Vertaa PF-selostetta

TIBELIA tabletti 2,5 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi tabletti sisältää 2,5 mg tibolonia.
Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 43,2 mg laktoosimonohydraattia

Täydellinen apuaineluettelo: ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

  • Estrogeenin puutteen aiheuttamien oireiden hoito vaihdevuodet ohittaneilla naisilla yli vuoden kuluttua menopaussista.
  • Osteoporoosin ehkäiseminen vaihdevuodet ohittaneilla naisilla, joilla on korkea luunmurtumien riski ja jotka eivät siedä muita osteoporoosin ehkäisyyn hyväksyttyjä lääkevalmisteita tai joille niiden käyttö on vasta-aiheista. (Ks. myös kohta Farmakodynamiikka).

Tibelia-hoidon aloittamista koskevan päätöksen täytyy perustua potilaan yksilöllisten kokonaisriskien arviointiin, ja erityisesti yli 60-vuotiailla naisilla täytyy ottaa huomioon aivohalvauksen riski (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Annostus ja antotapa

Annostus
Annos on yksi tabletti päivässä. Tabletit otetaan veden tai muun juoman kera mieluiten samaan aikaan joka päivä.

Postmenopausaalisten oireiden hoidon aloituksessa ja jatkohoidossa tulee käyttää mahdollisimman pientä vaikuttavaa annosta mahdollisimman lyhyen aikaa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tibelia-hoidon aikana ei tule käyttää lisäksi erillistä progestiinihoitoa.

Tibelia-hoidon aloittaminen
Luonnollisen menopaussin jälkeen Tibelia-hoito tulee aloittaa aikaisintaan silloin, kun viimeisistä luonnollisista kuukautisista on kulunut 12 kuukautta. Kirurgisen menopaussin jälkeen Tibelia-hoito voidaan aloittaa heti. Naisilla, jotka saavat GnRH-analogeja esimerkiksi endometrioosin hoitoon, Tibelia-hoito voidaan aloittaa heti.

Mikä tahansa hormonikorvaushoidon aikana tai muuten ilmenevä epäsäännöllinen tai odottamaton verenvuoto emättimestä täytyy tutkia pahanlaatuisuuden poissulkemiseksi ennen Tibelia-hoidon aloittamista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Vaihtaminen pois jaksoittaisesta tai jatkuvasta yhdistelmähoidosta
Vaihdettaessa pois jaksoittaisesta hormonikorvaushoidosta Tibelia-hoito tulee aloittaa edellisen hoito-ohjelman päättymistä seuraavana päivänä. Vaihdettaessa pois jatkuvasta yhdistelmähoidosta hoito voidaan aloittaa koska tahansa.

Unohtunut annos
Unohtunut annos tulee ottaa heti muistettaessa, jos annoksen unohtamisesta on kulunut alle 12 tuntia. Jos annoksen unohtamisesta on kulunut yli 12 tuntia, unohtunut annos jätetään ottamatta ja seuraava annos otetaan tavalliseen aikaan. Annoksen unohtaminen voi lisätä läpäisy- tai tiputteluvuodon todennäköisyyttä.

Pediatriset potilaat
Ei ole asianmukaista käyttää Tibelia:a pediatristen potilaiden hoitoon.

Iäkkäät potilaat
Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille. Käytöstä yli 65-vuotiaiden naisten hoidossa on vain vähän kokemuksia.

Antotapa
Suun kautta.

Vasta-aiheet

  • Raskaus ja imetys
  • Todettu, aiempi tai epäilty rintasyöpä – Tibelia lisäsi rintasyövän uusiutumisen riskiä lumekontrolloidussa tutkimuksessa
  • Todetut tai epäillyt estrogeenista riippuvaiset pahanlaatuiset kasvaimet (esim. endometriumin syöpä)
  • Diagnosoimaton verenvuoto emättimestä
  • Hoitamaton endometriumin hyperplasia
  • Aiempi tai tiedossa oleva laskimon tromboembolia (syvä laskimotukos, keuhkoembolia)
  • Todetut trombofiiliset häiriöt (esim. proteiini C:n, proteiini S:n tai antitrombiinin puutos, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
  • Aiempi valtimon tromboembolinen sairaus (esim. angina pectoris, sydäninfarkti, aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA))
  • Akuutti tai aiempi maksasairaus, jonka jälkeen maksa-arvot eivät ole palautuneet normaaleiksi
  • Porfyria
  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tibelia:n ottaminen postmenopausaalisten oireiden hoitoon tulee aloittaa vain, jos oireet heikentävät elämänlaatua. Kaikissa tapauksissa hoidon riskit ja hyödyt tulee arvioida huolellisesti vähintään kerran vuodessa, ja Tibelia-hoitoa tulee jatkaa vain niin kauan kuin sen hyödyt ylittävät riskit.

Aivohalvauksen ja rintasyövän sekä naisilla, joilla on kohtu tallella, myös endometriumin syövän (ks. tiedot alla ja kohta Haittavaikutukset) riskit tulee arvioida huolellisesti ottaen huomioon yksilölliset riskitekijät sekä kyseisten syöpien ja aivohalvauksen esiintymistiheys ja ominaisuudet suhteessa hoitovasteeseen, sairastavuuteen ja kuolleisuuteen.

Riskeistä, joita liittyy hormonikorvaushoidon tai tibolonin käyttöön ennenaikaisen menopaussin hoidossa, on vain vähän näyttöä. Hyöty-riskisuhde voi kuitenkin olla suotuisampi nuoremmilla naisilla, joilla on pienempi absoluuttinen riski vanhempiin naisin verrattuna.

Lääkärintarkastus ja seuranta
Ennen hormonikorvaushoidon tai tibolonihoidon aloittamista tai jatkamista tauon jälkeen on tehtävä kattava henkilökohtainen ja sukuanamneesi. Anamneesien, vasta-aiheiden ja käyttöön liittyvien varoitusten perusteella tulee tehdä lääkärintarkastus, johon sisältyy myös gynekologinen ja rintojen tutkimus.

Hoidon aikana suositellaan säännöllistä seurantaa, jonka tiheys ja luonne määräytyvät yksilöllisesti. Potilaille tulee neuvoa, millaisista muutoksista rinnoissa heidän täytyy ilmoittaa lääkärille tai hoitajalle (ks. ”Rintasyöpä” alla). Tutkimukset sekä mammografia ja muu tarvittava kuvantaminen tulee suorittaa voimassa olevien seulontakäytäntöjen mukaisesti yksilön kliinisiin tarpeisiin sovitettuina.

Seurantaa edellyttävät tilat
Potilas tarvitsee tarkkaa seurantaa, jos hänellä esiintyy tai on aiemmin esiintynyt joitakin seuraavista tiloista tai tilat ovat pahentuneet raskauden tai aiemman hormonikorvaushoidon aikana. On otettava huomioon, että Tibelia-hoidon aikana erityisesti seuraavat tilat voivat uusiutua tai pahentua:

  • kohdun sileälihaskasvaimet (leiomyooma) tai endometrioosi
  • tromboembolisten häiriöiden riskitekijät (ks. tiedot alla)
  • estrogeeniriippuvaisten kasvainten riskitekijät, kuten rintasyövän ensimmäisen asteen periytyvyys
  • kohonnut verenpaine
  • maksasairaudet (kuten maksa-adenooma)
  • diabetes, jossa esiintyy tai ei esiinny verisuonioireita
  • sappikivitauti
  • migreeni tai (vaikea) päänsärky
  • Systeeminen lupus erythematosus (SLE)
  • Aiempi endometriumin hyperplasia (ks. tiedot alla)
  • epilepsia
  • astma
  • otoskleroosi

Syyt lopettaa hoito välittömästi:
Hoito täytyy lopettaa, jos sille havaitaan vasta-aiheita, sekä seuraavissa tilanteissa:

  • keltaisuus (ikterus) tai maksan toiminnan heikkeneminen
  • merkittävä verenpaineen kohoaminen
  • migreenityyppisen päänsäryn ilmaantuminen
  • raskaus.

Endometriumin hyperplasia ja karsinooma
Satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista saatu tieto on ristiriitaista, mutta havaintotutkimuksissa on johdonmukaisesti havaittu kohonnut endometriumin syövän riski Tibelia:a normaalin kliinisen tavan mukaan käyttävillä naisilla (ks. myös kohta Haittavaikutukset). Näissä tutkimuksissa riski kasvoi käyttöajan pidentyessä. Tiboloni lisää endometriumin paksuutta mitattuna transvaginaalisella ultraäänitutkimuksella.

Läpäisy- ja tiputteluvuotoa voi esiintyä ensimmäisten hoitokuukausien aikana (ks. kohta Farmakodynamiikka). Potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan, jos läpäisy- tai tiputteluvuoto jatkuu 6 kuukauden hoidon jälkeen, jos se alkaa tämän ajan jälkeen tai jos se jatkuu hoidon loputtua. Potilas tulee lähettää gynekologiseen tutkimukseen, johon todennäköisesti sisällytetään endometriumin biopsia pahanlaatuisen muutoksen poissulkemiseksi.

Rintasyöpä
Tiboloniin liittyvästä rintasyövän riskistä ei ole vakuuttavaa näyttöä. Million Women Study (MWS) -tutkimuksessa havaittiin 2,5 mg:n annokseen liittyvä rintasyövän riskin merkittävä lisääntyminen. Riski ilmaantui muutaman vuoden käytössä, lisääntyi käyttöajan pidentyessä ja palasi lähtötasolle muutaman (korkeintaan viiden) vuoden kuluessa hoidon lopettamisesta (ks. kohta Haittavaikutukset). Tuloksia ei pystytty vahvistamaan Ison-Britannian General Practice Research Database (GPRD) -tietokantaan perustuvassa tutkimuksessa.

Hormonikorvaushoito, ja erityisesti estrogeeni-progestiinihoito, lisää rintojen mammografista tiheyttä, mikä voi vaikeuttaa rintasyövän tunnistamista mammografiassa.

Munasarjasyöpä
Munasarjasyöpä on paljon rintasyöpää harvinaisempi.

Suuresta meta-analyysista on saatu epidemiologista näyttöä siitä, että pelkkää estrogeenihoitoa tai estrogeeni-progestiinihoitoa saavilla naisilla on hieman kohonnut riski, joka ilmaantuu 5 vuoden hormonikorvaushoidon aikana ja pienenee ajan myötä hoidon lopettamisen jälkeen.

Jotkin muut tutkimukset, kuten Women’s Health Initiative (WHI), viittaavat siihen, että yhdistelmähoitoon liittyy samanlainen tai hieman pienempi riski (ks. kohta Haittavaikutukset).

Million Women Study -tutkimus osoitti, että tibolonin käyttöön liittyvä suhteellinen riski saada munasarjasyöpä oli vastaava kuin muihin hormonikorvaushoitoihin liittyvä riski.

Laskimon tromboembolia
Estrogeeni- tai estrogeeni-progestiinihoitoon liittyy 1,3–3-kertainen laskimon tromboembolian eli syvän laskimotukoksen tai keuhkoembolian riski. Tilan ilmaantuminen hormonikorvaushoidon ensimmäisenä vuotena on todennäköisempää kuin myöhempinä vuosina (ks. kohta Haittavaikutukset). Ison-Britannian tietokantaan perustuvassa epidemiologisessa tutkimuksessa tibolonin käyttöön liittyi pienempi laskimon tromboembolian riski kuin perinteisiin hormonikorvaushoitoihin, mutta tibolonin aktiivisia käyttäjiä oli vain vähän, eikä pientä riskin lisääntymistä tibolonia käyttämättömiin naisiin verrattuna voi sulkea pois.

Potilailla, joilla on todettu tromboembolinen häiriö, on korkeampi riski saada laskimon tromboembolia, ja hormonikorvaushoidon tai tibolonin käyttö voi kasvattaa tätä riskiä. Siksi hormonikorvaushoito on tällaisilla potilailla vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Laskimon tromboembolian yleisesti tunnustettuja riskitekijöitä ovat muun muassa estrogeenien käyttö, korkea ikä, suuri leikkaus, pitkittynyt liikkumattomuus, lihavuus (painoindeksi > 30 kg/m2), raskaus ja lapsivuodeaika, systeeminen lupus erythematosus (SLE) ja syöpä. Suonikohjujen mahdollisesta vaikutuksesta laskimon tromboemboliaan ei ole yksimielisyyttä. Kuten kaikilla postoperatiivisilla potilailla, leikkauksen jälkeen täytyy harkita profylaksia laskimon tromboembolian estämiseksi leikkauksen jälkeen. Jos potilaan odotetaan olevan pitkään liikkumatta elektiivisen leikkauksen jälkeen, hormonikorvaushoidon tai tibolonihoidon tilapäinen lopettaminen 4–6 viikkoa ennen leikkausta on suositeltavaa, jos se on mahdollista. Hoitoa voidaan jatkaa vasta, kun potilas on täysin liikuntakykyinen.

Naisille, joilla ei ole ollut laskimon tromboemboliaa mutta joiden ensimmäisen asteen sukulaisella on ollut tromboosi nuorena, voidaan tarjota seulontaa, kun seulonnan rajoituksista on ensin keskusteltu tarkasti (vain osa trombofiilisista häiriöistä havaitaan seulonnassa). Hormonikorvaushoito tai tibolonin käyttö on vasta-aiheista, jos potilaalla havaitaan trombofiilinen häiriö ja potilaan lähisukulaisella on ollut tromboosi tai jos havaittu häiriö on vaikea (esim. antitrombiinin, proteiini S:n tai proteiini C:n puutos tai useita samanaikaisia puutoksia).

Hormonikorvaushoitoon liittyvä hyöty-riskisuhde täytyy arvioida huolellisesti antikoagulanttihoitoa saavilla naisilla.

Hoito täytyy keskeyttää, jos sen aloittamisen jälkeen kehittyy laskimon tromboembolia. Potilasta tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin heti havaitessaan tromboemboliaan viittaavia oireita (kuten säären kivuliasta turvotusta, äkillistä rintakipua tai hengenahdistusta).

Sepelvaltimotauti
Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten perusteella ei ole näyttöä suojasta sydäninfarktia vastaan sepelvaltimotautia sairastavilla tai sairastamattomilla naisilla, jotka saivat estrogeeni-progestiinihoitoa tai pelkkää estrogeenihoitoa. GPRD-tietokantaan perustuvassa epidemiologisessa tutkimuksessa ei havaittu näyttöä suojauksesta sydäninfarktia vastaan vaihdevuodet ohittaneilla naisilla, jotka saivat tibolonia.

Aivoinfarkti
Tiboloni lisää aivoinfarktin riskiä ensimmäisestä hoitovuodesta lähtien (ks. kohta Haittavaikutukset). Aivoinfarktin perusriski on vahvasti ikäriippuvainen, ja siksi tibolonin vaikutus kasvaa iän myötä.

Muut tilat
Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Tibelia:a ei ole tarkoitettu ehkäisyvalmisteeksi.

Tibelia-hoito aiheuttaa selvän annosriippuvaisen HDL-kolesterolipitoisuuden laskun (kahden vuoden jälkeen –16,7 %:sta annoksen ollessa 1,25 mg –21,8 %:iin annoksen ollessa 2,5 mg). Myös triglyseridien ja lipoproteiini (a):n kokonaispitoisuudet laskivat. Kolesterolin kokonaispitoisuuden ja VLDL-kolesterolipitoisuuden lasku ei ollut annosriippuvaista. LDL-kolesterolipitoisuudet pysyivät muuttumattomina. Löydösten kliinistä merkitystä ei vielä tunneta.

Estrogeenit voivat aiheuttaa nesteen kertymistä, joten potilaat, joilla on sydämen tai munuaisten vajaatoimintaa, tarvitsevat tarkkaa seurantaa.

Naisilla, joilla on hypertriglyseridemia, on ilmoitettu harvinaisesta estrogeenikorvaushoitoon liittyvästä plasman triglyseridipitoisuuden voimakkaasta noususta, joka on johtanut haimatulehdukseen, joten he tarvitsevat tarkkaa seurantaa estrogeenikorvaushoidon tai muun hormonikorvaushoidon aikana.

Tibelia-hoito alentaa tyroksiinia sitovaa globuliinia (TBG) ja T4-kokonaispitoisuutta erittäin vähän. T3-kokonaispitoisuudet pysyvät muuttumattomina. Tibelia laskee sukupuolihormoneja sitovaa globuliinia (SHBG), kun taas kortisolia sitovan globuliinin (CBG) ja veressä kiertävän kortisolin määrä ei muutu.

Hormonikorvaushoito ei paranna kognitiivisia toimintoja. Mahdollisen dementian riskin lisääntymisestä naisilla, joilla aloitetaan pelkkä estrogeenihoito tai yhdistelmähoito yli 65-vuotiaana, on jonkin verran näyttöä.

Yhteisvaikutukset

Koska Tibelia voi lisätä veren fibrinolyyttistä aktiivisuutta, se voi voimistaa antikoagulanttien vaikutusta. Tämä vaikutus on osoitettu varfariinin käytön yhteydessä. Jos potilasta hoidetaan samanaikaisesti Tibelia:lla ja antikoagulanteilla, häntä tulee seurata tarkasti erityisesti aloitettaessa tai lopetettaessa Tibelia-hoitoa. Varfariinin annostusta täytyy tarvittaessa muuttaa.

Tibolonin farmakokineettisistä yhteisvaikutuksista on vain vähän tietoa. In vivo -tutkimuksessa havaittiin, että tibolonihoidolla on kohtalainen vaikutus samanaikaisesti käytetyn sytokromi P450 3A4 -substraatin midatsolaamin farmakokinetiikkaan. Tämän perusteella yhteisvaikutukset muiden CYP3A4-substraattien kanssa ovat mahdollisia.

CYP3A4-entsyymejä indusoivat aineet, kuten barbituraatit, karbamatsepiini, hydantoiinit ja rifampisiini, voivat lisätä tibolonin metaboliaa vaikuttaen sen tehoon.

Mäkikuismaa (hypericum perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet voivat nopeuttaa estrogeenien ja progestiinien metaboliaa CYP3A4-entsyymin kautta. Kliinisesti estrogeenien ja progestiinien nopeampi metabolia voi johtaa heikompaan tehoon ja vuotoprofiilin muutoksiin.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Tibelia on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos raskaus alkaa Tibelia-hoidon aikana, hoito täytyy lopettaa välittömästi. Tibelia:n käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Imetys
Tibelia on vasta-aiheinen imetyksen aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys
Eläinkokeissa Tibelia:lla on havaittu hormonivaikutuksista johtuva hedelmällisyyttä heikentävä vaikutus.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tibelia:n ei tiedetä vaikuttavan tarkkaavaisuuteen ja keskittymiskykyyn.

Haittavaikutukset

Tässä kohdassa kuvataan haittavaikutukset, jotka todettiin 21 lumekontrolloidussa tutkimuksessa (mukaan luettuna LIFT-tutkimus), joissa 4 079 naista sai Tibelia-hoitoannoksen (1,25 tai 2,5 mg) ja 3 476 naista sai lumelääkettä. Hoidon kesto eri tutkimuksissa vaihteli 2 kuukaudesta 4,5 vuoteen. Taulukossa 1 on kuvattu haittavaikutukset, joita esiintyi tilastollisesti merkittävästi useammin Tibelia:n käytön aikana kuin lumelääkkeen käytön aikana.

Table 1 Tibelia:n haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Yleinen

(≥1/100 – <1/10)

Melko harvinainen

(≥1/1 000 – <1/100)

Harvinainen

(≥1/10 000 – <1/1 000)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Turvotus**

 

Ruoansulatuselimistö

Alavatsakipu

Vatsavaivat**

 

Iho ja ihonalainen kudos

Epänormaali karvankasvu

Akne

Kutina**

Sukupuolielimet ja rinnat

Valkovuoto

Kohdun limakalvon liikakasvu

Postmenopausaalinen verenvuoto

Rintojen arkuus

Sukupuolielinten kutina

Emättimen hiivatulehdus

Verenvuoto emättimestä

Lantionalueen kipu

Kohdunkaulan dysplasia

Erite sukupuolielimistä

Vulvovaginiitti

Rintojen epämukavuus

Sieni-infektio

Emättimen sienitulehdus

Nännikipu

 

Tutkimukset

Painonnousu

Epätavallinen tulos kohdunkaulan syöpäseulonnassa*

  

* Valtaosa koostui hyvänlaatuisista muutoksista. Kohdunkaulan patologiset muutokset (kohdunkaulan karsinooma) eivät lisääntyneet Tibelia:n käytön aikana lumelääkkeeseen verrattuna.
** Nämä haittavaikutukset havaittiin markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa. Esiintyvyys on arvioitu oleellisten kliinisten tutkimusten perusteella.

Markkinoille tulon jälkeen on havaittu myös muita haittavaikutuksia, kuten huimausta, ihottumaa, seborrooista ihottumaa, päänsärkyä, migreeniä, näköhäiriöitä (kuten näön sumenemista), masennusta, tuki- ja liikuntaelimiin kohdistuvia vaikutuksia, kuten nivel- ja lihaskipuja, sekä maksa-arvojen muutoksia.

Rintasyöpä
Rintasyövän riskin on ilmoitettu jopa kaksinkertaistuneen naisilla, jotka ovat käyttäneet estrogeeni-progestiinihoitoa yli 5 vuoden ajan.
Kohonnut riski on huomattavasti pienempi pelkkää estrogeenihoitoa tai tibolonihoitoa saavilla naisilla kuin estrogeeni-progestiinihoitoa saavilla naisilla.
Riskin suuruus riippuu käytön kestosta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Seuraavassa taulukossa on esitelty laajimman epidemiologisen tutkimuksen (Million Women Study) tulokset.

Taulukko 2 Million Women study – Rintasyövän arvioitu lisäriski 5 vuoden käytön jälkeen

Ikäryhmä

(vuosia)

Lisätapauksia tuhatta hormonikorvaushoitoa käyttämätöntä naista kohti 5 vuoden ajalla (*2)

Riskisuhde (95 % CI) (*3)

Lisätapauksia tuhatta hormonikorvaushoitoa käyttävää naista kohti 5 vuoden ajalla (95 % CI)

Pelkkä estrogeenihoito

50–65

9–12

1,2

1–2 (0–3)

Estrogeeni-progestiinihoito

50–65

9–12

1,7

6 (5–7)

Tiboloni

50–65

9–12

1,3

3 (0–6)

*2: Perustuu perusilmaantuvuuteen kehittyneissä maissa.

*3: Kokonaisriskisuhde. Riskisuhde ei ole vakio, vaan se kasvaa käyttöajan pidentyessä.

Endometriumin syövän riski
Vaihdevuodet ohittaneet naiset, joilla on kohtu tallella
Endometriumin syöpää esiintyy noin 5:llä hormonikorvaushoitoa tai tibolonia käyttämättömästä 1 000 naisesta, joilla on kohtu tallella.

Satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistuneita naisia ei ollut seulottu endometriumin poikkeavuuksien suhteen lähtötilanteessa, mikä näin ollen vastaa kliinistä käytäntöä, havaittiin korkein endometriumin syövän riski (LIFT-tutkimus, mediaani-ikä 68 vuotta). Tutkimuksessa 2,9 vuoden jälkeen lumeryhmässä (n = 1 773) ei todettu yhtään endometriumin syöpätapausta, kun taas Tibelia-ryhmässä todettiin 4 endometriumin syöpätapausta (n = 1 746). Tämä vastaa 0,8:aa lisääntynyttä endometriumin syöpätapausta 1 000 naista kohti, jotka käyttivät Tibelia:a vuoden ajan tässä tutkimuksessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munasarjasyöpä
Pelkän estrogeenihoidon tai estrogeeni-progestiinihoidon käyttöön liittyy hieman kohonnut munasarjasyövän riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

52 epidemiologista tutkimusta kattavassa meta-analyysissa todettiin kohonnut munasarjasyövän riski hormonikorvaushoitoa käyttävillä naisilla verrattuna naisiin, jotka eivät olleet koskaan käyttäneet hormonikorvaushoitoa (RR 1,43; 95 % CI 1,31–1,56). 50–54-vuotiailla naisilla, jotka käyttävät hormonikorvaushoitoa 5 vuoden ajan, tämä tarkoittaa noin 1 lisätapausta 2 000 naista kohti. Kun tarkastellaan 50–54-vuotiaita naisia, jotka eivät käytä hormonikorvaushoitoa, munasarjasyöpä todetaan noin 2 naisella kahdesta tuhannesta 5 vuoden kuluessa.

Million Women Study -tutkimuksessa tibolonin käyttö 5 vuoden ajan aiheutti 1 lisätapauksen 2 500 naista kohti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Laskimon tromboembolian riski
Hormonikorvaushoitoon liittyy 1,3–3-kertainen laskimon tromboembolian eli syvän laskimotukoksen tai keuhkoembolian suhteellinen riski. Tilan ilmaantuminen hormonikorvaushoidon ensimmäisenä vuotena on todennäköisempää kuin myöhempinä vuosina (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Seuraavassa taulukossa on esitelty WHI-tutkimusten tulokset.

Taulukko 3 WHI-tutkimukset – Laskimon tromboembolian lisäriski 5 vuoden käytön aikana

Ikäryhmä (vuosia)

Ilmaantuvuus per 1 000
lumeryhmään kuuluvaa naista 5 vuoden aikana

Riskisuhde (95 % CI)

Lisätapauksia per 1 000
hormonikorvaushoitoa käyttävää naista

Pelkkä estrogeenihoito suun kautta (*4)

50–59

7

1,2 (0,6–2,4)

1 (–3–10)

Estrogeeni-progestiinihoito suun kautta

50–59

4

2,3 (1,2–4,3)

5 (1–13)

*4: Tutkimus naisilla, joilta oli poistettu kohtu.

Sepelvaltimotaudin riski

  • Estrogeeni-progestiinihoitoa käyttävillä yli 60-vuotiailla naisilla on hieman kohonnut sepelvaltimotaudin riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ei ole näyttöä siitä, että tibolonin käyttöön liittyvä sydäninfarktin riski eroaisi muihin hormonikorvaushoitoihin liittyvästä riskistä.

Aivoinfarktin riski

  • Aivoinfarktin suhteellinen riski ei riipu iästä tai valmisteen käytön kestosta, mutta k oska aivoinfarktin perusriski on vahvasti iästä riippuvainen, aivoinfarktin kokonaisriski hormonikorvaushoitoa tai tibolonia käyttävillä naisilla kasvaa iän myötä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Hormonikorvaushoidon (pelkkä estrogeeni tai estrogeeni + progestiini) käyttöön liittyy enintään 1,5 kertaisesti lisääntynyt suhteellinen iskeemisen aivohalvauksen riski. Riski hemorrhagiseen aivohalvaukseen ei ole lisääntynyt hormonikorvaushoidon aikana .
  • 2,9 vuotta kestäneessä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa aivoinfarktin riskin arvioitiin olevan 2,2-kertainen naisilla (mediaani-ikä 68 vuotta), jotka käyttivät 1,25 mg Tibeliaa (28/2249) verrattuna lumeryhmään (13/2257). Valtaosa (80 %) aivoinfarkteista oli iskeemisiä.
  • Aivoinfarktin perusriski on vahvasti iästä riippuvainen. Siten perusilmaantuvuuden on arvioitu olevan 5 vuoden ajalla 3 tapausta 1 000 naista kohti 50–59 vuoden iässä ja 11 tapausta 1 000 naista kohti 60–69 vuoden iässä.
  • Naisilla, jotka käyttävät Tibelia:a 5 vuoden ajan, lisätapausten määrän odotetaan olevan noin 4 tapausta 1 000 naista kohti 50–59 vuoden iässä ja 13 tapausta 1 000 naista kohti 60–69 vuoden iässä.

Taulukko 4 Yhdistetyt WHI-tutkimukset – Aivoinfarktin lisäriski * 5 vuoden käytön aikana

Ikäryhmä

(vuosia)

Ilmaantuvuus per 1 000
naista lumeryhmässä 5 vuoden aikana

Riskisuhde (95 % CI)

Lisätapauksia per 1 000
hormonikorvaushoidon käyttäjää 5 vuoden aikana

50–59

8

1,3 (1,1–1,6)

3 (1–5)

*5 Tässä ei erotelty iskeemistä ja hemorragista aivohalvausta

Muita haittavaikutuksia on raportoitu estrogeeni / progestiinihoitojen:

  • Sappirakon sairaudet
  • Ihon ja ihonalaiskudoksen oireet: maksaläiskät, monimuotoinen punavihoittuma (erythema multiforme), kyhmyruusu (erythema nodosum), vaskulaarinen purppura
  • Mahdollinen dementia yli 65-vuotiailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kautta:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Tibolonin akuutti toksisuus eläimillä on hyvin vähäistä. Siksi myrkytysoireita ei ole odotettavissa, vaikka kerralla otettaisiin useita tabletteja. Akuutti yliannostus voi aiheuttaa pahoinvointia, oksentelua ja naisilla verenvuotoa emättimestä. Spesifistä vastalääkettä ei tunneta. Tarvittaessa voidaan antaa oireenmukaista hoitoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: ATC-koodi: G03CX01, muut estrogeenit
Suun kautta otettuna tiboloni metaboloituu nopeasti kolmeksi yhdisteeksi, joihin Tibelia:n farmakodynaamiset vaikutukset perustuvat. Metaboliiteista kaksi (3α-OH-tiboloni ja 3β-OH-tiboloni) vaikuttavat estrogeenisesti ja kolmannella metaboliitilla (tibolonin 4Δ-isomeeri) on progestiinista ja androgeenista vaikutusta.

Tibelia korvaa postmenopausaalista estrogeenin vähenemistä ja lievittää postmenopausaalisia oireita. Tibelia estää menopaussista tai munasarjojen poistosta aiheutuvaa luukatoa.

Kliininen tutkimustieto Tibelia:lla:

Estrogeenin puutteesta johtuvien oireiden lievitys

Postmenopausaaliset oireet lievittyvät yleensä muutaman ensimmäisen hoitoviikon aikana.

Vaikutukset endometriumiin ja vuotoprofiiliin

Tibelia-hoitoa käyttävillä potilailla on ilmoitettu endometriumin hyperplasiasta ja endometriumin syövästä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

88 % naisista, jotka käyttivät 2,5 mg Tibelia:a, ilmoitti amenorreasta 12 hoitokuukauden jälkeen. 32,6 % naisista ilmoitti läpäisy- ja/tai tiputteluvuodosta 3 ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja 11,6 % naisista 11–12 hoitokuukauden jälkeen.

Osteoporoosin ehkäiseminen
Menopaussin aikainen estrogeenin väheneminen on yhteydessä luun vaihtumisnopeuden lisääntymiseen ja luumassan vähenemiseen. Suojaava vaikutus näyttää kestävän niin kauan kuin hoitoa jatketaan. Hormonikorvaushoidon lopettamisen jälkeen luumassa vähenee samalla nopeudella kuin hoitoa käyttämättömillä naisilla.
LIFT-tutkimuksessa Tibelia vähensi uusia nikamamurtumia saaneiden naisten (mediaani-ikä 68 vuotta) lukumäärää verrattuna lumeryhmään 3 hoitovuoden aikana (ITT: Tibelia vs. lumelääke, vetosuhde 0,57; 95 % CI [0,42–0,78]).
Kahden vuoden Tibelia-hoidon (2,5 mg) jälkeen lannerangan luuntiheys kasvoi 2,6 ± 3,8 %. 76 %:lla naisista lannealueen luuntiheys pysyi ennallaan tai kasvoi hoidon aikana. Nämä tulokset vahvistettiin toisessa tutkimuksessa.
Tibelia (2,5 mg) vaikutti myös lonkan luuntiheyteen. Yhdessä tutkimuksessa kahden vuoden hoidon jälkeen reisiluunkaulan luuntiheys oli kasvanut 0,7 ± 3,9 % ja koko lonkan luuntiheys oli kasvanut 1,7 ± 3,0 %. 72,5 %:lla naisista lonkan alueen luuntiheys pysyi ennallaan tai kasvoi hoidon aikana. Toisessa tutkimuksessa kahden vuoden hoidon jälkeen reisiluunkaulan luuntiheys oli kasvanut 1,3 ±5,1 % ja koko lonkan luuntiheys oli kasvanut 2,9 ± 3,4 %. 84,7 %:lla naisista lonkan alueen luuntiheys pysyi ennallaan tai kasvoi hoidon aikana.

Rintakudosvaikutukset
Kliinisissä tutkimuksissa Tibelia-hoitoa saaneilla naisilla rintojen mammografinen tiheys ei kasvanut lumeryhmään verrattuna.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen ja biotransformaatio

Suun kautta otettuna tiboloni imeytyy nopeasti. Nopean metaboloitumisen vuoksi tibolonin pitoisuudet plasmassa ovat hyvin alhaiset. Myös tibolonin Δ4-isomeerin pitoisuudet plasmassa ovat hyvin alhaiset. Tämän vuoksi joitakin farmakokineettisiä tunnuslukuja ei voi määrittää. Metaboliiteilla 3α-OH ja 3β-OH on korkeampi huippupitoisuus plasmassa, mutta akkumulaatiota ei tapahdu.

Taulukko 5 Tibelia:n (2,5 mg) farmakokineettiset tunnusluvut

 

Tiboloni

3α-OH-

metaboliitti

3β-OH-

metaboliitti

Δ 4-isomeeri

 

SD

MD

SD

MD

SD

MD

SD

MD

Cmax

(ng/ml)

1,37

1,72

14,23

14,15

3,43

3,75

0,47

0,43

Caverage

-

-

-

1,88

-

-

-

-

Tmax (h)

1,08

1,19

1,21

1,15

1,37

1,35

1,64

1,65

T1/2 (h)

-

-

5,78

7,71

5,87

-

-

-

Cmin (ng/ml)

-

-

-

0,23

-

-

-

-

AUC 0-24

(ng/ml.h)

-

-

52,23

44,73

16,23

9,20

-

-

SD = kerta-annos, MD = toistuva annos

Eliminaatio
Tiboloni erittyy pääasiassa konjugoituneina (pääosin sulfatoituneina) metaboliitteina. Osa annoksesta erittyy virtsaan, mutta suurin osa eliminoituu ulosteen mukana.

Ruoan nauttimisella ei ole merkittävää vaikutusta imeytymisen kestoon.

Muut erityisryhmät
Tibolonin ja sen metaboliittien farmakokineettisten tunnuslukujen ei ole havaittu olevan riippuvaisia munuaisten toiminnasta.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Eläinkokeissa tibolonilla oli hormonivaikutuksista johtuvia hedelmällisyyttä heikentäviä ja embryotoksisia vaikutuksia. Tiboloni ei ollut teratogeeninen hiirillä tai rotilla. Sillä oli teratogeenista potentiaalia kaneilla lähes keskenmenon aiheuttavina annoksina (ks. kohta Raskaus ja imetys). Tiboloni ei ole genotoksinen in vivo -olosuhteissa. Vaikka karsinogeenista vaikutusta havaittiin tietyillä rotta- (maksakasvaimet) ja hiirikannoilla (virtsarakon kasvaimet), havainnon kliininen merkitys on epäselvä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tibelia sisältää seuraavia:

  • laktoosimonohydraatti
  • mannitoli
  • perunatärkkelys
  • magnesiumstearaatti
  • askorbyylipalmitaatti.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.
Säilytä alkuperäispakkauksessa valolta ja kosteudelta suojattuna.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TIBELIA tabletti
2,5 mg 3 x 28 fol (16,46 €)

PF-selosteen tieto

Läpinäkyvä läpipainopakkaus (PVC/alumiini). Pakkauskoot: pakkaus sisältää 1, 3 tai 6 läpipainolevyä. Kussakin läpipainolevyssä on 28 tai 30 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Pyöreä, valkoinen tai lähes valkoinen päällystämätön viistoreunainen tabletti, jossa ei ole merkintöjä, halkaisija 6 mm.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

TIBELIA tabletti
2,5 mg 3 x 28 fol

  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

G03CX01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

01.08.2017

Yhteystiedot

CAMPUS PHARMA AB
Karl Gustavsgatan 1A
SE-411 25 Göteborg
Sweden

+46 3120 5020
www.campuspharma.se
info@campuspharma.se