,8 %]; P = 0,76 non-inferioriteetille).

Kliinistä ja mikrobiologista parantumista (toissijaiset päätetapahtumat) esiintyi päivään 4 mennessä 121:llä potilaalla 177:stä (68,4 %) piperasilliini/tatsobaktaamiryhmässä ja 138:lla potilaalla 185:stä (74,6 %) meropeneemille satunnaistetussa ryhmässä (riskiero 6,2 % [95 % lv − 15,5–3,1 %]; P = 0,19). Toissijaisten päätetapahtumien osalta tilastolliset testit olivat kaksitahoisia, merkitsevänä pidettiin arvoa P < 0,05.

Tässä tutkimuksessa tutkimusryhmien välillä todettiin kuolleisuuden osalta epätasapaino. Arvioiden mukaan piperasilliini/tatsobaktaamiryhmässä tapahtuneet kuolemat liittyivät aiempiin sairauksiin pikemmin kuin samanaikaiseen infektioon.

Imeytyminen

Piperasilliinin huippupitoisuudet laskimoon 30 minuutin aikana annetun 4 g / 0,5 g:n infuusion jälkeen ovat 298 μg/ml ja tatsobaktaamipitoisuudet 34 μg/ml.

Jakautuminen

Sekä piperasilliini että tatsobaktaami sitoutuvat noin 30-prosenttisesti plasman proteiineihin. Piperasilliini ja tatsobaktaami eivät kumpikaan vaikuta toistensa proteiineihin sitoutumiseen. Tatsobaktaamimetaboliitin proteiineihin sitoutuminen on häviävän pientä.

Piperasilliini/tatsobaktaami jakautuu laajalti kudoksiin ja kehon nesteisiin, ja myös suoliston limakalvolle, sappirakkoon, keuhkoihin, sappeen ja luuhun. Keskimääräiset pitoisuudet kudoksissa ovat pääsääntöisesti 50–100 % pitoisuuksista plasmassa. Kuten muidenkin penisilliinien kohdalla, jakautuminen aivoselkäydinnesteeseen on vähäistä potilailla, joiden aivokalvot eivät ole tulehtuneet.

Biotransformaatio

Piperasilliini metaboloituu vähäiseksi mikrobiologisesti aktiiviseksi desetyylimetaboliitiksi. Tatsobaktaami metaboloituu yhdeksi ainoaksi metaboliitiksi, jonka on todettu olevan mikrobiologisesti inaktiivinen.

Eliminaatio

Piperasilliini ja tatsobaktaami poistuvat elimistöstä munuaisten kautta glomerulusfiltraation ja tubulaarisen sekreetion avulla.

Annosteltu piperasilliini erittyy nopeasti ja muuttumattomana, ja 68 % siitä erittyy virtsaan. Tatsobaktaami ja sen metaboliitti poistuvat elimistöstä pääasiassa munuaiserityksen kautta. Annoksesta 80 % erittyy virtsaan muuttumattomana tatsobaktaamina ja loput sen ainoana metaboliittina.

Piperasilliini, tatsobaktaami ja desetyylipiperasilliini erittyvät myös sappeen.

Kun terveille koehenkilöille annettiin piperasilliini/tatsobaktaamia kerta-annoksena tai toistuvina annoksina, piperasilliinin ja tatsobaktaamin puoliintumisaika plasmassa oli 0,7–1,2 tuntia, eikä siihen vaikuttanut annoksen suuruus eikä infuusion kesto. Kun puhdistuma munuaisten kautta vähenee, sekä piperasilliinin että tatsobaktaamin eliminaation puoliintumisajat pitenevät.

Tatsobaktaami ei muuta merkittävästi piperasilliinin farmakokinetiikkaa. Piperasilliini näyttää hieman pienentävän tatsobaktaamin puhdistumaa.

Erityisryhmät

Piperasilliinin puoliintumisaika pitenee noin 25 % ja tatsobaktaamin noin 18 % maksakirroosia sairastavilla potilailla verrattuna vastaaviin arvoihin terveillä koehenkilöillä.

Piperasilliinin ja tatsobaktaamin puoliintumisajat pitenevät, kun kreatiniinipuhdistuma pienenee. Piperasilliinin osalta puoliintumisajan piteneminen on kaksinkertainen ja tatsobaktaamin osalta nelinkertainen kreatiniinipuhdistuman ollessa < 20 ml/min verrattuna potilaisiin, joilla on normaali munuaisten toiminta.

Hemodialyysi poistaa 30–50 % piperasilliini/tatsobaktaamista, tämän lisäksi 5 % tatsobaktaamiannoksesta poistuu tatsobaktaamin metaboliittina. Peritoneaalidialyysi poistaa noin 6 % piperasilliiniannoksesta ja 21 % tatsobaktaamiannoksesta, ja jopa 18 % tatsobaktaamiannoksesta poistuu tatsobaktaamin metaboliittina.

Pediatriset potilaat

Farmakokineettisessä populaatioanalyysissa arvioitu piperasilliinin puhdistuma 9 kuukauden – 12 vuoden ikäisillä potilailla oli verrattavissa puhdistumaan aikuisilla, keskimääräisen puhdistuman (SE) ollessa 5,64 (0,34) ml/min/kg. Piperasilliinin puhdistuman 2–9 kuukauden ikäisillä pediatrisilla potilailla arvioitiin olevan 80 % tästä arvosta. Populaation keskimääräinen piperasilliinin jakautumistilavuus (SE) on 0,243 (0,011) l/kg ja iästä riippumaton.

Iäkkäät

Piperasilliinin keskimääräinen puoliintumisaika iäkkäillä oli 32 % pidempi ja tatsobaktaamin 55 % pidempi kuin nuoremmilla henkilöillä. Tämä ero saattaa johtua ikään liittyvistä muutoksista kreatiniinipuhdistumassa.

Etninen tausta

Piperasilliinin tai tatsobaktaamin farmakokinetiikassa ei havaittu eroja aasialaisten (n = 9) ja valkoihoisten (n = 9) terveiden vapaaehtoisten välillä 4 g:n / 0,5 g:n kerta-annoksilla.

Toistuvan altistuksen toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Piperasilliini/tatsobaktaamin karsinogeenisuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty.

Hedelmällisyyttä ja lisääntymistä koskevassa tutkimuksessa rotille annettiin intraperitoneaalisesti tatsobaktaamia tai piperasilliini/tatsobaktaamiyhdistelmää. Tutkimuksessa raportoitiin poikueiden pienenemistä ja sellaisten sikiöiden lukumäärän lisääntymistä, joilla havaittiin kylkiluiden luutumisen hidastumista ja vaihtelua, sekä samanaikaista emon toksisuutta. F1-sukupolven hedelmällisyys ja F2-sukupolven alkionkehitys eivät heikentyneet.

Teratogeenisuustutkimuksessa hiirille ja rotille annettiin laskimoon tatsobaktaamia tai piperasilliini/tatsobaktaamiyhdistelmää. Tutkimuksessa rotilla todettiin sikiön painon vähäistä pienenemistä annoksilla, jotka olivat emolle toksisia, mutta ei teratogeenisiä vaikutuksia.

Peri/postnataalinen kehitys heikkeni (poikasten painon lasku, syntymäkuolleisuuden lisääntyminen, poikasten kuolleisuuden lisääntyminen) samanaikaisesti emon toksisuuden kanssa, kun rotille oli annettu intraperitoneaalisesti tatsobaktaamia tai piperasilliini/tatsobaktaamiyhdistelmää.

Ei ole.

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Jos Piperacillin / Tazobactam Qilu -valmistetta käytetään samanaikaisesti toisen antibiootin (esim. aminoglykosidien) kanssa, aineet on annettava erikseen. Beetalaktaamiantibioottien sekoittaminen aminoglykosidien kanssa in vitro voi johtaa aminoglykosidin huomattavaan inaktivoitumiseen.

Piperacillin / Tazobactam Qilu -valmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkeaineiden kanssa samassa ruiskussa tai infuusiopullossa, sillä yhteensopivuutta ei ole osoitettu.

Kemiallisen instabiliteetin vuoksi Piperacillin / Tazobactam Qilu -valmistetta ei saa käyttää pelkkää natriumvetykarbonaattia sisältävissä liuoksissa.

Piperacillin / Tazobactam Qilu ei ole yhteensopiva Ringerin laktaattiliuoksen, Ringerin asetaattiliuoksen, Ringerin asetaatti/malaattiliuoksen eikä Hartmannin liuoksen kanssa.

Piperacillin / Tazobactam Qilu -valmistetta ei saa lisätä verivalmisteisiin eikä albumiinihydrolysaattiin.

2 vuotta

Käyttökuntoon saatettu liuos injektiopullossa

Valmisteen on osoitettu pysyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 48 tunnin ajan, kun sitä säilytetään jääkaapissa 2 °C–8 °C lämpötilassa, ja 5 tunnin ajan, kun sitä säilytetään 20 °C–25 °C lämpötilassa, mikäli käyttöönvalmistuksessa on käytetty yhteensopivaa liuotinta (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Laimennettu liuos infuusiota varten

Valmisteen on osoitettu pysyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 48 tunnin ajan, kun sitä säilytetään jääkaapissa 2 °C–8 °C lämpötilassa, ja 6 tunnin ajan, kun sitä säilytetään 20 °C–25 °C lämpötilassa, mikäli käyttöönvalmistuksessa on käytetty yhteensopivaa liuotinta suositellun tilavuuden mukaisesti (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja säilytysolosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Valmistetta säilytetään normaalisti kuitenkin enintään 24 tunnin ajan 2–8 °C:ssa, ellei käyttöönvalmistus/laimennus ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, katso kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PIPERACILLIN/TAZOBACTAM QILU infuusiokuiva-aine, liuosta varten
2/0,25 g (L:ei) 10 x 1 kpl (29,27 €)
4/0,5 g (L:ei) 10 x 1 kpl (30,78 €)

PF-selosteen tieto

Piperacillin / Tazobactam Qilu 2 g / 0,25 g

30 ml:n lasinen injektiopullo, jossa on bromobutyylikumitulppa ja alumiini-muovikorkki.

Piperacillin / Tazobactam Qilu 4 g / 0,5 g

50 ml:n lasinen injektiopullo, jossa on bromobutyylikumitulppa ja alumiini-muovikorkki.

Pakkauskoot: kotelossa 1, 5, 10, 12, 25 tai 50 injektiopulloa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Luonnonvalkoinen tai valkoinen kakku tai jauhe.

Valmiste on saatettava käyttökuntoon ja laimennettava aseptisissa olosuhteissa. Liuos on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen sen antoa. Liuosta saa käyttää vain, jos se on kirkasta eikä siinä ole näkyviä hiukkasia.

Liuoksen käyttökuntoon saattaminen infuusiota varten

Kunkin injektiopullon jauhe on saatettava käyttökuntoon alla olevassa taulukossa esitetyllä määrällä liuotinta käyttäen jotakin yhteensopivista liuottimista. Injektiopulloa on pyöriteltävä, kunnes valmiste on liuennut. Kun pulloa pyöritellään jatkuvasti, liuos on yleensä käyttövalmis 5–10 minuutissa (ks. yksityiskohtaiset käsittelyohjeet jäljempänä).

* Yhteensopivat liuottimet käyttökuntoon saattamista varten:

• Natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) injektioneste, liuos

• Injektionesteisiin käytettävä steriili vesi⁽¹⁾

• Glukoosi 50 mg/ml (5 %) infuusioneste, liuos

⁽¹⁾ Suurin suositeltu määrä injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä on 50 ml annosta kohti.

Käyttökuntoon saatetut liuokset vedetään injektiopullosta ruiskuun. Kun injektiopullon sisältö on saatettu käyttökuntoon ohjeiden mukaan, ruiskuun vedetty liuos sisältää pakkauksessa ilmoitetun määrän piperasilliinia ja tatsobaktaamia.

Käyttökuntoon saatetut liuokset voidaan laimentaa edelleen haluttuun tilavuuteen (esim. 50–150 ml) jollakin seuraavista yhteensopivista liuottimista:

• Natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) injektioneste, liuos

• Glukoosi 50 mg/ml (5 %) infuusioneste, liuos

• Dekstraani 60 mg/ml (6 %) natriumkloridiliuoksessa 9 mg/ml (0,9 %) injektioneste, liuos

Samanaikainen anto aminoglykosidien kanssa

Koska beetalaktaamiantibiootit inaktivoivat aminoglykosidin in vitro, Piperacillin / Tazobactam Qilu ja aminoglykosidi suositellaan annettavan erikseen. Piperacillin / Tazobactam Qilu ja aminoglykosidi on saatettava käyttökuntoon ja laimennettava erikseen, kun samanaikainen aminoglykosidihoito on aiheellista.

Yhteensopimattomuudet, ks. kohta Yhteensopimattomuudet.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Vain yhtä käyttökertaa varten. Käyttämätön liuos on hävitettävä.

PIPERACILLIN/TAZOBACTAM QILU infuusiokuiva-aine, liuosta varten
2/0,25 g 10 x 1 kpl
4/0,5 g 10 x 1 kpl

• Ei korvausta.

J01CR05

29.07.2026