ENRYLAZE injektio-/infuusioneste, liuos 10 mg/0,5 ml

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiopullo sisältää 0,5 ml liuosta, jossa on 10 mg rekombinanttikrisantaspaasia (recombinant crisantaspase)*

Aminohappojärjestys on täsmälleen sama kuin Erwinia chrysanthemista saatavassa luonnollisessa L‑asparaginaasissa (tunnetaan myös nimellä krisantaspaasi).

In vitro -aktiivisuusmäärityksessä osoitettiin, että 1 mg rekombinanttikrisantaspaasia vastaa noin 1 000 U:ta luonnollista krisantaspaasia, mikä on linjassa kliinisissä tutkimuksissa tehtyjen in vivo -vertailujen kanssa. Terveille henkilöille laskimoon tai lihakseen annetun rekombinanttikrisantaspaasin annoksella 25 mg/m² ja luonnollisen krisantaspaasin annoksella 25 000 U/m² saavutettavien seerumin asparaginaasiaktiivisuuden (SAA) altistusten (C_max, pitoisuus 48 tunnin ja 72 tunnin kuluttua sekä AUC) on osoitettu olevan keskenään vertailukelpoisia.

*rekombinantti Erwinia chrysanthemi -L‑asparaginaasi, joka tuotetaan Pseudomonas fluorescens ‑bakteereissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektio-/infuusioneste, liuos.

Enrylaze on tarkoitettu akuutin lymfaattisen leukemian (ALL) ja lymfoblastilymfooman (LBL) hoitoon yhdessä muiden solunsalpaajien kanssa aikuisille ja vähintään 1 kuukauden ikäisille pediatrisille potilaille, joille on kehittynyt yliherkkyys tai hiljainen inaktivoituminen E. coli ‑peräiselle asparaginaasille.

Valmistetta saavat määrätä ja antaa vain sellaiset lääkärit ja terveydenhuollon ammattilaiset, jotka ovat perehtyneet antineoplastisten valmisteiden käyttöön. Valmistetta saa antaa vain sairaalassa, jossa on asianmukaiset elvytyslaitteet.

Enrylaze-valmistetta saavat määrätä ja antaa vain sellaiset lääkärit ja terveydenhuollon ammattilaiset, jotka ovat perehtyneet antineoplastisten valmisteiden käyttöön. Asianmukaisten elvytysvälineiden ja muiden anafylaksian hoitoon tarvittavien lääkkeiden on oltava käytettävissä Enrylaze-valmistetta annettaessa.

Annostus

Suositeltu Enrylaze-annos on:

• 48 tunnin välein
  • 25 mg/m² lihakseen tai laskimoon

tai

• Maanantai/keskiviikko/perjantai
  • 25 mg/m² lihakseen maanantaina ja keskiviikkona, sekä 50 mg/m² lihakseen perjantaina; tai
  • 25 mg/m² laskimoon maanantaina ja keskiviikkona, sekä 50 mg/m² lihakseen perjantaina; tai
  • 25 mg/m² laskimoon maanantaina ja keskiviikkona, sekä 50 mg/m² laskimoon perjantaina.

Suositeltu esilääkitys

Annettaessa Enrylaze-valmistetta laskimoon on harkittava esilääkitystä parasetamolilla, H1-reseptorin salpaajalla ja H2-reseptorin salpaajalla 30–60 minuuttia ennen Enrylaze-valmisteen antoa infuusioon liittyvien reaktioiden / yliherkkyysreaktioiden riskin ja vaikeusasteen pienentämiseksi.

Suositeltu seuranta

Asparaginaasiaktiivisuudessa voi olla yksilökohtaista vaihtelua, joten seerumin pienintä SAA-tasoa on seurattava. Jos lääkettä annetaan 48 tunnin välein, pienin asparaginaasiaktiivisuus on mitattava 48 tunnin kuluttua annoksesta. Jos lääkettä annetaan maanantaina, keskiviikkona ja perjantaina, pienin SAA-taso on mitattava 72 tunnin kuluttua perjantain annoksesta ja ennen seuraavana maanantaina annettavaa annosta. Tämän jälkeen antoaikataulu tai antoreitti tulee säätää yksilöllisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hoitoa voidaan säätää myös paikallisten hoitokäytäntöjen mukaisesti.

Enrylaze-valmisteen antamisessa noudatetaan mg/m²-pohjaista annostelua eikä yksikkö/m²-pohjaista annostelua kuten muiden asparaginaasivalmisteiden kohdalla. Enrylaze ei ole vaihtokelpoinen muiden krisantaspaasivalmisteiden kanssa saman hoitosyklin aikana.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaan kokonaisbilirubiini suurenee ≤ 3-kertaiseksi normaaliarvojen ylärajaan (ULN) nähden hoidon aikana.

Enrylaze-hoito on keskeytettävä, jos kokonaisbilirubiini on > 3 – ≤ 10 x ULN hoidon aikana. Hoitoa voidaan jatkaa, kun arvot ovat korjaantuneet. Jos arvot suurenevat voimakkaasti (kokonaisbilirubiini > 10 x ULN), hoito on lopetettava eikä sitä saa aloittaa uudelleen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on ennestään lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini > 1–3 x ULN tai ASAT suurempi kuin ULN). Potilaista, joilla on ennestään vaikea maksan vajaatoiminta, ei ole riittävästi tietoa annossuositusten antamiseen.

Munuaisten vajaatoiminta

Potilaista, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, ei ole riittävästi tietoa annossuositusten antamiseen.

Pediatriset potilaat

Pediatristen potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.

Turvallisuutta ja tehoa alle 1 kuukauden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Iäkkäät

Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.

Antotapa

Enrylaze annetaan lihakseen ja/tai laskimoon.

Jos lääke annetaan lihakseen, yhteen injektiokohtaan annettavan Enrylaze-valmisteen määrä on rajoitettava 2 ml:aan potilaille, joiden kehon pinta-ala (BSA) on > 0,5 m², ja 1 ml:aan potilaille, joiden BSA on < 0,5 m². Jos annettava määrä ylittää nämä rajat, on käytettävä useampia injektiokohtia.

Jos lääke annetaan laskimoinfuusiona, suositellaan annoksen antamista 2 tunnin kuluessa.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamiseen ennen lääkkeen antoa laskimoon.

• Aiemmat vaikeat yliherkkyysreaktiot vaikuttavalle aineelle
• Yliherkkyys kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
• Vaikea pankreatiitti
• Anamneesissa vaikea pankreatiitti aiemman asparaginaasihoidon aikana
• Vaikea tromboosi aiemman asparaginaasihoidon aikana
• Vaikeat verenvuototapahtumat aiemman asparaginaasihoidon aikana.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Kliininen seuranta

Asparaginaasiaktiivisuus

SAA-tasoissa on huomattavaa potilaiden välistä vaihtelua, kun lääke annetaan laskimoon. Optimaalinen SAA-taso on ≥ 0,1 U/ml. Jos tätä tasoa ei saavuteta, antoaikataulua tulee muuttaa yksilöllisesti. Jos Enrylaze-valmistetta annetaan laskimoon maanantaina, keskiviikkona ja perjantaina, pienin SAA-taso on mitattava 72 tunnin kuluttua perjantain annoksesta ja ennen seuraavana maanantaina annettavaa annosta. Jos SAA-tasoa ≥ 0,1 U/ml ei saavuteta, on harkittava Enrylaze-valmisteen antamista lihakseen tai siirtymistä 48 tunnin antoväliin (laskimoon tai lihakseen). Jos SAA-tasoa seurataan 48 tunnin välein, kun Enrylaze-valmistetta annetaan laskimoon, eikä SAA-tasoa ≥ 0,1 U/ml saavuteta, on harkittava lääkkeen antamista lihakseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Yliherkkyysreaktiot

Potilailla on esiintynyt kliinisissä tutkimuksissa asteen 3 ja 4 yliherkkyysreaktioita Enrylaze-valmisteen käytön jälkeen (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset). Yliherkkyysreaktioita voi esiintyä useammin laskimoon annettavan hoidon kuin lihakseen annettavan hoidon yhteydessä.

Vakavien allergisten reaktioiden riskin takia Enrylaze on annettava paikassa, jossa on käytettävissä elvytysvälineet ja muut anafylaksin hoitoon tarvittavat lääkkeet. Enrylaze-hoito on lopetettava, jos potilaalla ilmenee vaikeita yliherkkyysreaktioita (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pankreatiitti

Enrylaze-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla on raportoitu pankreatiittia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaat, joiden oireet vastaavat pankreatiittia, on arvioitava diagnoosin vahvistamiseksi.

Enrylaze-hoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy nekrotisoiva tai hemorraginen pankreatiitti.

Jos lipaasi- tai amylaasiarvot suurenevat > 2-kertaisiksi ULN-arvoihin nähden tai potilaalle kehittyy oireinen pankreatiitti, Enrylaze-hoito on keskeytettävä, kunnes arvot korjaantuvat ULN-tasolle ja oireet häviävät. Pankreatiitin korjaantumisen jälkeen Enrylaze-hoitoa voidaan jatkaa.

Glukoosi-intoleranssi

Enrylaze-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla on raportoitu glukoosi-intoleranssitapauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden glukoositasot on tarkistettava lähtötilanteessa, ja niitä on seurattava määräajoin hoidon aikana. Insuliinihoitoa on annettava tarpeen mukaan potilaille, joilla on hyperglykemia.

Hyytymishäiriöt

Tromboottisia tapahtumia ja verenvuototapahtumia, mukaan lukien sagittaalisen sinuksen tromboosia ja keuhkoemboliaa, on raportoitu L-asparaginaasihoidon yhteydessä. Tromboottisen tapahtuman tai verenvuototapahtuman ilmetessä Enrylaze-hoito on keskeytettävä, kunnes oireet häviävät, minkä jälkeen Enrylaze-hoitoa voidaan jatkaa.

Maksatoksisuus

Kliinisissä tutkimuksissa on todettu, että Enrylaze-valmistetta sisältävä hoito voi olla maksatoksista (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita on seurattava maksatoksisuuden aiheuttamien merkkien ja oireiden varalta. Bilirubiini- ja transaminaasiarvot on tarkistettava ennen hoidon aloittamista ja kliinisen tarpeen mukaan Enrylaze-hoidon aikana. Jos potilaalla ilmenee vaikeita maksatoksisuuteen liittyviä oireita/löydöksiä, Enrylaze-hoito on lopetettava ja potilaalle on annettava tukihoitoa.

Neurotoksisuus

Keskushermostotoksisuuden aiheuttamia tiloja, kuten enkefalopatiaa, kouristuskohtauksia ja keskushermostolamaa sekä posteriorista reversiibeliä enkefalopatiaoireyhtymää (PRES), voi esiintyä minkä tahansa asparaginaasihoidon aikana.

PRES-oireyhtymää voi esiintyä harvoin minkä tahansa asparaginaasihoidon aikana. Tälle oireyhtymälle ovat tyypillisiä magneettikuvauksessa (MRI) todettavat, korjaantuvat (muutamasta päivästä muutamaan kuukauteen) leesiot/turvotus pääasiassa aivojen takaosissa. PRES-oireyhtymän olennaisia oireita ovat verenpaineen nousu, kouristuskohtaukset, päänsärky, mielentilan muutokset ja akuutti näön heikkeneminen (pääasiassa kortikaalinen sokeus tai homonyymi hemianopsia).

Ei tiedetä, johtuuko PRES-oireyhtymä asparaginaasista, muusta samanaikaisesta hoidosta vai potilaan perussairauksista. PRES-oireyhtymän oireisiin, kuten kouristuskohtauksiin, annetaan oireenmukaista hoitoa. Samanaikaisesti annettavien immunosuppressiivisten lääkevalmisteiden käytön lopettaminen tai annoksen pienentäminen voi olla tarpeen. Asiantuntijaa on konsultoitava.

Ehkäisy

Ehkäisyä on käytettävä hoidon aikana ja 3 kuukautta viimeisen Enrylaze-annoksen jälkeen. Naisille on myös tehtävä raskaustesti ennen Enrylaze-hoidon aloittamista. Epäsuoraa yhteisvaikutusta ehkäisytablettien ja Enrylaze-valmisteen välillä ei voida sulkea pois, joten potilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokkaita ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä hoidon aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Yleistä

Asparaginaasia annettaessa on otettava huomioon yhteisvaikutusten mahdollisuus sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan asparaginaasin indusoimat maksan toiminnan tai plasmaproteiiniarvojen muutokset vaikuttavat. Asparaginaasi saattaa lisätä muiden lääkevalmisteiden toksisuutta, koska se vaikuttaa maksan toimintaan.

Vinkristiini

Asparaginaasin antoon samanaikaisesti vinkristiinin kanssa tai välittömästi ennen sitä voi liittyä vinkristiinin toksisuuden lisääntymistä. Asparaginaasi estää vinkristiinin maksapuhdistumaa.

Metotreksaatti, sytarabiini

Ei-kliinisten tietojen mukaan L‑asparaginaasin aiempi tai samanaikainen anto heikentää metotreksaatin ja sytarabiinin vaikutusta. Jos L‑asparaginaasia annetaan metotreksaatin tai sytarabiinin jälkeen, seurauksena on synergistinen vaikutus. L‑asparaginaasin antojärjestyksestä riippuvaa kliinistä vaikutusta metotreksaatin ja sytarabiinin tehoon ei kuitenkaan tunneta.

Glukokortikoidit

Asparaginaasin anto samanaikaisesti glukokortikoidien (esim. prednisonin) kanssa tai välittömästi ennen niitä saattaa aiheuttaa hyytymisparametrien muutoksia, kuten fibrinogeenin ja antitrombiini III:n pitoisuuksien pienenemistä.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehillä ja naisilla

Miesten ja naisten on käytettävä ehkäisyä Enrylaze-valmistetta sisältävän solunsalpaajahoidon aikana. Ei tiedetä, miten pitkän ajan kuluttua asparaginaasihoidosta on turvallista tulla raskaaksi tai siittää lapsi, joten miesten ja naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä vähintään 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Epäsuoraa yhteisvaikutusta ehkäisytablettien ja Enrylaze-valmisteen välillä ei voida sulkea pois, joten potilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokkaita ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja rekombinanttikrisantaspaasin käytöstä raskaana oleville naisille. Erwinia chrysanthemi -L‑asparaginaasilla tiineillä eläimillä tehtyjen tutkimusten perusteella rekombinanttikrisantaspaasi voi aiheuttaa alkio- ja sikiövaurioita, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen Enrylaze-hoidon aloittamista. Enrylaze-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä hoitoa ja oikeuta sikiöön mahdollisesti kohdistuvaa riskiä. Jos lääkevalmistetta käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi Enrylaze-hoidon aikana, potilaalle on kerrottava sikiöön kohdistuvan riskin mahdollisuudesta.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö rekombinanttikrisantaspaasi ihmisen rintamaitoon. Koska hoito voi aiheuttaa rintaruokittavalle imeväiselle/lapselle vakavia haittavaikutuksia, naisia on ohjeistettava olemaan imettämättä Enrylaze-hoidon aikana ja kaksi viikkoa viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Saatavilla ei ole tietoja rekombinanttikrisantaspaasin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen. Rotilla tehdyssä, hedelmällisyyttä ja varhaista alkionkehitystä selvittäneessä tutkimuksessa Erwinia chrysanthemi -krisantaspaasilla ei todettu vaikutuksia naaraiden eikä urosten hedelmällisyyteen (ihmisen altistuksen raja < 1) (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Enrylaze-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Tämä vaikutus perustuu haittavaikutuksiin, joita hoidon aikana voi esiintyä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Vakavia haittavaikutuksia esiintyi 59 %:lla potilaista, jotka saivat Enrylaze-valmistetta kliinisessä tutkimuksessa. Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia olivat kuumeinen neutropenia (29 %), kuume (10 %), oksentelu (8 %), sepsis (7 %), yliherkkyys lääkevalmisteelle (6 %), pahoinvointi (6 %) ja pankreatiitti (5 %).

Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat anemia (52 %), oksentelu (49 %), trombosytopenia (42 %), neutropenia (41 %), pahoinvointi (38 %), kuumeinen neutropenia (32 %), väsymys (32 %), kuume (32 %), ruokahalun heikentyminen (29 %), transaminaasiarvojen nousu (29 %), vatsakipu (27 %), valkosoluarvon lasku (27 %), päänsärky (25 %), ripuli (22 %) ja lymfosyyttiarvon lasku (20 %).

Haittavaikutustaulukko

Kliinisessä tutkimuksessa raportoidut haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 1 elinjärjestelmäluokan ja yleisyyden mukaan. Tunnistetut yleisyydet ovat peräisin potilailta (n = 228), jotka saivat 6 annosta Enrylaze-valmistetta yhdessä muiden solunsalpaajien kanssa. Tiettyjen alla lueteltujen haittavaikutusten, kuten luuydinlaman seurauksena kehittyvien reaktioiden ja infektioiden, tiedetään liittyvän useilla solunsalpaajilla toteutettavaan hoitoon, eikä tiedetä, missä määrin Enrylaze myötävaikuttaa niiden kehittymiseen. Yksittäisissä haittavaikutustapauksissa hoito-ohjelman muut lääkkeet ovat saattaneet myötävaikuttaa haittavaikutuksen kehittymiseen.

Yleisyydet on määritelty seuraavasti. hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Enrylaze-hoitoa yhdessä muiden solunsalpaajien kanssa saaneilla potilailla esiintyneet haittavaikutukset (tutkimus JZP458-201)

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Yliherkkyys

Yliherkkyysreaktioita raportoitiin haittavaikutuksina Enrylaze-valmistetta koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa. Lääkeyliherkkyyden ilmaantuvuus oli 11 %, ja 8 %:lla potilaista se oli vaikea-asteista. Anafylaktisen reaktion ilmaantuvuus oli 2 %, ja se oli vaikea-asteinen kaikilla potilailla. Yleisesti ottaen yliherkkyysreaktioita todettiin useammin potilailla, jotka saivat Enrylaze-valmistetta laskimoon. Hoidon lopettamiseen johtaneiden yliherkkyysreaktioiden yleisyys oli 10 % (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pankreatiitti

Pankreatiittitapauksia, myöshenkeä uhkaavia, on raportoitu Enrylaze-valmistetta koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa. Pankreatiitin ilmaantuvuus oli 7 %, vakavien pankreatiittitapahtumien ilmaantuvuus 5 % ja henkeä uhkaavan pankreatiitin ilmaantuvuus 1 %. Yhdelle potilaalla kehittyi akuutin pankreatiitin jälkeen haiman pseudokysta, joka parani ilman jälkiseuraamuksia. Hoidon lopettamiseen johtaneen pankreatiitin yleisyys tutkimuksessa JZP458‑201 oli 5 % (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Aikuiset ja muut erityisryhmät

Turvallisuusprofiilia ei ole tutkittu yli 25 vuoden ikäisillä aikuisilla, mutta joitakin haittavaikutuksia, kuten maksatoksisuutta, tromboosia ja pankreatiittia, on raportoitu useammin akuuttia lymfaattista leukemiaa sairastavilla, muita asparaginaaseja saavilla aikuisilla kuin pediatrisilla potilailla.

Immunogeenisuus

Raporttien perusteella krisantaspaasin ja muiden E. coli -peräisten asparaginaasien välillä ei ole lainkaan tai juuri lainkaan ristireaktiivisuutta.

Kuten kaikkien terapeuttisten proteiinien kohdalla, immunogeenisuuden mahdollisuus on olemassa. Immunogeenisuusmääritykset riippuvat suuresti määrityksen herkkyydestä ja spesifisyydestä, ja niihin voivat vaikuttaa useat tekijät, kuten määritysmenetelmä, näytteen käsittely, näytteenoton ajoitus, samanaikainen hoito ja taustalla oleva sairaus. Siksi vasta-aineiden ilmaantuvuuden vertailu Enrylaze-valmisteen ja muiden valmisteiden välillä voi olla harhaanjohtavaa.

Analyysi potilaista, jotka saivat Enrylaze-valmistetta joko injektiona lihakseen (n = 167) tai infuusiona laskimoon (n = 61), osoitti, että 116 potilaalla 228:sta (51 %) todettiin lääkevasta-aineita (ADA) Enrylaze-valmisteelle. Näistä potilaista 8:lla (7 %) oli lääkevasta-aineita ennen ensimmäistä annosta.

Lääkevasta-ainepositiivisista potilaista 23:lla (20 %) esiintyi yliherkkyysreaktioita, ja näistä potilaista 6:lla (5 %) oli neutraloivia vasta-aineita. Yliherkkyysreaktioiden esiintyvyys potilailla, joilla ei todettu lääkevasta-aineita, oli 7/112 (6 %).

Hoitojakson aikana 73 (63 %) potilaasta tuli lääkevasta-ainenegatiivisia vähintään kerran.

Infuusio laskimoon

• Yhteensä 34 (56 %) potilaalla todettiin lääkevasta-aineita.
• Yhdellä potilaalla oli lääkevasta-aineita ennen ensimmäistä annosta.
• 33 potilaalle kehittyi Enrylaze-vasta-aineita Enrylaze-valmisteen antamisen jälkeen. Tämän jälkeen 18 näistä potilaista tuli lääkevasta-ainenegatiivisia vähintään kerran tutkimuksen aikana.
• Yliherkkyysreaktioita esiintyi 12 (35 %) potilaalla tutkimuksen aikana, ja näistä potilaista 2:lla oli neutraloivia vasta-aineita. Yliherkkyysreaktioiden esiintyvyys potilailla, joilla ei todettu lääkevasta-aineita, oli 4/27 (15 %).

Injektio lihakseen

• Yhteensä 82 (49 %) potilaalla todettiin lääkevasta-aineita.
• Seitsemällä potilaalla oli lääkevasta-aineita ennen ensimmäistä annosta.
• 75 potilaalle kehittyi Enrylaze-vasta-aineita Enrylaze-valmisteen antamisen jälkeen. Tämän jälkeen 55 näistä potilaista tuli lääkevasta-ainenegatiivisia vähintään kerran tutkimuksen aikana.
• Yliherkkyysreaktioita esiintyi 11 (13 %) potilaalla tutkimuksen aikana, ja näistä potilaista 4:llä oli neutraloivia vasta-aineita. Yliherkkyysreaktioiden esiintyvyys potilailla, joilla ei todettu lääkevasta-aineita, oli 7/85 (8 %).

Lääkevasta-aineiden esiintyminen ei vaikuta korreloivan yliherkkyysreaktioiden esiintymisen kanssa. Vaikutusta SAA-tasoihin ei todettu analysointiin soveltuvilla lääkevasta-ainepositiivisilla potilailla, sillä heidän SAA-tasonsa pysyivät tasolla ≥ 0,1 U/ml kaikissa käytettävissä olevissa 48 ja 72 tunnin aikapisteissä hoitosyklin 1 aikana. Enrylaze-valmisteen farmakokinetiikkaan kohdistuvia vaikutuksia ei todettu, eikä lääkevasta-aineiden esiintyminen ollut merkittävä tekijä populaatiofarmakokineettisessä analyysissa.

Pediatriset potilaat

Suurin osa, 197/228 (86 %), tutkimukseen JZP458‑201 osallistuneista potilaista oli < 18 vuoden ikäisiä lapsia, joten haittavaikutusten yleisyyden ja vaikeusasteen vertaileminen muihin ikäryhmiin ei ole asianmukaista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yhtään Enrylaze-valmisteen yliannostusta, johon olisi liittynyt kliinisiä oireita, ei ole ilmoitettu, eikä spesifistä vastalääkettä ole. Hoito on oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut antineoplastiset lääkeaineet, ATC-koodi: L01XX02

Vaikutusmekanismi

Asparaginaasi on entsyymi, joka katalysoi aminohappo L‑asparagiinin muuttumista L‑aspartiinihapoksi ja ammoniakiksi. Enrylaze-valmisteen farmakologinen vaikutus perustuu plasman asparagiinivarastojen tyhjenemiseen ja sitä seuraavaan leukemiasolujen kuolemaan. Heikosti asparaginaasisyntetaasia ilmentävillä leukemiasoluilla on alentunut kyky syntetisoida asparagiinia. Siksi niiden selviytyminen riippuu solunulkoisen asparagiinin saannista.

Kliininen teho ja turvallisuus

Enrylaze-valmisteen tehoa ja turvallisuutta selvitettiin kliinisissä tutkimuksissa. Avoimessa, kaksiosaisessa, useita kohortteja käsittävässä sekä useita solunsalpaajia sisältävässä monikeskustutkimuksessa hoitoa annettiin 228 aikuiselle ja pediatriselle ALL- tai LBL-potilaalle, joille oli kehittynyt yliherkkyys E. coli -peräisille pitkävaikutteisille asparaginaaseille. Potilaiden mediaani-ikä oli 10 vuotta (vaihteluväli 1–25 vuotta).

Aiempiin E. coli -peräisiin pitkävaikutteisiin asparaginaasihoitoihin sisältyi pegaspargaasi kaikilla paitsi yhdellä potilaalla, joka sai muuntyyppistä E. coli -peräistä asparaginaasia. Tutkimuksessa JZP458‑201 yhteensä 190 (83 %) oli saanut yliherkkyysreaktion (aste ≥ 3) E. coli -peräisille pitkävaikutteisille asparaginaaseille: 15 (7 %) potilaalla oli ilmennyt hiljainen inaktivoituminen ja 23 (10 %) potilaalla allerginen reaktio ja inaktivoituminen. Potilaiden saamien Enrylaze-hoitosyklien määrä vaihteli välillä 1–15.

Potilaat saivat 6 annosta Enrylaze-valmistetta, joko 25 mg/m² tai 37,5 mg/m² kolme kertaa viikossa (maanantai/keskiviikko/perjantai) lihakseen, tai 25 mg/m² maanantaina ja keskiviikkona ja sitten 50 mg/m² perjantaina infuusiona laskimoon tai injektiona lihakseen korvaamaan kukin annos E. coli -peräistä asparaginaasia, joka potilaan hoito-ohjelmassa oli jäljellä.

Tehon määritys perustui seerumin asparaginaasiaktiivisuuden nadiirin (NSAA) eli alhaisimman tason ≥ 0,1 U/ml osoittamiseen ja ylläpitoon. Seerumin alhaisimman asparaginaasiaktiivisuuden ≥ 0,1 U/ml on osoitettu korreloivan kliinistä tehoa ennustavan asparagiinivarastojen tyhjenemisen kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Suositelluilla antoaikatauluilla kliinisten tutkimusten aikana todetut NSAA-tasot esitetään taulukossa 2.

Taulukko 2: Kliinisten tutkimusten aikana todetut NSAA-tasot ≥ 0,1 U/ml

MK = maanantai, keskiviikko

MKP = maanantai, keskiviikko, perjantai

Muut suositellut annosteluaikataulut perustuvat hyvin samankaltaisten tutkittujen hoito-ohjelmien yhteydessä todettujen farmakokineettisten tietojen ja vasteprosenttien interpolointiin.

Pediatriset potilaat

Terapeuttisen NSAA-tason ≥ 0,1 U/ml saavuttamisen todennäköisyydessä ei ole odotettavissa kliinisesti merkitseviä iästä (1 kuukausi – 39 vuotta) johtuvia eroja noudatettaessa ehdotettua kehon pinta-alaan (BSA) perustuvaa annosteluohjelmaa.

Enrylaze-valmisteen farmakokinetiikka määritettiin SAA-tasojen perusteella. Potilaat saivat 6 annosta Enrylaze-valmistetta eri annoksina lihakseen maanantaina, keskiviikkona ja perjantaina tai 25 mg/m² lihakseen tai laskimoon maanantaina ja keskiviikkona sekä 50 mg/m² perjantaina korvaamaan kukin annos E. coli -peräistä pitkävaikutteista asparaginaasia, joka potilaan alkuperäisessä hoito-ohjelmassa oli jäljellä. Rekombinanttikristantaspaasin suurimmat SAA-tasot (C_max) ja SAA-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) suurenevat suurin piirtein suhteessa annokseen annosalueella 12,5–50 mg/m². Pienimmät SAA-tasot 48 tunnin (C_trough,48) tai 72 tunnin (C_trough,72) kuluttua viimeisestä rekombinanttikrisantaspaasiannoksesta on esitetty yhteenvetona taulukossa 3.

Taulukko 3: Enrylaze-valmisteen SAA-tasoihin perustuvat farmakokineettiset parametrit

^a: C_trough,48: Pienin SAA-taso 48 tunnin kuluttua syklin 1 viimeisestä 25 mg/m² annoksesta; C_trough,72: Pienin SAA-taso 72 tunnin kuluttua syklin 1 viimeisestä 50 mg/m² annoksesta.

Imeytyminen

Rekombinanttikrisantaspaasin T_max-mediaani on 16 tuntia lihakseen annon jälkeen. Keskimääräinen absoluuttinen biologinen hyötyosuus lihakseen annon jälkeen on 38 %.

Jakautuminen

Rekombinanttikrisantaspaasin jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo (%CV) laskimoon annon jälkeen on 1,75 l/m² (14 %).

Biotransformaatio

Rekombinanttikrisantaspaasin odotetaan metaboloituvan pieniksi peptideiksi katabolisten reittien kautta.

Eliminaatio

Rekombinanttikrisantaspaasin puhdistuman geometrinen keskiarvo (%CV) laskimoon annon jälkeen on 0,14 l/h/m² (20 %).

Puoliintumisajan geometrinen keskiarvo (%CV) on 8,6 tuntia (13 %) laskimoon annon jälkeen ja 18,8 tuntia (11 %) lihakseen annon jälkeen.

Erityisryhmät

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Enrylaze-valmisteella ei ole tehty nimenomaan munuaisten tai maksan vajaatoimintaa koskevia tutkimuksia.

Hoidon aikana annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaan kokonaisbilirubiini on ≤ 3-kertainen normaaliarvojen ylärajaan (ULN) nähden. Enrylaze-valmisteen käytöstä potilailla, joiden kokonaisbilirubiini on > 3 – ≤ 10 x ULN, on vain vähän tietoa.

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on ennestään lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini > 1–3 x ULN tai ASAT > ULN). Potilaista, joilla on ennestään vaikea maksan vajaatoiminta, ei ole riittävästi tietoa annossuositusten antamiseen. Potilaista, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, ei ole riittävästi tietoa annossuositusten antamiseen.

Ikä, paino, kehon pinta-ala ja sukupuoli

Enrylaze-valmisteen farmakokinetiikassa ei ollut kliinisesti merkitseviä painoon (9–131 kg) tai sukupuoleen (n = 138 miestä; n = 88 naista) perustuvia eroja, kun annos säädettiin kehon pinta-alan (BSA) perusteella.

Rekombinanttikrisantaspaasin jakautumistilavuus ja puhdistuma suurenevat BSA-arvon suurentuessa (0,44–2,53 m²).

Ikä vaikuttaa imeytymisnopeuden vakioon siten, että nuoremmilla henkilöillä imeytymisnopeuden vakio on suurempi ja T_max saavutetaan nopeammin.

Etninen tausta

Tummaihoisilla tai afroamerikkalaisilla potilailla (n = 24) oli 25 % pienempi puhdistuma, mikä saattaa suurentaa SAA-altistusta keskivertopopulaatioon verrattuna (n = 226). Afroamerikkalaisten potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Espanjalaista syntyperää (n = 73) ja ei-espanjalaista syntyperää (n = 139) olevien potilaiden välillä ei ollut kliinisesti merkitseviä eroja puhdistumassa.

Neutraloivat vasta-aineet

Muiden asparaginaasivalmisteiden tavoin toistuvan annon yhteydessä on todettu spesifisten neutraloivien vasta-aineiden muodostumista.

Yhdessä tutkimuksessa rekombinanttikrisantaspaasia annettiin rottaryhmille laskimoon enintään 14 peräkkäisen päivän ajan. Asparaginaaseille tyypillisiä haittoja havaittiin aiemmin hoitamattomilla eläimillä silloin, kun altistus oli yli 3,6‑kertainen ihmisen enimmäisaltistukseen nähden.

Enrylaze-valmisteella ei ole tehty karsinogeenisuus-, mutageenisuus- tai lisääntymistoksisuustutkimuksia.

Alkion- ja sikiönkehitystä koskeneissa tutkimuksissa rotilla ja kaniineilla Erwinia chrysanthemi -L‑asparaginaasi aiheutti emoille haittavaikutuksia, lisääntynyttä alkioiden resorptiota, implantaation jälkeisiä alkioiden menetyksiä, alkioon ja sikiöön kohdistuvaa toksisuutta ja/tai huomattavia poikkeavuuksia altistuksilla, jotka olivat kliinisiä altistuksia pienempiä (altistusraja < 1).

Rottien hedelmällisyyttä ja pre- ja postnataalista kehitystä koskeneissa tutkimuksissa Erwinia chrysanthemi -L-asparaginaasin ei havaittu aiheuttaneen hedelmällisyyteen tai kehitykseen kohdistuvia haittavaikutuksia, mutta altistukset olivat kliinisiä altistuksia pienempiä (altistusraja < 1).

Trehaloosidihydraatti, natriumkloridi, natriumhydroksidi (pH:n säätöön), dinatriumfosfaatti, natriumdivetyfosfaattimonohydraatti, polysorbaatti 80, injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet. Tähän sisältyy muiden lääkevalmisteiden antaminen infuusiona Enrylaze-valmisteen antoon käytettävän infuusioletkun kautta.

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta

Käytönaikaista säilyvyyttä koskevat tiedot

Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää välittömästi, ellei avaamis-/laimennusmenetelmä poista mikrobikontaminaation riskiä. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja ‑olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Lihakseen annettava valmiste

Lihakseen annettavan, polypropeeniruiskussa olevan valmisteen kemiallinen ja fysikaalinen käytönaikainen stabiilius on osoitettu enintään 8 tunnin ajalta huoneenlämmössä (15 °C–25 °C) tai 24 tunnin ajalta jääkaapissa (2 °C–8 °C).

Laskimoon annettava valmiste

Laskimoon annettavan valmisteen kemiallinen ja fysikaalinen käytönaikainen stabiilius on osoitettu enintään 12 tunnin ajalta huoneenlämmössä (15 °C–25 °C) tai 24 tunnin ajalta jääkaapissa (2 °C‑8 °C). Säilytysajat alkavat hetkestä, jolloin tarvittava määrä otetaan avaamattomista injektiopulloista. Säilytysaika infuusiopussissa, jossa on polyeteenistä valmistettu sisäkerros, sisältää myös 2 tunnin antoajan (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C) pystyasennossa.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Ei saa jäätyä.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ENRYLAZE injektio-/infuusioneste, liuos
10 mg/0,5 ml 3 kpl (0,5 ml (20mg/ml)) (6033,41 €)

PF-selosteen tieto

2 ml:n tyypin 1 kirkkaasta borosilikaattilasista valmistettu injektiopullo, jossa on halobutyylikumitulppa ja alumiinista valmistettu sinetti ja violetti muovikorkki.

Pakkauskoko: 3 injektiopulloa.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai opalisoiva, väritön tai kellertävä liuos, jonka pH on 7,0 ± 0,5 ja osmolaliteetti 290‑350 mOsmol/kg.

Varotoimet

Yhteensopivuus seuraavien materiaalien kanssa on osoitettu. Muita materiaaleja ei ole tutkittu.

• Polypropeeniruiskut
• PVC:stä, polyolefiinista, polyamidista ja eteenivinyyliasetaatista valmistetut infuusioletkustot

Valmisteluohjeet

• Määritä yksilöllinen annos ja Enrylaze-injektiopullojen lukumäärä potilaan kehon pinta-alan perusteella kohdassa Annostus ja antotapa kuvatulla tavalla. Täyteen annokseen saatetaan tarvita useampia injektiopulloja
• Ota tarvittava määrä Enrylaze-injektiopulloja jääkaapista
  • Älä ravista injektiopulloja
  • Tarkista jokainen injektiopullo hiukkasten varalta. Jos havaitset hiukkasia ja/tai injektiopullossa oleva neste ei ole kirkasta, injektiopulloa ei saa käyttää
• Vedä tarvittava määrä Enrylaze-valmistetta ruiskuun

Jatkovaiheet laskimoinfuusion valmisteluun

• Ruiskussa oleva valmisteltu Enrylaze-annos tulee jatkolaimentaa infuusiopussiin, joka sisältää 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä
• Laskimoinfuusioon valmistellun annoksen tulee olla kirkasta nestettä, jossa ei ole näkyviä hiukkasia
  • Jos laskimoinfuusioon valmistellussa annoksessa havaitaan hiukkasia, liuosta ei saa käyttää
  • Säilytysaika alkaa hetkestä, jolloin tarvittava määrä otetaan injektiopullosta (ks. kohta Kestoaika)
  • 12 tai 24 tunnin säilytysaika sisältää suositellun 2 tunnin infuusioajan

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ENRYLAZE injektio-/infuusioneste, liuos
10 mg/0,5 ml 3 kpl

• Ei korvausta.

L01XX02

15.09.2023