COLUMVI infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2,5 mg, 10 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Columvi 2,5 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Yksi 2,5 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 2,5 mg glofitamabia pitoisuutena 1 mg/ml.

Columvi 10 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Yksi 10 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 10 mg glofitamabia pitoisuutena 1 mg/ml.

Glofitamabi on kaksoisspesifinen humanisoitu monoklonaalinen CD20-/CD3-vasta-aine, joka tuotetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-soluissa).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Columvi on tarkoitettu aikuisille potilaille monoterapiana uusiutuneen tai hoitoon reagoimattoman diffuusin suurisoluisen B‑solulymfooman hoitoon kahden tai useamman systeemisen hoitolinjan jälkeen.

Valmistetta saa antaa vain syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa hoitokeskuksessa, jossa on valmius vaikea-asteisten reaktioiden, kuten sytokiinioireyhtymän hoitoon.

Columvi-valmisteen saa antaa vain syöpäpotilaiden diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa, kun saatavilla on asianmukainen lääketieteellinen tuki sytokiinioireyhtymään liittyvien ja immuuniefektorisoluihin liittyvän neurotoksisuusoireyhtymän (ICANS) vaikea-asteisten reaktioiden hoitoon.

Ennen 1. ja 2. hoitosyklin Columvi-infuusiota saatavilla on oltava vähintään 1 annos tosilitsumabia sytokiinioireyhtymän varalta. On varmistettava, että lisäannos tosilitsumabia on saatavilla 8 tunnin kuluessa edellisestä tosilitsumabiannoksesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Esilääkitys obinututsumabilla

NP30179-tutkimuksessa kaikki potilaat saivat 1. hoitosyklin 1. päivänä (7 päivää ennen Columvi-hoidon aloittamista) esilääkityksenä kerta-annoksen 1000 mg obinututsumabia kiertävien ja lymfoidisten B-solujen määrän vähentämiseksi (ks. taulukko 2, Annoksen viivästyminen tai saamatta jääminen, ja kohta Farmakodynamiikka).

Obinututsumabi annettiin infuusiona laskimoon nopeudella 50 mg/h. Infuusionopeutta lisättiin 50 mg/h kerrallaan 30 minuutin välein enintään nopeuteen 400 mg/h.

Ks. obinututsumabin valmistetiedoista tarkat tiedot esilääkityksestä, käyttöön valmistamisesta, annostelusta ja obinututsumabin haittavaikutusten hoidosta.

Esilääkitys ja estohoito

Sytokiinioireyhtymän estohoito

Columvi-valmistetta saavan potilaan pitää olla hyvin nesteytetty. Suositeltu esilääkitys sytokiinioireyhtymän varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) kuvataan taulukossa 1.

Taulukko 1. Esilääkitys ennen Columvi-infuusiota

¹ 20 mg deksametasonia tai 100 mg prednisonia/prednisolonia tai 80 mg metyyliprednisolonia.

² Esim. 1000 mg parasetamolia.

³ Esim. 50 mg difenhydramiinia.

⁴ Annetaan kaikille potilaille tarvittavan esilääkityksen lisäksi.

Annostus

Columvi-hoito aloitetaan suurentamalla annosta asteittain (step‑up-hoito-ohjelma, jonka tarkoituksena on vähentää sytokiinioireyhtymän riskiä) suositeltuun 30 mg:n annokseen.

Columvi-hoito-ohjelma asteittain suurenevin annoksin (step-up-hoito-ohjelma)

Kun 1. hoitosyklin 1. päivänä annettava obinututsumabiesilääkitys on annettu, Columvi annetaan infuusiona laskimoon step-up-hoito-ohjelman mukaisesti, joka johtaa suositeltuun 30 mg:n annokseen (kuten taulukossa 2 esitetään). Yksi hoitosykli on 21 päivää.

Taulukko 2. Columvi-monoterapia step-up-hoito-ohjelman mukaisesti uusiutunutta tai hoitoon reagoimatonta diffuusia suurisoluista B‑solulymfoomaa sairastaville potilaille

Potilaan seuranta

• Kaikkia potilaita on seurattava ensimmäisen Columvi-annoksen (2,5 mg 1. hoitosyklin 8. päivänä) infusoinnin aikana ja vähintään 10 tunnin ajan infuusion päättymisen jälkeen mahdollisen sytokiinioireyhtymän oireiden ja löydösten havaitsemiseksi (ks. kohta Haittavaikutukset).
• Potilaita, joille ilmaantui edellisen infuusion yhteydessä ≥ 2. asteen sytokiinioireyhtymä, pitää seurata infuusion päättymisen jälkeen (ks. taulukko 3 kohdassa Annostus ja antotapa).

Kaikkia potilaita on seurattava sytokiinioireyhtymän ja immuuniefektorisoluihin liittyvän neurotoksisuusoireyhtymän (ICANS) merkkien ja oireiden varalta Columvi-valmisteen annon jälkeen.

Kaikille potilaille on kerrottava sytokiinioireyhtymän ja immuuniefektorisoluihin liittyvän neurotoksisuusoireyhtymän riskistä sekä niiden oireista ja löydöksistä, ja heitä on kehotettava ottamaan yhteyttä terveydenhuollon ammattilaiseen heti, jos heille ilmaantuu milloin tahansa sytokiinioireyhtymän ja/tai immuuniefektorisoluihin liittyvän neurotoksisuusoireyhtymän oireita tai löydöksiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hoidon kesto

Columvi-hoitoa suositellaan antamaan enintään 12 hoitosykliä tai kunnes sairaus etenee tai ilmaantuu toksisuutta, joka ei ole hallittavissa. Yksi hoitosykli on 21 päivää.

Annoksen viivästyminen tai saamatta jääminen

Step-up-annostuksen aikana (viikoittainen annostus):

• Jos Columvi 2,5 mg ‑annos viivästyy obinututsumabiesilääkityksen jälkeen yli 1 viikolla, anna uusi obinututsumabiesilääkitys.
• Jos Columvi-hoidossa on 2–6 viikon tauko 2,5 mg:n tai 10 mg:n Columvi-annoksen jälkeen, anna uudestaan viimeisin siedetty Columvi-annos ja jatka sitten suunniteltua step‑up-annostusta.
• Jos Columvi-hoidossa on yli 6 viikon tauko 2,5 mg:n tai 10 mg:n Columvi-annoksen jälkeen, anna uusi obinututsumabiesilääkitys ja Columvi-step‑up-annos (ks. 1. hoitosykli taulukossa 2).

2. hoitosyklin jälkeen (30 mg:n annos):

• Jos Columvi-hoidossa on hoitosyklien välissä yli 6 viikon tauko, anna uusi obinututsumabiesilääkitys ja Columvi-step‑up-annos (ks. 1 hoitosykli taulukossa 2), minkä jälkeen palataan suunniteltuun hoitosykliin (30 mg:n annos).

Annosmuutokset

Columvi-annoksen pienentämistä ei suositella.

Sytokiinioireyhtymän hoito

Sytokiinioireyhtymän tunnistaminen perustuu kliiniseen oireistoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Potilailta pitää tutkia kuumeen, hypoksian ja hypotension muut syyt, kuten infektiot tai sepsis. Jos sytokiinioireyhtymää epäillään, se pitää hoitaa taulukossa 3 mainittujen ASTCT:n (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) konsensusluokitukseen perustuvien sytokiinioireyhtymän hoitosuositusten mukaisesti.

Taulukko 3. ASTCT:n sytokiinioireyhtymän vaikeusasteluokitus ja sytokiinioireyhtymän hoito-ohjeet

Immuuniefektorisoluihin liittyvän neurotoksisuusoireyhtymän (ICANS) hallinta

ICANS-oireyhtymän ensimmäisten merkkien yhteydessä harkitaan sen tyypin ja vaikeusasteen perusteella tukihoitoa, neurologista arviointia ja Columvi-hoidon keskeyttämistä (ks. taulukko 4). Sulje pois muut neurologisten oireiden syyt. Jos on syytä epäillä ICANS-oireyhtymää, sitä hoidetaan taulukon 4 suositusten mukaisesti.

Taulukko 4. ICANS-oireyhtymän vaikeusasteluokitus ja hoito-ohjeet

¹ ICANS-oireyhtymä ASTCT-asteikolla (Lee 2019).

² Vakavin tapahtuma (jolla ei ole mitään muuta syytä) määrittelee hoidon.

³ Jos potilas on virkeä ja kykenevä Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy (ICE) ‑arviointiin, määritellään

orientaatio (vuosi, kuukausi, kaupunki, sairaala = 4 pistettä)

nimeäminen (3 esineen nimeäminen, joita ovat esim. kello, kynä, painike = 3 pistettä)

ohjeiden noudattaminen (esim. ”nosta kaksi sormea” tai ”sulje silmät ja työnnä kieli ulos” = 1 piste)

kirjoittaminen (kyky kirjoittaa tavanomainen lause = 1 piste

keskittyminen (laskeminen sadasta alaspäin kymmenen numeron välein = 1 piste.

Jos potilas ei ole herätettävissä eikä kykene tekemään ICE-arviota (ICANS-oireyhtymän 4. vaikeusaste) = 0 pistettä.

⁴ Ilman muuta tiedossa olevaa syytä.

⁵ Kaikki maininnat deksametasonin antamisesta viittaavat deksametasoniin tai vastaavaan valmisteeseen.

Erityisryhmät

Iäkkäät

65-vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Lievää maksan vajaatoimintaa (kokonaisbilirubiinipitoisuus > normaalien viitearvojen yläraja [upper limit of normal, ULN] – ≤ 1,5 × ULN tai aspartaattitransaminaasipitoisuus [ASAT] > ULN) sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Columvi-valmistetta ei ole tutkittu keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CrCL 30 – < 90 ml/min) sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Columvi-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Columvi-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Columvi on tarkoitettu annettavaksi vain laskimoon.

Terveydenhuollon ammattilaisen on laimennettava Columvi-valmiste aseptista menetelmää noudattaen ennen valmisteen antamista laskimoon. Valmiste on annettava infuusiona laskimoon vain sen antoon tarkoitetun infuusioletkun kautta.

Columvi-valmistetta ei saa antaa laskimoon paineella eikä boluksena.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet Columvi-valmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, obinututsumabille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Ks. obinututsumabin spesifiset vasta-aiheet obinututsumabin valmistetiedoista.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

CD20-negatiivinen tauti

Columvi-hoitoa saavista potilaista, joilla on CD20-negatiivinen diffuusi suurisoluinen B‑solulymfooma, on vähän tietoja saatavilla. On mahdollista, että CD20-negatiivista diffuusia suurisoluista B‑solulymfoomaa sairastavat potilaat saattavat hyötyä hoidosta vähemmän kuin CD20-positiivista diffuusia suurisoluista B‑solulymfoomaa sairastavat potilaat. CD20-negatiivista diffuusia suurisoluista B‑solulymfoomaa sairastavien potilaiden Columvi-hoitoon liittyvät mahdolliset riskit ja hyödyt pitää huomioida.

Sytokiinioireyhtymä

Columvi-valmistetta saaneilla potilailla on raportoitu sytokiinioireyhtymää, mukaan lukien henkeä uhkaavia reaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Sytokiinioireyhtymän yleisimpiä ilmenemismuotoja olivat kuume, takykardia, hypotensio, vilunväristykset ja hypoksia. Infuusioon liittyvät reaktiot eivät välttämättä ole kliinisesti erotettavissa sytokiinioireyhtymän ilmenemismuodoista.

Valtaosa sytokiinioireyhtymää koskevista tapahtumista ilmeni ensimmäisen Columvi-annoksen jälkeen. Glofitamabin käytön jälkeen on raportoitu kohonneita maksan toimintakoearvoja (ASAT ja alaniinitransaminaasipitoisuus [ALAT] > 3 × ULN ja/tai kokonaisbilirubiinipitoisuus > 2 × ULN) samanaikaisesti sytokiinioireyhtymän kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset).

NP30179-tutkimuksessa potilaat saivat obinututsumabiesilääkityksen 7 päivää ennen Columvi-hoidon aloittamista, ja sen lisäksi esilääkityksenä potilaille annettiin myös kuumetta alentavaa lääkettä, antihistamiinia ja jotakin glukokortikoidia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ennen 1. ja 2. hoitosyklin Columvi-infuusiota saatavilla on oltava vähintään 1 annos tosilitsumabia sytokiinioireyhtymän varalta. On varmistettava, että lisäannos tosilitsumabia on saatavilla 8 tunnin kuluessa edellisestä tosilitsumabiannoksesta.

Potilaita on seurattava kaikkien Columvi-infuusioiden aikana ja vähintään 10 tuntia ensimmäisen infuusion päättymisen jälkeen. Tarkat tiedot seurannasta, ks. kohta Annostus ja antotapa. Potilaita on kehotettava hakeutumaan heti lääkäriin, jos heille ilmaantuu milloin tahansa sytokiinioireyhtymän oireita tai löydöksiä (ks. jäljempänä Potilaskortti).

Potilailta pitää tutkia kuumeen, hypoksian ja hypotension muut syyt, kuten infektiot tai sepsis. Sytokiinioireyhtymä pitää hoitaa potilaan kliinisen oireiston perusteella sekä taulukossa 3 mainittujen sytokiinioireyhtymän hoito-ohjeiden mukaisesti (kohta Annostus ja antotapa).

Immuuniefektorisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä

Columvi-hoidon jälkeen on esiintynyt vakavia immuuniefektorisoluihin liittyvän neurotoksisuusoireyhtymän (ICANS) tapauksia, jotka voivat olla hengenvaarallisia tai johtaa kuolemaan (ks. kohta Haittavaikutukset).

ICANS voi puhjeta samanaikaisesti sytokiinioireyhtymän kanssa, sytokiinioireyhtymän oireiden hävittyä tai ilman sytokiinioireyhtymää. ICANSin kliinisiä merkkejä ja oireita voivat olla mm. sekavuus, tajunnantason aleneminen, tietämättömyys ajasta ja paikasta, kouristuskohtaukset, afasia ja dysgrafia.

Potilaita on seurattava ICANSin merkkien ja oireiden varalta Columvin antamisen jälkeen ja tarvittaessa hoidettava viipymättä. Potilaita on neuvottava hakeutumaan välittömästi hoitoon, jos merkkejä tai oireita ilmaantuu milloin tahansa (ks. potilaskortti jäljempänä).

ICANSin ensimmäisten merkkien tai oireiden ilmaantuessa potilasta hoidetaan taulukossa 4 annettujen ICANS-ohjeiden mukaisesti. Columvi-hoito on keskeytettävä tai lopetettava pysyvästi suosituksen mukaisesti.

Potilaskortti

Lääkkeen määräävän lääkärin on kerrottava potilaalle sytokiinioireyhtymän ja immuuniefektorisoluihin liittyvän neurotoksisuusoireyhtymän riskistä sekä sytokiinioireyhtymän ja immuuniefektorisoluihin liittyvän neurotoksisuusoireyhtymän oireista ja löydöksistä. Potilaita on kehotettava hakeutumaan heti lääkäriin, jos heille ilmaantuu sytokiinioireyhtymän ja immuuniefektorisoluihin liittyvän neurotoksisuusoireyhtymän oireita ja löydöksiä. Potilaille pitää antaa potilaskortti, ja heitä on kehotettava pitämään se aina mukanaan. Kortissa kuvataan sytokiinioireyhtymän ja immuuniefektorisoluihin liittyvän neurotoksisuusoireyhtymän oireet ja kehotetaan hakeutumaan välittömästi lääkäriin, jos niitä ilmaantuu.

Yhteisvaikutukset CYP450:n substraattien kanssa

Columvi-hoidon aloittamiseen liittyvä sytokiinien alkuvaiheen vapautuminen voi suppressoida CYP450-entsyymejä ja johtaa vaihteluihin samanaikaisesti annettavien lääkkeiden pitoisuudessa. Potilaita, jotka Columvi-hoitoa aloitettaessa saavat hoitoa kapean terapeuttisen indeksin CYP450:n substraateilla, pitää seurata, sillä samanaikaisesti annettavien lääkkeiden pitoisuusvaihteluista voi aiheutua toksisuutta, tehon häviämistä tai haittavaikutuksia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vakavat infektiot

Columvi-hoitoa saaneille potilaille on ilmaantunut vakavia infektioita (kuten sepsis ja keuhkokuume) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Columvi-valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla on jokin aktiivinen infektio. Columvi-valmisteen käyttöä on harkittava tarkoin, jos potilaalla on anamneesissa kroonisia tai toistuvia infektioita, infektioille mahdollisesti altistava perussairaus tai jos potilas on saanut aiemmin merkittävää immunosuppressiivista hoitoa. Potilaita on seurattava ennen Columvi-hoitoa ja sen aikana mahdollisten bakteeri- ja sieni-infektioiden sekä uusien tai reaktivoituneiden virusinfektioiden havaitsemiseksi, ja ne on hoidettava asianmukaisesti.

Jos potilaalla on jokin aktiivinen infektio, Columvi-hoito pitää keskeyttää tilapäisesti, kunnes infektio on parantunut. Potilasta pitää neuvoa hakeutumaan lääkäriin, jos hänelle ilmaantuu infektioon viittaavia oireita tai löydöksiä.

Columvi-hoidon aikana on raportoitu kuumeista neutropeniaa. Potilaat, joilla on kuumeista neutropeniaa, pitää tutkia infektion varalta, ja heidät pitää hoitaa viiveettä.

Tumour flare ‑reaktio

Columvi-valmistetta saaneilla potilailla on raportoitu tumour flare ‑reaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Sen ilmenemismuotoja olivat paikallinen kipu ja turvotus.

Tumour flare ‑reaktio on Columvi-valmisteen vaikutusmekanismin perusteella todennäköinen, sillä T‑solut siirtyvät Columvi-valmisteen annon jälkeen kasvaimen sijaintikohtaan, mikä voi muistuttaa sairauden etenemistä. Tumour flare ‑reaktio ei viittaa siihen, että hoito olisi epäonnistunut, eikä se tarkoita kasvaimen etenemistä.

Tumour flare ‑reaktion spesifisiä riskitekijöitä ei ole tunnistettu, mutta tumour flare ‑reaktiosta aiheutuvan tautimassavaikutuksen vuoksi voinnin heikkenemisen ja sairastuvuuden riski suurenee potilailla, joilla on suuri kasvainmassa lähellä hengitysteitä ja/tai elintärkeää elintä. Columvi-valmistetta saavia potilaita suositellaan seuraamaan ja heiltä tutkimaan tumour flare ‑reaktio kriittisistä anatomisista kohdista sekä hoitamaan se siten kuin on kliinisesti aiheellista. Tumour flare ‑reaktion hoitoon pitää harkita kortikosteroideja ja kipulääkitystä.

Tuumorilyysioireyhtymä

Columvi-valmistetta saaneilla potilailla on raportoitu tuumorilyysioireyhtymää (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilailla, joilla on suuri kasvaintaakka, nopeasti kasvavia kasvaimia, munuaisten toimintahäiriö tai elimistön kuivumistila, on tavanomaista suurempi tuumorilyysioireyhtymän riski.

Potilaita, joilla on tällainen riski, pitää seurata tarkoin elektrolyyttistatusta, nesteytystä ja munuaisten toimintaa selvittävillä asianmukaisilla laboratoriokokeilla ja kliinisillä testeillä. Soveltuvia ennalta ehkäiseviä toimenpiteitä virtsahapon muodostumista estävillä lääkkeillä (esim. allopurinoli tai rasburikaasi) ja riittävää nesteytystä pitää harkita ennen obinututsumabiesilääkitystä ja ennen Columvi-infuusiota.

Tuumorilyysioireyhtymän hoito voi käsittää aggressiivisen nesteytyksen, elektrolyyttien poikkeavuuksien korjaamisen, virtsahapon muodostumista estävän hoidon ja tukihoidon.

Immunisaatio

Eläviä taudinaiheuttajia sisältävillä rokotteilla annetun immunisaation turvallisuutta Columvi-hoidon aikana tai sen jälkeen ei ole tutkittu. Immunisaatiota eläviä taudinaiheuttajia sisältävillä rokotteilla ei suositella Columvi-hoidon aikana.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Columvi-valmisteella ei oletettavasti ole sytokromi P450 ‑entsyymien, muiden metaboloivien entsyymien ja kuljettajaproteiinien välityksellä ilmeneviä yhteisvaikutuksia.

Columvi-hoidon aloittamiseen alkuvaiheessa liittyvä sytokiinien vapautuminen voi estää CYP450-entsyymien toimintaa. Lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten riski on suurin kahden ensimmäisen Columvi-annoksen (eli 1. hoitosyklin 8. päivänä ja 15. päivänä) jälkeisen viikon aikana niillä potilailla, jotka saavat samanaikaisesti CYP450:n substraatteja, joiden terapeuttinen indeksi on kapea (esim. varfariini, siklosporiini). Jos potilas saa Columvi-hoitoa aloitettaessa hoitoa CYP450:n substraateilla, joiden terapeuttinen indeksi on kapea, potilasta on seurattava.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy

Naispotilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää Columvi-hoidon aikana ja vähintään 2 kuukautta viimeisen Columvi-annoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja Columvi-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Lisääntymistoksisuutta koskevia eläinkokeita ei ole tehty (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Glofitamabi on immunoglobuliini G (IgG). IgG:n tiedetään läpäisevän istukan. Raskaana olevalle naiselle annettu glofitamabi todennäköisesti aiheuttaa vaikutusmekanisminsa perusteella sikiölle B‑soluvajeen.

Columvi-valmistetta ei suositella raskauden aikana eikä naisille, jotka voivat tulla raskaaksi eivätkä käytä ehkäisyä. Columvi-valmistetta saaville naispotilaille pitää kertoa sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta haitasta. Naispotilasta pitää kehottaa ottamaan yhteyttä hoitavaan lääkäriin, jos hän tulee raskaaksi.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö glofitamabi ihmisen rintamaitoon. Glofitamabin vaikutusta maidontuotantoon tai sen erittymistä rintamaitoon ei ole tutkittu. Ihmisen IgG:n tiedetään erittyvän ihmisen rintamaitoon. Glofitamabin mahdollista imeytymistä rintaruokittavalla lapsella ja rintaruokittavalle lapselle aiheutuvia mahdollisia haittavaikutuksia ei tunneta. Naisia pitää kehottaa lopettamaan imetys Columvi-hoidon ajaksi ja 2 kuukaudeksi viimeisen Columvi-annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Ihmisestä ei ole hedelmällisyyttä koskevia tietoja saatavissa. Glofitamabista hedelmällisyyteen aiheutuvien vaikutusten arvioimiseksi ei ole tehty hedelmällisyyttä koskevia eläinkokeita (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Columvi-valmisteella on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Columvia saavilla potilailla on riski sairastua ICANSiin ja siten riski tajunnan tason alenemiseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilaita on ohjeistettava välttämään ajamista tai koneiden käyttöä 48 tunnin ajan molempien kahden ensimmäisen annoksen jälkeen annoksen asteittaisen nostamisen aikana, samoin jos immuuniefektorisoluihin liittyvän neurotoksisuusoireyhtymän mitkä tahansa oireet alkavat (sekavuus, tietämättömyys ajasta ja paikasta, alentunut tajunnantaso) ja/tai ilmaantuu sytokiinioireyhtymän oireita (kuumetta, takykardiaa, hypotensiota, vilunväristyksiä, hypoksiaa), kunnes oireet häviävät (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset (≥ 20 %) olivat sytokiinioireyhtymä, neutropenia, anemia, trombosytopenia ja ihottuma.

Yleisimmät ≥ 2 %:lla potilaista raportoidut vakavat haittavaikutukset olivat sytokiinioireyhtymä (22,1 %), sepsis (4,1 %), koronaviruksen (COVID‑19) aiheuttama infektio (3,4 %), tumour flare ‑reaktio (3,4 %), koronaviruksen (COVID-19) aiheuttama keuhkokuume (2,8 %), kuumeinen neutropenia (2,1 %), neutropenia (2,1 %) ja pleuraeffuusio (2,1 %).

Columvi-hoito lopetettiin pysyvästi haittavaikutuksen vuoksi 5,5 %:lla potilaista. Yleisimmät Columvi-hoidon lopettamiseen johtaneet haittavaikutukset olivat COVID‑19-infektio (1,4 %) ja neutropenia (1,4 %).

Haittavaikutustaulukko

Columvi-monoterapiaa NP30179-tutkimuksessa saaneilla uusiutunutta tai hoitoon reagoimatonta diffuusia suurisoluista B‑solulymfoomaa sairastavilla potilailla (N = 145) esiintyneet haittavaikutukset luetellaan taulukossa 5. Potilaiden saamien Columvi-hoitosyklien määrän mediaani oli 5 (vaihteluväli 1–13 hoitosykliä).

Haittavaikutukset luetellaan MedDRA-elinjärjestelmien ja yleisyysluokituksen mukaisesti. Seuraavia yleisyysluokkia käytetään: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 5. Columvi-monoterapiaa saaneilla uusiutunutta tai hoitoon reagoimatonta diffuusia suurisoluista B‑solulymfoomaa sairastavilla potilailla raportoidut haittavaikutukset

* 5. asteen reaktioita on raportoitu. Ks. vakavat infektiot kohdassa Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus.

** 3.–4. asteen tapahtumia ei raportoitu.

¹ Sisältää seuraavat: COVID‑19-infektio, COVID‑19-keuhkokuume, vyöruusu, influenssa ja silmänseudun vyöruusu.

² Sisältää seuraavat: laskimoon asennetun laitteen infektio, bakteeri-infektio, kampylobakteeri-infektio, bakteeriperäinen sappitieinfektio, bakteeriperäinen virtsatieinfektio, Clostridium difficile ‑infektio, Escherichia-infektio ja peritoniitti.

³ Sisältää seuraavat: ylähengitysteiden infektio, sivuontelotulehdus, nasofaryngiitti, krooninen sivuontelotulehdus ja nuha.

⁴ Sisältää seuraavat: sepsis ja septinen sokki.

⁵ Sisältää seuraavat: alahengitysteiden infektio ja keuhkoputkitulehdus.

⁶ Sisältää seuraavat: virtsatieinfektio ja Escherichia-peräinen virtsatieinfektio.

⁷ Sisältää seuraavat: ruokatorven kandidiaasi ja sammas.

⁸ Sisältää seuraavat: kuumeinen neutropenia ja neutropeeninen infektio.

⁹ Perustuu vaikeusastetta koskevaan ASTCT:n konsensusluokitukseen (Lee 2019).

¹⁰ ICANS-tutkimuksessa (Lee, 2019) uneliaisuus, kognitiivinen häiriö, sekavuus, delirium ja tietämättömyys ajasta ja paikasta.

¹¹ Myeliitti ilmeni samanaikaisesti sytokiinioireyhtymän kanssa.

¹² Sisältää seuraavat: maha-suolikanavan verenvuoto, paksusuolen verenvuoto ja mahalaukun verenvuoto.

¹³ Sisältää seuraavat: ihottuma, kutiseva ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, dermatiitti, aknetyyppinen dermatiitti, eksfoliatiivinen dermatiitti, eryteema, palmaarieryteema, kutina ja erytematoottinen ihottuma.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Sytokiinioireyhtymä

NP30179-tutkimuksessa eri vaikeusasteiden sytokiinioireyhtymää (ASTCT-kriteerien mukaan) ilmaantui 67,6 %:lle potilaista: 1. asteen sytokiinioireyhtymä raportoitiin 50,3 %:lla potilaista, 2. asteen sytokiinioireyhtymä raportoitiin 13,1 %:lla potilaista, 3. asteen sytokiinioireyhtymä raportoitiin 2,8 %:lla potilaista ja 4. asteen sytokiinioireyhtymä raportoitiin 1,4 %:lla potilaista. Sytokiinioireyhtymä ilmaantui useammin kuin kerran 32,4 %:lle (47 potilaalle 145:stä) potilaista; 36 potilaalle 47 potilaasta ilmaantui useita vain 1. asteen sytokiinioireyhtymään liittyviä tapahtumia. Kuolemaan johtaneita sytokiinioireyhtymätapauksia ei ollut. Sytokiinioireyhtymä hävisi yhtä potilasta lukuun ottamatta kaikilta potilailta. Yksi potilas lopetti hoidon sytokiinioireyhtymän vuoksi.

Potilailla, joille sytokiinioireyhtymä ilmaantui, yleisimpiä sytokiinioireyhtymän ilmenemismuotoja olivat kuume (99,0 %), takykardia (25,5 %), hypotensio (23,5 %), vilunväristykset (14,3 %) ja hypoksia (12,2 %). 3. asteen tai vaikeampiasteisia sytokiinioireyhtymään liittyviä tapahtumia olivat hypotensio (3,1 %), hypoksia (3,1 %), kuume (2,0 %) ja takykardia (2,0 %).

Minkä tahansa vaikeusasteen sytokiinioireyhtymä ilmaantui 1. hoitosyklin 8. päivänä annetun ensimmäisen 2,5 mg:n Columvi-annoksen jälkeen 54,5 %:lle potilaista, jolloin sen ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani (infuusion aloittamisesta) oli 12,6 tuntia (vaihteluväli 5,2–50,8 tuntia) ja keston mediaani oli 31,8 tuntia (vaihteluväli 0,5–316,7 tuntia); 1. hoitosyklin 15. päivänä annetun 10 mg:n annoksen jälkeen 33,3 %:lle potilaista, jolloin sen ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 26,8 tuntia (vaihteluväli 6,7–125,0 tuntia) ja keston mediaani oli 16,5 tuntia (vaihteluväli 0,3–109,2 tuntia), ja 2. hoitosyklissä annetun 30 mg:n annoksen jälkeen 26,8 %:lle potilaista, jolloin sen ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 28,2 tuntia (vaihteluväli 15,0–44,2 tuntia) ja keston mediaani oli 18,9 tuntia (vaihteluväli 1,0–180,5 tuntia). Sytokiinioireyhtymää raportoitiin 0,9 %:lla potilaista 3. hoitosyklissä ja 2 %:lla potilaista 3. hoitosyklin jälkeen.

Ensimmäisen Columvi-annoksen (2,5 mg) jälkeen ≥ 2. asteen sytokiinioireyhtymä ilmaantui 12,4 %:lle potilaista, ja sen ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 9,7 tuntia (vaihteluväli 5,2–19,1 tuntia) ja keston mediaani oli 50,4 tuntia (vaihteluväli 6,5–316,7 tuntia). Ensimmäisen hoitosyklin 15. päivänä annetun 10 mg:n Columvi-annoksen jälkeen ≥ 2. asteen sytokiinioireyhtymän ilmaantuvuus väheni 5,2 %:iin potilaista, jolloin sen ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 26,2 tuntia (vaihteluväli 6,7–144,2 tuntia) ja keston mediaani oli 30,9 tuntia (vaihteluväli 3,7–227,2 tuntia). Toisen hoitosyklin 1. päivänä annetun 30 mg:n Columvi-annoksen jälkeen ≥ 2. asteen sytokiinioireyhtymä ilmeni yhdellä potilaalla (0,8 %); sen ilmaantumiseen kulunut aika oli 15,0 tuntia ja kesto oli 44,8 tuntia. Toisen hoitosyklin jälkeen ei raportoitu ≥ 2. asteen sytokiinioireyhtymää.

145 potilaasta 7 potilaalla (4,8 %) todettiin kohonneita maksantoimintakokeiden arvoja (ASAT ja ALAT > 3 × ULN ja/tai kokonaisbilirubiinipitoisuus > 2 × ULN), joita raportoitiin samanaikaisesti sytokiinioireyhtymän (n = 6) tai sairauden etenemisen kanssa (n = 1).

Niistä 25 potilaasta, joille ilmaantui ≥ 2. asteen sytokiinioireyhtymä Columvi-hoidon jälkeen, 22 potilasta (88,0 %) sai tosilitsumabia, 15 potilasta (60,0 %) sai kortikosteroideja ja 14 potilasta (56,0 %) sai sekä tosilitsumabia että kortikosteroideja. Kymmenen potilasta (40,0 %) sai happihoitoa. Kaikki 6 potilasta (24,0 %), joilla oli 3. tai 4. asteen sytokiinioireyhtymä, sai yhtä vasopressoria.

Sairaalahoitoa Columvi-valmisteen annon jälkeen ilmenneen sytokiinioireyhtymän vuoksi tarvitsi 22,1 % potilaista, ja sairaalahoidon keston raportoitu mediaani oli 4 päivää (vaihteluväli 2–15 päivää).

Immuuniefektorisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä

ICANSsta on ilmoitettu kliinisten tutkimusten yhteydessä ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen, mukaan lukien vaikeusaste 3 ja sitä vaikeammat oireet. Yleisimmät ICANS-hoidon kliiniset oireet olivat sekavuus, tajunnan tason aleneminen, tietämättömyys ajasta ja paikasta, kouristuskohtaukset, afasia ja dysgrafia. Saatavilla olevien tietojen perusteella neurologinen toksisuus puhkesi useimmissa tapauksissa samanaikaisesti sytokiinioireyhtymän kanssa.

ICANSin havaittiin alkaneen enimmäkseen 1–7 päivää (mediaani 2 päivää) viimeisimmän annoksen jälkeen. Vain muutaman tapahtuman ilmoitettiin alkaneen yli kuukauden kuluttua Columvin käytön aloittamisesta.

Vakavat infektiot

Vakavia infektioita raportoitiin NP30179-tutkimuksessa 15,9 %:lla potilaista. Yleisimpiä vakavia infektioita, joita raportoitiin ≥ 2 %:lla potilaista, olivat sepsis (4,1 %), COVID‑19-infektio (3,4 %) ja COVID‑19-keuhkokuume (2,8 %). Infektioon liittyvä kuolema raportoitiin 4,8 %:lla potilaista (sepsiksen, COVID‑19-keuhkokuumeen ja COVID‑19-infektion seurauksena). Neljälle potilaalle (2,8 %) ilmaantui vakavia infektioita samanaikaisesti 3. tai 4. asteen neutropenian kanssa.

Neutropenia

Neutropeniaa (mukaan lukien neutrofiilimäärän vähenemistä) raportoitiin 40,0 %:lla potilaista, ja vaikea-asteista neutropeniaa (3. tai 4. aste) raportoitiin 29,0 %:lla potilaista. Ensimmäisen neutropeniatapahtuman ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 29 päivää (vaihteluväli 1–203 päivää). Pitkittynyttä (yli 30 päivää kestävää) neutropeniaa ilmeni 11,7 %:lle potilaista. Valtaosa neutropeenisista potilaista (79,3 %) sai hoitona granulosyyttiryhmiä stimuloivaa kasvutekijää (G‑CSF). Kuumeista neutropeniaa raportoitiin 3,4 %:lla potilaista.

Tumour flare ‑reaktio

Tumour flare ‑reaktio raportoitiin 11,7 %:lla potilaista, mukaan lukien 2. asteen tumour flare ‑reaktio 4,8 %:lla potilaista ja 3. asteen tumour flare ‑reaktio 2,8 %:lla potilaista. Tumour flare ‑reaktion raportoitiin liittyneen pään ja kaulan imusolmukkeisiin, mikä ilmeni kipuna, sekä rintakehän imusolmukkeisiin, minkä oire oli hengenahdistus pleuraeffuusion kehittymisen vuoksi. Valtaosa tumour flare ‑tapahtumista (16/17) ilmeni 1. hoitosyklissä eikä 2. hoitosyklin jälkeen raportoitu yhtään tumour flare ‑tapahtumaa. Tumour flare ‑reaktion ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 2 päivää (vaihteluväli 1–16 päivää) ja sen keston mediaani oli 3,5 päivää (vaihteluväli 1–35 päivää).

Niistä 11 potilaasta, joille ilmaantui ≥ 2. asteen tumour flare ‑reaktio, 2 potilasta (18,2 %) sai kipulääkitystä, 6 potilasta (54,5 %) sai kortikosteroideja ja kipulääkitystä, mukaan lukien morfiinin johdannaisia, 1 potilas (9,1 %) sai kortikosteroideja ja pahoinvointilääkkeitä ja 2 potilasta (18,2 %) ei tarvinnut hoitoa. Kaikki tumour flare ‑tapahtumat, paitsi yhden potilaan ≥ 2. asteen tapahtuma, hävisivät. Yksikään potilas ei lopettanut hoitoa tumour flare ‑reaktion vuoksi.

Tuumorilyysioireyhtymä

Tuumorilyysioireyhtymää raportoitiin 2 potilaalla (1,4 %), ja kumpikin oli vaikeusasteeltaan 3. asteen tapahtuma. Tuumorilyysioireyhtymän ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 2 päivää ja sen keston mediaani oli 4 päivää (vaihteluväli 3–5 päivää).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Kliinisistä tutkimuksista ei ole kokemusta yliannoksesta. Yliannostapauksessa potilasta pitää seurata tarkoin haittavaikutusten oireiden ja löydösten havaitsemiseksi, ja asianmukainen oireiden hoito on aloitettava.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, muut monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta-ainekonjugoidut lääkkeet, ATC-koodi: L01FX28

Vaikutusmekanismi

Glofitamabi on kaksoisspesifinen monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu bivalenttisesti B‑solujen pinnalla ilmentyvään CD20-antigeeniin ja monovalenttisesti T-solujen pinnalla ilmentyvän T‑solureseptorikompleksin CD3-antigeeniin. Sitoutumalla samanaikaisesti B-solun CD20-antigeeniin ja T-solun CD3-antigeeniin glofitamabi toimii välittäjänä immunologisen synapsin muodostumisessa ja sen jälkeisessä T-solun aktivaatiossa ja proliferaatiossa, sytokiinien erittymisessä ja sytolyyttisten proteiinien vapautumisessa, mistä aiheutuu CD20-antigeenia ilmentävien B-solujen lyysi.

Farmakodynamiikka

NP30179-tutkimuksessa 84 %:lla potilaista (84 potilaalla 100 potilaasta) oli B-soluvaje (< 70 solua/µl) jo ennen obinututsumabiesilääkitystä. Obinututsumabiesilääkityksen jälkeen ennen Columvi-hoidon aloittamista kaikilla 94 potilaalla (94/94) oli B-soluvajetta ja B-solujen määrä pysyi alhaisena Columvi-hoidon ajan.

1. hoitosyklissä (step‑up-annostus) havaittiin IL‑6-pitoisuuden suurentuneen plasmassa ohimenevästi 6 tunnin aikapisteessä Columvi-infuusion jälkeen ja se pysyi koholla 20 tunnin aikapisteessä infuusion jälkeen, minkä jälkeen pitoisuus palasi lähtötasolle ennen seuraavaa infuusiota.

Sydämen sähköfysiologia

NP30179-tutkimuksessa 16 potilaalla 145:stä glofitamabille altistuneesta potilaasta jokin lähtötilanteen jälkeinen QTc-arvo oli > 450 ms. Tutkijan arvion mukaan yksi näistä tapauksista katsottiin kliinisesti merkittäväksi. Yhdenkään potilaan hoitoa ei lopetettu QTc-ajan pitenemisen vuoksi.

Kliininen teho ja turvallisuus

Uusiutunut tai hoitoon reagoimaton diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma

Columvi-valmistetta arvioitiin avoimessa, usean kohortin monikeskustutkimuksessa (NP30179) uusiutunutta tai hoitoon reagoimatonta B-solulähtöistä non-Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla. Diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa koskeneessa yhden haaran monoterapiakohortissa (n = 108) potilaiden, joilla oli uusiutunut tai hoitoon reagoimaton diffuusi suurisoluinen B‑solulymfooma, piti olla saanut vähintään kaksi aiempaa systeemistä hoitolinjaa, mukaan lukien monoklonaalista CD20-vasta-ainetta ja jotakin antrasykliinilääkeainetta. Potilaat, joilla oli follikulaarinen lymfooma (FL3b) tai Richterin transformaatio, eivät soveltuneet tutkimukseen mukaan. Potilaiden odotettiin sairastavan CD20-positiivista diffuusia suurisoluista B‑solulymfoomaa, mutta sisäänotto ei edellyttänyt biomerkkiaineiden sopivuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joilla todettiin seuraavia: ECOG-toimintakykyluokka ≥ 2, merkittävä sydän- ja verisuonitauti (kuten New York Heart Association ‑luokan III tai IV sydänsairaus, sydäninfarkti edeltäneiden 6 kuukauden aikana, epästabiileja sydämen rytmihäiriöitä tai epästabiili angina pectoris), merkittävä aktiivinen keuhkosairaus, heikentynyt munuaisten toiminta (CrCL < 50 ml/min ja seerumin kreatiniinipitoisuus koholla), immunosuppressiivista hoitoa vaativa aktiivinen autoimmuunisairaus, aktiivisia infektioita (eli krooninen aktiivinen Epstein–Barrin virus, akuutti tai krooninen C-hepatiitti, B-hepatiitti, HIV), progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia, parhaillaan sairastettava tai anamneesissa oleva keskushermoston lymfooma tai keskushermostosairaus, anamneesissa makrofagiaktivaatio-oireyhtymä / hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi, aiemmin tehty allogeeninen kantasolusiirto, aiemmin tehty elinsiirto tai maksan transaminaasipitoisuus ≥ 3 × ULN.

Kaikki potilaat saivat 1. hoitosyklin 1. päivänä esilääkityksenä obinututsumabia. Potilaat saivat step‑up-hoito-ohjelman mukaisesti 1. hoitosyklin 8. päivänä 2,5 mg Columvi-valmistetta, 1. hoitosyklin 15. päivänä 10 mg Columvi-valmistetta ja 2. hoitosyklin 1. päivänä 30 mg Columvi-valmistetta. Potilaat jatkoivat hoitoa 30 mg:n Columvi-annoksella 3.–12. hoitosyklin 1. päivänä. Kunkin hoitosyklin pituus oli 21 päivää. Potilaiden saamien Columvi-hoitosyklien määrän mediaani oli 5 (vaihteluväli 1–13 hoitosykliä), ja 34,7 % sai 8 tai useampia hoitosyklejä ja 25,7 % sai Columvi-hoitoa 12 hoitosykliä.

Lähtötilanteen demografiset ja sairauden ominaisuudet olivat seuraavat: iän mediaani 66 vuotta (vaihteluväli 21–90 vuotta), ja 53,7 % oli 65-vuotiaita tai sitä vanhempia ja 15,7 % oli 75-vuotiaita tai sitä vanhempia; 69,4 % oli miehiä; 74,1 % oli valkoihoisia, 5,6 % oli aasialaisia ja 0,9 % oli mustaihoisia tai afroamerikkalaisia; 5,6 % oli latinalaisamerikkalaisia; ja ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (46,3 %) tai 1 (52,8 %). Valtaosalla potilaista (71,3 %) oli tarkemmin määrittämätön diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, 7,4 %:lla oli follikulaarisesta lymfoomasta transformoitunut diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, 8,3 %:lla oli follikulaarisesta lymfoomasta transformoitunut korkean maligniteettiasteen B‑solulymfooma tai muu histologia, 7,4 %:lla oli korkean maligniteettiasteen B‑solulymfooma ja 5,6 %:lla oli primaari mediastinaalinen B‑solulymfooma. Aiempien hoitolinjojen lukumäärän mediaani oli 3 (vaihteluväli 2–7), ja 39,8 % potilaista oli saanut aiemmin 2 hoitolinjaa ja 60,2 % oli saanut aiemmin 3 tai useampia hoitolinjoja. Kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin solunsalpaajahoitoa (kaikki potilaat olivat saaneet hoitoa alkyloivilla aineilla ja 98,1 % potilaista oli saanut antrasykliinihoitoa), ja kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin hoitoa monoklonaalisella CD20-vasta-aineella; 35,2 % potilaista oli aiemmin saanut CAR-T‑soluhoitoa ja 16,7 % potilaista oli saanut autologisen kantasolusiirron. Valtaosalla potilaista (89,8 %) oli hoitoon reagoimaton tauti, 60,2 %:lla potilaista oli ensilinjan hoitoon reagoimaton tauti ja 83,3 %:lla potilaista tauti ei reagoinut viimeisimpään hoitoon.

Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli riippumattoman arviointitoimikunnan Lugano 2014 –kriteereihin perustuva täydellinen vaste. Seurannan kokonaiskeston mediaani oli 15 kuukautta (vaihteluväli 0–21 kuukautta). Toissijaisia tehon päätetapahtumia olivat riippumattoman arviointitoimikunnan arvioima kokonaisvasteluku (ORR), vasteen kesto (DOR), täydellisen vasteen kesto (DOCR) ja ensimmäiseen täydelliseen vasteeseen kulunut aika (TFCR).

Yhteenveto tehon tuloksista esitetään taulukossa 6.

Taulukko 6. Yhteenveto tehosta potilailla, joilla on uusiutunut tai hoitoon reagoimaton diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma

NE = ei arvioitavissa (not estimable).

Hypoteesitestaus tehtiin ensisijaisesta päätetapahtumasta, joka oli riippumattoman arviointikomitean arvio täydellisen vasteen saaneiden määrästä.

¹ Täydellisen vasteen kestoksi määriteltiin ensimmäisen täydellisen vasteen päivämäärästä sairauden etenemiseen tai mistä tahansa syystä aiheutuneeseen kuolemaan kulunut aika.

² Sensuroidut havainnot.

³ Kaplan‑Meierin estimaatteihin perustuva aika ilman tapahtumia.

⁴ Vasteen kestoksi määriteltiin ensimmäisen vasteen (osittainen vaste tai täydellinen vaste) päivämäärästä sairauden etenemiseen tai mistä tahansa syystä aiheutuneeseen kuolemaan kulunut aika.

Vasteen keston seuranta-ajan mediaani oli 12,8 kuukautta (vaihteluväli 0–20 kuukautta).

Immunogeenisuus

NP30179-tutkimuksen 418 potilaasta vain kahdelle (0,5 %) potilaalle, joilla ei hoidon alussa ollut anti-glofitamabi-vasta-aineita, kehittyi anti-glofitamabi-vasta-aineita hoidon jälkeen. Koska vain rajallisella määrällä potilailla oli glofitamabin vasta-aineita, ei voida tehdä päätelmiä immunogeenisuuden mahdollisesta vaikutuksesta tehoon tai turvallisuuteen.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Columvi-valmisteen käytöstä kypsien B‑solukasvainten hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Ehdollinen myyntilupa

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan.

Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa.

Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Tilamallittomat analyysit osoittavat, että glofitamabipitoisuus seerumissa saavuttaa huippunsa (C_max) infuusion lopussa ja pienenee bieksponentiaalisesti. Glofitamabin farmakokinetiikka on lineaarinen ja tutkitulla annosvälillä (0,005–30 mg) suhteessa annokseen sekä riippumaton ajasta.

Imeytyminen

Columvi annetaan infuusiona laskimoon. Glofitamabin huippupitoisuus (C_max) saavutetaan infuusion lopussa.

Jakautuminen

Laskimoon annon jälkeen jakautuminen keskustilaan oli 3,33 l, mikä on lähellä seerumin kokonaistilavuutta. Perifeerinen jakautumistilavuus oli 2,18 l.

Biotransformaatio

Glofitamabin metaboliaa ei ole tutkittu. Vasta-aineet poistuvat elimistöstä pääasiassa kataboloitumalla.

Eliminaatio

Glofitamabin pitoisuus-aikatietoja seerumissa kuvaa populaatiofarmakokineettinen kaksitilamalli ja sekä aikariippumaton puhdistuma että ajan suhteen muuttuva puhdistuma.

Aikariippumattomaksi puhdistumareitiksi arvioitiin 0,602 l/vrk, ja alkuvaiheen ajan suhteen muuttuvaksi puhdistumareitiksi 0,396 l/vrk, joka vähenee ajan kuluessa eksponentiaalisesti (K_des ~ 0,445/vrk). Alkuvaiheen kokonaispuhdistuma-arvosta pelkkään aikariippumattomaan puhdistumaan tapahtuvan vähenemän puoliintumisajan estimaatiksi arvioitiin 1,56 vuorokautta.

Lineaarisen vaiheen efektiivinen puoliintumisaika (eli ajan suhteen muuttuvan puhdistuman vähennyttyä merkityksettömäksi) on populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella 6,54 vuorokautta (95 %:n luottamusväli: 3,74–9,41).

Erityisryhmät

Iäkkäät

Glofitamabialtistuksessa ei populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella havaittu eroja vähintään 65-vuotiaiden ja alle 65-vuotiaiden välillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Glofitamabin populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että kreatiniinipuhdistuma ei vaikuta glofitamabin farmakokinetiikkaan. Glofitamabin farmakokinetiikka oli lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CrCL 30 – < 90 ml/min) sairastavilla potilailla samankaltainen kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Columvi-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Maksan vajaatoiminta

Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, että lievä maksan vajaatoiminta ei vaikuta glofitamabin farmakokinetiikkaan. Glofitamabin farmakokinetiikka lievää maksan vajaatoimintaa (kokonaisbilirubiinipitoisuus > ULN – ≤ 1,5 ULN tai ASAT > ULN) sairastavilla potilailla oli samankaltainen kuin potilailla, joiden maksan toiminta oli normaali. Columvi-valmistetta ei ole tutkittu keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Iän, sukupuolen ja painon vaikutukset

Glofitamabin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä ikään (21–90 vuotta), sukupuoleen ja painoon (31–148 kg) perustuvia eroja.

Glofitamabin karsinogeenisuuden ja mutageenisuuden selvittämiseksi ei ole tehty tutkimuksia.

Hedelmällisyys

Glofitamabin vaikutusten arvioimiseksi ei ole tehty hedelmällisyyttä koskevia eläinkokeita.

Lisääntymistoksisuus

Glofitamabin vaikutusten arvioimiseksi ei ole tehty lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevia eläinkokeita. Teratogeenisuusriski on vähäinen, mikä perustuu vasta-aineiden vähäiseen siirtymiseen istukan kautta ensimmäisellä tiineyskolmanneksella, glofitamabin vaikutusmekanismiin (B‑soluvaje, kohderiippuvainen T‑soluaktivaatio ja sytokiinien vapautuminen), saatavissa oleviin glofitamabia koskeviin turvallisuustietoihin ja tietoihin muista CD20-vasta-aineista. Pitkittynyt B‑soluvaje voi johtaa lisääntyneeseen opportunististen infektioiden riskiin, mistä saattaa aiheutua keskenmeno. Myös Columvi-valmisteen antoon liittyvä ohimenevä sytokiinioireyhtymä voi olla sikiölle haitallinen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Systeeminen toksisuus

Jaavanmakakeilla tehdyssä tutkimuksessa eläimillä, joille ilmaantui ilman obinututsumabiesilääkitystä laskimoon annetun glofitamabikerta-annoksen (0,1 mg/kg) jälkeen vaikea-asteinen sytokiinioireyhtymä, oli maha-suolikanavan eroosioita sekä tulehdussoluinfiltraatteja pernassa ja maksan sinusoideissa ja satunnaisesti muissa elimissä. Nämä tulehdussoluinfiltraatit johtuivat todennäköisesti sytokiinien indusoimasta immuunisoluaktivaatiosta. Obinututsumabiesilääkitys vähensi glofitamabin indusoimaa sytokiinien vapautumista ja siihen liittyviä haittavaikutuksia poistamalla B-solut ääreisverestä ja imukudoksesta. Näin jaavanmakakeille voitiin antaa vähintään kymmenkertaisia glofitamabiannoksia (1 mg/kg), jolloin huippupitoisuus (C_max) oli enimmillään 3,74‑kertainen verrattuna ihmiselle suositellusta 30 mg:n annoksesta aiheutuvaan huippupitoisuuteen (C_max).

Kaikkien glofitamabiin liittyneiden havaintojen katsottiin olleen farmakologisvälitteisiä vaikutuksia ja korjautuvia. Yli 4 viikkoa kestäviä tutkimuksia ei tehty, sillä glofitamabi oli jaavanmakakeilla erittäin immunogeeninen ja johti altistuksen häviämiseen ja farmakologisen vaikutuksen häviämiseen.

Koska kaikki hoidettavat uusiutunutta tai hoitoon reagoimatonta diffuusia suurisoluista B‑solulymfoomaa sairastavat potilaat ovat altistuneet aiemmin CD20-vasta-ainehoidolle, valtaosalla heistä on ennen obinututsumabihoitoa todennäköisesti vain vähän kiertäviä B‑soluja aiemman CD20-vasta-ainehoidon jäännösvaikutuksena. Siksi eläinmalli ilman aiempaa rituksimabihoitoa (tai muuta CD20-vasta-ainehoitoa) ei välttämättä kuvasta täysin kliinistä tilannetta.

L‑histidiini

L‑histidiinihydrokloridimonohydraatti

L‑metioniini

Sakkaroosi

Polysorbaatti 20 (E432)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo

30 kuukautta.

Laskimoon annettavaa infuusiota varten laimennettu liuos

Käytönaikaiseksi kemialliseksi ja fysikaaliseksi säilyvyydeksi on osoitettu enintään 72 tuntia 2–8 °C:ssa ja 24 tuntia 30 °C:ssa, ja sen jälkeiseksi infuusion enimmäisajaksi 8 tuntia.

Laimennettu liuos pitää mikrobiologiselta kannalta käyttää välittömästi. Jos liuosta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja ‑olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi tavallisesti ylittää 24:ää tuntia 2–8 °C:ssa, ellei valmistetta ole laimennettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

COLUMVI infuusiokonsentraatti, liuosta varten
2,5 mg (L:ei) 1 kpl (2,5 ml (1 mg/ml)) (973,85 €)
10 mg (L:ei) 1 kpl (10 ml (1 mg/ml)) (3607,91 €)

PF-selosteen tieto

Columvi 2,5 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten

2,5 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, 6 ml:n injektiopullossa (väritöntä tyypin I lasia), jossa on tulppa (butyylikumia).

Pakkauskoko 1 injektiopullo.

Columvi 10 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten

10 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, 15 ml:n injektiopullossa (väritöntä tyypin I lasia), jossa on tulppa (butyylikumia).

Pakkauskoko 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Väritön, kirkas liuos, jonka pH on 5,5 ja osmolaliteetti on 270–350 mosm/kg.

Laimentamisohjeet

• Columvi ei sisällä säilytysainetta ja on tarkoitettu vain kertakäyttöön.
• Terveydenhuollon ammattilaisen on laimennettava Columvi-valmiste aseptista menetelmää noudattaen ennen valmisteen antamista laskimoon.
• Tarkista ennen antoa silmämääräisesti, ettei Columvi-liuoksessa ole hiukkasia eikä värimuutoksia. Columvi on väritön, kirkas liuos. Hävitä injektiopullo, jos liuos on sameaa tai jos liuoksessa on havaittavissa värimuutos tai näkyviä hiukkasia.
• Vedä infuusiopussista steriilin neulan ja ruiskun avulla tarvittava tilavuus 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä tai 4,5 mg/ml (0,45 %) natriumkloridi-injektionestettä taulukossa 7 kuvatulla tavalla ja hävitä ruiskuun vedetty injektioneste.
• Vedä injektiopullosta steriilin neulan ja ruiskun avulla aiottuun annokseen tarvittava tilavuus Columvi-konsentraattia ja laimenna se infuusiopussiin (ks. taulukko 7). Hävitä injektiopulloon käyttämättä jäävä osa.
• Laimennetun liuoksen lopullisen glofitamabipitoisuuden on oltava 0,1–0,6 mg/ml.
• Sekoita liuos kääntelemällä infuusiopussia ylösalaisin varoen, jotta vältetään liiallinen vaahtoaminen. Ei saa ravistaa.
• Tarkista infuusiopussi hiukkasten varalta. Hävitä se, jos havaitset hiukkasia.
• Infuusiopussin sisällön pitää olla huoneenlämpöistä (25 °C) ennen laskimoon annettavan infuusion aloittamista.

Taulukko 7. Columvi-infuusion laimentaminen

Columvi-valmisteen laimentamiseen saa käyttää vain 9 mg/ml (0,9 %) tai 4,5 mg/ml (0,45 %) natriumkloridi-injektionestettä, sillä muita liuoksia ei ole tutkittu.

9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteeseen laimennettu Columvi-valmiste on yhteensopiva infuusiopussien kanssa, jotka on valmistettu polyvinyylikloridista (PVC), polyeteenistä (PE), polypropeenista (PP) tai PVC:tä sisältämättömästä polyolefiinista. 4,5 mg/ml (0,45 %) natriumkloridi-injektionesteeseen laimennettu Columvi-valmiste on yhteensopiva polyvinyylikloridista (PVC) valmistettujen infuusiopussien kanssa.

Yhteensopimattomuutta ei ole havaittu sellaisten infuusiovälineiden kanssa, joiden valmisteeseen kosketuksissa oleva pinta on polyuretaania (PUR), polyvinyylikloridia (PVC) tai polyeteeniä (PE), eikä letkunsisäisten (in-line) suodatinkalvojen kanssa, jotka on valmistettu polyeetterisulfonista (PES) tai polysulfonista. Letkunsisäisen suodatinkalvon käyttö on valinnaista.

Hävittäminen

Columvi-injektiopullo on tarkoitettu kertakäyttöön.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

COLUMVI infuusiokonsentraatti, liuosta varten
2,5 mg 1 kpl
10 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

L01FX28

16.09.2024