OMVOH infuusiokonsentraatti, liuosta varten 300 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiopullo sisältää 300 mg mirikitsumabia 15 ml:ssa liuosta (20 mg/ml).

Laimennuksen jälkeen (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet) lopullinen pitoisuus on noin 1,1 mg/ml – noin 4,6 mg/ml haavaisen paksusuolitulehduksen hoidossa ja noin 3,6 mg/ml – noin 9 mg/ml Crohnin taudin hoidossa.

Mirikitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta‑aine, joka valmistetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa yhdistelmä‑DNA‑tekniikalla.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi 15 ml:n injektiopullo sisältää noin 60 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti)

Haavainen paksusuolitulehdus

Omvoh on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean aktiivisen haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoon aikuispotilaille, kun vaste tavanomaiseen tai biologiseen hoitoon on ollut riittämätön tai se on hävinnyt tai hoito on ollut huonosti siedetty.

Crohnin tauti

Omvoh on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean aktiivisen Crohnin taudin hoitoon aikuispotilaille, kun vaste tavanomaiseen tai biologiseen hoitoon on ollut riittämätön tai se on hävinnyt tai hoito on ollut huonosti siedetty.

Valmiste on tarkoitettu käytettäväksi käyttöaiheessa mainitun sairauden diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin ohjauksessa ja seurannassa.

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu käytettäväksi haavaisen paksusuolitulehduksen tai Crohnin taudin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin ohjauksessa ja valvonnassa.

Omvoh 300 mg infuusiokonsentraattia, liuosta varten saa käyttää vain induktiohoitoon.

Annostus

Haavainen paksusuolitulehdus

Suositeltu mirikitsumabihoito‑ohjelma koostuu kahdesta osasta.

Induktiohoito

Induktioannos on 300 mg infuusiona laskimoon (i.v.) vähintään 30 minuutin aikana viikoilla 0, 4 ja 8.

Ylläpitohoito

Ylläpitoannos on 200 mg (kaksi 100 mg:n esitäytettyä ruiskua tai kaksi 100 mg:n esitäytettyä kynää) injektiona ihon alle 4 viikon välein induktiohoidon jälkeen.

Ihon alle annettavan hoidon annostus, ks. Omvoh 100 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku‑ ja Omvoh 100 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä ‑valmisteyhteenvedon kohta Annostus ja antotapa.

Potilaat on arvioitava 12 viikon induktiohoidon jälkeen. Jos hoitovaste on riittävä, siirrytään ylläpitohoitoon. Jos potilas ei ole saavuttanut riittävää terapeuttista hyötyä induktiohoidon viikolla 12, 300 mg:n mirikitsumabiannoksen antoa infuusiona laskimoon voidaan jatkaa viikoilla 12, 16 ja 20 (pidennetty induktiohoito). Jos terapeuttinen hyöty saavutetaan pidennetyllä laskimoon annettavalla hoidolla, potilas voi aloittaa ihon alle annettavan ylläpitohoidon (200 mg mirikitsumabia 4 viikon välein) alkaen viikolta 24. Mirikitsumabihoito on lopetettava, jos potilaalla ei havaita merkkejä pidennetyn induktiohoidon tuottamasta terapeuttisesta hyödystä viikkoon 24 mennessä.

Jos hoitovaste menetetään ylläpitohoidon aikana, potilaalle voidaan antaa 300 mg mirikitsumabia infuusiona laskimoon 4 viikon välein, yhteensä 3 annosta (uusintainduktio). Jos tämä laskimoon annettava lisähoito tuottaa kliinisen hyödyn, potilas voi aloittaa uudelleen 4 viikon välein ihon alle annettavan mirikitsumabin käytön. Toistuvan uusintainduktiohoidon tehoa ja turvallisuutta ei ole arvioitu.

Crohnin tauti

Suositeltu mirikitsumabihoito-ohjelma koostuu kahdesta osasta.

Induktiohoito

Induktioannos on 900 mg (kolme 300 mg:n injektiopulloa) infuusiona laskimoon (i.v.) vähintään 90 minuutin aikana viikoilla 0, 4 ja 8.

Ylläpitohoito

Ylläpitoannos on 300 mg (yksi 100 mg:n esitäytetty ruisku tai esitäytetty kynä ja yksi 200 mg:n esitäytetty ruisku tai esitäytetty kynä) injektiona ihon alle 4 viikon välein induktiohoidon jälkeen.

Injektiot voidaan annostella missä järjestyksessä tahansa.

200 mg:n esitäytetty ruisku ja 200 mg:n esitäytetty kynä on tarkoitettu ainoastaan Crohnin taudin hoitoon.

Ihon alle annettavan hoidon annostus, ks. Omvoh 100 mg / 200 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku- ja Omvoh 100 mg / 200 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä, valmisteyhteenvetojen kohta Annostus ja antotapa. Hoidon lopettamista on harkittava, jos potilaalla ei havaita merkkejä terapeuttisesta hyödystä viikkoon 24 mennessä.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Hoidosta ≥ 75‑vuotiailla on niukasti tietoa.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Omvoh‑valmistetta ei ole tutkittu kyseisissä potilasryhmissä. Näiden tilojen ei yleisesti odoteta vaikuttavan merkitsevästi monoklonaalisten vasta‑aineiden farmakokinetiikkaan, eikä annosmuutoksia pidetä tarpeellisina (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Omvoh‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa 2 – < 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Ei ole asianmukaista käyttää Omvoh‑valmistetta alle 2 vuoden ikäisille lapsille haavaisen paksusuolitulehduksen tai Crohnin taudin hoitoon.

Antotapa

Omvoh 300 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten on tarkoitettu vain laskimoon annettavaksi. Kukin injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Laimennetun liuoksen anto

• Infuusioletku on liitettävä valmisteltuun infuusionestepussiin ja infuusioletku on esitäytettävä.
  • Haavaiseen paksusuolitulehdukseen infuusio on annettava vähintään 30 minuutin kestoisena.
  • Crohnin tautiin infuusio on annettava vähintään 90 minuutin kestoisena.
• Infuusion lopussa infuusioletku on huuhdeltava 9 mg/ml (0,9 %) NaCl‑injektionesteellä tai 5 % glukoosi‑injektionesteellä, jotta potilas saa varmasti koko annoksen. Huuhteluneste on annettava samalla nopeudella kuin Omvoh. Aika, joka kuluu Omvoh‑liuoksen huuhteluun infuusioletkusta, ei sisälly infuusion vähimmäiskestoon (haavainen paksusuolitulehdus 30 minuuttia tai Crohnin tauti 90 minuuttia).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Kliinisesti merkittävät aktiiviset infektiot (aktiivinen tuberkuloosi).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyysreaktiot

Kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu yliherkkyysreaktioita. Useimmat olivat lieviä tai keskivaikeita. Vaikeat reaktiot olivat melko harvinaisia (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalle kehittyy vakava yliherkkyysreaktio (mukaan lukien anafylaksia), mirikitsumabin käyttö on lopetettava heti ja asianmukainen hoito on aloitettava.

Infektiot

Mirikitsumabi voi suurentaa vaikean infektion riskiä (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalla on kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio, mirikitsumabihoitoa ei saa aloittaa ennen kuin infektio on parantunut tai hoidettu asianmukaisesti (ks. kohta Vasta-aiheet). Hoidon riskit ja hyödyt on huomioitava ennen mirikitsumabin käytön aloittamista potilaille, joilla on krooninen infektio tai anamneesissa toistuva infektio. Potilaita on kehotettava kääntymään lääkärin puoleen, jos heillä on kliinisesti merkittävän akuutin tai kroonisen infektion oireita tai löydöksiä. Jos potilaalle kehittyy vakava infektio, mirikitsumabihoidon keskeyttämistä infektion paranemiseen asti on harkittava.

Hoitoa edeltävä arviointi tuberkuloosin varalta

Ennen hoidon aloittamista potilaat on arvioitava tuberkuloosi‑infektion varalta. Mirikitsumabia saavia potilaita tulee seurata aktiivisen tuberkuloosin oireiden tai löydöksien varalta hoidon aikana ja sen jälkeen. Tuberkuloosilääkitystä on harkittava ennen mirikitsumabihoidon aloittamista potilailla, joilla on aiemmin ollut piilevä tai aktiivinen tuberkuloosi ja joiden riittävästä hoidosta ei voida varmistua.

Maksaentsyymiarvojen suureneminen

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin lääkkeen aiheuttamia maksavaurioita (mukaan lukien yksi Hy's Law -kriteerit täyttävä tapaus) mirikitsumabia saaneilla potilailla. Maksaentsyymi‑ ja bilirubiiniarvot on arvioitava lähtötilanteessa ja kuukausittain induktiohoidon aikana (mukaan lukien mahdollinen pidennetty induktiojakso). Tämän jälkeen maksaentsyymi‑ ja bilirubiiniarvot on arvioitava (1–4 kuukauden välein) tavanomaisen hoitokäytännön ja kliinisen tarpeen mukaan. Jos todetaan alaniiniaminotransferaasi (ALAT)‑ tai aspartaattiaminotransferaasi (ASAT)‑arvon suurenemista ja epäillään lääkkeen aiheuttamaa maksavauriota, mirikitsumabihoito on lopetettava, kunnes kyseinen diagnoosi on suljettu pois.

Rokotukset

Ennen mirikitsumabihoidon aloittamista on harkittava kaikkien puuttuvien asianmukaisten rokotusten antamista ajankohtaisten rokotussuositusten mukaisesti. Elävien rokotteiden antoa mirikitsumabia saaville potilaille on vältettävä. Elävien tai ei‑elävien rokotteiden tuottamasta vasteesta ei ole tietoja.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Natrium

Haavainen paksusuolitulehdus

Tämä lääkevalmiste sisältää 60 mg natriumia per 300 mg:n annos, joka vastaa 3 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Jos valmiste laimennetaan 9 mg/ml (0,9 %) NaCl‑injektionesteellä, NaCl‑laimentimen natriummäärän vaihteluväli on 177 mg (50 ml:n pussi) – 885 mg (250 ml:n pussi). Määrä vastaa 9–44 % WHO:n suosittelemasta päivittäisestä enimmäissaannista. Tähän määrään ei sisälly lääkevalmisteen sisältämä natriummäärä.

Crohnin tauti

Tämä lääkevalmiste sisältää 180 mg natriumia per 900 mg:n annos, joka vastaa 9 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Jos valmiste laimennetaan 9 mg/ml (0,9 %) NaCl‑injektionesteellä, NaCl‑laimentimen natriummäärän vaihteluväli on 195 mg (100 ml:n pussi) – 726 mg (250 ml:n pussi). Määrä vastaa 10–36 % WHO:n suosittelemasta päivittäisestä enimmäissaannista. Tähän määrään ei sisälly lääkevalmisteen sisältämä natriummäärä.

Polysorbaatti

Tämä lääkevalmiste sisältää jokaisessa injektiopullossa 0,5 mg/ml polysorbaatti 80:tä, joka vastaa 7,5 mg:n annosta haavaisen paksusuolitulehduksen induktiohoidossa ja 22,5 mg:n annosta Crohnin taudin induktiohoidossa. Polysorbaatit voivat aiheuttaa allergisia reaktioita.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Kliinisissä tutkimuksissa kortikosteroidien tai peroraalisten immunomodulaattoreiden samanaikainen käyttö ei vaikuttanut mirikitsumabin turvallisuuteen.

Populaatiofarmakokinetiikan tietojen analyysit osoittivat, että 5‑ASA‑valmisteen (5‑aminosalisyylihapon), kortikosteroidien tai peroraalisten immunomodulaattoreiden (atsatiopriini, 6-merkaptopuriini, tioguaniini ja metotreksaatti) samanaikainen anto ei vaikuttanut mirikitsumabin puhdistumaan.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään 10 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

On vain vähän tietoja mirikitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Omvoh-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö mirikitsumabi ihmisen rintamaitoon. Ihmisen IgG:tä tiedetään erittyvän rintamaitoon muutaman päivän ajan synnytyksen jälkeen, minkä jälkeen pitoisuudet pienenevät nopeasti matalalle tasolle. Imeväiseen kohdistuvia riskejä tämän lyhyen ajanjakson aikana ei siis voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Omvoh‑hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Mirikitsumabin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole arvioitu (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Omvoh‑valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat ylähengitystieinfektiot (9,8 %, yleisimmin nasofaryngiitti), päänsärky (3,2 %), ihottuma (1,3 %) ja injektiokohdan reaktiot (10,8 %, ylläpitohoito).

Haittavaikutustaulukko

Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset (taulukko 1) luetellaan MedDRA‑elinjärjestelmäluokittain. Haittavaikutuksen kohdalla mainittava yleisyysluokka perustuu seuraavaan luokitteluun: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 1. Haittavaikutukset

^a Sisältää seuraavat: akuutti sinuiitti, COVID-19, nasofaryngiitti, suunielun vaiva, suu‑nielukipu, faryngiitti, nuha, sinuiitti, tonsilliitti, ylähengitystieinfektio ja virusperäinen ylähengitystieinfektio.

^b Sisältää seuraavat: ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma ja kutiava ihottuma.

^c Ilmoitettu mirikitsumabi-ylläpitohoidon aikana, jolloin mirikitsumabi annetaan injektiona ihon alle.

^d Ilmoitettu mirikitsumabi‑induktiohoidon aikana, jolloin mirikitsumabi annetaan infuusiona laskimoon.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infuusioon liittyvät yliherkkyysreaktiot (induktiohoito)

Infuusioon liittyviä yliherkkyysreaktioita ilmoitettiin 0,4 %:lla mirikitsumabia saaneista potilaista. Kaikkien infuusioon liittyvien yliherkkyysreaktioiden ilmoitettiin olevan ei‑vakavia.

Injektiokohdan reaktiot (ylläpitohoito)

Injektiokohdan reaktioita ilmoitettiin 10,8 %:lla mirikitsumabia saaneista potilaista. Yleisimmät reaktiot olivat injektiokohdan kipu, injektiokohdan reaktio ja injektiokohdan punoitus. Oireiden ilmoitettiin olevan ei‑vakavia, lieviä ja ohimeneviä.

Yllä kuvatut tulokset saatiin alkuperäisellä Omvoh-formulaatiolla. Kaksoissokkoutetussa, kaksihaaraisessa, satunnaistetussa, kerta-annosta koskevassa rinnakkaistutkimuksessa 60:lla terveellä vapaaehtoisella verrattiin 200 mg:n (kaksi 100 mg:n esitäytettyä ruiskua) mirikitsumabiannosta alkuperäisellä formulaatiolla uudistettuun formulaatioon. Yhden minuutin jälkeen injektion annosta saavutettiin tilastollisesti merkitsevästi matalammat kipupisteet (VAS-mittarilla arvioituna) uudistetulla formulaatiolla (12,6) verrattuna alkuperäiseen formulaatioon (26,1).

ALAT‑ ja ASAT‑arvojen suureneminen

Ensimmäisten 12 viikon aikana ALAT‑arvon suurenemista ilmoitettiin 0,6 %:lla mirikitsumabia saaneista potilaista. ASAT‑arvon suurenemista ilmoitettiin 0,4 %:lla mirikitsumabia saaneista potilaista. Kaikki haittavaikutukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita ja ei‑vakavia.

Kun haavaista paksusuolitulehdusta ja Crohnin tautia koskevan kliinisen kehitysohjelman kaikkia mirikitsumabihoitovaiheita (lumekontrolloituja ja avoimia [open label] induktio‑ ja ylläpitohoitovaiheita) tarkastellaan yhdessä, mirikitsumabia saaneilla potilailla on esiintynyt ALAT‑arvon suurenemista tasolle ≥ 3 x viitealueen yläraja (ULN) (2,3 %), ≥ 5 x ULN (0,7 %) ja ≥ 10 x ULN (0,2 %) sekä ASAT‑arvon suurenemista tasolle ≥ 3 x ULN (2,2 %), ≥ 5 x ULN (0,8 %) ja ≥ 10 x ULN (0,1 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Osassa tapauksista on havaittu kokonaisbilirubiiniarvon samanaikaista suurenemista.

Immunogeenisuus

Haavaista paksusuolitulehdusta koskevissa tutkimuksissa enimmillään 23 %:lle 12 kuukautta mirikitsumabihoitoa saaneista potilaista kehittyi vasta‑aineita lääkkeelle. Useimmiten titterit olivat pienet ja neutralisoivan vaikutuksen koetulokset positiiviset. Noin 2 %:lla mirikitsumabia saaneista tutkittavista havaittiin suurempia vasta‑ainetittereitä, joihin liittyi pienempi seerumin mirikitsumabipitoisuus ja heikompi kliininen vaste.

Crohnin tautia koskevassa tutkimuksessa 12,7 %:lle 12 kuukautta mirikitsumabihoitoa saaneista potilaista kehittyi vasta‑aineita lääkkeelle. Useimmiten titterit olivat pienet ja neutralisoivan vaikutuksen koetulokset positiiviset. Lääkevasta-aineilla ei havaittu kliinisesti merkittävää vaikutusta mirikitsumabin farmakokinetiikkaan tai tehoon.

Mirikitsumabille muodostuneiden vasta‑aineiden ja yliherkkyysreaktioiden tai injektioon liittyvien tapahtumien välillä ei todettu yhteyttä haavaista paksusuolitulehdusta eikä Crohnin tautia koskevissa tutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista:

www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 Fimea

Kliinisissä tutkimuksissa enimmillään 2 400 mg:n mirikitsumabiannokset laskimoon ja enimmillään 500 mg:n mirikitsumabiannokset ihon alle eivät aiheuttaneet annosta rajoittavaa toksisuutta.

Yliannostustapauksessa potilaan vointia on seurattava haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta ja asianmukainen oireenmukainen hoito on aloitettava viipymättä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunosuppressantit, interleukiinin estäjät, ATC‑koodi: L04AC24

Vaikutusmekanismi

Mirikitsumabi on humanisoitu IgG4‑tyypin monoklonaalinen anti‑interleukiini‑23 (anti‑IL‑23) ‑vasta‑aine, joka sitoutuu selektiivisesti ihmisen IL‑23‑sytokiinin p19‑alayksikköön ja estää sen vuorovaikutusta IL‑23‑reseptorin kanssa.

IL‑23, joka on regulatorinen sytokiini, vaikuttaa T‑solujen alaryhmien (esim. Th17‑ ja Tc17‑solujen) ja luontaisten immuunisolujen alaryhmien erilaistumiseen, kasvuun ja eloonjäämiseen. Kyseiset solut ovat tulehduksellisten sairauksien kehittymiseen myötävaikuttavien efektorisytokiinien (mm. IL‑17A, IL‑17F ja IL‑22) lähteitä. Ihmisillä IL‑23:n selektiivisen eston on osoitettu normalisoivan kyseisten sytokiinien tuotantoa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Haavaista paksusuolitulehdusta ja Crohnin tautia koskeneissa vaiheen 3 tutkimuksissa mitattiin tulehdusmerkkiaineita. Kun mirikitsumabia annettiin induktiovaiheessa laskimoon 4 viikon välein, ulosteen kalprotektiinin ja C‑reaktiivisen proteiinin pitoisuus pieneni merkitsevästi lähtötilanteesta viikkoon 12 mennessä. Kun mirikitsumabia annettiin ylläpitovaiheessa ihon alle 4 viikon välein, merkitsevästi pienentyneet ulosteen kalprotektiinin ja C‑reaktiivisen proteiinin pitoisuudet säilyivät enintään 52 viikkoa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Haavainen paksusuolitulehdus

Mirikitsumabin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa aikuispotilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea aktiivinen haavainen paksusuolitulehdus. Tutkimuksiin otetuilla potilailla haavaisen paksusuolitulehduksen diagnoosi oli vahvistettu vähintään 3 kuukautta aiemmin ja tauti oli keskivaikea tai vaikea ja aktiivinen, kun määritelmänä käytettiin muunnellun Mayo‑pisteytyksen pistemäärää 4–9 (mukaan lukien Mayo‑endoskopiaosion pistemäärä ≥ 2). Potilailla oli oltava anamneesissa epäonnistunut hoito (vasteen menetys, riittämätön vaste tai huono sieto) kortikosteroideilla, immunomodulaattoreilla (6‑merkaptopuriini, atsatiopriini), vähintään yhdellä biologisella lääkkeellä (TNF‑α:n antagonisti ja/tai vedolitsumabi) tai tofasitinibilla.

LUCENT‑1 oli laskimoon annettavaa induktiohoitoa koskeva tutkimus, jossa hoito kesti enintään 12 viikkoa. Sen jälkeen toteutettiin 40 viikon pituinen ihon alle annettavaa ylläpitohoitoa ja sen lopettamisen vaikutusta koskeva, satunnaistettu tutkimus (LUCENT-2). Yhteensä nämä vastasivat vähintään 52 hoitoviikkoa. Ikäkeskiarvo oli 42,5 vuotta. Potilaista 7,8 % oli ≥ 65‑vuotiaita ja 1,0 % ≥ 75-vuotiaita. 59,8 % oli miehiä ja 40,2 % naisia. 53,2 %:lla oli vaikea aktiivinen tauti (muunnellun Mayo-pisteytyksen pistemäärä 7–9).

LUCENT‑1‑ ja LUCENT‑2‑tutkimusten esitellyt tehotulokset perustuivat endoskooppisten ja histologisten tulosten keskitettyyn arviointiin.

LUCENT‑1

LUCENT‑1‑tutkimuksessa ensisijainen tehopopulaatio koostui 1 162 potilaasta. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 3:1 saamaan 300 mg:n annos mirikitsumabia infuusiona laskimoon tai lumetta viikolla 0, viikolla 4 ja viikolla 8. Induktiohoitotutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden tutkittavien osuus, jotka saavuttivat viikolla 12 kliinisen remission (muunneltu Mayo‑pisteytys [MMS, modified Mayo score]; määritelmä: ulostustiheyden [SF, stool frequency] osapistemäärä = 0 tai 1 ja ≥ 1 pisteen vähenemä lähtötilanteesta, peräsuoliverenvuodon [RB, rectal bleeding] osapistemäärä = 0 ja endoskooppinen osapistemäärä [ES, endoscopic subscore] = 0 tai 1 [pois lukien kosketusverenvuoto]).

Tutkimuksiin osallistuneet potilaat olivat voineet saada samanaikaisesti muita hoitoja, mm. aminosalisylaatteja (74,3 %), immunomodulaattoreita (24,1 %; esim. atsatiopriini, 6‑merkaptopuriini tai metotreksaatti) tai peroraalisia kortikosteroideja (39,9 %; enintään 20 mg:n vuorokausiannos prednisonia tai vastaava hoito), vakaana annoksena ennen induktiovaihetta ja induktiovaiheen aikana. Tutkimussuunnitelman mukainen peroraalinen kortikosteroidihoito purettiin induktiovaiheen jälkeen.

Ensisijaisesta tehopopulaatiosta 57,1 % ei ollut saanut aiemmin biologista hoitoa eikä tofasitinibia. Potilaista 41,2 %:lla biologinen hoito tai tofasitinibihoito oli epäonnistunut. Potilaista 36,3 %:lla vähintään yksi aiempi TNF:n estäjähoito oli epäonnistunut, 18,8 %:lla vedolitsumabihoito oli epäonnistunut ja 3,4 %:lla tofasitinibihoito oli epäonnistunut. 20,1 %:lla oli epäonnistunut useampi kuin yksi biologinen hoito tai tofasitinibihoito. Lisäksi 1,7 % oli saanut aiemmin biologista hoitoa tai tofasitinibihoitoa, mutta hoito ei ollut epäonnistunut.

LUCENT‑1‑tutkimuksessa kliinisen remission saavuttaneiden osuus viikolla 12 oli mirikitsumabiryhmässä merkitsevästi suurempi kuin lumeryhmässä (taulukko 2). Jo viikolla 2 RB‑osapistemäärät olivat pienentyneet enemmän ja SF‑osapistemäärät olivat pienentyneet mirikitsumabia saaneilla potilailla.

Taulukko 2. Yhteenveto LUCENT‑1‑tutkimuksen keskeisistä tehotulosmuuttujista (viikko 12, ellei toisin mainita)

Lyhenteet: i.v. = laskimoon; lv = luottamusväli

*¹ Kliininen remissio perustuu muunneltuun Mayo‑pisteytykseen (MMS) ja määritellään seuraavasti: ulostustiheyden (SF) osapistemäärä = 0 tai 1 ja ≥ 1 pisteen vähenemä lähtötilanteesta, peräsuoliverenvuodon (RB) osapistemäärä = 0 ja endoskooppinen osapistemäärä (ES) = 0 tai 1 (pois lukien kosketusverenvuoto).

*² Kliininen remissio (vaihtoehtoinen määritelmä) perustuu muunneltuun Mayo‑pisteytykseen (MMS) ja määritellään seuraavasti: ulostustiheyden (SF) osapistemäärä = 0 tai 1, peräsuoliverenvuodon (RB) osapistemäärä = 0 ja endoskooppinen osapistemäärä (ES) = 0 tai 1 (pois lukien kosketusverenvuoto).

*³ Kliininen vaste perustuu MMS‑pisteytykseen ja määritellään seuraavasti: MMS‑pistemäärän pienenemä ≥ 2 pisteellä ja ≥ 30 %:n pienenemä lähtötilanteesta sekä RB‑osapistemäärän pienenemä ≥ 1 pisteellä lähtötilanteesta tai RB‑pistemäärä 0 tai 1.

*⁴ Endoskooppisen kohentumisen määritelmä: ES = 0 tai 1 (pois lukien kosketusverenvuoto).

*⁵ Oireiden remission määritelmä: SF = 0 tai SF = 1 + ≥ 1 pisteen vähenemä lähtötilanteesta ja RB = 0.

*⁶ Histologis‑endoskooppinen limakalvon tilan kohentuminen määriteltiin seuraavien kahden kriteerin täyttymiseksi: 1) Histologinen kohentuminen. Määritelmä: Geboesin pisteytys, jossa neutrofiilien infiltraatio < 5 %:ssa kryptista, ei kryptojen tuhoutumista, eikä eroosiota, haavaumia tai granulaatiokudosta. 2) Endoskooppinen kohentuminen. Määritelmä: ES = 0 tai 1 (pois lukien kosketusverenvuoto).

*⁷ Ulostamispakkoa kuvaavan numeerisen luokitusasteikon (Numeric Rating Scale) pistemäärän muutos lähtötilanteesta.

a) Lisäksi 5 lumetta saanutta potilasta ja 15 mirikitsumabia saanutta potilasta oli saanut aiemmin biologista lääkettä tai JAK:n estäjää, mutta hoito ei ollut epäonnistunut.

b) Vasteen menetys, riittämätön vaste tai huono sieto.

c) p < 0,001.

d) Mirikitsumabia koskevat tulokset alaryhmässä, jonka potilailla vähintään kaksi biologista hoitoa tai JAK:n estäjähoitoa oli epäonnistunut, olivat yhdenmukaiset koko populaation tulosten kanssa.

LUCENT‑2

LUCENT‑2‑tutkimuksessa arvioitiin 544 potilasta 551 potilaasta, joille mirikitsumabi oli tuottanut kliinisen vasteen LUCENT‑1‑tutkimuksessa viikolla 12 (ks. taulukko 2). Potilaat satunnaistettiin uudelleen suhteessa 2:1 saamaan ihon alle annettavana ylläpitohoitona 200 mg mirikitsumabia tai lumetta 4 viikon välein 40 viikon ajan (jolloin induktiohoidon aloittamisesta oli kulunut 52 viikkoa). Ylläpitohoitotutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden tutkittavien osuus, jotka olivat saavuttaneet kliinisen remission (sama määritelmä kuin LUCENT‑1‑tutkimuksessa) viikolla 40. Kortikosteroidihoidon purkamista edellytettiin LUCENT‑2‑tutkimuksessa aloittavilta potilailta, jotka olivat saaneet kortikosteroideja LUCENT‑1‑tutkimuksessa. Kliinisen remission saavuttaneiden osuus viikolla 40 oli mirikitsumabiryhmässä merkitsevästi suurempi kuin lumeryhmässä (ks. taulukko 3).

Taulukko 3. Yhteenveto LUCENT‑2‑tutkimuksen keskeisistä tehotulosmuuttujista (viikko 40; induktiohoidon aloittamisesta kulunut 52 viikkoa)

Lyhenteet: lv = luottamusväli; s.c. = ihon alle

*^{1, 2} Ks. alaviitteet taulukosta 2.

*³ Kliinisessä remissiossa viikolla 40 olevien potilaiden osuus potilaista, jotka olivat kliinisessä remissiossa viikolla 12 (kliinisen remission määritelmä: ulostustiheyden [SF] osapistemäärä = 0 tai SF = 1 ja ≥ 1 pisteen vähenemä induktiohoidon lähtötilanteesta, peräsuoliverenvuodon [RB] osapistemäärä = 0 ja endoskooppinen osapistemäärä [ES] = 0 tai 1 [pois lukien kosketusverenvuoto]).

*⁴ Kortikosteroidivapaa remissio ilman leikkausta. Määritelmä: kliininen remissio viikolla 40 ja oireiden remissio viikolla 28 eikä kortikosteroideja käytössä viikkoa 40 edeltävien ≥ 12 viikon aikana.

*⁵ Endoskooppisen kohentumisen määritelmä: ES = 0 tai 1 (pois lukien kosketusverenvuoto).

*⁶ Histologis‑endoskooppinen limakalvon remissio määriteltiin seuraavien kahden kriteerin täyttymiseksi: 1) Histologinen remissio. Määritelmä: Geboesin osapistemäärä 0 luokissa 2b (neutrofiilejä lamina propriassa), 3 (neutrofiilejä epiteelissä), 4 (kryptojen tuhoutumista) ja 5 (eroosiota tai haavaumia). 2) Mayo‑pisteytyksen endoskooppinen osapistemäärä 0 tai 1 (pois lukien kosketusverenvuoto).

*⁷ Numeerisen luokitusasteikon (Numeric Rating Scale, NRS) pistemäärä 0 tai 1 potilailla, joilla ulostamispakkoa kuvaava NRS‑pistemäärä lähtötilanteessa ≥ 3 LUCENT‑1‑tutkimuksessa.

*⁸ Ulostamispakkoa kuvaavan NRS‑pistemäärän muutos lähtötilanteesta.

a) Lisäksi 1 lumetta saanut potilas ja 8 mirikitsumabia saanutta potilasta oli saanut aiemmin biologista lääkettä tai JAK:n estäjää, mutta hoito ei ollut epäonnistunut.

b) Vasteen menetys, riittämätön vaste tai huono sieto.

c) p < 0,001.

d) Mirikitsumabia koskevat tulokset alaryhmässä, jonka potilailla vähintään kaksi biologista hoitoa tai JAK:n estäjähoitoa oli epäonnistunut, olivat yhdenmukaiset koko populaation tulosten kanssa.

Mirikitsumabin teho‑ ja turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen eri alaryhmissä (ikä, sukupuoli, paino, tautiaktiivisuuden vaikeusaste lähtötilanteessa ja maantieteellinen alue). Efektikoko voi vaihdella.

Viikolla 40 kliinisen vasteen (määritelmä: MMS‑pistemäärän pienenemä ≥ 2 pisteellä ja ≥ 30 %:n pienenemä lähtötilanteesta sekä RB‑osapistemäärän pienenemä ≥ 1 pisteellä lähtötilanteesta tai RB‑pistemäärä 0 tai 1) saavuttaneiden potilaiden osuus oli suurempi mirikitsumabille vasteen saaneiden ja uudelleen mirikitsumabihoitoon satunnaistettujen ryhmässä (80 %) verrattuna mirikitsumabille vasteen saaneiden ja sitten lumehoitoon satunnaistettujen ryhmään (49 %).

Viikolla 24 pidennetylle mirikitsumabi‑induktiohoidolle vasteen saaneet (LUCENT‑2)

Mirikitsumabia saaneista potilaista, jotka eivät olleet saavuttaneet vastetta LUCENT‑1‑tutkimuksen viikolla 12 ja saivat avoimesti (open-label) kolme 300 mg:n lisäannosta mirikitsumabia laskimoon 4 viikon välein, 53,7 % saavutti kliinisen vasteen LUCENT‑2‑tutkimuksen viikolla 12 ja 52,9 % aloitti ylläpitohoitona 200 mg mirikitsumabia ihon alle 4 viikon välein. Kyseisistä potilaista 72,2 % saavutti kliinisen vasteen ja 36,1 % kliinisen remission viikolla 40.

Tehon palautuminen mirikitsumabiylläpitohoidon tuottaman vasteen menettämisen jälkeen (LUCENT‑2)

19 potilasta, jotka menettivät vasteen ensimmäisen kerran (5,2 %) LUCENT‑2‑tutkimuksen viikoilla 12–28, sai avoimesti (open-label) 3 annosta varahoitoa eli 300 mg mirikitsumabia laskimoon 4 viikon välein. Potilaista 12 (63,2 %) saavutti oirevasteen ja 7 (36,8 %) saavutti oireiden remission 12 viikon kuluttua.

Endoskooppinen normalisoituminen viikolla 40

Limakalvon endoskooppisen ulkonäön normalisoitumisen määritelmä oli endoskooppinen Mayo‑osapistemäärä 0. LUCENT‑2‑tutkimuksen viikolla 40 endoskooppinen normalisoituminen saavutettiin 81:llä mirikitsumabia saaneella potilaalla 365:stä (22,2 %) ja 24:llä lumeryhmän potilaalla 179:stä (13,4 %).

Histologiset tulokset

Viikolla 12 histologisen kohentumisen saavuttaneiden potilaiden osuus oli mirikitsumabiryhmässä suurempi (39,2 %) kuin lumeryhmässä (20,7 %). Viikolla 40 histologisen remission saavuttaneiden potilaiden osuus oli mirikitsumabiryhmässä suurempi (48,5 %) kuin lumeryhmässä (24,6 %).

Oireiden remission vakaa säilyminen

Oireiden remission vakaan säilymisen määritelmä oli niiden potilaiden osuus, joiden oireet olivat remissiossa vähintään 7 käynnillä 9:stä viikoilla 4–36 sekä viikolla 40, potilaista, joiden oireet olivat remissiossa ja joilla oli kliininen vaste LUCENT‑1‑tutkimuksen viikolla 12. LUCENT‑2‑tutkimuksen viikolla 40 oireiden remission vakaan säilymisen saavuttaneiden potilaiden osuus oli suurempi mirikitsumabia saaneilla (69,7 %) kuin lumetta saaneilla (38,4 %).

Terveyteen liittyvä elämänlaatu

LUCENT‑1‑tutkimuksen viikolla 12 Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ‑kyselylomakkeen (IBDQ) kokonaispistemäärän kliinisesti merkittävät paranemat olivat mirikitsumabia saaneilla potilailla merkitsevästi suurempia (p ≤ 0,001) kuin lumetta saaneilla. IBDQ‑vasteen määritelmä oli IBDQ‑pistemäärän paranema vähintään 16 pisteellä lähtötilanteesta ja IBDQ‑remission määritelmä oli vähintään IBDQ‑pistemäärä 170. LUCENT‑1‑tutkimuksen viikolla 12 IBDQ‑remission saavutti 57,5 % mirikitsumabia saaneista potilaista vs. 39,8 % lumetta saaneista (p < 0,001) ja IBDQ‑vasteen 72,7 % mirikitsumabia saaneista vs. 55,8 % lumetta saaneista. LUCENT‑2‑tutkimuksen viikolla 40 IBDQ‑remission säilymisen saavutti 72,3 % mirikitsumabia saaneista potilaista vs. 43,0 % lumetta saaneista ja IBDQ‑vasteen 79,2 % mirikitsumabia saaneista vs. 49,2 % lumetta saaneista.

Potilaiden raportoimat hoitotulokset

LUCENT‑1‑tutkimuksessa mirikitsumabia saaneilla potilailla havaittiin ulostamispakon (bowel urgency) vaikeusasteen lievittymistä jo viikolla 2. Mirikitsumabia saanet potilaat saavuttivat merkitsevän ulostamispakkoa koskevan remission verrattuna lumeryhmän potilaisiin viikolla 12 LUCENT‑1‑tutkimuksessa (22,1 % vs. 12,3 %) ja viikolla 40 LUCENT‑2‑tutkimuksessa (42,9 % vs. 25 %). Mirikitsumabia saaneilla potilailla väsymys väheni merkitsevästi jo LUCENT‑1‑tutkimuksen viikolla 2, ja kohentunut tilanne säilyi LUCENT‑2‑tutkimuksen viikolle 40. Myös vatsakipu väheni merkitsevästi enemmän jo viikolla 4.

Sairaalahoidot ja haavaiseen paksusuolitulehdukseen liittyvät leikkaukset

LUCENT‑1‑tutkimuksen viikkoon 12 mennessä haavaisen paksusuolitulehduksen takia sairaalahoitoa saaneiden potilaiden osuus oli mirikitsumabiryhmässä 0,3 % (3/868) ja lumeryhmässä 3,4 % (10/294). Haavaiseen paksusuolitulehdukseen liittyviä leikkauksia ilmoitettiin 0,3 %:lla (3/868) mirikitsumabiryhmän potilaista ja 0,7 %:lla (2/294) lumeryhmän potilaista. LUCENT‑2‑tutkimuksen mirikitsumabiryhmässä ei ollut haavaiseen paksusuolitulehdukseen liittyviä sairaalahoitoja tai leikkauksia.

Crohnin tauti

Mirikitsumabin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lume- ja aktiivikontrolloidussa VIVID-1 kliinisessä tutkimuksessa, jossa tutkimusvalmistetta annettiin koko tutkimusjakson ajan aikuispotilaille, joilla oli keskivaikea tai vaikea aktiivinen Crohnin tauti ja joilla vaste kortikosteroideihin, immunomodulaattoreihin (esim. atsatiopriini, 6-merkaptopuriini) tai biologiseen hoitoon (esim. TNFα-antagonisti tai integriinireseptorin antagonisti) oli ollut riittämätön tai se oli hävinnyt tai hoito oli ollut huonosti siedetty. Tässä tutkimuksessa oli 12 viikkoa kestänyt induktiojakso, jossa mirikitsumabia annosteltiin laskimonsisäisenä infuusiona sekä sitä seurannut 40 viikkoa kestänyt ylläpitojakso, jossa mirikitsumabia annosteltiin ihonalaisesti. Tutkimuksen induktio- ja ylläpitojaksoissa oli myös ustekinumabi-verrokkiryhmä.

VIVID-1

VIVID-1-tutkimuksessa tehoa arvioitiin 1065 potilaalla, jotka satunnaistettiin 6:3:2 saamaan 900 mg mirikitsumabia laskimonsisäisenä infuusiona (i.v.) viikoilla 0, 4 ja 8 ja sen jälkeen 300 mg:n ylläpitoannosta ihonalaisena injektiona (s.c.) viikolla 12 ja sen jälkeen joka neljäs viikko 40 viikon ajan, tai ustekinumabia noin 6 mg/kg laskimonsisäisesti viikolla 0 ja sen jälkeen 90 mg ihonalaisena injektiona joka kahdeksas viikko alkaen viikosta 8, tai lumelääkettä. Potilaat, jotka satunnaistettiin lumelääkeryhmään lähtötilanteessa ja saavuttivat kliinisen vasteen potilaiden raportoimien hoitotulosten perusteella viikolla 12 (määriteltynä vähintään 30 %:n laskuna ulostustiheydessä ja/tai vatsakivussa, ilman että kumpikaan pistemäärä heikkeni lähtötilanteesta), jäivät lumelääkeryhmään. Potilaat, jotka satunnaistettiin lumelääkeryhmään lähtötilanteessa ja jotka eivät saavuttaneet kliinistä vastetta potilaiden raportoimien hoitotulosten perusteella viikolla 12, saivat mirikitsumabia 900 mg laskimonsisäisenä injektiona (i.v.) viikoilla 12, 16 ja 20 ja sen jälkeen 300 mg:n ylläpitoannosta ihonalaisena injektiona (s.c.) joka neljäs viikko viikkojen 24 ja 48 välisen ajan.

Taudin aktiivisuutta arvioitiin lähtötilanteessa (1) ulostustiheyden painottamattomalla vuorokausikeskiarvolla, (2) vatsakivun painottamattomalla päivittäisellä keskiarvolla (vaihteluväli 0-3) ja (3) Crohnin taudin yksinkertaistetulla endoskooppisella pisteytyksellä (SES-CD) (vaihteluväli 0-56).

Keskivaikean tai vaikean aktiivisen Crohnin taudin määritelmänä oli ulostustiheys vähintään 4 ja/tai vatsakipu vähintään 2 ja SES-CD vähintään 7 (keskitetysti arvioitu) potilailla, joilla tauti esiintyi ileumin ja paksusuolen alueella tai vain paksusuolen alueella, tai vähintään 4 potilailla, joilla tauti oli rajoittunut ileumiin. Lähtötilanteessa potilaiden mediaani ulostustiheys oli 6, vatsakipu 2 ja SES-CD 12.

Potilaiden keski-ikä oli 36 vuotta (vaihteluväli 18–76 vuotta); 45 % oli naisia; ja 72 % tunnistettiin valkoisiksi, 25 % aasialaisiksi, 2 % mustiksi ja 1 % muuhun rodulliseen ryhmään kuuluviksi. Potilaat saivat käyttää vakioannoksella kortikosteroideja, immunomodulaattoreita (esim. 6-merkaptopuriini, atsatiopriini tai metotreksaatti) ja/tai aminosalisylaatteja. Lähtötilanteessa 31 % potilaista sai suun kautta otettavia kortikosteroideja, 27 % immunomodulaattoreita ja 44 % aminosalisylaatteja.

Lähtötilanteessa 49 %:lla oli riittämätön tai hävinnyt vaste tai huono siedettävyys yhdelle tai useammalle biologiselle lääkehoidolle (aiempi epäonnistunut biologinen hoito); 46 %:lla potilaista TNFα:n estäjähoito ja 11 %:lla vedolitsumabihoito oli epäonnistunut.

VIVID-1-tutkimuksen rinnakkaiset ensisijaiset päätetapahtumat olivat (1) potilaiden raportoimiin hoitotuloksiin perustuva kliininen vaste viikolla 12 ja endoskooppinen vaste viikolla 52 verrattuna lumelääkkeeseen ja (2) potilaiden raportoimiin hoitotuloksiin perustuva kliininen vaste viikolla 12 ja Crohnin taudin aktiivisuusindeksiin (Crohn's Disease Activity Index, CDAI) perustuva kliininen remissio viikolla 52. Rinnakkaisten ensisijaisten päätetapahtumien ja tärkeimpien toissijaisten päätetapahtumien tulokset viikolla 52 verrattuna lumelääkkeeseen on esitetty taulukossa 4. Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat viikolla 12 verrattuna lumelääkkeeseen on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 4. Crohnin tautia sairastavien potilaiden osuus, jotka täyttivät tehon päätetapahtumat VIVID-1-tutkimuksessa viikolla 52

Lyhenteet: CDAI = Crohn’s Disease Activity Index, lv = luottamusväli , SES-CD = Crohnin taudin yksinkertaistettu endoskooppinen pistemäärä

a Kun mirikitsumabia annettiin 900 mg:n laskimoinfuusiona viikoilla 0, 4 ja 8, potilaat saivat mirikitsumabia 300 mg ihon alle annettavana injektiona viikolla 12 ja sen jälkeen 4 viikon välein enintään 40 viikon ajan.

b Binääristen päätetapahtumien osalta korjattu hoitoero perustui Cochran-Mantel-Haenszel-menetelmään, joka oli vakioitu lähtötilanteen kovariaateilla.

cPotilaiden raportoimien hoitotulosten kliinisen vasteen määritelmä: ulostustiheyden ja/tai vatsakivun vähintään 30 %:n lasku, eikä kumpikaan pistemäärä lähtötilannetta huonompi.

dEndoskooppinen vaste määriteltiin SES-CD:n kokonaispistemäärän ≥ 50 %:n laskuksi lähtötilanteesta keskitetysti suoritetun arvioinnin perusteella.

e p < 0,000001

f Aiempi epäonnistunut biologinen hoito sisältää riittämättömän tai hävinneen vasteen tai huonon siedettävyyden yhdelle tai useammalle biologiselle hoidolle (esim. TNFα-antagonisti tai integriinireseptorin antagonisti).

g Kliininen remissio CDAI:n mukaan määritellään CDAI:n kokonaispistemääräksi < 150.

h Lumelääke-otoksen koko sisältää kaikki potilaat, jotka satunnaistettiin saamaan lumelääkettä lähtötilanteessa. Lumelääkepotilaiden, jotka eivät saavuttaneet kliinistä vastetta potilaiden raportoimien hoitotulosten perusteella viikolla 12, katsottiin jääneen ilman hoitovastetta viikolla 52.

i Potilaiden raportoimien hoitotulosten perusteella kliininen remissio määritellään seuraavasti: ulostustiheys ≤ 3, eikä huonompi kuin lähtötilanne (Bristolin ulosteasteikon kategorian 6 tai 7 mukaan) ja vatsakipu ≤ 1 eikä huonompi kuin lähtötilanne.

j Endoskooppinen remissio määritellään SES-CD-kokonaispistemääräksi ≤ 4 ja vähintään 2 pisteen laskuksi lähtötilanteeseen verrattuna eikä osapistemäärää > 1 missään yksittäisessä muuttujassa keskitetysti suoritetun arvioinnin perusteella.

k Kortikosteroidivapaiksi määritellään potilaat, jotka olivat ilman kortikosteroideja viikosta 40 viikkoon 52.

Ulostamispakkoon liittyvä remissio

Ulostamispakon remissiota arvioitiin VIVID-1-tutkimuksen aikana ulostamispakkoa kuvaavalla numeerisella arviointiasteikolla (numeric rating scale NRS) 0–10. Suurempi osa mirikitsumabilla hoidetuista potilaista, joilla oli lähtötilanteen ulostamispakon keskimääräinen NRS:n viikkopistemäärä ≥ 3, saavutti kliinisen vasteen potilaiden raportoimien hoitotulosten perusteella viikolla 12 ja keskimääräisen NRS:n viikkopistemäärän ≤ 2 viikolla 52 verrattuna lumelääkkeeseen (33 % vs. 11 %).

Taulukko 5. Crohnin tautia sairastavien potilaiden osuus, jotka täyttivät tehon päätetapahtumat VIVID-1-tutkimuksessa viikolla 12

Lyhenteet: FACIT-fatigue = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – fatigue; muut katso yllä taulukko 4.

a viikot 0, 4, 8

b katso taulukko 4. Katso myös alaviite k.

c, d, e, g, j katso taulukko 4

fp-arvo < 0,005

hFACIT-väsymyksen muutos lähtötilanteesta: Pienimmän neliösumman keskiarvot ja hoitoero perustuivat ANCOVA-malliin, joka oli vakioitu lähtötilanteen FACIT-väsymyksen ja muiden kovariaattien suhteen. Lähtötilanteessa keskimääräiset FACIT-väsymyksen arvot olivat samanlaiset eri hoitoryhmissä ja vaihtelivat välillä 32,3–31,5.

CDAI:n kliinisen remission paranemista jo viikolla 4 havaittiin suuremmalla osalla mirikitsumabihoitoa saaneista potilaista kuin lumelääkettä saaneista. Vatsakivun havaittiin vähentyneen mirikitsumabihoitoa saaneilla potilailla jo viikolla 4 ja ulostustiheyden vähentyneen jo viikolla 6 lumelääkkeeseen verrattuna.

Mirikitsumabin teho- ja turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen eri alaryhmissä (iän, sukupuolen, painon, lähtötilanteen taudin aktiivisuuden, vaikeusasteen ja alueen mukaan jaoteltuna). Vaikutuksen suuruus voi vaihdella.

Aktiivinen verrokkiryhmä

Viikolla 52 mirikitsumabi osoittautui yhdenveroiseksi (non-inferiority, ennalta määritelty marginaali -10 %) ustekinumabin kanssa CDAI:n kliinisen remission osalta (mirikitsumabi 54 %; ustekinumabi 48 %). Paremmuutta ustekinumabiin nähden ei saavutettu endoskooppisessa vasteessa viikolla 52 (mirikitsumabi 48 %, ustekinumabi 46 %).

Histologinen löydös

44 % mirikitsumabia saaneista potilaista saavutti kaikkien viiden suolistosegmenttien osalta yhdistetyn päätetapahtuman koskien potilaiden raportoimia hoitotuloksia viikolla 12 ja histologista vastetta viikolla 52 verrattuna 16 %:iin potilaista, jotka saivat lumelääkettä. 58 % potilaista saavutti histologisen vasteen viikolla 52 verrattuna 49 %:iin ustekinumabia saaneista potilaista.

Terveyteen liittyvä elämänlaatu

Viikolla 12 tulehduksellisten suolistosairauksien kyselylomakkeen (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) pistemäärän muutos oli mirikitsumabilla 36,9 ja lumelääkkeellä 17,4; IBDQ-vaste saavutettiin 69 %:lla ja remissio 52 %:lla mirikitsumabia saaneista potilaista verrattuna 45 %:iin ja 28 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista. Nämä parannukset olivat säilyneet viikolla 52.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Omvoh‑valmisteen käytöstä haavaisen paksusuolitulehduksen hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Seerumin mirikitsumabipitoisuudessa ei tapahtunut selvää kumulaatiota ajan myötä, kun mirikitsumabia annettiin ihon alle 4 viikon välein.

Altistuminen

Haavainen paksusuolitulehdus

Haavaista paksusuolitulehdusta sairastaville potilaille annetun induktiohoidon (300 mg infuusiona laskimoon 4 viikon välein) jälkeen C_max‑keskiarvo (variaatiokerroin, %) oli 99,7 mikrog/ml (22,7 %) ja pitoisuus‑aikakäyrän alle jäävän pinta‑alan (AUC) keskiarvo (CV %) oli 538 mikrog*vrk/ml (34,4 %). Ylläpitohoidon (200 mg injektiona ihon alle 4 viikon välein) jälkeen C_max‑keskiarvo (CV %) oli 10,1 mikrog/ml (52,1 %) ja AUC‑keskiarvo (CV %) oli 160 mikrog*vrk/ml (57,6 %).

Crohnin tauti

Crohnin tautia sairastaville potilaille annetun induktiohoidon (900 mg infuusiona laskimoon 4 viikon välein) jälkeen C_max‑keskiarvo (variaatiokerroin, %) oli 332 μg/ml (20,6 %) ja pitoisuus‑aikakäyrän alle jäävän pinta‑alan (AUC) keskiarvo (CV %) oli 1820 μg*vrk/ml (38,1 %). Ylläpitohoidon (300 mg injektiona ihon alle 4 viikon välein) jälkeen C_max‑keskiarvo (CV %) oli 13,6 μg/ml (48,1 %) ja AUC‑keskiarvo (CV %) 220 μg*vrk/ml (55,9 %).

Imeytyminen

Kun mirikitsumabia annettiin haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoon ihon alle, mediaani (vaihteluväli) T_max saavutettiin viiden (3,08–6,75) vuorokauden kuluttua annosta ja absoluuttisen biologisen hyötyosuuden geometrinen keskiarvo (CV %) oli 44 % (34 %).

Kun mirikitsumabia annettiin Crohnin taudin hoidossa ihon alle, mediaani (vaihteluväli) T_max saavutettiin viiden (3–6,83) vuorokauden kuluttua annosta ja absoluuttisen biologisen hyötyosuuden geometrinen keskiarvo (CV %) oli 36,3 % (31 %).

Injektiokohdan sijainti ei vaikuttanut merkitsevästi mirikitsumabin imeytymiseen.

Jakautuminen

Kokonaisjakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo oli 4,83 l (21 %) potilailla, joilla oli haavainen paksusuolitulehdus ja 4,40 l (14 %) potilailla, joilla oli Crohnin tauti.

Biotransformaatio

Mirikitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen IgG4‑vasta‑aine ja hajoaa todennäköisesti pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi kataboliareittien välityksellä samaan tapaan kuin endogeeninen IgG.

Eliminaatio

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla puhdistuman geometrinen keskiarvo (CV %) oli 0,0229 l/h (34 %) ja puoliintumisajan geometrinen keskiarvo noin 9,3 vuorokautta (40 %). Crohnin tautia sairastavilla potilailla puhdistuman geometrinen keskiarvo (CV %) oli 0,0202 l/h (38 %), ja puoliintumisajan geometrinen keskiarvo on myös noin 9,3 vuorokautta (26 %). Puhdistuma ei riipu annoksesta.

Suhde annokseen

Mirikitsumabin farmakokinetiikka oli lineaarinen ja altistus suureni suhteessa annokseen annosalueella 5–2 400 mg infuusiona laskimoon annettuna ja annosalueella 120–400 mg injektiona ihon alle annettuna haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavilla potilailla ja terveillä tutkittavilla.

Erityisryhmät

Populaatiofarmakokinetiikan analyysi osoitti, että iällä, sukupuolella, painolla tai etnisellä taustalla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta mirikitsumabin farmakokinetiikkaan (ks. myös kohta Haittavaikutukset, Immunogeenisuus). 1 362 tutkittavasta, jotka sairastivat haavaista paksusuolitulehdusta ja jotka altistuivat mirikitsumabille vaiheen 2 ja vaiheen 3 tutkimuksissa, 99 potilasta (7,3 %) oli vähintään 65‑vuotiaita ja 11 potilasta (0,8 %) vähintään 75‑vuotiaita.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Munuaisten ja maksan vajaatoiminnan vaikutusta mirikitsumabin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu spesifisissä kliinisfarmakologisissa tutkimuksissa.

Haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla populaatiofarmakokinetiikan analyysi osoitti, että kreatiniinipuhdistuma (vaihteluväli 36,2–291 ml/min) tai kokonaisbilirubiini (vaihteluväli 1,5–29 mikromol/l) ei vaikuttanut mirikitsumabin farmakokinetiikkaan.

Crohnin tautia sairastavilla potilailla populaatiofarmakokinetiikan analyysi osoitti, että kreatiniinipuhdistuma (vaihteluväli 26,5–269 ml/min) tai kokonaisbilirubiini (vaihteluväli 1,5–36 μmol/l) eivät vaikuttaneet mirikitsumabin farmakokinetiikkaan.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta sekä lisääntymis‑ ja kehitystoksisuutta koskeviin konventionaalisiin tutkimuksiin perustuvat ei-kliiniset tiedot eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Karsinogeneesi/mutageneesi

Mirikitsumabin karsinogeenisuutta ja mutageenisuutta ei ole arvioitu ei‑kliinisissä tutkimuksissa.

Hedelmällisyyden heikentyminen

Lisääntymiselinten painoon tai histopatologiaan kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu sukukypsillä jaavanmakakeilla, jotka saivat mirikitsumabia kerran viikossa 26 viikon ajan annoksella 100 mg/kg (vähintään 20‑kertainen annos verrattuna ihmisen ylläpitoannokseen).

Natriumsitraattidihydraatti (E 331)

Vedetön sitruunahappo (E 330)

Natriumkloridi

Polysorbaatti 80 (E 433)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Omvoh‑valmistetta ei saa antaa samanaikaisesti muiden lääkevalmisteiden kanssa samalla infuusioletkulla.

2 vuotta.

Laimennuksen jälkeen

9 mg/ml (0,9 %) NaCl‑injektionesteellä laimennetun infuusioliuoksen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 96 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa, josta enintään 10 tuntia saa olla muualla kuin jääkaapissa (korkeintaan 25 °C:n lämpötilassa). Ajan laskeminen aloitetaan injektiopullon lävistämisestä.

5 % glukoosi‑injektionesteellä laimennetun infuusioliuoksen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 48 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa, josta enintään 5 tuntia saa olla muualla kuin jääkaapissa (korkeintaan 25 °C:n lämpötilassa). Ajan laskeminen aloitetaan injektiopullon lävistämisestä.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2–8 °C:ssa, ellei laimennus ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä laimennettu liuos suojassa suoralta kuumuudelta ja valolta.

Laimennettu liuos ei saa jäätyä.

Avaamaton injektiopullo

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

OMVOH infuusiokonsentraatti, liuosta varten
300 mg (L:ei) 1 kpl (15 ml (20 mg/ml)) (1550,99 €)

PF-selosteen tieto

15 ml konsentraattia tyypin I kirkkaassa lasi‑injektiopullossa, jossa on klorobutyylikumitulppa, alumiinisinetti ja polypropeeniläppäkorkki.

Pakkauskoot: 1 injektiopullo ja 3 injektiopulloa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Konsentraatti on kirkas ja väritön tai hieman kellertävä liuos, jonka pH on noin 5,5 ja osmolaarisuus noin 300 mOsm/l.

Älä käytä Omvoh‑valmistetta, jos se on päässyt jäätymään.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Laimennus ennen infuusion antoa laskimoon

1. Kukin injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.
2. Valmistele infuusioliuos aseptisesti, jotta valmisteltu liuos on varmasti steriiliä.
3. Tarkasta injektiopullon sisältö. Konsentraatin on oltava kirkasta ja väritöntä tai hieman kellertävää, eikä siinä saa näkyä hiukkasia. Muussa tapauksessa konsentraatti on hävitettävä.

4. Valmistele infuusionestepussi joko haavaisen paksusuolitulehduksen tai Crohnin taudin hoitoon alla kuvatulla tavalla. Huomaa, että jokaiselle käyttöaiheelle on määritetty yksilölliset ohjeet ja määrät.
   
   Haavainen paksusuolitulehdus: yksi 15 ml:n injektiopullo (300 mg)
   Vedä 15 ml mirikitsumabi-injektiopullosta (300 mg) asianmukaisen kokoisella neulalla (suositeltava koko 18–21 G) ja siirrä infuusionestepussiin. Haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoon annosteltavan konsentraatin saa laimentaa vain infuusionestepussissa (pussin koko 50–250 ml), joka sisältää joko 9 mg/ml (0,9 %) NaCl‑injektionestettä tai 5 % glukoosi‑injektionestettä. Lopullinen pitoisuus laimennuksen jälkeen on noin 1,1 mg/ml – noin 4,6 mg/ml.
   
   Crohnin tauti: kolme 15 ml:n injektiopulloa; kokonaistilavuus = 45 ml (900 mg)
   Vedä ja hävitä ensin 45 ml laimenninta infuusionestepussista. Vedä seuraavaksi 15 ml kustakin kolmesta mirikitsumabia sisältävästä injektiopullosta (900 mg) sopivan kokoisella ruiskulla ja neulalla (suositellaan 18–21 gaugea) ja siirrä infuusionestepussiin. Crohnin taudin hoitoon annosteltavan konsentraatin saa laimentaa vain infuusionestepussissa (pussin koko 100–250 ml), joka sisältää joko 9 mg/ml (0,9 %) NaCl‑injektionestettä tai 5 % glukoosi‑injektionestettä. Lopullinen pitoisuus laimennuksen jälkeen on noin 3,6 mg/ml – noin 9 mg/ml.

5. Sekoita kääntelemällä infuusionestepussia varovasti ylösalaisin. Älä ravista valmisteltua infuusionestepussia.

OMVOH infuusiokonsentraatti, liuosta varten
300 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

L04AC24

12.02.2025