ZYNLONTA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 10 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi infuusiokuiva-aineinjektiopullo konsentraattiliuosta varten sisältää 10 mg lonkastuksimabitesiriiniä.

Käyttökuntoon saatettuna 1 ml sisältää 5 mg lonkastuksimabitesiriiniä.

Lonkastuksimabitesiriini on CD19-suunnatun vasta-aineen ja alkyloivan aineen konjugaatti, joka koostuu kiinanhamsterin munasarjasoluissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetusta monklonaalisesta IgG1-kappavasta-aineesta, joka on humanisoitu ja konjugoitu SG3199:ään, pyrrolobentsodiatsepiini- eli PBD-dimeerin sytotoksiseen alkyloivaan aineeseen, proteaasilla pilkottavan valiini-alaniinilinkkerin välityksellä. Linkkeriin liitetty SG3199 on nimetty SG3249:ksi, joka tunnetaan myös nimellä tesiriini.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva-aine välikonsentraattia varten).

Zynlonta monoterapiana on tarkoitettu niiden aikuisten potilaiden hoitoon, joilla on uusiutunut tai hoitoresistentti diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) tai korkean pahanlaatuisuusasteen B-solulymfooma (HGBL), kahden tai useamman systeemisen hoitolinjan jälkeen.

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Zynlonta-valmistetta saa antaa vain sellaisen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa, jolla on kokemusta syöpäpotilaiden diagnosoinnista ja hoidosta.

Annostus

Suositeltu Zynlonta-annos on 0,15 mg/kg 21 päivän välein 2 hoitojakson ajan ja sen jälkeen seuraavilla hoitojaksoilla 0,075 mg/kg 21 päivän välein, kunnes sairaus etenee tai toksisuus ei ole hyväksyttävää.

Esilääkitys deksametasonilla

Jos deksametasonin antaminen ei ole vasta-aiheista, sitä annetaan pyrrolobentsodiatsepiiniin (PBD) liittyvien toksisuusvaikutusten lieventämiseksi suun kautta tai laskimoon 4 mg kahdesti päivässä kolmen päivän ajan alkaen vuorokautta ennen Zynlontan antoa. Mikäli deksametasonin antoa ei aloiteta vuorokautta ennen Zynlonta-valmisteen antoa, suun kautta tai laskimoon annettavan deksametasonin anto on aloitettava vähintään kaksi tuntia ennen Zynlonta-valmisteen antoa.

Viivästynyt tai väliinjäänyt annos

Jos suunniteltu Zynlonta-annos jää väliin, se on annettava mahdollisimman pian, ja annosaikataulua on säädettävä niin, että annosten välinen 21 päivän intervalli säilyy.

Annoksen muuttaminen

Katso seuraavasta taulukosta 1, miten annosta muutetaan hematologisista ja ei-hematologisista haittavaikutuksista (ks. kohta Haittavaikutukset) johtuen.

Taulukko 1: Hematologisista ja ei-hematologisista haittavaikutuksista johtuva Zynlonta-annoksen muuttaminen

Jos lääkkeen annostelu viivästyy yli 3 viikolla Zynlonta-valmisteen toksisuudesta johtuen, seuraavia annoksia täytyy pienentää 50 prosentilla. Mikäli toksisuus edellyttää annoksen pienentämistä toisen 0,15 mg/kg annoksen (hoitojakso 2) jälkeen, hoitojaksolla 3 potilaalle annettava annos on 0,075 mg/kg.

Mikäli toksisuus uusiutuu, vaikka annosta on pienennetty kaksi kertaa haittavaikutuksen jälkeen, on harkittava Zynlonta-valmisteen antamisen lopullista keskeyttämistä.

Vanhukset

Zynlonta-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa ≥ 65-vuotiaille potilaille (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Zynlonta-annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Zynlontaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl 15–29 ml/min). Munuaisten vaikean vajaatoiminnan ja loppuvaiheen munuaistaudin (hemodialyysillä tai ilman sitä) vaikutusta lonkastuksimabitesiriinin farmakokinetiikkaan ei tiedetä. Kun näille potilaille annetaan lonkastuksimabitesiriiniä, haittavaikutusten lisätarkkailu saattaa olla perusteltua.

Eläinmallista (rotta) kerätyt tiedot osoittavat SG3199:n munuaiserityksen olevan hyvin vähäistä. Kliinisiä tietoja ei ole saatavilla.

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttamista ei suositella, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini ≤ viitearvojen yläraja [ULN] ja aspartaattiaminotransferaasi [AST] > ULN tai kokonaisbilirubiini >1 – 1,5 × ULN ja mikä tahansa AST).

Zynlontaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini >1,5 × ULN ja mikä tahansa AST).

Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden haittavaikutusten tarkkailua suositellaan.

Pediatriset potilaat

Lonkastuksimabitesiriinin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Zynlonta on tarkoitettu annettavaksi laskimoon.

Infuusio annetaan 30 minuutissa laskimoyhteyden kautta.

Zynlontan ekstravasaatioon on liittynyt ärsytys, turvotus, kipu ja/tai kudosvaurio, jotka voivat olla vaikeita (ks. kohta Haittavaikutukset). Infuusiokohtaa on tarkkailtava lääkkeen antamisen aikana mahdollisen ihonalaisen infiltraation varalta.

Zynlonta on saatettava käyttökuntoon ja laimennettava noudattaen aseptiikkaa terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa. Se täytyy antaa käyttämällä erillistä infuusioyhteyttä, joka on varustettu steriilillä, ei-pyrogeenisella, heikosti proteiineja sitovalla linja- tai lisäsuodattimella (huokoskoko 0,2 tai 0,22 mikrometriä) ja katetrilla.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Ennen lääkevalmisteen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet

Tämä lääkevalmiste sisältää sytotoksisen komponentin, joka on kovalenttisesti sitoutunut monoklonaaliseen vasta-aineeseen (ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet erityiset käsittely- ja hävittämistoimenpiteet).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Effuusio ja ödeema

Zynlontalla hoidetuilla potilailla on raportoitu vakavia effuusioita ja ödeemaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita on tarkkailtava uuden tai pahenevan ödeeman tai effuusioiden varalta. Zynlontan anto pitää keskeyttää, jos ödeeman tai effuusion vaikeusaste on vähintään 2, kunnes toksisuus lievenee. Jos potilaalle kehittyy keuhkopussin tai sydänpussin effuusion oireita, kuten uusi hengenahdistus tai sen paheneminen, rintakipu ja/tai askites, kuten vatsan turpoaminen ja pullistuminen, on harkittava diagnostista kuvantamista. Asianmukainen lääketieteellinen hoito ödeemalle tai effuusioille on aloitettava (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Luuydinsuppressio

Zynlontalla hoitaminen voi aiheuttaa vakavan tai vaikean luuydinsuppression, mukaan lukien neutropenia, trombosytopenia ja anemia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ennen jokaisen Zynlonta-annoksen antoa on tarkistettava täydellinen verenkuva. Sytopeniat saattavat edellyttää useammin toistuvaa laboratorioseurantaa ja/tai Zynlontan annon keskeyttämistä, annoksen vähentämistä tai hoidon lopettamista. Soveltuvissa tapauksissa on harkittava profylaktisen granulosyyttikasvutekijän antoa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Infektiot

Zynlontalla hoidetuilla potilailla on raportoitu kuolemaan johtavia ja vakavia infektioita, mukaan lukien opportunistiset infektiot (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita on tarkkailtava mahdollisten uusien tai pahenevien infektioon viittaavien löydösten tai oireiden varalta. Jos infektion vaikeusaste on 3 tai 4, Zynlontaa saa antaa vasta kun infektio on parantunut (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Valoherkkyys ja ihoreaktiot

Zynlontalla hoidetuilla potilailla on raportoitu vakavia ihoreaktioita. Zynlontalla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ihoreaktioita hoidettiin oraalisilla ja topikaalisilla kortikosteroideilla ja kutinaan vaikuttavalla hoidolla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita on tarkkailtava uusien tai pahenevien ihoreaktioiden varalta, mukaan lukien valoherkkyysreaktiot. Zynlonta on jätettävä antamatta vaikeiden (vaikeusaste 3) ihoreaktioiden yhteydessä, kunnes oireet lievenevät (ks. kohta Annostus ja antotapa). Potilaita on neuvottava minimoimaan tai välttämään altistusta suoralle luonnolliselle tai keinotekoiselle auringonvalolle, mukaan lukien altistus ikkunalasien läpi. Potilaita on neuvottava suojaamaan iho auringonvalolta pitämällä aurinkosuojavaatteita ja/tai käyttämällä aurinkosuojavalmisteita. Ihoreaktion tai ihottuman kehittyessä on harkittava dermatologista konsultaatiota (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Alkio- ja sikiötoksisuus

Zynlonta voi vahingoittaa alkiota tai sikiötä, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle, koska se sisältää genotoksisen yhdisteen (SG3199), joka vaikuttaa aktiivisesti jakautuviin soluihin.

Raskaana oleville naisille on kerrottava sikiölle koituvan riskin mahdollisuudesta.

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä Zynlonta-hoidon aikana ja 10 kuukauden ajan viimeisen Zynlonta-annoksen jälkeen. Miehiä, joiden kumppani voi tulla raskaaksi, on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä Zynlonta-hoidon aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen Zynlonta-annoksen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Hedelmällisyys

Ei-kliinisissä tutkimuksissa lonkastuksimabitesiriiniin liittyi kivestoksisuutta, joten se saattaa haitata miehen lisääntymistoimintoja ja hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ihmisille ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia lonkastuksimabitesiriinin, vapaan tesiriinin, SG3199:n ja niihin liittyvien metaboliittien osalta.

Kliinisesti tärkeät farmakokineettiset yhteisvaikutukset eivät ole todennäköisiä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/Miesten ja naisten ehkäisy

Naiset

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä lonkastuksimabitesiriini-hoidon aikana ja vähintään 10 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.

Miehet

Mahdollisen genotoksisuuden vuoksi miehiä, joiden kumppani voi tulla raskaaksi, on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä lonkastuksimabitesiriini-hoidon aikana ja vähintään 7 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Lonkastuksimabitesiriinin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja. Lonkastuksimabitesiriinin vaikutusta eläinten lisääntymiseen ei ole tutkittu. Zynlonta saattaa aiheuttaa alkio- ja sikiötoksisuutta, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle, sillä se sisältää genotoksisen yhdisteen (SG3199) ja vaikuttaa aktiivisesti jakautuviin soluihin. Zynlontaa ei suositella raskauden aikana, ellei naisen saama mahdollinen hyöty ole suurempi kuin sikiölle koituva mahdollinen riski. Zynlontaa ei suositella naisille, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä ehkäisyä.

Ennen Zynlontan käytön aloittamista kehotetaan tekemään raskaustesti.

Imetys

Lonkastuksimabitesiriinin tai SG3199:n esiintymisestä rintamaidossa, vaikutuksista imeväiseen tai maidontuotantoon ei ole olemassa tietoja. Imeväisiin kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea Imettäminen tulee lopettaa Zynlonta-hoidon ajaksi ja vähintään 3 kuukauden ajaksi viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Eläintutkimusten tulosten perusteella lonkastuksimabitesiriini saattaa heikentää miehen hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Siksi tällä lääkkeellä hoidettavia miehiä on neuvottava harkitsemaan spermanäytteiden tallettamista ennen hoidon aloittamista.

Zynlontalla ei ole haitallista vaikutusta tai vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Lonkastuksimabitesiriiniä saavilla potilailla on kuitenkin raportoitu väsymystä ja tämä on otettava huomioon ajamisessa ja koneiden käytössä.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Raportoiduista haittavaikutuksista lonkastuksimabitesiriinillä yleisimmät olivat lisääntynyt γ‑glutamyylitransferaasi (35,8 %), neutropenia (34,9 %), väsymys (30,2 %), anemia (28,8 %), trombosytopenia (28,4 %), pahoinvointi (26,5 %), perifeerinen ödeema (23,3 %) ja ihottuma (20,0 %). Yleisimmät vaikeat haittavaikutukset (≥ vaikeusaste 3) olivat neutropenia (24,2 %), lisääntynyt γ‑glutamyylitransferaasi (17,2 %), trombosytopenia (15,8 %), anemia (11,6 %) ja infektiot (9,8 %).

Yleisimmät vakavat haittavaikutukset olivat kuumeinen neutropenia (3,3 %),vatsakipu, hengenahdistus ja keuhkopussin effuusio (jokainen 1,9 %). Keuhkoinfektio tunnistettiin haittavaikutuksena (0,5 %), johon liittyi kuolema.

Hoidon lopettamiseen johtavista haittavaikutuksista yleisimmät olivat lisääntynyt γ‑glutamyylitransferaasi (8,8 %), perifeerinen ödeema (2,8 %), trombosytopenia (1,9 %), keuhkopussin ja sydänpussin effuusio (1,4 % kumpikin).

Haittavaikutuksista johtuvan annoksen muuttamisen tai keskeyttämisen yleisyys oli 47,4 %. Annoksen vähentämiseen yleisimmin johtava haittavaikutus oli lisääntynyt γ-glutamyylitransferaasi (3,3 %) ja annoksen siirtämiseen johtavista haittavaikutuksista yleisimmin esiintyviä olivat lisääntynyt γ-glutamyylitransferaasi (17,7 %), neutropenia (11,2 %) ja trombosytopenia (7,9 %).

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Haittavaikutusten yleisyydet perustuvat uusiutunutta tai hoitoresistenttiä DLBCL:ää sairastaneeseen 215 potilaaseen, jotka olivat saaneet Zynlontaa laskimoinfuusiona suositellulla aloitusannoksella (0,15 mg/kg) kahdessa monoterapiatutkimuksessa ja joista 145 potilasta osallistui vaiheen 2 avaintutkimukseen ADCT-402-201 (LOTIS-2) ja 70 potilasta osallistui vaiheen 1 tutkimukseen (ADCT-402-101). Näiden potilaiden Zynlontalle altistumisajan mediaani oli 45 päivää (vaihteluväli 1–569 päivää).

Ellei toisin ilmoiteta, haittavaikutusten yleisyydet kliinisissä tutkimuksissa perustuvat kaikista syistä johtuvien haittavaikutusten yleisyyksiin, jolloin osa haittavaikutustapahtumista saattaa lääkevalmisteen sijasta aiheutua muista syistä, kuten itse sairaudesta, muista lääkevalmisteista tai asiaan liittymättömistä syistä.

Haittavaikutukset esitetään MedDRA-elinjärjestelmän mukaisesti ja jaotellaan yleisyysluokkiin hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on jokaisessa yleisyysluokassa esitetty haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2: Zynlontasta raportoidut haittavaikutukset aikuispotilailla, joilla on uusiutunut tai hoitoresistentti DLBCL

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Effuusio ja ödeema

Zynlontalla hoidetuilla potilailla ilmeni vakavaa effuusiota ja ödeemaa. Vaikeusasteen ≥ 3 ödeemaa ja effuusiota esiintyi 5,6 %:lla potilaista. Vaikeusasteen 3 tai 4 sydänpussin effuusiota esiintyi 1,4 %:lla potilaista. Vaikeusasteen 3 keuhkopussin effuusiota esiintyi 2,8 %:lla, vaikeusasteen 3 perifeeristä ödeemaa ja askitesta kumpaakin 1,4 %:lla ja vaikeusasteen 3 perifeeristä turvotusta 0,5 %:lla potilaista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Effuusio ja ödeema johtivat hoidon keskeyttämiseen 5,1 %:lla potilaista. Kuolemaan johtavia effuusio- tai ödeematapahtumia ei ollut. Mediaaniaika vaikeusasteen ≥ 3 effuusion ja ödeeman puhkeamiseen oli vastaavasti 115 päivää ja 101 päivää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Luuydinsuppressio

Zynlonta-hoito voi aiheuttaa vaikean luuydinsuppression. Vaikeusasteen 3 tai 4 neutropeniaa esiintyi 24,2 %:lla, vaikeusasteen 3 tai 4 trombosytopeniaa 15,8 %:lla ja vaikeusasteen 3 tai 4 anemiaa 11,6 %:lla potilaista. Kuumeinen neutropenia oli 3,3 %:lla potilaista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Trombosytopenia ja neutropenia johtivat hoidon keskeyttämiseen vastaavasti 1,9 %:lla ja 0,5 %:lla potilaista. Anemia ei ollut keskeyttämisen syy yhdelläkään potilaalla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Mediaaniaika vaikeusasteen 3 tai 4 neutropenian, trombosytopenian ja anemian puhkeamiseen oli vastaavasti 36,0 vuorokautta, 28,5 vuorokautta ja 22,0 vuorokautta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Infektiot

Zynlontalla hoidetuilla potilailla esiintyi kuolemaan johtavia ja vakavia infektioita, mukaan lukien opportunistiset infektiot. Vaikeusasteen ≥ 3 infektioita esiintyi 9,8 % :lla potilaista ja siihen liittyvä kuolemaan johtava infektio 0,5 %:lla potilaista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Infektiot johtivat hoidon keskeyttämiseen 0,9 %:lla potilaista.

Ihoreaktiot

Zynlontalla hoidetuilla potilailla esiintyi vaikeita ihoreaktioita. Vaikeusasteen 3 ihoreaktioita esiintyi 3,7 %:lla ja niihin sisältyivät valoherkkyysreaktio (1,4 %), ihottuma (0,9 %), pustulaarinen ihottuma (0,5 %), makulopapulaarinen ihottuma (0,5 %) ja eryteema (0,5 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vaikeusasteen 4 tai vaikeusasteen 5 ihoreaktioita ei ollut. Kolme (3) potilasta (1,4 %) lopetti Zynlontan käytön vaikeusasteen 1–2 ihoreaktioiden takia eikä yksikään potilas lopettanut Zynlontan käyttöä vaikeasta ihoreaktiosta johtuen. Mediaaniaika vaikeusasteen 3 valoherkkyysreaktioiden puhkeamiseen oli 32,0 vuorokautta ja ihon vaikeusasteen 3 ei-valoherkkyysreaktioiden puhkeamiseen oli 56,0 vuorokautta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Zynlontalla hoidetuilla potilailla on raportoitu vakavia ihoreaktioita. Zynlontalla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ihoreaktioita hoidettiin oraalisilla ja topikaalisilla kortikosteroideilla ja kutinaan vaikuttavalla hoidolla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan toimintakokeet

Maksan epänormaalia toimintaa osoittavissa kokeissa vaikeusastetta ≥ 3 esiintyi 19,5 %:lla potilaista, lisääntynyttä γ‑glutamyylitransferaasia (GGT) vaikeusasteella 3 tai 4 esiintyi 17,2 %:lla potilaista. GGT:n lisääntyminen johti annoksen siirtämiseen, annoksen pienentämiseen tai hoidon lopettamiseen vastaavasti 17,7 %:lla, 3,3 %:lla ja 8,8 %:lla potilaista. Vaikeusasteen 3 lisääntynyttä alaniiniaminotransferaasia esiintyi 2,8 %:lla, lisääntynyttä veren alkalista fosfataasia 1,4 %:lla ja lisääntynyttä aspartaattiaminotransferaasia 0,9 %:lla potilaista. Lisääntynyt veren bilirubiini havaittiin 2,8 %:lla potilaista, vaikeusasteen 3 esiintyessä 1,4 %:lla potilaista.

Markkinoille tulon jälkeiset kokemukset

Zynlontan markkinoille tulon jälkeisissä raporteissa on tunnistettu seuraavat lääkkeen aiheuttamat haittavaikutukset. Aina ei voida luotettavasti arvioida haittavaikutusten yleisyyttä tai määrittää niiden syy-yhteyttä lääkkeelle altistumiseen, koska näiden haittavaikutusten raportointi on ollut vapaaehtoista ja populaation koko tuntematon.

Iho ja ihonalainen kudos: teleangiektasia, rakkulat, rakkulaihottuma (yleisyyttä ei tiedetä).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Suomi/Finland

[Finnish]

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

[Swedish]

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Havaitun toksisuuden hallinnassa on käytettävä oireenmukaista hoitoa ja standardeja tukihoitotoimenpiteitä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Syöpälääkkeet ja immuunivasteen muuntajat, antineoplastiset lääkeaineet, monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta-ainekonjugoidut lääkkeet, muut monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta-ainekonjugoidut lääkkeet, ATC-koodi: L01FX22

Vaikutusmekanismi

Lonkastuksimabitesiriini on CD19:ään suunnattu vasta-ainekonjugoitu solunsalpaaja (ADC). Monoklonaalinen IgG1-kappavasta-ainekomponentti sitoutuu ihmisen CD19:ään, transmembraaniproteiiniin, jota ilmennetään B-solulinjasta peräisin olevien solujen pinnalla. Pieni molekyylikomponentti on SG3199, PBD-dimeeri ja alkyloiva aine.

Kun lonkastuksimabitesiriini on sitoutunut CD19:ään, solu internalisoi sen, minkä jälkeen SG3199 vapautuu proteolyyttisen pilkkoutumisen välityksellä. Vapautunut SG3199 sitoutuu DNA:n matalaan uurteeseen ja muodostaa erittäin sytotoksisia DNA-juosteiden välisiä kytköksiä, johtaen solukuolemaan.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Hoitojaksolla 1 suurempaan lonkastuksimabitesiriinialtistukseen liittyi suurempi teho, kun annos oli 0,015 – 0,2 mg/kg (0,1–1,33-kertainen suositeltuun enimmäisannokseen nähden). Suurempaan lonkastuksimabitesiriinialtistukseen hoitojaksossa 1 liittyi joidenkin vaikeusastetta ≥ 2 olevien haittavaikutusten suurempi esiintyvyys, mukaan lukien iho- ja kynsireaktioiden, maksan toimintakokeen poikkeavuuksien ja lisääntyneen γ‑glutamyylitransferaasin suurempi esiintyvyys.

Sydämen elektrofysiologia

Kun hoitoannos hoitojakson 1 ja hoitojakson 2 aikana on suositeltu enimmäisannos 0,15 mg/kg, lonkastuksimabitesiriini ei aiheuta suuria keskimääräisiä lisäyksiä (ts. > 20 ms) korjattuun QT-aikaan.

Kliininen teho ja turvallisuus

Zynlontan tehoa arvioitiin avoimessa yksihaaraisessa ADCT-402-201 (LOTIS‑2) -tutkimuksessa 145 potilaalla, joilla oli uusiutunut tai hoitoresistentti diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) vähintään 2 edeltävän systeemisen hoito-ohjelman jälkeen. Tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla oli kookas tautimassa (eli yhdenkin tuumorin koko ≥ 10 cm pisimmässä suunnassa), matalammasta vasteosuudesta johtuen, ja aktiivinen keskushermoston lymfooma. Potilaat saivat Zynlontaa 0,15 mg/kg 3 viikon välein 2 hoitojakson ajan, ja seuraavilla hoitojaksoilla 0,075 mg/kg 3 viikon välein. Potilaita hoidettiin 1 vuoden ajan tai pitempään, jos siitä oli kliinistä hyötyä, tai kunnes sairaus eteni tai toksisuus ei ollut hyväksyttävää.

Zynlontaa saaneilla 145 potilaalla hoitojaksojen mediaanimäärä oli 3 (vaihteluväli 1–26), ja 60 % sai vähintään 3 hoitojaksoa ja 34 % vähintään 5 hoitojaksoa. Kaksitoista (12) potilasta sai kantasolusiirron välittömästi Zynlonta-hoidon jälkeen.

Tutkimukseen osallistuneiden 145 potilaan mediaani-ikä oli 66 vuotta (vaihteluväli 23–94),14 % oli vähintään 75-vuotiaita, miespuolisia 59 % ja 94 %:lla ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ‑toimintakykyluokitus oli 0–1. Rotu raportoitiin 97 %:lla potilaista; näistä potilaista 90 % oli valkoihoisia, 3 % tummaihoisia ja 2 % aasialaisia. Diagnoosi oli tarkemmin määrittelemätön DLBCL (DLBCL NOS) 88 %:lla (mukaan lukien 20 %:lla matalan pahanlaatuisuusasteen lymfoomasta alkunsa saanut DLBCL) ja korkean pahanlaatuisuusasteen B-solulymfooma 7 %:lla. Edeltävien hoitojen mediaanilukumäärä oli 3 (vaihteluväli 2–7). 43 %:a potilaista oli saanut 2 edeltävää hoitoa, kun taas 24 % oli saanut 3 edeltävää hoitoa ja 32 % yli 3 edeltävää hoitoa. 63 %:lla potilaista oli hoitoresistentti sairaus, 17 %:lle oli tehty aiemmin kantasolusiirto ja 9 %:lle CAR-T‑soluhoito (chimeric antigen receptor, CAR).

Tehon arviointi perustui kokonaisvastelukuun (overall response rate, ORR), jonka riippumaton arviointikomitea (Independent Review Committee, IRC) määritti käyttämällä Lugano 2014 ‑kriteereitä (taulukko 3). Seuranta-ajan mediaani oli 7,8 kuukautta (vaihteluväli 0,3–31).

Taulukko 3: Tehotulokset potilailla, joilla on uusiutunut tai hoitoresistentti DLBCL

Immunogeenisuus

Kuten kaikilla terapeuttisilla proteiineilla myös lonkastuksimabitesiriinillä hoidettavien potilaiden on mahdollista saada immuunivaste. ADCT-401-201:ssä (LOTIS-2) yksikään 134 potilaasta ei ollut vasta-ainepositiivinen lonkastuksimabitesiriinille hoidon jälkeen.

Iäkkäät potilaat

Suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavista 145 potilaasta, jotka saivat Zynlontaa ADCT-401-201 (LOTIS‑2) -tutkimuksessa, 55 % oli iältään vähintään 65 vuotiaita. Näiden potilaiden ja nuorempien potilaiden välillä ei havaittu kokonaiseroja turvallisuudessa eikä tehossa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Zynlontan käytöstä B-solu-non-Hodgkin-lymfooman (B‑NHL) hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Ehdollinen myyntilupa

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa.

Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Taulukossa 4 esitetään lonkastuksimabitesiriinialtistus hyväksytyllä annostussuosituksella hoitojaksolla 2 ja vakaassa tilassa. Vakaassa tilassa lonkastuksimabitesiriinin C_max oli 39,0 % pienempi kuin C_max toisen annoksen jälkeen. Vakaan tilan saavuttamiseen tarvittava aika oli noin 15 viikkoa.

Taulukko 4: Lonkastuksimabitesiriinialtistuksen parametrit

C_max = Seerumipitoisuuden ennustettu enimmäismäärä; AUC_tau = Annosteluvälillä käyrän alle jäävä pinta-ala.

Tiedot esitetty geometrisena keskiarvona ja vaihtelukertoimena (% VK)

Imeytyminen

Zynlonta annetaan laskimoinfuusiona. Muita antoreittejä ei ole tutkittu.

Jakautuminen

Lonkastuksimabitesiriinin jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo (VK %) oli 7,14 (22,9 %) l.

In vitro -tutkimukset

SG3199 on P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti mutta ei rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP), orgaanista anionia kuljettavan polypeptidin (OATP)1B1, OATP1B3:n eikä orgaanisen kationin kuljettajan (OCT)1 substraatti.

Kliinisesti merkityksellisillä konjugoitumattoman SG3199:n pitoisuuksilla SG3199 ei estä seuraavia: P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, orgaanisen anionin kuljettaja (OAT)1, OAT3, OCT2, OCT1, (MATE)1 (multi-antimicrobial extrusion protein), MATE2-K tai sappisuolapumppu (BSEP).

Metabolia/biotransformaatio

Lonkastuksimabitesiriinin monoklonaalisen vasta-aineosan oletetaan metaboloituvan pieniksi peptideiksi katabolisia reittejä myöten. Pieni sytotoksiinimolekyyli, SG3199, metaboloituu CYP3A4/5:n avulla in vitro.

In vitro -tutkimukset

Sytokromi P450 (CYP) -entsyymit: SG3199 ei estä entsyymejä CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eikä CYP3A4/5 kliinisesti merkityksellisillä konjugoitumattoman SG3199:n pitoisuuksilla.

Eliminaatio

Lonkastuksimabitesiriinin puhdistuman geometrinen keskiarvo (VK %) laski ajan myötä yhden annoksen jälkeen arvosta 0,34 l/vrk (53,2 %) arvoon 0,26 l/vrk (37,2 %) vakaassa tilassa. Lonkastuksimabitesiriinin puoliintumisajan keskiarvo (keskihajonta) oli 15,8 (6,26) vrk hoitojaksolla 1 ja 20,5 (5,72) vrk vakaassa tilassa.

Erittyminen

SG3199:n pääeritysreittejä ei ole tutkittu ihmisillä. Eläinmallista (rotta) kerätyt tiedot osoittavat munuaiserityksen olevan hyvin vähäistä. Kliinisiä tietoja ei ole saatavilla.

Erityiset potilasryhmät

Iän (20 – 94 vuotta), sukupuolen, rodun (valkoihoinen verrattuna tummaihoiseen), kehonpainon (42,1 – 160,5 kg), ECOG-statuksen (0 – 2) tai lievän tai kohtalaisen munuaisten vajaatoiminnan (CrCl 30 – <90 ml/min Cockcroft‑Gaultin kaavaa käytettäessä) perusteella lonkastuksimabitesiriinin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Lonkastuksimabitesiriinin puhdistuma potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (CrCl 30 – <90 ml/min Cockcroft‑Gaultin kaavaa käytettäessä), ei eronnut merkittävästi potilaista, joiden munuaistoiminta on normaali.

Eläinmallista (rotta) kerätyt tiedot osoittavat SG3199:n munuaiserityksen olevan hyvin vähäistä. Kliinisiä tietoja ei ole saatavilla.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Lievä maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini ≤ ULN ja AST > ULN tai kokonaisbilirubiini >1 – 1,5 × ULN ja mikä tahansa AST) saattaa lisätä altistusta konjugoitumattomalle SG3199:lle. Kliinisesti merkittävää vaikutusta lonkastuksimabitesiriinin farmakokinetiikkaan ei kuitenkaan ollut.

Zynlonta-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN ja mikä tahansa AST)

Karsinogeenisuus

Lonkastuksimabitesiriinille tai SG3199:lle ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Genotoksisuus

SG3199 oli genotoksinen in vitro -mikrotumatestissä ja kromosomipoikkeavuusmäärityksessä, jossa käytettiin ihmisen lymfosyyttejä klastogeenisen mekanismin välityksellä. Nämä tulokset ovat yhtäpitäviä SG3199:n farmakologisen vaikutuksen kanssa kovalenttisena DNA:ta silloittavana aineena. Bakteerien käänteismutaatiomäärityksen (Ames-testi) tulokset olivat tuloksettomia sytotoksisuudesta johtuen.

Lisääntymistoksisuus

Eläimille ei ole tehty erillisiä lisääntymistoksisuustutkimuksia lonkastuksimabitesiriinillä.

Zynlontan sytotoksinen komponentti, SG3199, kuitenkin ristisitoo DNA:ta, on genotoksinen ja on toksinen vilkkaasti jakautuville soluille, mikä viittaa sen mahdollisuuteen aiheuttaa sikiö-alkiotoksisuutta.

Hedelmällisyys

Lonkastuksimabitesiriinillä ei ole tehty hedelmällisyystutkimuksia.

Tulokset jaavanmakakeilla tehdyistä uusinta-annoksen toksisuustutkimuksista annettaessa lonkastuksimabitesiriiniä laskimoon osoittavat, että miehen lisääntymistoiminta ja hedelmällisyys saattaa mahdollisesti heikentyä. Lonkastuksimabitesiriinin antaminen jaavanmakakeille 3 viikon välein 0,6 mg/kg ja yhteensä 2 annosta tai 3 viikon välein 0,3 mg/kg 13 viikon ajan ja yhteensä 5 annosta johti haittavaikutuksiin, joihin sisältyi kivesten ja lisäkiveksen alentunut paino ja/tai koko, siittiötiehyeiden atrofia, itusolujen rappeutuminen ja/tai lisäkivesten siittiömäärän väheneminen. Eläimille annetun annoksen ollessa 0,3 mg/kg altistus (AUC) on noin 3 kertaa altistus, jonka ihmisille suositeltu enimmäisannos [MRHD] 0,15 mg/kg saa aikaan. Löydökset eivät olleet palautuvia 12-viikkoisen palautumisjakson lopussa 4 tai 13 viikkoa jatkuneen annoksen antamisen jälkeen.

Toksisuudet

Jaavanmakakeilla tehdyissä uusinta-annoksen toksisuustutkimuksissa lonkastuksimabitesiriinin antoon laskimoon liittyi munuaistoksisuus, mukaan lukien munuaisten lisääntynyt paino ja nefropatia vaihtelevalla reversiibelillä tulehduksella ja fibroosilla.

Jaavanmakakeissa havaittiin mahdollisesti valotoksisuuteen liittyviä mustia iholäiskiä, ja ne näkyivät vielä 12 viikkoa jatkuneen hoitovapaan jakson jälkeen.

L-histidiini

L-histidiinimonohydrokloridi

Polysorbaatti-20

Sakkaroosi

Tätä lääkevalmistetta ei saa antaa eikä sekoittaa infuusiona muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo

4 vuotta

Käyttövalmiiksi saatettu liuos

Mikrobiologiselta näkökannalta katsottuna käyttövalmiiksi saatettu liuos on käytettävä välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eikä sitä pitäisi säilyttää pitempään kuin neljä tuntia jäähdytettynä (2–8 ℃) tai 4 tuntia huoneenlämmössä (20–25 ℃), jollei käyttövalmiiksi saattaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. On osoitettu, että käyttövalmiiksi saatettu liuos pysyy käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina, jos säilytys jäähdytettynä (2–8 ℃) kestää enintään 4 tuntia tai huoneenlämmössä (20–25 ℃) 4 tuntia.

Laimennettu liuos

Mikrobiologiselta näkökannalta katsottuna valmis infuusioliuos on käytettävä välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eikä sitä pitäisi säilyttää pitempään kuin 24 tuntia jäähdytettynä (2–8 ℃) tai 8 tuntia huoneenlämmössä (20–25 ℃), jollei laimentaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. On osoitettu, että valmis infuusioliuos pysyy käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina, jos säilytys huoneenlämmössä (20–25 ℃) kestää enintään 24 tuntia.

Älä käytä lääkevalmistetta, jos säilytysolosuhteet ylittävät nämä rajoitukset.

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Lonkastuksimabitesiriini 10 mg toimitetaan injektiopullossa (kirkas tyypin 1 lasi), jossa on tulppa (teflonpäällysteinen kumi), alumiinisinetti ja irti napsautettava muovikorkki. Pakkauksessa on yksi injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen kylmäkuivattu kuiva-aine, jonka muoto on kakkumainen.

Yleiset varotoimet

Zynlonta sisältää sytotoksisen komponentin ja se on annettava sytotoksisten aineiden käyttöön harjaantuneen lääkärin valvonnassa. On noudatettava antineoplastisten ja sytotoksisten lääkevalmisteiden käsittelyyn ja hävittämiseen tarkoitettuja asianmukaisia toimenpiteitä.

Tämän lääkevalmisteen käsittelyssä on koko ajan noudatettava asianmukaista aseptiikkaa.

Käyttövalmiiksi saatettu tuote ei sisällä säilytysainetta ja on tarkoitettu vain yhteen annokseen.

Zynlonta on saatettava käyttökuntoon injektionesteisiin käytettävällä steriilillä vedellä ja laimennettava ennen antamista infuusionestepussiin, joka sisältää 5 % glukoosia.

Ei käyttövalmiiksi saatettu liuos eikä laimennettu infuusioliuos saa jäätyä eikä altistua suoralle auringonvalolle.

Annoksen laskeminen

Laske tarvittava kokonaisannos (mg) potilaan painon ja määrätyn annoksen perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

• Laskettuun annokseen saatetaan tarvita useampi kuin yksi injektiopullo.

Kuiva-aineen välikonsentraattia varten käyttökuntoon saattaminen

• Saata käyttökuntoon yksi injektiopullo kuiva-ainetta välikonsentraattia varten käyttämällä 2,2 ml:aa injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä ohjaamalla vesivirta injektiopullon sisäpintaa kohti, niin että lopullinen pitoisuus on 5 mg/ml.
• Pyöritä injektiopulloa kevyesti, kunnes kuiva-aine on täysin liuennut. Ei saa ravistaa.
• Tarkista, onko käyttökuntoon saatetussa liuoksessa hiukkasia tai värjäymiä. Liuoksen täytyy näyttää kirkkaalta tai hieman opaalinhohtoiselta, värittömältä tai hieman keltaiselta. Käyttökuntoon saatettua liuosta ei saa käyttää, jos se on värjäytynyt, samea tai sisältää näkyviä hiukkasia.
• Käyttämätön injektiopullo on hävitettävä käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen, jos suositeltu säilytysaika on ylittynyt.

Laimentaminen infuusionestepussiin

• Vedä injektiopullosta tarvittava tilavuus käyttövalmiiksi saatettua liuosta steriiliin ruiskuun. Jos injektiopulloon jää liuosta, hävitä se.
• Lisää laskettu annostilavuus käyttövalmiiksi saatettua Zynlonta-liuosta 50 ml:n infuusionestepussiin, jossa on 5 % glukoosia.
• Sekoita infuusionestepussia kevyesti kääntämällä pussia hitaasti ylösalaisin. Ei saa ravistaa.
• Yhteensopimattomuuksia ei ole havaittu Zynlontan ja infuusionestepussien välillä, joiden tuotetta koskettavat materiaalit ovat polyvinyylikloridi (PVC), polyolefiini (PO) ja PAB (eteenin ja propeenin kopolymeeri).
• Zynlonta on annettava käyttämällä erillistä infuusioyhteyttä, joka on varustettu steriilillä, ei-pyrogeenisella, heikosti proteiineja sitovalla linja- tai lisäsuodattimella (huokoskoko 0,2 tai 0,22 mikrometriä) ja katetrilla.

Hävittäminen

Zynlonta on tarkoitettu vain kertakäyttöön.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

L01FX22

15.11.2023