INAQOVI tabletti, kalvopäällysteinen 35/100 mg

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 35 mg desitabiinia ja 100 mg sedatsuridiinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 306 mg laktoosia (laktoosimonohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Inaqovi on tarkoitettu monoterapiaksi sellaisten vastadiagnosoitua akuuttia myelooista leukemiaa (AML) sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, joille tavanomainen induktiokemoterapia ei sovellu.

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoito on aloitettava ja toteutettava syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Suositeltu Inaqovi-annos on 1 tabletti kerran päivässä kunkin 28 vuorokauden pituisen syklin päivinä 1–5.

Sykli toistetaan 28 vuorokauden välein. Hoitoa on jatkettava vähintään 4 syklin ajan, kunnes tauti etenee tai ilmenee toksisuutta, jota ei voida hyväksyä.. Täydellisen tai osittaisen vasteen saavuttamiseen saattaa kulua kauemmin kuin 4 sykliä.

• Syklin aikana tapahtuvaa korvaamista laskimoon annettavalla desitabiinivalmisteella ei suositella.

• Pahoinvoinnin ja oksentelun minimoimiseksi on harkittava esilääkitystä tavanomaisilla antiemeeteillä ennen kutakin annosta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

• Kunkin syklin aikana annettavien annosten viivästämistä tai pienentämistä on harkittava, jos potilaalla esiintyy hematologista tai ei-hematologista toksisuutta (ks. ”Annoksen muuttaminen”).

Annoksen väliin jääminen tai oksentaminen

• Jos annos on jäänyt väliin alle 12 tuntia sen tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilaan on otettava väliin jäänyt annos mahdollisimman pian, minkä jälkeen jatketaan tavanomaisen annosaikataulun noudattamista.

• Jos annoksen väliin jäämisestä on kulunut yli 12 tuntia, potilaan on otettava väliin jäänyt annos vasta seuraavana päivänä tavanomaiseen aikaan sekä pidennettävä hoitojaksoa yhdellä päivällä jokaista väliin jäänyttä annosta kohden, jotta hän saa 5 kerran päivässä otettavaa annosta sykliä kohden.

• Jos potilas oksentaa annoksen ottamisen jälkeen, uutta annosta ei saa ottaa saman päivän aikana. Seuraava annos on otettava tavanomaiseen aikaan, minkä jälkeen jatketaan tavanomaisen annosaikataulun noudattamista hoitojaksoa pidentämättä.

Annoksen muuttaminen

Hematologiset haittavaikutukset

Seuraavaa sykliä on viivästettävä, jos absoluuttinen neutrofiilimäärä on alle 1,0 × 10⁹/l ja verihiutalemäärä alle 50 × 10⁹/l eikä potilaan sairaus ole aktiivinen. Täydellistä verenkuvaa on seurattava, kunnes absoluuttinen neutrofiilimäärä on vähintään 1,0 × 10⁹/l ja verihiutalemäärä vähintään 50 × 10⁹/l.

Jos potilaan sairaus ei ole aktiivinen:

• Jos hematologinen toipuminen (absoluuttinen neutrofiilimäärä vähintään 1,0 × 10⁹/l ja verihiutalemäärä vähintään 50 × 10⁹/l) tapahtuu 2 viikon sisällä edellisen hoitosyklin päättymisestä, hoitoa on jatkettava samalla annoksella.

• Jos hematologinen toipuminen (absoluuttinen neutrofiilimäärä vähintään 1,0 × 10⁹/l ja verihiutalemäärä vähintään 50 × 10⁹/l) ei tapahdu 2 viikon sisällä edellisen hoitosyklin päättymisestä:

○ Hoitoa on viivästettävä enintään 2 lisäviikolla JA

○ potilaan hoitoa jatkettava pienennetyllä annoksella päivinä 1–4. Jos myelosuppressio jatkuu annoksen pienentämisen jälkeen, on harkittava annoksen pienentämistä edelleen taulukon 1 mukaisessa järjestyksessä.

○ Myöhemmissä sykleissä annos on pidettävä samana tai annosta suurennettava kliinisen tarpeen mukaan.

Potilaita, joiden sairaus on aktiivinen, on hoidettava vähintään 4 hoitosyklin ajan.

Taulukko 1: Suositellut annoksen pienennykset myelosuppression vuoksi

Pitkään jatkuvaan vaikeaan neutropeniaan ja kuumeiseen neutropeniaan on annettava tukihoitoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ei-hematologiset haittavaikutukset

Seuraavien ei-hematologisten haittavaikutusten tapauksessa myöhempiä hoitosyklejä on viivästettävä ja haittavaikutusten hävittyä hoitoa jatkettava samalla tai pienennetyllä annoksella:

• seerumin kreatiniini vähintään 176,8 μmol/l

• seerumin bilirubiini vähintään 2 kertaa viitealueen yläraja

• alaniiniaminotransferaasi (ALAT) tai aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) vähintään 2 kertaa viitealueen yläraja

• aktiivinen tai hoitamaton infektio.

Muiden vähintään 3. asteen haittavaikutusten vuoksi tehtävissä annosmuutoksissa on noudatettava vakiintuneita suosituksia.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty tutkimuksia. Ei ole arvioitu, onko maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta tarpeellista muuttaa. Jos maksan toiminta heikkenee, potilasta on seurattava huolellisesti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Aloitusannoksen muuttamista ei suositella lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinipuhdistuma ≥ 0,50 ml/s/1,73 m²). Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita (kreatiniinipuhdistuma 0,50–0,98 ml/s/1,73 m²) on seurattava, koska heillä voi esiintyä tavallista enemmän haittavaikutuksia. Inaqovi-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 0,25–0,48 ml/s/1,73 m²) tai loppuvaiheen munuaissairaus (kreatiniinipuhdistuma < 0,25 ml/s/1,73 m²) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Inaqovi-valmisteen turvallisuutta ja tehoa pediatristen (alle 18 vuoden ikäisten) potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Inaqovi otetaan suun kautta.Tabletit on nieltävä kokonaisina veden kanssa suunnilleen samaan aikaan joka päivä. Tehon heikkenemisen riskin välttämiseksi ruokaa ei saa nauttia annoksen ottamista edeltävien 2 tunnin aikana eikä sen jälkeisten 2 tunnin aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tabletteja ei saa pureskella, murskata tai halkaista, jotta vältytään ihoaltistukselta tai vaikuttavan aineen vapautumiselta ilmaan.

Inaqovi on sytotoksinen lääkevalmiste. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet valmisteen asianmukaisesta käsittelystä ja hävittämisestä.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Myelosuppressio

Hoito voi aiheuttaa vakavaa ja kuolemaan johtavaa myelosuppressiota (ks. kohta Haittavaikutukset).

Täydellinen verenkuva on määritettävä ennen hoidon aloittamista, ennen jokaista sykliä ja aina, kun se on kliinisesti aiheellista, vasteen ja toksisuuden seuraamiseksi. Myelosuppression hoitoon tai ennaltaehkäisyyn on annettava kasvutekijöitä ja mikrobilääkkeitä tarpeen mukaan. Seuraavaa sykliä on viivästettävä ja hoitoa jatkettava samalla tai pienennetyllä annoksella suositusten mukaisesti (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava infektioiden oireiden ja löydösten varalta, ja infektiot on hoidettava välittömästi.

Neutropenia

Tukihoitona neutropeniaan voidaan antaa antibioottiprofylaksia ja/tai kasvutekijöitä (esim. G-CSF) vakiintuneiden suositusten mukaisesti. Ks. kohdasta Annostus ja antotapa tilanteet, joissa antoa on viivästettävä.

Hengityselimien, rintakehän ja välikarsinan haittavaikutukset

Desitabiinia laskimoon saaneilla potilailla on raportoitu interstitiaalista keuhkosairautta (mukaan lukien keuhkoinfiltraatteja, organisoituvaa keuhkokuumetta ja keuhkofibroosia) ilman merkkejä infektiivisestä syystä. Potilaat, joilla esiintyy äkillisesti alkavia tai selittämättömästi pahenevia keuhko-oireita, on arvioitava huolellisesti interstitiaalisen keuhkosairauden poissulkemiseksi. Mikäli interstitiaalinen keuhkosairaus todetaan, sen asianmukainen hoito on aloitettava (ks. kohta Haittavaikutukset).

Maksan vajaatoiminta

Käyttöä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tutkittu. Lääkevalmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta tai joille ilmaantuu sen oireita tai löydöksiä. Maksan toimintakokeet on tehtävä ennen hoidon aloittamista, ennen jokaista hoitosykliä ja aina, kun se on kliinisesti aiheellista (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Käyttöä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tutkittu. Lääkevalmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 0,50 ml/s). Munuaisten toimintakokeet on tehtävä ennen hoidon aloittamista, ennen jokaista hoitosykliä ja aina, kun se on kliinisesti aiheellista (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Sydänsairaudet

Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu potilaita, joilla oli aiemmin ollut vaikea kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti epävakaa sydänsairaus, joten lääkevalmisteen turvallisuutta ja tehoa tällaisille potilaille ei ole varmistettu. Desitabiinia laskimoon saaneilla potilailla on markkinoille tulon jälkeen raportoitu kardiomyopatian ja sydämen dekompensaation tapauksia, joista osa on korjautunut hoidon keskeyttämisen, annoksen pienentämisen tai korjaavan hoidon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava sydämen vajaatoiminnan oireiden ja löydösten varalta, etenkin potilaita, joiden anamneesissa on sydänsairaus.

Erilaistumisoireyhtymä

Desitabiinia laskimoon saaneilla potilailla on markkinoille tulon jälkeen raportoitu erilaistumisoireyhtymää (retinoiinihappo-oireyhtymää, ks. kohta Haittavaikutukset). Erilaistumisoireyhtymä voi johtaa kuolemaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos erilaistumisoireyhtymään viittaavia oireita tai löydöksiä ilmenee, on heti harkittava hoitoa suurilla laskimoon annettavilla kortikosteroidiannoksilla ja hemodynaamista seurantaa. Inaqovi-hoito on keskeytettävä tilapäisesti oireiden häviämiseen saakka, ja sitä on jatkettava varoen.

Antiemeettien anto

Hoidon aikana voi esiintyä pahoinvointia ja oksentelua. Pahoinvoinnin ja oksentelun minimoimiseksi on harkittava tavanomaisten antiemeettien antoa ennen kutakin annosta.

Apuaineet

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus Inaqovi-valmisteeseen

Desitabiini ja sedatsuridiini eivät ole sytokromi P450:n (CYP450) substraatteja tai estäjiä, joten yhteisvaikutuksia CYP-entsyymien estäjien tai induktorien kanssa ei odoteta esiintyvän.

Sytidiinideaminaasin estäjät

Koska desitabiini on sytidiinideaminaasin (CDA) substraatti ja metaboloituu tämän entsyymin vaikutuksesta inaktiiviseksi deaminoiduksi muodoksi, muiden sytidiinideaminaasia estävien lääkevalmisteiden käyttöä on vältettävä, sillä samanaikainen käyttö saattaa lisätä desitabiinialtistusta.

Inaqovi-valmisteen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Sytidiinideaminaasin metaboloimat lääkevalmisteet

Sedatsuridiini on sytidiinideaminaasin estäjä ja lisää siten desitabiinialtistusta suun kautta annon jälkeen. Inaqovi-valmisteen samanaikainen käyttö sytidiinideaminaasin metaboloimien lääkevalmisteiden (sytarabiini, gemsitabiini, atsasitidiini) kanssa saattaa lisätä systeemistä altistusta näille lääkevalmisteille sekä valmisteiden aiheuttaman toksisuuden riskiä. Inaqovi-valmisteen samanaikaista käyttöä pääasiassa sytidiinideaminaasin välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa on vältettävä.

Ruoka

Desitabiinin annon runsasrasvaisen ja -kalorisen aterian kanssa on osoitettu vähentävän kokonaisaltistusta desitabiinille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehillä ja naisilla

Desitabiinin mahdollisen genotoksisuuden vuoksi (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä ja vältettävä raskaaksi tulemista Inaqovi-hoidon aikana ja 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Miesten on käytettävä tehokasta ehkäisyä ja oltava siittämättä lasta Inaqovi-hoidon aikana ja 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Desitabiinin ja sedatsuridiinin käyttöä hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa ei ole tutkittu.

Raskaus

Desitabiinin ja sedatsuridiinin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja.

Alkio- ja sikiötoksisuutta koskevien eläinkokeiden perusteella (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) Inaqovi saattaa vahingoittaa sikiötä raskaana oleville naisille annettuna.

Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Inaqovi-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä ehkäisyä. Kaikille naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen hoidon aloittamista. Jos Inaqovi-valmistetta käytetään raskauden aikana tai potilas tulee raskaaksi tämän lääkevalmisteen saamisen aikana, potilaalle on kerrottava mahdollisista sikiöön kohdistuvista riskeistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö desitabiini, sedatsuridiini tai niiden ja/tai sen metaboliitit ihmisillä äidinmaitoon.

Imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois.

Inaqovi käyttö imetyksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Tietoja desitabiinin ja sedatsuridiinin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Munasarja- ja kivestoksisuutta, mukaan lukien mutageenisuutta, on havaittu hiirillä toistuvan annon toksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa. Koska Inaqovi-hoito saattaa aiheuttaa hedelmättömyyttä, miespotilaita ja naispotilaita, jotka voivat tulla raskaaksi, on kehotettava kysymään neuvoa koskien sperman tai munasolujen pakastamista ennen hoidon aloittamista. Edellä annetut ohjeet on huomioitava ennen hoidon aloittamista tai raskauden suunnittelemista (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Inaqovi-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että hoidon aikana saattaa esiintyä haittavaikutuksia, kuten anemiaa, joiden vuoksi on noudatettava varovaisuutta autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Inaqovi-valmisteen turvallisuutta arvioitiin yhdessä faasin 3 tutkimuksessa (ASTX727-02-EU), jossa lääkevalmistetta annettiin 80:lle AML-potilaalle. Inaqovi-valmisteen yleinen turvallisuusprofiili, joka käsittää myös laskimoon annettavan desitabiinin tunnetun turvallisuusprofiilin, on kuvattu alla.

Yleisin haittavaikutus (≥ 20 %) hoitoa saaneilla 80 potilaalla oli trombosytopenia, jota esiintyi myös asteen ≥ 3 haittavaikutuksena.

Yleisimmät vakavat haittavaikutukset (≥ 20 %) olivat kuumeinen neutropenia ja keuhkokuume.

Potilaista 24 % kuoli hoidon aikana. Yleisimmät kuolemaan johtaneet haittavaikutukset olivat keuhkokuume (8 %), sepsis (3 %) ja trombosytopeniaan liittyvä keskushermoston verenvuoto (3 %).

Hoito keskeytettiin pysyvästi 14 %:lla potilaista. Yleisin pysyvään keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli keuhkokuume (5 %).

Hoito keskeytettiin tilapäisesti ja annosta pienennettiin 48 %:lla potilaista. Yleisin hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen ja annoksen pienentämiseen johtanut haittavaikutus oli myelosuppressio, jota esiintyi 19 %:lla potilaista (n = 15) (neutropenia [13 %, n = 10], kuumeinen neutropenia [5 %, n = 4] ja trombosytopenia [3 %, n = 2]). Keuhkokuume johti hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen ja annoksen pienentämiseen 5 %:lla potilaista.

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Haittavaikutusten turvallisuusarviointi perustuu pääosin kokemuksiin Dacogen-valmisteen annosta AML-potilaille. Inaqovi-valmisteen turvallisuutta aikuispotilailla arvioitiin yhdessä AML-potilailla tehdyssä faasin 3 tutkimuksessa (ASTX727-02-EU, n = 80).

Inaqovi-hoitoa saaneista 80 potilaasta 38 % altistui hoidolle vähintään 6 kuukauden ajan ja 6 % yli 1 vuoden ajan.

Taulukossa 2 on lueteltu haittavaikutukset, jotka liittyivät Inaqovi-hoitoon (n = 80) tai jotka ovat liittyneet laskimonsisäiseen desitabiinihoitoon. Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmäluokittain. Haittavaikutukset on lueteltu kussakin elinjärjestelmäluokassa yleisyysluokittain sekä vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Haittavaikutusten yleisyysluokat ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 2: Inaqovi-hoidossa tai laskimonsisäisessä desitabiinihoidossa havaitut haittavaikutukset AML-potilailla

^a Haittavaikutusten yleisyysluokitukset perustuvat CIOMS III -käytäntöön.

^b Sisältää seuraavat termit: peräaukon absessi, peräaukon ja peräsuolen infektio, bakteremia, selluliitti, stafylokokin aiheuttama selluliitti, koronavirusinfektio, positiivinen koronavirustestitulos, enterokokin aiheuttama bakteremia, virusperäinen suolitulehdus, eryteema, Escherichia-bakteerin aiheuttama bakteremia, follikuliitti, furunkkeli, ienten turvotus, herpesvirusinfektio, infektio, Klebsiella-bakteerin aiheuttama bakteremia, nenän tukkoisuus, nenänielutulehdus, suun kandidiaasi, herpesviruksen aiheuttama suutulehdus, suunielun kandidiaasi, korvakäytävän tulehdus, parodontiitti, nielutulehdus, polyserosiitti, Pseudomonas-bakteerin aiheuttama bakteremia, stafylokokin aiheuttama bakteremia, stafylokokki-infektio, streptokokin aiheuttama bakteremia, hengitystieinfektio, ihoinfektio, hammasabsessi, hammasinfektio, ylähengitystieinfektio, vesirokkovirusinfektio.

^c Sisältää seuraavat termit: keuhkoputkitulehdus, keuhkokuume.

^d Sisältää seuraavat termit: sepsis, septinen sokki, systeeminen kandidiaasi, urosepsis.

^e Sisältää seuraavat termit: bakteerivirtsaisuus, virtsarakkotulehdus, dysuria, Escherichia-bakteerin aiheuttama virtsatieinfektio, virtsatieinfektio, enterokokin aiheuttama virtsatieinfektio.

^f Sisältää seuraavat termit: Aspergillus-homesienen aiheuttama sivuontelotulehdus, sieniperäinen sivuontelotulehdus.

^g Bakteeriperäistä sivuontelotulehdusta ei havaittu Inaqovi-valmisteen kliinisessä tutkimuksessa, mutta sivuontelotulehdusta (organismia ei määritetty) raportoitiin laskimoon annettavan desitabiinin kliinisissä tutkimuksissa esiintyvyydellä yleinen (3 %, 1 %).

^h Perustuu laboratorioarvoihin.

ⁱ Trombosytopenia saattaa johtaa verenvuotoon ja mahdollisesti kuolemaan johtaviin verenvuototapahtumiin.

^j Neutrofiilien lasku (n = 79).

^k Pansytopeniaa, mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapahtumia, ei havaittu Inaqovi-valmisteen kliinisessä tutkimuksessa, mutta sitä raportoitiin laskimoon annettavan desitabiinin kliinisissä tutkimuksissa esiintyvyydellä melko harvinainen (< 1 %).

^l Erilaistumisoireyhtymää ja interstitiaalista keuhkosairautta ei havaittu Inaqovi-valmisteen kliinisessä tutkimuksessa, mutta niitä on raportoitu laskimoon annettavan desitabiinin markkinoille tulon jälkeisessä käytössä.

^m Hyperglykemia (n = 72).

ⁿ Asteen 3–4 päänsärkyä ja nenäverenvuotoa ei havaittu Inaqovi-valmisteen kliinisessä tutkimuksessa, mutta niitä raportoitiin laskimoon annettavan desitabiinin kliinisissä tutkimuksissa esiintyvyydellä yleinen (1 % ja 2 %).

^o Kardiomyopatiaa ei havaittu Inaqovi-valmisteen kliinisessä tutkimuksessa, mutta sitä raportoitiin laskimoon annettavan desitabiinin kliinisissä tutkimuksissa esiintyvyydellä melko harvinainen (< 1 %).

^p Sisältää seuraavat termit: aftainen suutulehdus, kielitulehdus, epämiellyttävät tuntemukset suussa, epämiellyttävät tuntemukset suunielussa, suunielun kipu, suutulehdus, kielen haavauma, hammassärky.

^q Asteen 3–4 pahoinvointia ja bilirubiinin nousua ei havaittu Inaqovi-valmisteen kliinisessä tutkimuksessa, mutta niitä raportoitiin laskimoon annettavan desitabiinin kliinisissä tutkimuksissa esiintyvyydellä melko harvinainen (< 1 %).

^r Asteen 3–4 ripulia ja oksentelua ei havaittu Inaqovi-valmisteen kliinisessä tutkimuksessa, mutta niitä raportoitiin laskimoon annettavan desitabiinin kliinisissä tutkimuksissa esiintyvyydellä yleinen (2 % ja 1 %).

^s Umpisuolitulehdusta (mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapahtumia) ei havaittu Inaqovi-valmisteen kliinisessä tutkimuksessa, mutta sitä on raportoitu laskimoon annettavan desitabiinin markkinoille tulon jälkeisessä käytössä.

^t Aspartaattiaminotransferaasin nousu (n = 72).

^u Alaniiniaminotransferaasin nousu (n = 73).

^v Alkalisen fosfataasin nousu (n = 71).

^w Bilirubiinin nousu (n = 73).

^x Akuuttia kuumeista neutrofiilista dermatoosia ei havaittu Inaqovi-valmisteen kliinisessä tutkimuksessa, mutta sitä raportoitiin laskimoon annettavan desitabiinin kliinisissä tutkimuksissa (kaikki asteet) esiintyvyydellä melko harvinainen (< 1 %).

^y Ei oleellinen (aste 3–4): haittavaikutusta ei ole raportoitu Inaqovi-valmisteen ja laskimoon annettavan desitabiinin kliinisissä tutkimuksissa eikä markkinoille tulon jälkeisessä käytössä.

^z Sisältää termit vilunväristykset ja kuume.

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Hematologiset haittavaikutukset

Yleisimmin raportoidut hoitoon liittyvät hematologiset haittavaikutukset olivat leukopenia, trombosytopenia, anemia, neutropenia ja kuumeinen neutropenia. Nämä haittavaikutukset ovat myelosuppression ilmentymiä, ja ne saattavat ilmetä pansytopeniana.

Hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin vakavia verenvuotohaittavaikutuksia, kuten maha-suolikanavan verenvuotoa ja aivoverenvuotoa, jotka liittyivät vaikeaan trombosytopeniaan. Myös silmien, ihon ja limakalvojen (suun, peräaukon ja peräsuolen limakalvojen) verenvuotoa saattaa esiintyä.

Hematologisia haittavaikutuksia on hallittava seuraamalla täydellistä verenkuvaa säännöllisesti sekä antamalla tukihoitoja heti, kun ne ovat tarpeen. Tukihoitona neutropeniaan voidaan antaa antibioottiprofylaksia ja/tai kasvutekijöitä (esim. G-CSF) ja tukihoitona anemiaan tai trombosytopeniaan verensiirtoja vakiintuneiden suositusten mukaisesti. Ks. kohdasta Annostus ja antotapa tilanteet, joissa hoitoa on viivästettävä.

Infektioihin liittyvät haittavaikutukset

Hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin vakavia infektioihin liittyviä, mahdollisesti kuolemaan johtavia haittavaikutuksia, kuten septistä sokkia, sepsistä ja keuhkokuumetta sekä muita infektioita (virus-, bakteeri- ja sieni-infektioita).

Ruoansulatuselimistön haittavaikutukset

Hoidon aikana on raportoitu suolitulehdusta, mukaan lukien neutropeenista koliittia. Suolitulehdus saattaa johtaa septisiin komplikaatioihin ja potilaan kuolemaan.

Hengityselimien, rintakehän ja välikarsinan haittavaikutukset

Desitabiinia laskimoon saaneilla potilailla on raportoitu interstitiaalista keuhkosairautta (mukaan lukien keuhkoinfiltraatteja, organisoituvaa keuhkokuumetta ja keuhkofibroosia) ilman infektiiviseen etiologiaan viittaavia löydöksiä.

Erilaistumisoireyhtymä

Desitabiinia laskimoon saaneilla potilailla on raportoitu erilaistumisoireyhtymää (retinoiinihappo-oireyhtymää). Erilaistumisoireyhtymä saattaa johtaa kuolemaan, ja sen oireisiin ja kliinisiin löydöksiin kuuluvat hengitysvaikeudet, keuhkoinfiltraatit, kuume, ihottuma, keuhkoedeema, perifeerinen turvotus, nopea painon nousu, pleuraeffuusio, perikardiumeffuusio, hypotensio ja munuaisten toimintahäiriö. Erilaistumisoireyhtymän yhteydessä saattaa esiintyä samanaikaista leukosytoosia. Myös hiussuonivuoto-oireyhtymä ja hyytymishäiriöt ovat mahdollisia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muut erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Inaqovi-valmistetta kliinisessä tutkimuksessa saaneista 80 potilaasta 39 % oli alle 75-vuotiaita ja 61 % vähintään 75-vuotiaita. Vähintään 75-vuotiaiden ja nuorempien potilaiden välillä ei havaittu eroja yleisessä tehossa ja turvallisuudessa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet ja löydökset

Yliannostus saattaa lisätä myelosuppressiota ja neutropeniaan liittyviä infektioita, kuten keuhkokuume ja sepsis.

Hoito

Tämän lääkevalmisteen yliannostukseen ei ole tunnettua vastalääkettä. Yliannostuksen tapauksessa potilasta on tarkkailtava huolellisesti haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta, ja tarvittaessa on annettava oireenmukaista hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, antimetaboliitit, pyrimidiinianalogit, sytidiinideaminaasin estäjät, ATC-koodi: L01BC58.

Vaikutusmekanismi

Desitabiini on nukleosidien metabolian estäjä, jonka antineoplastisen vaikutuksen uskotaan perustuvan fosforylaatioon ja suoraan DNA:han liittymiseen sekä DNA-metyylitransferaasin estoon, joka saa aikaan DNA:n hypometylaation ja solujen erilaistumisen ja/tai apoptoosin. Desitabiinin aikaansaama neoplastisten solujen hypometylaatio saattaa palauttaa solujen erilaistumisen ja proliferaation hallinnan kannalta välttämättömien geenien normaalin toiminnan. Nopeasti jakautuvissa soluissa desitabiinin sytotoksisuus saattaa myös johtua kovalenttien adduktien muodostumisesta DNA-metyylitransferaasin ja DNA:han liittyneen desitabiinin välille.

Sytidiinideaminaasi on entsyymi, joka vastaa sytidiininukleosidien, mukaan lukien sytidiinianalogi desitabiinin, hajottamisesta. Sytidiinideaminaasin suuri pitoisuus maha-suolikanavassa ja maksassa hajottaa nämä nukleosidit nopeasti ja estää tai rajoittaa niiden oraalista biologista hyötyosuutta. Sedatsuridiini estää sytidiinideaminaasia. Sedatsuridiinin anto suun kautta desitabiinin kanssa lisää systeemistä altistusta desitabiinille estämällä desitabiinin sytidiinideaminaasin välityksellä tapahtuvaa ensikierron metaboliaa maha-suolikanavassa ja maksassa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Inaqovi-valmistetta arvioitiin faasin 3 avoimessa, satunnaistetussa, kahden hoitosyklin ja kahden hoitojärjestyksen vaihtovuorotutkimuksessa (ASTX727-02-EU, NCT03306264). Tutkimukseen otettiin aikuispotilaita, joilla oli WHO:n kriteerien mukainen de novo -tyyppinen tai sekundaarinen AML ja joille tavanomainen induktiokemoterapia ei soveltunut. Yhteensä 89 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko Inaqovi-valmistetta (35 mg desitabiinia ja 100 mg sedatsuridiinia) suun kautta syklissä 1 ja desitabiinia (20 mg/m²) laskimoon syklissä 2 (n = 44) tai samat hoidot vastakkaisessa järjestyksessä (n = 45). Sekä Inaqovi että laskimoon annettava desitabiini annettiin kerran päivässä 28 vuorokauden pituisten syklien päivinä 1–5. Syklistä 3 alkaen kaikille potilaille annettiin Inaqovi-valmistetta suun kautta kerran päivässä kunkin 28 vuorokauden pituisen syklin päivinä 1–5, kunnes tauti eteni, potilas kuoli tai hoito aiheutti toksisuutta, jota ei voitu hyväksyä. Satunnaistetuista potilaista kaksi ei saanut lainkaan tutkimushoitoa ja 15 sai hoitoa ainoastaan syklissä 1 (näistä potilaista 8 sai Inaqovi-valmistetta ja 7 desitabiinia laskimoon).

Hoidon mediaanikesto oli 5 kuukautta (vaihteluväli 0–18 kuukautta).

Lähtötilanteen demografiset ja sairautta koskevat ominaisuudet on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3: Lähtötilanteen demografiset ja sairautta koskevat ominaisuudet (faasi 3)

^a Määriteltiin dokumentoituna ≥ 2 yksikön siirtona ensimmäistä tutkimushoitopäivää edeltäneiden 56 päivän aikana.

AML = akuutti myelooinen leukemia; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HMA = hypometyloiva lääkeaine; MDS = myelodysplastinen oireyhtymä.

Faasin 3 tutkimuksen ensisijainen tulosmittari oli desitabiinin 5 päivän kumulatiivinen AUC-arvo Inaqovi-valmisteen ja laskimoon annettavan desitabiinin välillä. Inaqovi-hoidolla saavutetut AUC_{0-24 h}-arvot vastasivat laskimoon annettavalla desitabiinilla (20 mg/m²) saavutettuja arvoja (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Toissijaisia tehon päätetapahtumia olivat täydellinen vaste sekä niiden potilaiden osuus, joiden riippuvuus verensiirroista vaihtui riippumattomuudeksi verensiirroista. Yhteenveto tehoa koskevista tuloksista on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4: Tehoa koskevat tulokset AML-potilailla tutkimuksessa ASTX727-02-EU AML (faasi 3)

^* Täydellisen vasteen alkamisesta relapsiin tai kuolemaan

^† Kokonaisvaste käsitti potilaat, jotka saavuttivat täydellisen vasteen, täydellisen vasteen ilman täydellistä verisolumäärien palautumista (CRi) tai osittaisen vasteen (paras vaste huomioitiin).

EA = ei arvioitavissa.

Potilaan katsottiin olevan riippumaton verensiirroista, jos hänelle ei tehty punasolujen eikä verihiutaleiden siirtoja hoidon jälkeisten ≥ 56 peräkkäisen päivän aikana. Niistä 41:stä hoitoa saaneesta potilaasta (41/87), jotka olivat riippuvaisia punasolujen ja/tai verihiutaleiden siirroista lähtötilanteessa, 14 (34 %) oli riippumattomia niistä 56 peräkkäisen päivän ajan jossakin vaiheessa lähtötilanteen jälkeen. Niistä 46:stä potilaasta, jotka olivat riippumattomia sekä punasolujen että verihiutaleiden siirroista lähtötilanteessa, 12 (26 %) oli riippumattomia niistä 56 peräkkäisen päivän ajan jossakin vaiheessa lähtötilanteen jälkeen.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Inaqovi-valmisteen käytöstä AML:n hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Desitabiinin ja sedatsuridiinin farmakokineettisiä parametreja tutkittiin suositellun Inaqovi-annoksen jälkeen myelodysplastista oireyhtymää (MDS), kroonista myelomonosyyttistä leukemiaa (CMML) ja AML:ää sairastavilla potilailla.

Suositellun Inaqovi-annoksen annolla viitenä peräkkäisenä päivänä saavutettiin vastaavat AUC-arvot kuin desitabiinin annolla infuusiona laskimoon annoksella 20 mg/m². Inaqovi-valmisteen ja laskimoon annetun desitabiinin välinen viiden päivän yhteenlaskettujen desitabiinin AUC_{0-24 h}-arvojen geometristen keskiarvojen suhde oli 99 % potilailla, joilla oli MDS tai CMML, ja 100 % potilailla, joilla oli AML (90 %:n luottamusväli: 93 %, 106 % [MDS/CMML] ja 91 %, 109 % [AML]).

Vakaassa tilassa (joka saavutettiin toisella annoksella) kiertävän desitabiinin pitoisuus plasmassa oli tyypillisesti 1,8 kertainen ja kiertävän sedatsuridiinin pitoisuus 1,1 kertainen päivän 1 pitoisuuteen nähden.

MDS-populaatiossa (jossa tutkittavien määrä oli suurin; AML-potilaita koskevat tiedot olivat samakaltaisia), desitabiinin vakaan tilan keskimääräinen AUC_{0-24 h}-altistusarvo (variaatiokerroin, % [CV%]) oli 189 (55 %) ng×h/ml ja vakaan tilan C_max-pitoisuus 145 (55 %) ng/ml. Sedatsuridiinin vakaan tilan (päivän 2) keskimääräinen AUC_{0-24 h}-altistusarvo (CV%) oli 3 290 (45 %) ng×h/ml ja vakaan tilan C_max-pitoisuus 349 (49 %) ng/ml.

Imeytyminen

Inaqovi-valmisteen suun kautta annon jälkeisen vakaan tilan huippupitoisuutta edeltävän ajan (t_max) mediaani oli sedatsuridiinilla 3 tuntia (vaihteluväli: 0,5–7,9) ja desitabiinilla 1 tunti (vaihteluväli: 0,3–3). Samanaikainen anto sedatsuridiinin kanssa lisäsi desitabiinin oraalista suhteellista biologista hyötyosuutta siinä määrin, että systeeminen altistus (AUC) vastasi laskimoon annettavalla desitabiinilla saavutettavaa altistusta. Sedatsuridiinin biologinen hyötyosuus oli 20,7 % (vaihteluväli 12,7 % – 25,6 %).

Ruoan vaikutusta arvioivassa vaihtovuorotutkimuksessa, johon osallistui 16 potilasta, lääkevalmisteen anto runsasrasvaisen ja -kalorisen aterian kanssa vähensi kokonaisaltistusta desibatiinille (AUC) noin 40 %:lla sekä pienensi C_max-pitoisuutta 54 %:lla. Sedatsuridiinin huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluva aika (t_max) pidentyi hieman, mutta ateria ei muuttanut systeemistä altistusta merkittävästi.

Jakautuminen

Desitabiini

Desitabiini sitoutuu noin 5-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin in vitro. Vakaan tilan näennäisen jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo (CV%) on 417 litraa (54 %).

Sedatsuridiini

Sedatsuridiini sitoutuu noin 35-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin in vitro. Näennäisen jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo (CV%) on 296 litraa (51 %).

Biotransformaatio

Desitabiini

Desitabiini metaboloituu pääasiassa deaminoitumalla sytidiinideaminaasien välityksellä sekä hajoamalla fysiokemiallisesti fysiologisissa olosuhteissa.

Sedatsuridiini

Sedatsuridiinin pääasiallinen metaboliareitti on fysiokemiallinen muuntuminen epimeeriksi maha-suolikanavassa ennen imeytymistä.

Eliminaatio

Desitabiini

Suun kautta annetun Inaqovi-kerta-annoksen jälkeinen desitabiinin keskimääräinen (CV%) terminaalisen eliminaation puoliintumisaika (t_1/2) oli 1,2 tuntia (23 %). Näennäinen vakaan tilan oraalinen puhdistuma (CL/F) oli 197 l/h. Desitabiinin pääasiallinen eliminaatioreitti on metaboloituminen ja hajoaminen. Metaboliitit ja hajoamistuotteet erittyvät pääasiassa munuaisten kautta.

Sedatsuridiini

Suun kautta annetun Inaqovi-kerta-annoksen jälkeinen sedatsuridiinin keskimääräinen (CV%) puoliintumisaika oli 6,3 tuntia (18 %). Keskimääräinen (CV%) näennäinen vakaan tilan oraalinen puhdistuma (CL/F) oli 25,6 l/h (159 %).

Sedatsuridiinin kaksi pääasiallista eliminaatioreittiä ovat erittyminen munuaisten kautta kanta-aineena sekä epimeeriksi muuntuminen (ja sen jälkeinen epimeerin munuaisten kautta erittyminen). Suun kautta annetusta radiomerkitystä sedatsuridiinin 100 mg:n kerta-annoksesta 46 % erittyi virtsaan (17,1 % muuttumattomana) ja 51 % ulosteeseen.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Desitabiinin huippupitoisuuden (C_max) ja AUC-arvon havaittiin suurenevan suurin piirtein suhteessa annokseen annosalueella 20–40 mg, kun annokset annettiin yhdessä 100 mg:n sedatsuridiiniannoksen kanssa.

Sedatsuridiinialtistus arvioidulla annosalueella 40–100 mg kerran päivässä lisääntyi suhteessa annokseen.

Erityisryhmät

Iällä, sukupuolella, painolla ja kehon pinta-alalla ei ollut kliinisesti oleellista vaikutusta desitabiinin ja sedatsuridiinin farmakokineettisiin parametreihin Inaqovi-valmisteen annon jälkeen.

Munuaisten vajaatoiminta

Desitabiinin ja sedatsuridiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu muodollisesti munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Kliinisiin tutkimuksiin otettiin potilaita, joiden munuaistoiminta oli normaalia (n = 65), sekä potilaita, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (n = 129) tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (n = 103). Munuaisten vajaatoiminta lisää sedatsuridiinialtistusta (koska kanta-aineen munuaisten kautta erittyminen on keskeinen eliminaatioreitti) ja mahdollisesti myös desitabiinille (koska sedatsuridiinialtistuksen lisääntymisellä on desitabiinin metaboloitumista vähentävä vaikutus). Desitabiini eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla, eikä kanta-ainetta erity munuaisten kautta. Tutkimuksiin otettiin vain kolme potilasta, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta, eikä yhtäkään potilasta, jolla oli loppuvaiheen munuaissairaus. Ks. myös kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Maksan vajaatoiminta

Desitabiinin ja sedatsuridiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu muodollisesti maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Kliinisiin tutkimuksiin otettiin hyvin vähän potilaita, joiden maksan toiminta oli heikentynyt. Maksan vajaatoiminnalla ei odoteta olevan merkittävää vaikutusta desitabiini- tai sedatsuridiinialtistukseen, koska sedatsuridiini ei metaboloidu maksassa ja koska desitabiinia metaboloivaa sytidiinideaminaasia esiintyy useissa kudoksissa.

Karsinogeenisuus, mutageenisuus ja hedelmällisyyden heikentyminen

Desitabiinilla, sedatsuridiinilla tai niiden yhdistelmällä ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Desitabiini oli mutageeninen in vitro- ja in vivo -tutkimuksissa. Desitabiini lisäsi mutaatioiden esiintyvyyttä hiiren L5178Y-lymfoomasolulinjassa ja aiheutti mutaatioita Escherichia coli lac-I -siirtogeenissä desitabiinia saaneiden hiirten paksusuolen DNA:ssa. Desitabiini aiheutti myös kromosomien uudelleenjärjestymistä banaanikärpästen toukissa.

Sedatsuridiini oli mutageeninen bakteereilla tehdyssä käänteismutaatiotestissä (Ames-testissä) sekä genotoksinen ihmisen lymfosyyteillä tehdyssä kromosomipoikkeavuustutkimuksessa in vitro. Sedatsuridiinin genotoksisuusarvioinnin tulos oli negatiivinen kolmessa in vivo -tutkimuksessa: hiiren mikrotumatestissä, komeettatestissä ja Pig-A-testissä.

Hedelmällisyyttä ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa eläinkokeissa havaittiin lisääntymiseen ja hedelmällisyyteen kohdistuvia haittavaikutuksia.

Uroshiirillä, joille annettiin desitabiinia injektioina vatsaonteloon annoksilla 0,15; 0,3 tai 0,45 mg/m² (noin 0,3–1 % suositellusta kliinisestä annoksesta) 3 kertaa viikossa 7 viikon ajan, havaittiin kivesten painon alentumista, histologisia poikkeavuuksia ja huomattavaa siittiöiden määrän laskua annoksilla ≥ 0,3 mg/m². Naarailla, jotka parittelivat desitabiinia ≥ 0,3 mg/m² annoksilla saaneiden urosten kanssa, havaittiin tiinehtyvyyden laskua ja ennen implantaatiota kuolleiden alkioiden määrän huomattavaa nousua.

Desitabiinia annettiin urosrotille suun kautta annoksella 0,75; 2,5 tai 7,5 mg/kg/vrk viisi antopäivää ja 23 taukopäivää käsittävinä sykleinä yhteensä 90 päivän ajan. Annoksilla ≥ 0,75 mg/kg (noin ≥ 3-kertainen potilaiden altistus suositellulla kliinisellä annoksella AUC-arvon perusteella) havaittiin kivesten ja lisäkivesten painon alentumista, histologisia poikkeavuuksia ja siittiöiden määrän laskua.

Sedatsuridiinia annettiin uros- ja naarashiirille suun kautta annoksella 100, 300 tai 1 000 mg/kg/vrk seitsemän antopäivää ja 21 taukopäivää käsittävinä sykleinä yhteensä 91 päivän ajan. Annoksilla 1 000 mg/kg (noin ≥ 108-kertainen potilaiden altistus suositellulla kliinisellä annoksella) havaittiin kivesten, lisäkivesten ja munasarjojen histologisia poikkeavuuksia ja siittiöiden määrän laskua. Näiden löydösten korjaantumisesta havaittiin näyttöä 3 viikon hoitotauon jälkeen.

Teratogeeniset vaikutukset

Kirjallisuudessa esiintyneen näytön perusteella desitabiini voi olla karsinogeeninen. Saatavilla olevat tiedot in vitro ja in vivo -tutkimuksista osoittavat desitabiinin voivan olla genotoksinen. Kirjallisuudesta peräisin olevat tiedot osoittavat myös, että desitabiinilla on haitallinen vaikutus kaikkiin lisääntymiskierron osa-alueisiin, mukaan lukien hedelmällisyyteen, alkion ja sikiön kehitykseen ja postnataaliseen kehitykseen. Rotilla ja kaneilla tehtyjen useita syklejä käsittävien toistuvan altistuksen toksisuutta arvioivien tutkimusten perusteella ensisijainen toksisuusmekanismi oli myelosuppressio, mukaan lukien luuytimeen kohdistuvat vaikutukset, joka korjaantui hoidon lopettamisen jälkeen. Lisäksi havaittiin maha-suolikanavan toksisuutta sekä uroksilla kivesten surkastumista, joka ei korjaantunut tutkimussuunnitelman mukaisten palautumisjaksojen aikana.

Desitabiinin yleinen toksisuusprofiili oli samankaltainen vastasyntyneillä ja nuorilla rotilla kuin vanhemmilla rotilla. Vastasyntyneille ja nuorille rotille annetut myelosuppressiota aiheuttavat annokset eivät vaikuttaneet neurobehavioraaliseen kehitykseen tai lisääntymiskykyyn.

Tabletin ydin

Laktoosimonohydraatti

Hypromelloosi (E464)

Kroskarmelloosinatrium (E466)

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Magnesiumstearaatti (E572)

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi (E1203)

Titaanidioksidi (E171)

Polyeteeniglykoli (E1521)

Talkki (E553b)

Punainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

5 kalvopäällysteistä tablettia PVC/alumiiniläpipainopakkauksissa, joissa on laminoitua kuivatusainetta (3-kerroksinen kylmämuovattava alumiini-muovi).

Valmisteen kuvaus:

Punainen, soikea, kaksoiskupera, halkaisijaltaan 14 mm:n tabletti, jonka toinen puoli on merkitsemätön ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä ”H35”.

Inaqovi kalvopäällysteisten tablettien turvallinen käsitteleminen

Inaqovi kalvopäällysteisten tablettien käsittelyssä on noudatettava voimassa olevia paikallisia suosituksia ja/tai määräyksiä, jotka koskevat sytotoksisten lääkevalmisteiden käsittelyä.

Inaqovi kalvopäällysteisten tablettien käsitteleminen on riskitöntä edellyttäen, että tabletin ulompi päällyste on ehjä.

Inaqovi kalvopäällysteisiä tabletteja ei saa murskata eikä halkaista.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste on hävitettävä sytotoksisten lääkevalmisteiden hävittämistä koskevien paikallisten vaatimusten mukaisesti.

L01BC

15.09.2023