DUPIXENT injektioneste, liuos, esitäytetty kynä 300 mg, injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 300 mg

Dupilumabi 300 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

Yksi kertakäyttöinen esitäytetty ruisku sisältää 300 mg dupilumabia 2 ml:ssa liuosta (150 mg/ml).

Dupilumabi 300 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Yksi kertakäyttöinen esitäytetty kynä sisältää 300 mg dupilumabia 2 ml:ssa liuosta (150 mg/ml).

Dupilumabi on täysin humaani monoklonaalinen vasta-aine joka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos (injektioneste)

Atooppinen ihottuma

Aikuiset ja nuoret
Dupixent on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean atooppisen ihottuman hoitoon aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille nuorille, joille harkitaan systeemistä hoitoa.

6 kuukauden – 11 vuoden ikäiset lapset
Dupixent on tarkoitettu vaikean atooppisen ihottuman hoitoon 6 kuukauden – 11 vuoden ikäisille lapsille, joille harkitaan systeemistä hoitoa.

Astma

Aikuiset ja nuoret
Dupixent on tarkoitettu lisälääkkeeksi vaikean astman ylläpitohoitoon aikuisille ja vähintään 12‑vuotiaille nuorille, joiden sairauteen liittyy veren kohonneen eosinofiilitason ja/tai kohonneen uloshengitysilman typpioksidiarvon (FeNO) perusteella määriteltävä tyypin 2 tulehdus, ks. kohta Farmakodynamiikka, ja joiden astmaa ei saada riittävän hyvään hallintaan suuriannoksisen inhaloitavan kortikosteroidin (ICS) ja toisen lääkevalmisteen yhdistelmän ylläpitohoidolla.

6–11-vuotiaat lapset
Dupixent on tarkoitettu lisälääkkeeksi vaikean astman ylläpitohoitoon 6–11‑vuotiaille lapsille, joiden sairauteen liittyy veren kohonneen eosinofiilitason ja/tai kohonneen uloshengitysilman typpioksidiarvon (FeNO) perusteella määriteltävä tyypin 2 tulehdus, ks. kohta Farmakodynamiikka, ja joiden astmaa ei saada riittävän hyvään hallintaan keskisuuren tai suuren inhaloitavan kortikosteroidin (ICS) annoksen ja toisen lääkevalmisteen ylläpitohoidolla.

Krooninen rinosinuiitti, johon liittyy nenäpolypoosi (krooninen polypoottinen rinosinuiitti)

Dupixent on tarkoitettu intranasaalisten kortikosteroidien lisälääkkeeksi vaikean kroonisen polypoottisen rinosinuiitin hoitoon aikuisille, joiden tautia ei saada riittävän hyvään hallintaan systeemisillä kortikosteroideilla ja/tai leikkaushoidolla.

Kyhmykutina (prurigo nodularis)

Dupixent on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean kyhmykutinan hoitoon aikuisille, joille harkitaan systeemistä hoitoa.

Eosinofiilinen ruokatorvitulehdus

Dupixent on tarkoitettu eosinofiilisen ruokatorvitulehduksen hoitoon aikuisille ja vähintään 12‑vuotiaille ja vähintään 40 kg painaville nuorille, joiden tautia ei saada riittävän hyvään hallintaan tavanomaisella lääkehoidolla, jotka eivät siedä tällaista hoitoa tai joille ei voida harkita tällaista hoitoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmistetta saavat määrätä vain käyttöaiheessa mainitun sairauden diagnosointiin ja hoitoon perehtyneet lääkärit.

Hoidon saa aloittaa dupilumabin käyttöaiheiden mukaisten sairauksien diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri (ks. kohta Käyttöaiheet).

Annostus

Atooppinen ihottuma

Aikuiset
Dupilumabin suositeltu annos aikuisille potilaille on aluksi 600 mg (kaksi 300 mg:n injektiota), minkä jälkeen annetaan 300 mg kahden viikon välein injektiona ihon alle.

Nuoret (12–17-vuotiaat)
Dupilumabin suositeltu annos nuorille (12–17-vuotiaille) potilaille on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1: Nuorille (12–17-vuotiaille) atooppista ihottumaa sairastaville potilaille ihon alle annettava dupilumabiannos

6–11-vuotiaat lapset
Dupilumabin suositeltu annos 6–11-vuotiaille lapsille on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: 6–11-vuotiaille atooppista ihottumaa sairastaville lapsille ihon alle annettava dupilumabiannos

* Vähintään 15 kg mutta alle 60 kg painavilla potilailla annos voidaan lääkärin arvion perusteella suurentaa kahden viikon välein annettavaan 200 mg:n annokseen.

6 kuukauden – 5 vuoden ikäiset lapset
Dupilumabin suositeltu annos 6 kuukauden – 5 vuoden ikäisille lapsille on esitetty taulukossa 3.

Dupilumabia voidaan käyttää paikallisten kortikosteroidien kanssa tai ilman niitä. Paikallishoitoon tarkoitettuja kalsineuriinin estäjiä voidaan käyttää, mutta niiden käyttö tulisi rajoittaa ainoastaan ongelmallisille alueille, kuten kasvoille, kaulalle, taive- ja genitaalialueille.

Hoidon lopettamista on harkittava atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla, joilla ei ole todettu hoitovastetta 16 viikon hoidon jälkeen. Joidenkin aluksi osittaisen hoitovasteen saaneiden potilaiden tila saattaa parantua, kun hoitoa jatketaan yli 16 viikon ajan. Jos dupilumabihoito joudutaan keskeyttämään, potilaat voivat silti hyötyä hoidon aloittamisesta uudelleen.

Astma

Aikuiset ja nuoret
Dupilumabin suositeltu annos aikuisille ja nuorille (vähintään 12-vuotiaat) on:

• Potilaille, joilla on vaikea astma ja joita hoidetaan oraalisilla kortikosteroideilla, tai potilaille, joilla on vaikea astma ja lisäksi keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma, tai aikuisille, joilla on lisäksi vaikea krooninen polypoottinen rinosinuiitti, aloitusannos 600 mg (kaksi 300 mg:n injektiota), minkä jälkeen annetaan 300 mg kahden viikon välein injektiona ihon alle.
• Kaikille muille potilaille aloitusannos 400 mg (kaksi 200 mg:n injektiota), minkä jälkeen annetaan 200 mg kahden viikon välein injektiona ihon alle.

6–11-vuotiaat lapset
Dupilumabin suositeltu annos 6–11-vuotiaille pediatrisille potilaille on esitetty taulukossa 4.

Lapsipotilaille (6–11‑vuotiaat), joilla on hyväksytyn käyttöaiheen mukainen astma ja samanaikainen hyväksytyn käyttöaiheen mukainen vaikea atooppinen ihottuma, on noudatettava taulukossa 2 esitettyä suositeltua annosta.

Samanaikaisesti oraalisilla kortikosteroideilla hoidettavien potilaiden steroidiannosta voidaan pienentää, kun dupilumabihoidolla on saavutettu kliininen vaste (ks. kohta Farmakodynamiikka). Steroidiannoksen pienentäminen on tehtävä asteittain (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Dupilumabi on tarkoitettu pitkäaikaiseen hoitoon. Lääkärin tulee arvioida jatkuvan hoidon tarvetta potilaan astman hallinnan perusteella vähintään kerran vuodessa.

Krooninen polypoottinen rinosinuiitti

Dupilumabin suositeltu annos aikuisille potilaille on aluksi 300 mg, minkä jälkeen annetaan 300 mg kahden viikon välein.

Dupilumabi on tarkoitettu pitkäaikaiseen hoitoon. Hoidon lopettamista on harkittava kroonista polypoottista rinosinuiittia sairastavilla potilailla, joilla ei ole todettu hoitovastetta 24 viikon hoidon jälkeen. Joillain potilailla aluksi osittainen hoitovaste saattaa parantua, kun hoitoa jatketaan yli 24 viikon ajan.

Kyhmykutina

Dupilumabin suositeltu annos aikuisille potilaille on aluksi 600 mg (kaksi 300 mg:n injektiota), minkä jälkeen annetaan 300 mg kahden viikon välein.

Dupilumabia voidaan käyttää paikallisten kortikosteroidien kanssa tai ilman niitä.

Kyhmykutinaa koskevien kliinisten tutkimusten tuloksia on saatavilla potilaista, jotka ovat saaneet hoitoa enintään 24 viikon ajan. Hoidon lopettamista on harkittava kyhmykutinaa sairastavilla potilailla, joilla ei ole todettu hoitovastetta 24 viikon hoidon jälkeen.

Eosinofiilinen ruokatorvitulehdus

Dupilumabin suositeltu annos vähintään 12‑vuotiaille potilaille on 300 mg kerran viikossa.

Dupilumabia annoksella 300 mg kerran viikossa ei ole tutkittu eosinofiilistä ruokatorvitulehdusta sairastavilla potilailla, joiden paino on alle 40 kg.

Dupilumabi on tarkoitettu pitkäaikaiseen hoitoon. Dupilumabia annoksella 300 mg kerran viikossa on tutkittu enintään 52 viikon ajan. Yli 52 viikkoa kestävää hoitoa ei ole tutkittu.

Unohtunut annos

Jos kerran viikossa otettava annos jää väliin, se on annettava mahdollisimman pian, ja tästä antopäivästä alkaen aloitetaan uusi annosaikataulu.

Jos kahden viikon välein otettava annos jää väliin, injektio on annettava 7 vuorokauden kuluessa siitä, kun väliin jäänyt annos olisi pitänyt antaa. Tämän jälkeen jatketaan potilaan alkuperäisen annosaikataulun mukaan. Jos väliin jäänyttä annosta ei anneta 7 vuorokauden kuluessa, on odotettava, kunnes on alkuperäisen aikataulun mukaan aika antaa seuraava annos.

Jos neljän viikon välein otettava annos jää väliin, injektio on annettava 7 vuorokauden kuluessa siitä, kun väliin jäänyt annos olisi pitänyt antaa. Tämän jälkeen jatketaan potilaan alkuperäisen annosaikataulun mukaan. Jos väliin jäänyttä annosta ei anneta 7 vuorokauden kuluessa, se on annettava mahdollisimman pian, ja tästä antopäivästä alkaen aloitetaan uusi annosaikataulu.

Erityisryhmät

Iäkkäät (vähintään 65‑vuotiaat)
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on hyvin vähän tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole saatavilla tietoja (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Paino
Annoksen muuttamista potilaan painon perusteella ei suositella vähintään 12-vuotiaille astmaa tai eosinofiilistä ruokatorvitulehdusta sairastaville potilaille eikä atooppista ihottumaa, kroonista polypoottista rinosinuiittia tai kyhmykutinaa sairastaville aikuisille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Dupilumabin turvallisuutta ja tehoa alle 6 kuukauden ikäisten atooppista ihottumaa sairastavien lasten hoidossa ei ole varmistettu. Dupilumabin turvallisuutta ja tehoa alle 5 kg painavien lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Dupilumabin turvallisuutta ja tehoa alle 6-vuotiaiden vaikeaa astmaa sairastavien lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden kroonista polypoottista rinosinuiittia sairastavien lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Dupilumabin turvallisuutta ja tehoa alle 18‑vuotiaiden kyhmykutinaa sairastavien lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Dupilumabin turvallisuutta ja tehoa alle 12‑vuotiaiden eosinofiilistä ruokatorvitulehdusta sairastavien lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Antotapa

Ihon alle

Esitäytettyä dupilumabikynää ei ole tarkoitettu käytettäväksi alle 12-vuotiaille lapsille. Atooppista ihottumaa ja astmaa sairastaville 6 kuukauden - 11 vuoden ikäisille lapsille soveltuva pakkausmuoto on esitäytetty dupilumabiruisku.

Dupilumabi annetaan injektiona ihon alle reiteen tai vatsaan, mutta ei alle 5 cm:n etäisyydelle navasta. Jos toinen henkilö antaa injektion, voidaan käyttää myös olkavartta.

Jokainen esitäytetty ruisku tai esitäytetty kynä on tarkoitettu vain kerta-antoon.

Aloitusannos 600 mg annetaan kahtena peräkkäisenä 300 mg:n injektiona eri pistoskohtiin.

Pistoskohdan vaihtamista suositellaan jokaisella pistoskerralla. Dupilumabia ei saa injisoida aristavaan tai vaurioituneeseen ihoon eikä ihoalueelle, jossa on mustelmia tai arpia.

Potilas voi pistää dupilumabi-injektion itse tai potilaan huoltaja voi antaa injektion, jos hoidosta vastaava terveydenhuollon ammattilainen katsoo tämän tarkoituksenmukaiseksi. Tätä ennen potilaalle ja/tai hänen huoltajalleen on annettava perusteellinen opastus dupilumabin käyttökuntoon saattamisesta ja antamisesta pakkausselosteen lopussa olevan käyttöohjeen mukaan.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Astman akuutit pahenemisvaiheet

Dupilumabia ei pidä käyttää akuuttien astmaoireiden tai astman akuuttien pahenemisvaiheiden hoitoon. Dupilumabia ei pidä käyttää akuutin bronkospasmin tai status asthmaticus ‑tilan hoitoon.

Kortikosteroidit

Systeemisten, paikallisten tai inhaloitavien kortikosteroidien käyttöä ei pidä keskeyttää äkillisesti dupilumabihoidon aloittamisen yhteydessä. Jos kortikosteroidiannoksen pienentäminen on tarpeen, se on tehtävä asteittain lääkärin suorassa valvonnassa. Kortikosteroidiannoksen pienentämiseen saattaa liittyä systeemisiä vieroitusoireita, ja/tai annoksen pienentäminen saattaa tuoda esiin sairauksia, joita systeeminen kortikosteroidihoito on aiemmin peittänyt.

Systeemisten kortikosteroidien käyttö voi vähentää tyypin 2 tulehdukseen liittyvien biomerkkiaineiden pitoisuuksia. Tämä on otettava huomioon, kun arvioidaan, liittyykö oraalisia kortikosteroideja käyttävän potilaan sairauteen tyypin 2 tulehdusta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yliherkkyys

Jos potilaalla ilmenee välitön tai viivästynyt systeeminen yliherkkyysreaktio, dupilumabin antaminen on keskeytettävä välittömästi ja on aloitettava asianmukainen hoito. Joitakin tapauksia anafylaktisia reaktioita, angioedeemaa ja seerumitautia tai seerumitaudin kaltaista reaktiota on ilmoitettu. Anafylaktisten reaktioiden ja angioedeeman ilmaantumiseen kulunut viive dupilumabi-injektion jälkeen on ollut muutamasta minuutista seitsemään päivään asti (ks. kohta Haittavaikutukset).

Eosinofiiliset sairaudet

Astman tutkimusohjelmaan osallistuneilla, dupilumabia saaneilla aikuispotilailla on ilmoitettu eosinofiilisen keuhkokuumeen tapauksia ja eosinofiilisen granulomatoottisen polyangiitin (EGPA) tunnusmerkit täyttäneitä vaskuliittitapauksia. Kroonisen polypoottisen rinosinuiitin tutkimusohjelmaan osallistuneilla, dupilumabia tai lumelääkettä saaneilla ja samanaikaista astmaa sairastavilla aikuispotilailla on ilmoitettu EGPA:n tunnusmerkit täyttäneitä vaskuliittitapauksia. Lääkärin on tarkkailtava vaskuliittiin liittyvää ihottumaa, keuhko-oireiden pahenemista, sydänkomplikaatioita ja/tai neuropatiaa niillä potilailla, joilla esiintyy eosinofiliaa. Astmaan hoitoa saavilla potilailla saattaa ilmetä vakavaa systeemistä eosinofiliaa, johon liittyy joskus eosinofiilisen keuhkokuumeen kliinisiä piirteitä tai eosinofiilisen granulomatoottisen polyangiitin tunnusmerkit täyttävän vaskuliitin kliinisiä piirteitä. Näitä sairauksia hoidetaan usein systeemisillä kortikosteroideilla. Tällaisiin tapahtumiin saattaa yleensä, mutta ei aina, liittyä suun kautta annettavan kortikosteroidihoidon vähentäminen.

Loismatoinfektio

Potilaat, joilla oli todettu loismatoinfektio suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Koska dupilumabi estää IL-4/IL-13-signaalivälitystä, se saattaa vaikuttaa immuunivasteeseen loismatoinfektioita kohtaan. Potilaiden mahdollinen matoinfektio on hoidettava ennen dupilumabihoidon aloittamista. Jos potilas saa infektion dupilumabihoidon aikana eikä loismatoinfektioiden hoitoon tarkoitetuilla lääkkeillä saada hoitovastetta, dupilumabihoito on keskeytettävä, kunnes infektio on hävinnyt. Astmaa koskeneeseen pediatriseen kehitysohjelmaan osallistuneilla 6–11‑vuotiailla lapsilla ilmoitettiin kihomatotautitapauksia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Silmän sidekalvo- ja sarveiskalvotulehdukseen liittyvät tapahtumat

Dupilumabin käytön yhteydessä on ilmoitettu sidekalvo- ja sarveiskalvotulehdukseen liittyviä tapahtumia erityisesti potilailla, joilla on atooppinen ihottuma. Osa potilaista ilmoitti sidekalvo- tai sarveiskalvotulehdukseen liittyneen näköhäiriöitä (esim. näön hämärtymistä) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaita on kehotettava ilmoittamaan uusista tai pahenevista silmäoireista terveydenhuollon ammattilaiselle. Dupilumabia saaneille potilaille, joille kehittyy sidekalvotulehdus, joka ei parane tavanomaisella hoidolla, tai sarveiskalvotulehdukseen viittaavia oireita, on tehtävä tarvittaessa silmätutkimus (ks. kohta Haittavaikutukset).

Samanaikaisesti astmaa sairastavat potilaat

Dupilumabia käyttävien, myös astmaa sairastavien potilaiden ei pidä itse säätää tai lopettaa astmalääkkeiden käyttöä keskustelematta lääkärin kanssa. Samanaikaista astmaa sairastavien potilaiden tilaa on seurattava huolellisesti dupilumabihoidon lopettamisen jälkeen.

Rokotukset

Elävien rokotteiden ja elävien heikennettyjen rokotteiden samanaikaista käyttöä dupilumabin kanssa on vältettävä, sillä samanaikaisen käytön kliinistä turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu. Suositellaan, että potilaille annetaan kaikki ajantasaiset elävät ja elävät heikennetyt rokotteet voimassaolevien rokotussuositusten mukaisesti ennen dupilumabihoidon aloittamista. Ei ole saatavilla kliinisiä tietoja, joiden pohjalta voitaisiin antaa tarkempia ohjeita elävien rokotteiden tai elävien heikennettyjen rokotteiden antamisesta dupilumabia käyttäville potilaille. Immuunivasteita DTaP- ja meningokokkipolysakkaridirokotteelle on tutkittu (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää natriumia alle 1 mmol (23 mg) per 300 mg:n annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Immuunivasteita rokotukselle arvioitiin tutkimuksessa, jossa atooppista ihottumaa sairastavat potilaat saivat dupilumabia 300 mg kerran viikossa 16 viikon ajan. 12 viikon kuluttua dupilumabin antamisesta potilaat rokotettiin T-soluista riippuvaisella DTaP-rokotteella tai T-soluista riippumattomalla meningokokkipolysakkaridirokotteella, ja immuunivasteet arvioitiin 4 viikon kuluttua. Vasta-ainevasteet sekä tetanus- että meningokokkipolysakkaridirokotteelle olivat samanlaiset dupilumabia ja lumelääkettä saaneilla tutkittavilla. Tutkimuksessa ei todettu haitallisia yhteisvaikutuksia kummankaan ei-eläviä taudinaiheuttajia sisältävän rokotteen ja dupilumabin välillä.

Näin ollen dupilumabia saaville potilaille voidaan samanaikaisesti antaa tällä hetkellä käytössä olevia inaktivoituja tai ei-eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita. Lisätietoa elävistä rokotteista, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin CYP-substraattien farmakokinetiikkaa. Tästä tutkimuksesta kerätyt tiedot eivät viitanneet siihen, että dupilumabilla olisi kliinisesti merkittäviä vaikutuksia CYP1A2‑, CYP3A4‑, CYP2C19‑, CYP2D6- tai CYP2C9-entsyymien toimintaan.

Dupilumabilla ei odoteta olevan vaikutusta samanaikaisesti annettujen muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan. Populaatioanalyysin perusteella yleisesti samanaikaisesti annetuilla lääkevalmisteilla ei ollut vaikutusta dupilumabin farmakokinetiikkaan keskivaikeaa tai vaikeaa astmaa sairastavilla potilailla.

Raskaus

On vain vähän tietoja dupilumabin käytöstä raskaana olevilla naisilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Dupilumabia saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta potilaalle mahdollisesti koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset sikiölle aiheutuvat riskit.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö dupilumabi ihmisen rintamaitoon tai imeytyykö se nieltynä systeemisesti. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko dupilumabihoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa ei todettu hedelmällisyyden heikkenemistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Dupilumabilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimpiä haittavaikutuksia atooppisen ihottuman, astman ja kroonisen polypoottisen rinosinuiitin hoidon yhteydessä ovat injektiokohdan reaktiot (mukaan lukien punoitus, edeema, kutina, kipu ja turpoaminen), silmän sidekalvotulehdus, allerginen sidekalvotulehdus, artralgia, huuliherpes ja eosinofilia. Lisäksi eosinofiilisen ruokatorvitulehduksen hoidon yhteydessä ilmoitettiin haittavaikutuksena injektiokohdan mustelma. Joitakin harvinaisia tapauksia, joissa potilaalla on ilmennyt seerumitauti, seerumitaudin kaltainen reaktio, anafylaktinen reaktio tai haavainen sarveiskalvotulehdus, on ilmoitettu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 5 esitetyt dupilumabin turvallisuustiedot on saatu 12 satunnaistetusta, lumekontrolloidusta tutkimuksesta, joihin osallistui atooppista ihottumaa, astmaa ja kroonista polypoottista rinosinuiittia sairastavia potilaita. Näihin tutkimuksiin osallistuneista potilaista 4 206 potilasta sai dupilumabia ja 2 326 potilasta sai lumelääkettä kontrolloidun vaiheen aikana, ja ne edustavat dupilumabin yleistä turvallisuusprofiilia.

Taulukossa 5 on lueteltu kliinisissä tutkimuksissa ja/tai myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa havaitut haittavaikutukset elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 5: Luettelo haittavaikutuksista

*Silmissä havaitut haittavaikutukset ja huuliherpes ilmenivät pääasiassa atooppista ihottumaa koskevissa tutkimuksissa.
^†Silmien kutinaa, luomitulehdusta ja silmien kuivuutta todettiin esiintymistiheydellä yleinen ja haavaista sarveiskalvotulehdusta esiintymistiheydellä melko harvinainen atooppista ihottumaa koskevissa tutkimuksissa.
^# Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Yliherkkyys
Dupilumabin antamisen jälkeen on ilmoitettu anafylaktisia reaktioita, angioedeemaa ja seerumitautia tai seerumitaudin kaltaisia reaktioita (ks. Kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Silmän sidekalvo- ja sarveiskalvotulehdukseen liittyvät tapahtumat
Atooppista ihottumaa arvioineissa tutkimuksissa silmän sidekalvo- ja sarveiskalvotulehdusta ilmeni enemmän dupilumabia saaneilla atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla verrattuna lumevalmistetta saaneisiin potilaisiin. Useimmilla potilailla sidekalvo- tai sarveiskalvotulehdus parani tai alkoi lievittyä hoitojakson aikana. Atooppista ihottumaa arvioineessa pitkäkestoisessa avoimessa jatkotutkimuksessa (AD-1225) silmän sidekalvo- ja sarveiskalvotulehduksen esiintyvyydet olivat 5 vuoden kohdalla edelleen vastaavat kuin lumekontrolloitujen atooppista ihottumaa arvioineiden tutkimusten dupilumabihaarassa. Astmapotilailla sidekalvo- tai sarveiskalvotulehduksen esiintyvyys oli pieni ja oiretta esiintyi yhtä paljon dupilumabi- ja lumeryhmissä. Kroonista polypoottista rinosinuiittia tai kyhmykutinaa sairastavilla potilailla sidekalvotulehdusta ilmeni useammin dupilumabi- kuin lumeryhmissä, mutta harvemmin kuin atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla. Kroonisen polypoottisen rinosinuiitin tai kyhmykutinan tutkimusohjelmissa ei ilmoitettu yhtäkään sarveiskalvotulehdustapausta. Eosinofiilistä ruokatorvitulehdusta sairastavilla potilailla sidekalvotulehduksen esiintyvyys oli pieni ja oiretta esiintyi yhtä paljon dupilumabi- ja lumeryhmissä. Eosinofiilisen ruokatorvitulehduksen tutkimusohjelmassa ei ilmoitettu yhtäkään sarveiskalvotulehdustapausta (ks. Kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Herpeettinen ekseema
Herpeettistä ekseemaa ilmoitettiin alle 1 %:lla tutkittavista dupilumabiryhmissä ja alle 1 %:lla lumelääkeryhmässä 16 viikon pituisissa atooppista ihottumaa koskeneissa aikuisilla tehdyissä monoterapiatutkimuksissa. Dupilumabin ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää aikuisilla arvioineessa 52 viikkoa kestäneessä atooppista ihottumaa koskeneessa tutkimuksessa herpeettistä ekseemaa ilmoitettiin 0,2 %:lla tutkittavista dupilumabin ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää saaneiden ryhmässä ja 1,9 %:lla lumelääkkeen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää saaneiden ryhmässä. Pitkäkestoisessa avoimessa jatkotutkimuksessa (AD-1225) nämä esiintyvyydet olivat 5 vuoden kohdalla pysyneet vakaina.

Eosinofilia
Atooppisen ihottuman, astman ja kroonisen polypoottisen rinosinuiitin käyttöaiheissa dupilumabia saaneilla potilailla eosinofiilien määrä suureni aluksi keskimäärin enemmän kuin lumelääkettä saaneilla potilailla lähtötilanteeseen verrattuna. Tutkimushoidon aikana eosinofiiliarvot pienenivät lähelle lähtötilanteen arvoja ja palautuivat lähtötasolle astman hoidon turvallisuutta arvioivan avoimen jatkotutkimuksen aikana (TRAVERSE). Pitkäkestoisessa avoimessa jatkotutkimuksessa (AD-1225) keskimääräiset veren eosinofiilipitoisuudet pienenivät alle lähtöarvon viikkoon 20 mennessä ja arvot pysyivät tällaisina jopa 5 vuoden ajan. Kyhmykutinan yhteydessä keskimääräisten veren eosinofiilipitoisuuksien ei todettu suurentuneen verrattuna lumelääkettä saaneisiin (PRIME ja PRIME2). Eosinofiilisen ruokatorvitulehduksen käyttöaiheessa (TREET, osat A ja B) veren eosinofiilimäärien keskiarvot ja mediaanit pienenivät lähelle lähtötilanteen arvoja tai pysyivät lähtötilanteen arvoja pienempinä tutkimushoidon aikana.

Hoidon aikana ilmaantunutta eosinofiliaa (vähintään 5 000 solua/µl) ilmoitettiin alle 3 %:lla dupilumabia saaneista ja alle 0,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista (SOLO1-, SOLO2-, AD-1021-, DRI12544-, QUEST- ja VOYAGE-tutkimuksissa; SINUS-24- ja SINUS-52-tutkimuksissa; PRIME- ja PRIME2-tutkimuksissa; TREET-tutkimuksen osissa A ja B).

AD‑1539-tutkimuksessa ilmoitettiin hoidon aikana ilmaantunutta eosinofiliaa (vähintään 5 000 solua/µl) 8,4 %:lla dupilumabia saaneista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Hoitojakson päättyessä eosinofiilimäärien mediaani oli pienentynyt lähtötilanteen arvoja pienemmäksi.

Infektiot
Atooppista ihottumaa koskeneissa 16 viikon pituisissa aikuisilla tehdyissä kliinisissä monoterapiatutkimuksissa ilmoitettiin vakavia infektioita 1,0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista ja 0,5 %:lla dupilumabia saaneista potilaista. 52 viikon mittaisessa atooppista ihottumaa aikuisilla koskeneessa CHRONOS-tutkimuksessa ilmoitettiin vakavia infektioita 0,6 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista ja 0,2 %:lla dupilumabia saaneista potilaista. Pitkäkestoisessa avoimessa jatkotutkimuksessa (AD-1225) vakavien infektioiden esiintyvyydet olivat 5 vuoden kohdalla pysyneet vakaina.

Infektioiden kokonaisilmaantuvuus dupilumabia saaneilla potilailla ei ollut suurempi kuin lumelääkettä saaneilla astmaa koskeneiden kliinisten tutkimusten yhdistetyissä turvallisuustiedoissa. 24 viikon mittaisella ajanjaksolla tarkastelluissa yhdistetyissä turvallisuustiedoissa ilmoitettiin vakavia infektioita 1,0 %:lla dupilumabia saaneista potilaista ja 1,1 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. 52 viikon mittaisessa QUEST-tutkimuksessa ilmoitettiin vakavia infektioita 1,3 %:lla dupilumabia saaneista potilaista ja 1,4 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Infektioiden kokonaisilmaantuvuus dupilumabia saaneilla potilailla ei ollut suurempi kuin lumelääkettä saaneilla kroonista polypoottista rinosinuiittia koskeneiden kliinisten tutkimusten yhdistetyissä turvallisuustiedoissa. 52 viikon mittaisessa SINUS-52-tutkimuksessa ilmoitettiin vakavia infektioita 1,3 %:lla dupilumabia saaneista potilaista ja 1,3 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Infektioiden kokonaisilmaantuvuus dupilumabia saaneilla potilailla ei ollut suurempi kuin lumelääkettä saaneilla kyhmykutinaa koskeneiden kliinisten tutkimusten yhdistetyissä turvallisuustiedoissa. Yhdistetyissä turvallisuustiedoissa ilmoitettiin vakavia infektioita 1,3 %:lla dupilumabia saaneista potilaista ja 1,3 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Infektioiden kokonaisilmaantuvuus oli numeerisesti suurempi dupilumabia saaneilla potilailla (32,0 %) kuin lumelääkettä saaneilla (24,8 %) eosinofiilistä ruokatorvitulehdusta koskeneiden TREET-tutkimusten (osat A ja B) yhdistetyissä turvallisuustiedoissa. 24 viikon mittaisella ajanjaksolla tarkastelluissa yhdistetyissä turvallisuustiedoissa vakavia infektioita ilmoitettiin 0,5 %:lla dupilumabia saaneista potilaista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Immunogeenisuus
Kaikkien terapeuttisten proteiinien tavoin myös dupilumabiin liittyy immunogeenisuuden mahdollisuus.

Lääkevasta-ainemäärityksissä (anti-drug-antibody, ADA) todetuilla vasteilla ei yleensä ollut vaikutusta dupilumabialtistukseen tai dupilumabin turvallisuuteen tai tehoon.

Noin 5 %:lla atooppista ihottumaa, astmaa tai kroonista polypoottista rinosinuiittia sairastavista potilaista, jotka saivat dupilumabia 300 mg kahden viikon välein 52 viikon ajan, kehittyi vasta-aineita dupilumabille; noin 2 %:lla todettiin pitkäkestoisia ADA-vasteita ja noin 2 %:lla todettiin neutraloivia vasta-aineita. Samankaltaisia tuloksia havaittiin kyhmykutinaa sairastavilla aikuisilla, jotka saivat dupilumabia 300 mg kahden viikon välein 24 viikon ajan, atooppista ihottumaa sairastavilla lapsilla (6 kuukauden – 11 vuoden ikäisillä), jotka saivat dupilumabia joko 200 mg kahden viikon välein, 200 mg neljän viikon välein tai 300 mg neljän viikon välein 16 viikon ajan, sekä astmaa sairastavilla lapsilla (6–11‑vuotiailla), jotka saivat dupilumabia 100 mg kahden viikon välein tai 200 mg kahden viikon välein 52 viikon ajan. Samankaltaisia ADA-vasteita havaittiin atooppista ihottumaa sairastavilla aikuisilla, jotka saivat dupilumabia enintään 5 vuoden ajan pitkäkestoisessa avoimessa jatkotutkimuksessa (AD-1225).

Noin 16 %:lle nuorista atooppista ihottumaa sairastavista potilaista, jotka saivat 300 mg tai 200 mg dupilumabia kahden viikon välein 16 viikon ajan, kehittyi vasta-aineita dupilumabille; noin 3 %:lla todettiin pitkäkestoisia ADA-vasteita ja noin 5 %:lla todettiin neutraloivia vasta-aineita.

Noin 9 %:lle astmapotilaista, jotka saivat dupilumabia 200 mg kahden viikon välein 52 viikon ajan, kehittyi vasta-aineita dupilumabille; noin 4 %:lla todettiin pitkäkestoisia ADA-vasteita ja noin 4 %:lla todettiin neutraloivia vasta-aineita.

Noin 1 %:lle eosinofiilistä ruokatorvitulehdusta sairastavista potilaista, jotka saivat dupilumabia 300 mg kerran viikossa tai 300 mg kahden viikon välein 24 viikon ajan, kehittyi vasta-aineita dupilumabille; 0 %:lla todettiin pitkäkestoisia ADA-vasteita ja noin 0,5 %:lla todettiin neutraloivia vasta-aineita.

Iästä ja populaatiosta riippumatta enintään 4 %:lla lumelääkeryhmien potilaista saatiin positiivinen tulos dupilumabivasta-aineille; noin 2 %:lla todettiin pitkäkestoisia ADA-vasteita ja noin 1 %:lla todettiin neutraloivia vasta-aineita.

Alle 1 %:lla hyväksyttyä dupilumabiannosta saaneista potilaista todettiin suuren titterin ADA-vasteita, joihin liittyi pienentynyt altistus ja heikentynyt teho. Lisäksi yhdellä potilaalla todettiin seerumitauti ja yhdellä seerumitaudin kaltainen reaktio (alle 0,1 %), joihin liittyi suuria ADA-tittereitä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Atooppinen ihottuma

Nuoret (12–17‑vuotiaat)
Dupilumabin turvallisuutta arvioitiin tutkimuksessa, johon osallistui 250 iältään 12–17-vuotiasta potilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma (AD‑1526). Dupilumabin turvallisuusprofiili näillä potilailla, joita seurattiin viikolle 16 asti, oli samankaltainen kuin atooppista ihottumaa sairastavilla aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa todettu turvallisuusprofiili.

6–11‑vuotiaat lapset
Dupilumabin turvallisuutta arvioitiin tutkimuksessa, johon osallistui 367 iältään 6–11‑vuotiasta potilasta, joilla oli vaikea atooppinen ihottuma (AD‑1652). Dupilumabin ja samanaikaisen paikallisen kortikosteroidihoidon (TCS) turvallisuusprofiili näillä potilailla oli viikkoon 16 asti samankaltainen kuin atooppista ihottumaa sairastavilla aikuisilla ja nuorilla tehdyissä tutkimuksissa todettu turvallisuusprofiili.

6 kuukauden – 5 vuoden ikäiset lapset
Dupilumabin ja samanaikaisen paikallisen kortikosteroidihoidon (TCS) turvallisuutta arvioitiin tutkimuksessa, johon osallistui 161 potilasta, jotka olivat 6 kuukauden – 5 vuoden ikäisiä ja joilla oli keskivaikea tai vaikea atoppinen ihottuma (AD‑1539). Tutkimuksen alaryhmässä oli 124 potilasta, joilla oli vaikea atooppinen ihottuma. Dupilumabin ja samanaikaisen paikallisen kortikosteroidihoidon (TCS) turvallisuusprofiili tässä ikäryhmässä oli viikkoon 16 asti samankaltainen kuin atooppista ihottumaa sairastavilla aikuisilla ja 6–17‑vuotiailla pediatrisilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa todettu turvallisuusprofiili.

Käsien ja jalkaterien atooppinen ihottuma

Dupilumabin turvallisuutta arvioitiin tutkimuksessa, johon osallistui 27 pediatrista potilasta, jotka olivat 12–17-vuotiaita ja joilla oli keskivaikea tai vaikea käsien ja jalkaterien atooppinen ihottuma (AD-1924). Dupilumabin turvallisuusprofiili näillä potilailla viikkoon 16 asti vastasi keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavilla aikuisilla ja vähintään 6 kuukauden ikäisillä pediatrisilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa todettua turvallisuusprofiilia.

Astma

Nuoret (12–17‑vuotiaat)
52 viikon mittaiseen QUEST-tutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 107 astmaa sairastavaa 12–17-vuotiasta nuorta. Havaittu turvallisuusprofiili oli aikuisilla todetun kaltainen.

Dupilumabin pitkäaikaiskäytön turvallisuutta arvioitiin 89 nuorella potilaalla, jotka osallistuivat keskivaikeaa tai vaikeaa astmaa käsittelevään avoimeen jatkotutkimukseen (TRAVERSE). Tutkimuksessa potilaita seurattiin enintään 96 viikon ajan. Dupilumabin turvallisuusprofiili TRAVERSE-tutkimuksessa vastasi keskeisissä astmatutkimuksissa enintään 52 hoitoviikon aikana havaittua turvallisuusprofiilia.

6–11‑vuotiaat lapset
Keskivaikeaa tai vaikeaa astmaa sairastavilla 6–11‑vuotiailla lapsilla (VOYAGE) ilmoitettiin lisäksi haittavaikutuksena kihomatotautia 1,8 %:lla dupilumabiryhmien tutkittavista (5 tutkittavalla) mutta ei yhdelläkään lumelääkeryhmän tutkittavista. Kaikki kihomatotautitapaukset olivat lieviä tai keskivaikeita, ja tutkittavat toipuivat loismatoinfektioiden hoitoon tarkoitetuilla lääkkeillä ilman dupilumabihoidon keskeyttämistä.

Keskivaikeaa tai vaikeaa astmaa sairastavilla 6–11‑vuotiailla lapsilla ilmoitettiin eosinofiliaa (veren eosinofiilipitoisuus ≥ 3 000 solua/µl tai tutkijan haittatapahtumaksi arvioima tapahtuma) 6,6 %:lla dupilumabiryhmien tutkittavista ja 0,7 %:lla lumelääkeryhmän tutkittavista. Useimmat eosinofiliatapaukset olivat lieviä tai keskivaikeita, eikä niihin liittynyt kliinisiä oireita. Nämä tapaukset olivat ohimeneviä, vähenivät ajan myötä eivätkä johtaneet dupilumabihoidon keskeyttämiseen.

Dupilumabin pitkäaikaiskäytön turvallisuutta arvioitiin avoimessa jatkotutkimuksessa (EXCURSION) keskivaikeaa tai vaikeaa astmaa sairastavilla 6–11‑vuotiailla lapsilla, jotka olivat aiemmin osallistuneet VOYAGE-tutkimukseen. EXCURSION-tutkimukseen mukaan otetuista 365 potilaasta 350 oli mukana 52 viikon mittaisen hoidon loppuun asti ja 228 potilasta oli mukana 104 viikkoa kumulatiivisesti kestäneen hoidon loppuun asti (VOYAGE ja EXCURSION). Dupilumabin pitkän aikavälin turvallisuusprofiili EXCURSION-tutkimuksessa vastasi keskeisessä astmatutkimuksessa (VOYAGE) havaittua turvallisuusprofiilia 52 viikon mittaisen hoidon aikana.

Eosinofiilinen ruokatorvitulehdus

TREET-tutkimuksiin (osat A ja B) otettiin mukaan yhteensä 99 eosinofiilistä ruokatorvitulehdusta sairastavaa 12–17‑vuotiasta nuorta. Havaittu turvallisuusprofiili oli aikuisilla todetun kaltainen.

Pitkäaikaiskäytön turvallisuus

Atooppinen ihottuma

Dupilumabin ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmän (CHRONOS-tutkimus) turvallisuusprofiili aikuisilla atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla oli viikolle 52 asti vastaava kuin viikolla 16 havaittu turvallisuusprofiili. Dupilumabin pitkäaikaiskäytön turvallisuutta arvioitiin avoimessa 6 kuukauden – 17 vuoden ikäisillä keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla tehdyssä jatkotutkimuksessa (AD‑1434). Dupilumabin turvallisuusprofiili viikolle 52 asti seuratuilla potilailla oli samankaltainen kuin viikolla 16 AD‑1526-, AD‑1652 ja AD‑1539-tutkimuksissa havaittu turvallisuusprofiili. Lapsilla ja nuorilla havaittu dupilumabin pitkän aikavälin turvallisuusprofiili vastasi atooppista ihottumaa sairastavilla aikuisilla havaittua turvallisuusprofiilia.

Vaiheen 3 monikeskustutkimuksena toteutetussa avoimessa jatkotutkimuksessa (AD-1225) dupilumabin toistuvien annosten pitkäaikaisturvallisuutta arvioitiin 2 677 aikuisella, joilla oli keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma. Potilaat saivat 300 mg annoksen viikoittain (99,7 %) ja näistä potilasta 179 osallistui tutkimukseen vähintään 260 viikon ajan. Tässä tutkimuksessa jopa 5 vuoden ajalta havaittu dupilumabin pitkäaikaiskäytön turvallisuuprofiili oli yleisesti yhdenmukainen verrokkitutkimuksissa havaitun turvallisuusprofiilin kanssa.

Astma

Dupilumabin turvallisuusprofiili 96 viikon mittaisessa turvallisuustutkimuksessa (TRAVERSE) vastasi keskeisissä astmatutkimuksissa enintään 52 viikon ajan hoitoa saaneilla potilailla havaittua turvallisuusprofiilia.

Dupilumabin turvallisuusprofiili astmaa sairastavilla 6–11‑vuotiailla lapsilla, jotka osallistuivat 52 viikon mittaiseen pitkän aikavälin turvallisuustutkimukseen (EXCURSION), vastasi keskeisessä astmatutkimuksessa (VOYAGE) havaittua turvallisuusprofiilia 52 viikon mittaisen hoidon aikana.

Krooninen polypoottinen rinosinuiitti

Dupilumabin turvallisuusprofiili kroonista polypoottista rinosinuiittia sairastavilla aikuisilla oli viikolle 52 asti vastaava kuin viikon 24 kohdalla havaittu turvallisuusprofiili.

Eosinofiilinen ruokatorvitulehdus

Dupilumabin turvallisuusprofiili oli viikkoon 52 asti yleisesti yhdenmukainen viikon 24 kohdalla havaitun turvallisuusprofiilin kanssa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Dupilumabin yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostustapauksissa potilasta on tarkkailtava haittavaikutusten oireiden tai merkkien varalta ja potilaalle on annettava välittömästi sopivaa oireenmukaista hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ihotautien lääkkeet, ihottumalääkkeet, lukuun ottamatta kortikosteroideja, ATC-koodi: D11AH05

Vaikutusmekanismi

Dupilumabi on rekombinantti ihmisen monoklonaalinen IgG4-vasta-aine, joka estää interleukiini 4- ja interleukiini 13 ‑signaalivälitystä. Dupilumabi estää IL‑4-signaalivälitystä tyypin I reseptorin (IL4Rα/γc) kautta ja sekä IL‑4- että IL‑13-signaalivälitystä tyypin II reseptorin (IL‑4Rα/IL‑13Rα) kautta. IL‑4 ja IL‑13 ovat keskeisiä ihmisen tyypin 2 tulehdussairauksien, kuten atooppisen ihottuman, astman, kroonisen polypoottisen rinosinuiitin, kyhmykutinan ja eosinofiilisen ruokatorvitulehduksen syntyyn vaikuttavia tekijöitä. Potilaiden IL‑4/IL‑13-signalointireitin toiminnan estäminen dupilumabilla vähentää monien tyypin 2 tulehduksen välittäjäaineiden pitoisuuksia.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kliinisissä atooppisen ihottuman tutkimuksissa dupilumabihoidon yhteydessä todettiin lähtötilanteen arvoista pienentyneitä tyypin 2 immuniteetin biomerkkiaineiden, kuten CCL17-kemokiinin (thymus and activation regulated chemokine, TARC), seerumin kokonais‑IgE:n ja seerumin allergeenispesifisen IgE:n, pitoisuuksia. Dupilumabihoidon aikana atooppista ihottumaa sairastavilla aikuisilla ja nuorilla havaittiin atooppisen ekseeman aktiivisuuteen ja vaikeusasteeseen yhdistetyn biomarkkerin, laktaattidehydrogenaasin (LDH), pitoisuuksien pienenemistä.

Aikuisilla ja nuorilla astmapotilailla dupilumabihoito pienensi lumelääkkeeseen verrattuna huomattavasti kliinisissä tutkimuksissa arvioitujen tyypin 2 biomerkkiaineiden pitoisuuksia eli uloshengitysilman typpioksidin (FeNO) pitoisuutta sekä eotaksiini 3:n, kokonais-IgE:n, allergeenispesifisen IgE:n, TARC:n ja periostiinin pitoisuuksia veressä. Nämä tyypin 2 tulehdusreaktion biomerkkiaineiden pitoisuudet pienenivät vastaavanlaisesti sekä annostusohjelmalla 200 mg kahden viikon välein että annostusohjelmalla 300 mg kahden viikon välein. Pediatrisilla (6–11‑vuotiailla) astmapotilailla dupilumabihoito pienensi lumelääkkeeseen verrattuna huomattavasti kliinisissä tutkimuksissa arvioitujen tyypin 2 biomerkkiaineiden pitoisuuksia eli uloshengitysilman typpioksidin (FeNO) pitoisuutta sekä kokonais-IgE:n, allergeenispesifisen IgE:n ja TARC:n pitoisuuksia veressä. Näiden biomerkkiaineiden pitoisuudet laskivat 2 viikon hoidon aikana lähelle alinta mahdollista tasoa lukuun ottamatta IgE:tä, jonka pitoisuus pieneni hitaammin. Vaikutukset biomerkkiaineiden pitoisuuksiin säilyivät koko hoidon ajan.

Kliininen teho ja turvallisuus atooppisen ihottuman hoidossa

Atooppista ihottumaa sairastavat aikuiset

Dupilumabin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin sekä monoterapiana että yhdistettynä paikallisiin kortikosteroideihin kolmessa keskeisessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (SOLO 1, SOLO 2 ja CHRONOS). Tutkimuksiin osallistui yhteensä 2 119 vähintään 18‑vuotiasta, keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavaa potilasta, joiden ihottuman vaikeusaste oli IGA-mittarilla (tutkijalääkärin tekemä yleinen arviointi, Investigator’s Global Assessment) ≥ 3 ja ihottuman pinta-alaa ja vaikeusastetta kuvaavalla EASI-mittarilla (Eczema Area and Severity Index) ≥ 16 ja joilla ihottuma-alueen osuus kehon pinta-alasta (BSA) oli vähintään 10 %. Näiden kolmen tutkimuksen sisäänottokriteerit täyttävien potilaiden hoitovaste paikallislääkitykseen oli ollut aiemmin riittämätön.

Kaikissa kolmessa tutkimuksessa potilaat saivat dupilumabia ihon alle injektioina, jotka annettiin seuraavasti: 1) dupilumabia 600 mg:n aloitusannos (kaksi 300 mg:n injektiota) päivänä 1, minkä jälkeen 300 mg kahden viikon välein, tai 2) dupilumabia 600 mg:n aloitusannos päivänä 1, minkä jälkeen 300 mg kerran viikossa, tai 3) vastaavanlaista lumelääkettä. Jos atooppisen ihottuman oireet olivat sietämättömiä, potilaat saivat tarvittaessa käyttää oirelääkitystä (kuten vahvempia paikallisia steroideja tai systeemisiä immuunisalpaajia) tutkijalääkärin harkinnan mukaan. Oirelääkitystä käyttäneiden katsottiin olevan potilaita, jotka eivät saaneet hoitovastetta.

Päätemuuttujat
Kaikissa kolmessa keskeisessä tutkimuksessa samanaikaiset ensisijaiset päätemuuttujat olivat niiden potilaiden osuus, joiden IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 ("ei merkkejä atooppisesta ihottumasta" tai "ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta") ja joilla pistemäärä IGA-asteikolla 0–4 oli pienentynyt vähintään 2 pistettä, ja niiden potilaiden osuus, joilla todettiin EASI-mittarilla (EASI‑75) arvioituna vähintään 75 %:n paraneminen. Keskeiset toissijaiset ja muut kliinisesti merkittävät toissijaiset päätemuuttujat on esitetty taulukossa 5.

Lähtötilanteen tiedot
Monoterapiatutkimusten (SOLO 1 ja SOLO 2) kaikissa hoitoryhmissä tutkittavien keskimääräinen ikä oli 38,3 vuotta ja keskimääräinen paino 76,9 kg; tutkittavista 42,1 % oli naisia, 68,1 % valkoihoisia, 21,8 % aasialaisia ja 6,8 % tummaihoisia. Näissä tutkimuksissa 51,6 %:lla potilaista lähtötilanteen IGA-pistemäärä oli 3 (keskivaikea atooppinen ihottuma), 48,3 %:lla potilaista lähtötilanteen IGA oli 4 (vaikea atooppinen ihottuma) ja 32,4 % potilaista oli saanut aiemmin systeemisiä immuunisalpaajia. Lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 33,0, lähtötilanteen viikoittaisen kutinan määrä oli NRS-asteikolla (Numerical Rating Scale) mitattuna keskimäärin 7,4, lähtötilanteen keskimääräinen POEM-pistemäärä 20,5, lähtötilanteen keskimääräinen DLQI-pistemäärä 15,0 ja lähtötilanteen keskimääräinen HADS-kokonaispistemäärä 13,3.

Tutkimuksessa, jossa annettiin samanaikaisesti paikallisia kortikosteroideja (CHRONOS), kaikkien hoitoryhmien tutkittavien keskimääräinen ikä oli 37,1 vuotta ja keskimääräinen paino 74,5 kg; tutkittavista 39,7 % oli naisia, 66,2 % valkoihoisia, 27,2 % aasialaisia ja 4,6 % tummaihoisia. Tässä tutkimuksessa 53,1%:lla potilaista lähtötilanteen IGA-pistemäärä oli 3, 46,9 %:lla potilaista lähtötilanteen IGA oli 4 ja 33,6 % potilaista oli saanut aiemmin systeemisiä immuunisalpaajia. Lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 32,5, viikoittaisen kutinan määrä oli NRS-asteikolla mitattuna 7,3, lähtötilanteen keskimääräinen POEM-pistemäärä 20,1, lähtötilanteen keskimääräinen DLQI-pistemäärä 14,5 ja lähtötilanteen keskimääräinen HADS-kokonaispistemäärä 12,7.

Kliininen vaste

16 viikon pituiset monoterapiatutkimukset (SOLO 1 ja SOLO 2) ja 52 viikon pituinen tutkimus, jossa annettiin samanaikaisesti paikallisia kortikosteroideja (CHRONOS)

SOLO 1‑, SOLO 2‑ ja CHRONOS-tutkimuksissa merkittävästi suurempi osa dupilumabiryhmään satunnaistetuista potilaista oli saavuttanut 16 viikon kuluttua lähtötilanteesta IGA-mittarilla arvioidun hoitovasteen 0 tai 1, EASI‑75-vasteen ja/tai kutinan lievittymisen vähintään neljällä NRS-pisteellä (keskeinen toissijainen päätemuuttuja) lumeryhmään verrattuna (ks. taulukko 5).

Lumelääkettä tai lumelääkettä ja paikallista kortikosteroidia saaneiden ryhmään verrattuna merkittävästi suuremmalla osalla dupilumabia yksinään tai paikallisen kortikosteroidin kanssa saavien ryhmään satunnaistetuista potilaista kutina lievittyi NRS-mittarilla arvioituna nopeasti (määriteltiin vähintään 4 pisteen parannukseksi jo viikolla 2; p < 0,01 [lumelääke] ja p < 0,05 [lumelääke ja paikallinen kortikosteroidi]).

CHRONOS-tutkimuksessa dupilumabilla havaittiin pitkäkestoinen, viikkoon 52 asti jatkunut hoitovaikutus (ks. taulukko 6).

Kaikkien kolmen tutkimuksen tehoa koskevat tulokset samanaikaisille ensisijaisille, keskeisille toissijaisille ja muille kliinisesti merkittäville toissijaisille päätemuuttujille on esitetty taulukossa 6.

Taulukko 6: Tehoa koskevat tulokset dupilumabimonoterapialle viikon 16 kohdalla (FAS) sekä dupilumabin ja samanaikaisen paikallisen kortikosteroidin (TCS)^a käytölle viikon 16 ja viikon 52 kohdalla

SE = keskivirhe (standard error)
^a Kaikki potilaat saivat taustahoitona paikallisia kortikosteroideja ja saivat käyttää paikallisesti kalsineuriinin estäjiä.
^b Täydellinen analyysisarja (Full Analysis Set, FAS) sisältää kaikki satunnaistetut potilaat.
^c Vasteen saaneeksi määriteltiin potilas, jonka IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 (”ei merkkejä atooppisesta ihottumasta” tai ”ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta”) ja jolla pistemäärä IGA-asteikolla 0–4 oli pienentynyt vähintään 2 pistettä.
^d Potilaat, jotka saivat oirelääkettä tai joiden tiedot olivat puutteelliset, luokiteltiin potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta.
^e Niiden potilaiden määrä, joilla oli nimittäjänä lähtötilanteen kutinaa kuvaava NRS-pistemäärä ≥ 4.
^f Viikon 2 kohdalla kutina lievittyi vähintään neljällä NRS-pisteellä merkittävästi suuremmalla osalla potilaista dupilumabiryhmässä kuin lumeryhmässä (p < 0,05).
^g p‑arvo < 0,0001, tilastollisesti merkitsevä verrattuna lumelääkkeeseen p‑arvojen monivertailukorjauksen jälkeen
^h Täydellinen analyysisarja (Full Analysis Set, FAS) sisältää kaikki satunnaistetut potilaat. Viikon 52 täydellinen analyysisarja sisältää kaikki potilaat, jotka oli satunnaistettu vähintään yhtä vuotta ennen primaarianalyysin viimeistä tietojenkeräyspäivää.
ⁱ nimellinen p‑arvo = 0,0005
^j nimellinen p‑arvo < 0,0001

SOLO 1‑, SOLO 2- ja CHRONOS-tutkimuksissa havaittiin samankaltaisia tuloksia potilailla, jotka saivat dupilumabia 300 mg kerran viikossa.

Kuvassa 1a esitetään EASI-mittarilla arvioitu keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta ja kuvassa 1b NRS-asteikolla arvioitu keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta enintään 16 viikkoa kestäneen hoidon jälkeen SOLO 1- ja SOLO 2 ‑tutkimuksissa.

Kuvassa 2a esitetään EASI-mittarilla arvioitu keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta ja kuvassa 2b NRS-asteikolla arvioitu keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta enintään 52 viikkoa kestäneen hoidon jälkeen CHRONOS-tutkimuksessa.

Kuva 1: EASI-arvojen (kuva 1a) ja NRS-arvojen (kuva 1b) keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta SOLO 1^a- ja SOLO 2^a -tutkimuksissa (FAS)^b

^a Tehoa mittaavien päätemuuttujien primaarianalyyseissä potilaat, jotka saivat oirelääkettä tai joiden tiedot olivat puutteelliset, luokiteltiin potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta.
^b Täydellinen analyysisarja (Full Analysis Set, FAS) sisältää kaikki satunnaistetut potilaat.

Kuva 2: EASI-arvojen ja kutinan NRS-arvojen keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta CHRONOS^a-tutkimuksessa (FAS viikolla 52)^b

Kuva 2a. EASI, CHRONOS	Kuva 2b. NRS, CHRONOS

^a Tehoa mittaavien päätemuuttujien primaarianalyyseissä potilaat, jotka saivat oirelääkettä tai joiden tiedot olivat puutteelliset, luokiteltiin potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta.
^b Viikon 52 täydellinen analyysisarja sisältää kaikki potilaat, jotka oli satunnaistettu vähintään yhtä vuotta ennen primaarianalyysin viimeistä tietojenkeräyspäivää.

Hoitovaikutukset SOLO 1‑, SOLO 2- ja CHRONOS‑tutkimusten alaryhmissä (paino, ikä, sukupuoli, rotu ja taustahoito, immuunisalpaajat mukaan lukien) olivat yhdenmukaiset koko tutkimuspopulaation tulosten kanssa kussakin näistä tutkimuksista.

Kliininen vaste potilailla, joiden sairautta ei ollut saatu riittävästi hallintaan siklosporiinilla, jotka eivät sietäneet siklosporiinia tai joille ei ollut suositeltavaa käyttää siklosporiinia (CAFE-tutkimus, Clinical response in patients not adequately controlled with, intolerant to, or for whom ciclosporin treatment was inadvisable)

CAFE-tutkimuksessa arvioitiin paikallisen kortikosteroidin kanssa samanaikaisesti annetun dupilumabin tehoa lumelääkkeeseen verrattuna 16 viikon mittaisen hoitojakson aikana atooppista ihottumaa sairastavilla aikuispotilailla, joiden sairautta ei ollut saatu riittävästi hallintaan suun kautta annettavalla siklosporiinilla, jotka eivät sietäneet suun kautta annettavaa siklosporiinia tai joille tällainen hoito oli sillä hetkellä vasta-aiheinen tai ei ollut lääketieteellisesti suositeltavaa.

Tutkimukseen osallistui yhteensä 325 potilasta, joista 210 oli aiemmin altistunut siklosporiinille ja 115 ei ollut koskaan altistunut siklosporiinille, koska siklosporiinihoito ei ollut heille lääketieteellisesti suositeltavaa. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 38,4 vuotta, 38,8 % oli naisia, lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 33,1, keskimääräinen BSA oli 55,7, lähtötilanteessa NRS-mittarilla arvioitu viikoittainen keskimääräinen kutina oli 6,4 ja lähtötilanteen keskimääräinen DLQI oli 13,8.

16 viikkoa kestäneen CAFE-tutkimuksen ensisijaisesta päätemuuttujasta (EASI‑75-tuloksen saavuttaneiden potilaiden osuus) ja toissijaisista päätemuuttujista on esitetty yhteenveto taulukossa 7.

Taulukko 7: CAFE-tutkimuksen ensisijaisten ja toissijaisten päätemuuttujien tulokset

(kaikki p-arvot < 0,0001, tilastollisesti merkitseviä verrattuna lumelääkkeeseen p‑arvojen monivertailukorjauksen jälkeen)

52 viikon mittaisen CHRONOS-tutkimuksen aikana CAFE-tutkimuksen populaation kaltaisessa potilaiden alaryhmässä 69,6 % dupilumabia 300 mg kahden viikon välein saaneista potilaista ja 18,0 % lumelääkettä saaneista potilaista saavutti EASI‑75-tuloksen viikolla 16. Viikolla 52 EASI‑75-tuloksen saavuttaneita oli dupilumabia 300 mg kahden viikon välein saaneista potilaista 52,4 % ja lumelääkettä saaneista potilaista 18,6 %. Tässä potilaiden osajoukossa kutinan NRS-arvon prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta oli dupilumabia 300 mg kahden viikon välein saaneilla potilailla ‑51,4 % ja lumelääkettä saaneilla potilailla ‑30,2 % viikolla 16. Viikolla 52 vastaava prosentuaalinen muutos oli dupilumabia 300 mg kahden viikon välein saaneilla ‑54,8 % ja lumelääkettä saaneilla ‑30,9 %.

Vasteen säilyminen ja pysyvyys (SOLO CONTINUE -tutkimus)

Vasteen säilymisen ja pysyvyyden arvioimiseksi SOLO 1‑ ja SOLO 2‑tutkimuksissa viikolla 16 IGA-pistemäärän 0 tai 1 tai EASI‑75-tuloksen saavuttaneet, dupilumabia saaneet tutkittavat satunnaistettiin uudelleen SOLO-CONTINUE‑tutkimukseen, jossa he saivat vielä 36 viikon ajan joko dupilumabia tai lumelääkettä, jolloin tutkimushoidon kumulatiiviseksi kestoksi tuli 52 viikkoa. Päätemuuttujat arvioitiin viikolla 51 tai viikolla 52.

Samanaikaiset ensisijaiset päätemuuttujat olivat EASI-vasteen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta (viikko 0) viikolle 36 SOLO 1- ja SOLO 2 ‑tutkimusten lähtötasoon nähden ja EASI‑75-tuloksen saavuttaneiden potilaiden prosenttiosuus viikolla 36 potilailla, joilla oli todettu EASI‑75 lähtötilanteessa.

Potilaat, jotka jatkoivat SOLO 1- ja SOLO 2 ‑tutkimuksissa saaduilla annosohjelmilla (300 mg kahden viikon välein tai 300 mg kerran viikossa) saivat parhaan mahdollisen tehon säilyttäen kliinisen vasteen, kun taas muissa annosohjelmissa olleilla potilailla teho heikkeni annoksesta riippuen.

SOLO CONTINUE ‑tutkimuksen ensisijaiset ja toissijaiset päätemuuttujat viikolla 52 on vedetty yhteen taulukossa 8.

Taulukko 8: SOLO CONTINUE -tutkimuksen ensisijaisten ja toissijaisten päätemuuttujien tulokset

^†p‑arvo < 0,05, ^*p‑arvo < 0,01, ^**p‑arvo < 0,001, ^***p‑arvo ≤ 0,0001 (kaikki tilastollisesti merkitseviä verrattuna lumelääkkeeseen p‑arvojen monivertailukorjauksen jälkeen)

SOLO CONTINUE ‑tutkimuksessa havaittiin hoidon aikana ilmaantuvien ADA-vasteiden positiivisen tuloksen taipumus kasvaa annosvälin pidentyessä. Hoidon aikana ilmaantuneet ADA-vasteet: annostelu kerran viikossa: 1,2 %, kahden viikon välein: 4,3 %, neljän viikon välein: 6,0 %, kahdeksan viikon välein: 11,7 %. ADA-vasteen säilyminen yli 12 viikkoa: annostelu kerran viikossa: 0,0 %, kahden viikon välein: 1,4 %, neljän viikon välein: 0,0 %, kahdeksan viikon välein: 2,6 %.

Atooppista ihottumaa sairastavien potilaiden elämänlaatu / potilaiden ilmoittamat tulokset

Molemmissa monoterapiatutkimuksissa (SOLO 1 ja SOLO 2) sekä dupilumabia 300 mg kahden viikon välein että dupilumabia 300 mg kerran viikossa saaneiden potilaiden ryhmissä todettiin 16 viikon kohdalla lumelääkkeeseen verrattuna huomattavaa paranemista potilaiden ilmoittamissa oireissa ja atooppisen ihottuman vaikutuksessa uneen POEM-kokonaispistemäärillä arvioituna, ahdistuneisuus- ja masennusoireisiin HADS-kokonaispistemäärillä arvioituna sekä terveyteen liittyvään elämänlaatuun DLQI-kokonaispistemäärillä arvioituna (ks. taulukko 9).
Samoin CHRONOS-tutkimuksessa, jossa tutkittavat saivat samanaikaisesti paikallisia kortikosteroideja, dupilumabihoito 300 mg:n annoksella kahden viikon välein ja paikallinen kortikosteroidihoito sekä dupilumabihoito 300 mg:n annoksella kerran viikossa ja paikallinen kortikosteroidihoito paransivat potilaan ilmoittamia oireita ja atooppisen ihottuman vaikutusta uneen POEM-kokonaispistemäärillä arvioituna sekä terveyteen liittyvään elämänlaatuun DLQI-kokonaispistemäärillä arvioituna 52 viikon kohdalla lumelääkkeen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmään verrattuna (ks. taulukko 9).

Taulukko 9: Muita toissijaisia päätemuuttujia koskevat tulokset dupilumabimonoterapialle viikon 16 kohdalla sekä dupilumabin ja samanaikaisen paikallisen kortikosteroidin (TCS) käytölle viikon 16 ja viikon 52 kohdalla

SE = keskivirhe
^a p‑arvo < 0,0001,^b p‑arvo < 0,001, ^c p‑arvo < 0,05 (kaikki tilastollisesti merkitseviä verrattuna lumelääkkeeseen p‑arvojen monivertailukorjauksen jälkeen)
^d Niiden potilaiden määrä, joilla oli nimittäjänä lähtötilanteessa DLQI‑, POEM- ja HADS-mittareilla arvioitu kutina.
^e nimellinen p‑arvo < 0,05, ^f nimellinen p‑arvo < 0,0001, ^g nimellinen p‑arvo < 0,001

SOLO 1‑, SOLO 2- ja CHRONOS-tutkimuksissa havaittiin samankaltaisia tuloksia potilailla, jotka saivat dupilumabia 300 mg kerran viikossa.

Atooppista ihottumaa sairastavat nuoret (12–17-vuotiaat)

Dupilumabin tehoa ja turvallisuutta monoterapiana nuorilla potilailla arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (AD‑1526), johon osallistui 251 nuorta (12–17-vuotiasta) potilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma, mikä määriteltiin niin, että IGA-mittarin (tutkijalääkärin tekemä yleinen arviointi, Investigator’s Global Assessment) pistemäärä oli ≥ 3 kokonaisarviossa atooppisen ihottuman vaikeusastetta kuvaavalla asteikolla 0–4, ihottuman pinta-alaa ja vaikeusastetta kuvaavan EASI-mittarin (Eczema Area and Severity Index) pistemäärä oli ≥ 16 asteikolla 0–72 ja ihottuma-alueen osuus kehon pinta-alasta (BSA) oli vähintään 10 %. Tutkimuksen sisäänottokriteerit täyttävien potilaiden hoitovaste paikallisesti käytettyyn lääkitykseen oli ollut aiemmin riittämätön.

Potilaat saivat dupilumabia ihon alle injektioina, jotka annettiin seuraavasti: joko 1) 400 mg:n aloitusannos dupilumabia (kaksi 200 mg:n injektiota) päivänä 1, minkä jälkeen 200 mg dupilumabia kahden viikon välein, jos potilaiden paino oli lähtötilanteessa < 60 kg, tai 600 mg:n aloitusannos dupilumabia (kaksi 300 mg:n injektiota) päivänä 1, minkä jälkeen 300 mg dupilumabia kahden viikon välein, jos potilaiden paino oli lähtötilanteessa ≥ 60 kg, tai 2) 600 mg:n aloitusannos dupilumabia (kaksi 300 mg:n injektiota) päivänä 1, minkä jälkeen 300 mg dupilumabia 4 viikon välein riippumatta lähtötilanteen painosta, tai 3) vastaavanlaista lumelääkettä. Jos atooppisen ihottuman oireet olivat sietämättömiä, potilaat saivat tarvittaessa käyttää oirelääkitystä tutkijalääkärin harkinnan mukaan. Oirelääkitystä käyttäneiden katsottiin olevan potilaita, jotka eivät saaneet hoitovastetta.

Tässä tutkimuksessa tutkittavien keskimääräinen ikä oli 14,5 vuotta ja mediaanipaino 59,4 kg; tutkittavista 41,0 % oli naisia, 62,5 %valkoihoisia, 15,1 % aasialaisia ja 12,0 % mustaihoisia. 46,2 %:lla potilaista lähtötilanteen IGA-pistemäärä oli 3 (keskivaikea atooppinen ihottuma), 53,8 %:lla potilaista lähtötilanteen IGA oli 4 (vaikea atooppinen ihottuma), ihottuma-alueen osuus kehon pinta-alasta oli keskimäärin 56,5 % ja 42,4 % potilaista oli saanut aiemmin systeemisiä immuunisalpaajia. Lisäksi lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 35,5, lähtötilanteen viikoittaisen kutinan voimakkuus oli NRS-asteikolla (Numerical Rating Scale) mitattuna keskimäärin 7,6, lähtötilanteen keskimääräinen POEM-pistemäärä (Patient Oriented Eczema Measure) oli 21,0 ja lähtötilanteen keskimääräinen ihoon liittyvää elämänlaatua kuvaava CDLQI-pistemäärä (Children Dermatology Life Quality Index) oli 13,6. Yhteensä 92,0 %:lla potilaista oli vähintään yksi muu samanaikainen allergiasairaus: 65,6 %:lla oli allerginen nuha, 53,6 %:lla oli astma ja 60,8 %:lla oli ruoka-allergioita.

Samanaikaiset ensisijaiset päätemuuttujat olivat niiden potilaiden osuus, joiden IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 ("ei merkkejä atooppisesta ihottumasta" tai "ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta") ja joilla pistemäärä oli pienentynyt vähintään 2 pistettä, ja niiden potilaiden osuus, joilla todettiin EASI‑75 (vähintään 75 %:n paraneminen EASI-mittarilla arvioituna) lähtötilanteesta viikolla 16.

Kliininen vaste

Nuorten atooppista ihottumaa koskevan tutkimuksen tehoa koskevat tulokset viikolta 16 on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10: Dupilumabin tehoa koskevat tulokset viikolla 16 nuorten atooppista ihottumaa koskevasta tutkimuksesta (FAS)

^a Täydellinen analyysisarja (Full Analysis Set, FAS) sisältää kaikki satunnaistetut potilaat.
^b Vasteen saaneeksi määriteltiin tutkittava, jonka IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 ("ei merkkejä atooppisesta ihottumasta" tai "ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta") ja jolla pistemäärä IGA-asteikolla 0–4 oli pienentynyt vähintään 2 pistettä.
^c Potilaat, jotka saivat oirelääkettä tai joiden tiedot olivat puutteelliset, luokiteltiin potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta (58,8 % lumelääkehaarassa ja 20,7 % dupilumabihaarassa).
^d p-arvo < 0,0001 (tilastollisesti merkitsevä verrattuna lumelääkkeeseen p-arvojen monivertailukorjauksen jälkeen)
^e nimellinen p‑arvo < 0,0001

Suurempi osuus lumelääkeryhmään satunnaistetuista potilaista (58,8 %) kuin dupilumabiryhmään satunnaistetuista potilaista (20,7 %) tarvitsi oirelääkitystä (paikallisesti käytettäviä kortikosteroideja, systeemisiä kortikosteroideja tai systeemisiä ei-steroidaalisia immuunisalpaajia).

Lumeryhmään verrattuna merkittävästi suuremmalla osalla dupilumabiryhmään satunnaistetuista potilaista kutina lievittyi NRS-mittarilla arvioituna nopeasti (määriteltiin vähintään 4 pisteen parannukseksi jo viikolla 4; nimellinen p‑arvo < 0,001), ja kutinaan hoitovasteen saaneiden potilaiden osuus suureni edelleen hoitojakson aikana NRS-mittarilla arvioituna.

Potilaiden ilmoittamat oireet sekä atooppisen ihottuman vaikutus uneen ja terveyteen liittyvään elämänlaatuun viikon 16 kohdalla POEM- ja CDLQI-pistemäärillä mitattuina paranivat merkittävästi dupilumabiryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna.

Avoimessa jatkotutkimuksessa (AD‑1434) arvioitiin dupilumabin pitkän aikavälin tehoa keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavilla nuorilla potilailla, jotka olivat osallistuneet aiempiin dupilumabia koskeneisiin kliinisiin tutkimuksiin. Tutkimuksen tehoa koskevien tietojen perusteella viikolla 16 saatu kliininen hyöty säilyi viikolle 52.

Pediatriset potilaat (6–11-vuotiaat)

Samanaikaisesti paikallisen kortikosteroidin kanssa käytetyn dupilumabin tehoa ja turvallisuutta lapsilla arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (AD‑1652) 367:llä iältään 6–11-vuotiaalla tutkittavalla, joilla oli vaikea atooppinen ihottuma, joka määriteltiin niin, että IGA-pistemäärä oli 4 (asteikolla 0–4), EASI-pistemäärä vähintään 21 (asteikolla 0–72) ja ihottuma-alueen osuus kehon pinta-alasta (BSA) vähintään 15 %. Tutkimuksen sisäänottokriteerit täyttävien potilaiden hoitovaste aiempaan paikallishoitoon oli ollut riittämätön. Potilaat jaettiin ryhmiin lähtötilanteessa mitatun painon mukaan (< 30 kg; ≥ 30 kg).

Ryhmässä, jossa potilaat saivat dupilumabia kahden viikon välein yhdessä paikallisen kortikosteroidin kanssa, potilaat, joiden paino oli lähtötilanteessa < 30 kg, saivat 200 mg:n aloitusannoksen päivänä 1 ja sen jälkeen 100 mg kahden viikon välein viikolta 2 viikolle 14, ja potilaat, joiden paino oli lähtötilanteessa ≥ 30 kg, saivat 400 mg:n aloitusannoksen päivänä 1 ja sen jälkeen 200 mg kahden viikon välein viikolta 2 viikolle 14. Ryhmässä, jossa potilaat saivat dupilumabia neljän viikon välein yhdessä paikallisen kortikosteroidin kanssa, potilaat saivat painosta riippumatta 600 mg:n aloitusannoksen päivänä 1 ja sen jälkeen 300 mg neljän viikon välein viikolta 4 viikolle 12.

Tässä tutkimuksessa tutkittavien keskimääräinen ikä oli 8,5 vuotta ja painon mediaani 29,8 kg; potilaista 50,1 % oli tyttöjä, 69,2 % valkoihoisia, 16,9 % mustaihoisia ja 7,6 % aasialaisia. Lähtötilanteessa ihottuma-alueen osuus kehon pinta-alasta oli keskimäärin 57,6 %, ja 16,9 % tutkittavista oli saanut aiemmin systeemisiä ei-steroidaalisia immuunisalpaajia. Lisäksi lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 37,9, päivittäisen pahimman kutinan pistemäärän viikkokeskiarvo oli 7,8 asteikolla 0–10, lähtötilanteen keskimääräinen SCORAD-pistemäärä oli 73,6, lähtötilanteen POEM-pistemäärä oli 20,9 ja lähtötilanteen keskimääräinen CDLQI-pistemäärä oli 15,1. Yhteensä 91,7 %:lla tutkittavista oli vähintään yksi muu samanaikainen allergiasairaus: 64,4 %:lla oli ruoka-allergioita, 62,7 %:lla oli muita allergioita, 60,2 %:lla oli allerginen nuha ja 46,7 %:lla oli astma.

Samanaikaiset ensisijaiset päätemuuttujat olivat niiden potilaiden osuus, joiden IGA-pistemäärä oli vähintään kahden pisteen parannuksen jälkeen 0 tai 1 ("ei merkkejä atooppisesta ihottumasta" tai "ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta"), ja EASI‑75-vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus (vähintään 75 %:n paraneminen EASI-mittarilla arvioituna) lähtötilanteesta viikolle 16..

Kliininen vaste

Taulukossa 11 on esitetty tulokset hyväksyttyjen annostusten ja lähtötilanteen painon mukaan jaoteltuina.

TAULUKKO 11: Dupilumabin ja samanaikaisen paikallisen kortikosteroidihoidon (TCS) tehoa koskevat tulokset viikon 16 kohdalla AD-1652-tutkimuksessa (FAS)^a

^a Täydellinen analyysisarja (Full Analysis Set, FAS) sisältää kaikki satunnaistetut potilaat.
^b Vasteen saaneeksi määriteltiin potilas, jonka IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 ("ei merkkejä atooppisesta ihottumasta" tai "ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta").
^c Potilaat, jotka saivat oirelääkettä tai joiden tiedot olivat puutteelliset, luokiteltiin potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta.
^d Päivänä 1 potilaat saivat 600 mg dupilumabia (ks. kohta Farmakokinetiikka).
^e Päivänä 1 potilaat saivat 400 mg dupilumabia (paino lähtötilanteessa ≥ 30 kg).
^f p‑arvo < 0,0001 (tilastollisesti merkitsevä verrattuna lumelääkkeeseen p‑arvojen monivertailukorjauksen jälkeen)
^g nimelliset p‑arvot < 0,0001
^h nimellinen p‑arvo = 0,0002

NRS-asteikolla arvioitu pahin kutina lievittyi suuremmalla osalla dupilumabia yhdessä paikallisen kortikosteroidin kanssa saaneiden ryhmään satunnaistetuista potilaista verrattuna lumelääkettä ja paikallista kortikosteroidia saaneiden ryhmään (määriteltiin vähintään 4 pisteen parannukseksi viikolla 4).

Potilaiden ilmoittamat oireet sekä atooppisen ihottuman vaikutus uneen ja terveyteen liittyvään elämänlaatuun viikon 16 kohdalla POEM- ja CDLQI-pistemäärillä mitattuina paranivat merkittävästi dupilumabiryhmissä lumelääkettä saaneisiin verrattuna.

Avoimessa jatkotutkimuksessa (AD‑1434) arvioitiin dupilumabin ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmän pitkän aikavälin tehoa ja turvallisuutta keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavilla lapsipotilailla, jotka olivat osallistuneet aiempiin dupilumabin ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää koskeneisiin kliinisiin tutkimuksiin. Tutkimuksen tehoa koskevien tietojen perusteella viikolla 16 saatu kliininen hyöty säilyi viikolle 52. Joillakin potilailla, jotka saivat 300 mg dupilumabia 4 viikon välein yhdessä paikallisen kortikosteroidin kanssa, todettiin kliinistä lisähyötyä, kun annosta suurennettiin niin, että potilaat saivat 200 mg dupilumabia kahden viikon välein yhdessä paikallisen kortikosteroidin kanssa. Dupilumabin turvallisuusprofiili potilailla, joiden seuranta jatkui viikolle 52, vastasi AD‑1526- ja AD‑1652-tutkimuksissa viikon 16 kohdalla havaittua turvallisuusprofiilia.

Pediatriset potilaat (6 kuukauden – 5 vuoden ikäiset)

Dupilumabin ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta lapsilla arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (AD‑1539) 162 potilaalla, jotka olivat 6 kuukauden – 5 vuoden ikäisiä ja joilla oli keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma (lähtöryhmien mukainen populaatio). Keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma määriteltiin niin, että IGA-pistemäärä oli vähintään 3 (asteikolla 0–4), EASI-pistemäärä vähintään 16 (asteikolla 0–72) ja ihottuma-alueen osuus kehon pinta-alasta (BSA) vähintään 10 %. 162 potilaasta 125:llä oli vaikea atooppinen ihottuma, joka määriteltiin niin, että IGA-pistemäärä oli 4. Tutkimukseen otettujen sisäänottokriteerit täyttävien potilaiden hoitovaste aiempaan paikallishoitoon oli ollut riittämätön. Potilaat jaettiin ryhmiin lähtötilanteessa mitatun painon mukaan (≥ 5 – < 15 kg ja ≥ 15 – < 30 kg).

Ryhmässä, jossa potilaat saivat dupilumabia neljän viikon välein yhdessä paikallisen kortikosteroidin kanssa, potilaat, joiden paino oli lähtötilanteessa ≥ 5 – < 15 kg, saivat 200 mg:n aloitusannoksen päivänä 1 ja sen jälkeen 200 mg neljän viikon välein viikolta 4 viikolle 12, ja potilaat, joiden paino oli lähtötilanteessa ≥ 15 – < 30 kg, saivat 300 mg:n aloitusannoksen päivänä 1 ja sen jälkeen 300 mg neljän viikon välein viikolta 4 viikolle 12. Potilaat saivat käyttää oirelääkitystä tutkijalääkärin harkinnan mukaan. Oirelääkitystä käyttäneiden katsottiin olevan potilaita, jotka eivät saaneet hoitovastetta.

AD‑1539-tutkimuksessa potilaiden keskimääräinen ikä oli 3,8 vuotta ja painon mediaani 16,5 kg; potilaista 38,9 % oli tyttöjä, 68,5 % valkoihoisia, 18,5 % mustaihoisia ja 6,2 % aasialaisia. Lähtötilanteessa ihottuma-alueen osuus kehon pinta-alasta oli keskimäärin 58,4 %, ja 15,5 % tutkittavista oli saanut aiemmin systeemisiä ei-steroidaalisia immuunisalpaajia. Lisäksi lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 34,1, ja päivittäisen pahimman kutinan pistemäärän viikkokeskiarvo oli 7,6 asteikolla 0–10. Yhteensä 81,4 %:lla potilaista oli vähintään yksi muu samanaikainen allergiasairaus: 68,3 %:lla oli ruoka-allergioita, 52,8 %:lla oli muita allergioita, 44,1 %:lla oli allerginen nuha ja 25,5 %:lla oli astma.

Nämä sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat vastaavanlaiset keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa ja vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavien tutkittavien populaatioissa.

Samanaikaiset ensisijaiset päätemuuttujat olivat niiden potilaiden osuus, joiden IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 (”ei merkkejä atooppisesta ihottumasta” tai ”ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta” ja pistemäärä pienentynyt vähintään 2 pistettä), ja niiden potilaiden osuus, joilla todettiin EASI‑75 (vähintään 75 %:n paraneminen EASI-mittarilla arvioituna) lähtötilanteesta viikolle 16. Ensisijainen päätemuuttuja oli niiden potilaiden osuus, joiden IGA-pistemäärä oli 0 (ei merkkejä atooppisesta ihottumasta) tai 1 (ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta) viikolla 16.

Kliininen vaste

AD‑1539-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset viikolta 16 on esitetty taulukossa 12.

Taulukko 12: Dupilumabin ja samanaikaisen paikallisen kortikosteroidihoidon (TCS) tehoa koskevat tulokset viikon 16 kohdalla AD‑1539-tutkimuksessa (FAS)^a

^aTäydellinen analyysisarja (Full Analysis Set, FAS) sisältää kaikki satunnaistetut potilaat.
^bVasteen saaneeksi määriteltiin potilas, jonka IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 (”ei merkkejä atooppisesta ihottumasta” tai ”ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta”).
^cPotilaat, jotka saivat oirelääkettä (62 % lumelääkehaarassa ja 19 % dupilumabihaarassa) tai joiden tiedot olivat puutteelliset, luokiteltiin potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta.
^dPäivänä 1 potilaat saivat 200 mg (5 – < 15 kg) tai 300 mg (15 – < 30 kg) dupilumabia.
^ep‑arvot < 0,0001, ^fnimellinen p‑arvo < 0,05, ^gnimellinen p‑arvo < 0,0001, ^hnimellinen p‑arvo < 0,005, ⁱnimellinen p‑arvo < 0,001
*Huoltajan ilmoittama tulos

Lumelääkettä ja paikallista kortikosteroidia saaneiden ryhmään verrattuna merkittävästi suuremmalla osalla dupilumabia yhdessä paikallisen kortikosteroidin kanssa saaneiden ryhmään satunnaistetuista potilaista pahin raapiminen/kutina lievittyi NRS-mittarilla arvioituna nopeasti (määriteltiin vähintään 4 pisteen parannukseksi jo viikolla 3, nimellinen p‑arvo < 0,005), ja pahimpaan raapimiseen/kutinaan hoitovasteen saaneiden potilaiden osuus suureni edelleen hoitojakson aikana NRS-mittarilla arvioituna.

Tässä tutkimuksessa dupilumabi paransi merkittävästi terveyteen liittyvää elämänlaatua, kun mittareina käytettiin CDLQI-pistemäärää (85 potilaalla, jotka olivat 4–5‑vuotiaita) ja IDQOL-pistemäärää (Infant’s Dermatology Quality of Life Index) (77 potilaalla, jotka olivat 6 kuukauden – 3 vuoden ikäisiä). Lähtöryhmien mukaisessa populaatiossa havaittiin CDLQI- ja IDQOL-pistemäärien pienimmän neliösumman suurempia keskimääräisiä muutoksia lähtötilanteesta viikkoon 16 mennessä dupilumabia yhdessä paikallisen kortikosteroidin kanssa saaneiden ryhmässä (CDLQI: ‑10,0, IDQOL: ‑10,9) verrattuna lumelääkettä ja paikallista kortikosteroidia saaneiden ryhmään (CDLQI: ‑2,5, IDQOL: ‑2,0) (p < 0,0001). Sekä CDLQI- että IDQOL-pistemäärien havaittiin parantuneen vastaavanlaisesti vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavien tutkittavien populaatiossa.

Avoimessa jatkotutkimuksessa (AD‑1434) arvioitiin dupilumabin ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmän pitkän aikavälin tehoa ja turvallisuutta keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavilla lapsipotilailla, jotka olivat osallistuneet aiempiin dupilumabin ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää koskeneisiin kliinisiin tutkimuksiin. Tutkimuksen tehoa koskevien tietojen perusteella viikolla 16 saatu kliininen hyöty säilyi viikolle 52. Dupilumabin turvallisuusprofiili potilailla, joiden seuranta jatkui viikolle 52, vastasi AD‑1539-tutkimuksessa viikon 16 kohdalla havaittua turvallisuusprofiilia.

Käsien ja jalkaterien atooppinen ihottuma (aikuiset ja nuoret)

Dupilumabin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin 16 viikkoa kestäneessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmillä toteutetussa lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (AD-1924) 133 aikuisella ja 12–17-vuotiaalla pediatrisella potilaalla. Potilailla oli keskivaikea tai vaikea käsien ja jalkaterien atooppinen ihottuma, joka määriteltiin niin, että (käsien ja jalkaterien) IGA-pistemäärä oli vähintään 3 (asteikolla 0–4) ja käsien ja jalkaterien pahinta kutinaa kuvaava NRS-pistemäärä vähintään 4 (asteikolla 0–10). Sisäänottokriteerit täyttävien potilaiden hoitovaste aiempaan käsien ja jalkaterien atooppisen ihottuman paikallishoitoon oli ollut riittämätön tai potilaat eivät sietäneet tällaista hoitoa.

AD-1924-tutkimuksessa 38 % potilaista oli miespuolisia ja 80 % oli valkoihoisia, 72 %:lla tutkittavista lähtötilanteen IGA-pistemäärä (kädet ja jalkaterät) oli 3 (keskivaikea käsien ja jalkaterien atooppinen ihottuma) ja 28 %:lla tutkittavista lähtötilanteen IGA-pistemäärä (kädet ja jalat) oli 4 (vaikea käsien ja jalkaterien atooppinen ihottuma). Lähtötilanteen viikoittainen käsien ja jalkaterien pahin kutina oli NRS-asteikolla mitattuna keskimäärin 7,1.

Ensisijainen päätemuuttuja oli niiden potilaiden osuus, joiden käsien ja jalkaterien IGA-pistemäärä oli 0 (ei merkkejä atooppisesta ihottumasta) tai 1 (ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta) viikolla 16. Keskeinen toissijainen päätemuuttuja oli kutinan lievittyminen mitattuna käsien ja jalkaterien pahimman kutinan NRS-pistemäärällä (≥ 4 pisteen paraneminen). Muita potilaiden ilmoittamia tuloksia olivat käsien ja jalkaterien ihokivun NRS-pistemäärä (0–10), unenlaadun NRS-pistemäärä (0–10), käsien ihottumaan liittyvä elämänlaatu mitattuna QoLHEQ-kyselyllä (quality of life in Hand Eczema Questionnaire) (0–117) sekä työhön liittyvän tuottavuuden ja toimintakyvyn heikkeneminen mitattuna WPAI-kyselyllä (0–100 %).

Niiden potilaiden osuus, joilla käsien ja jalkaterien IGA-pistemäärä oli viikon 16 kohdalla 0–1, oli dupilumabia saaneilla 40,3 % ja lumelääkettä saaneilla 16,7 % (hoitojen välinen ero 23,6, 95 %:n luottamusväli 8,84; 38,42). Niiden potilaiden osuus, joilla keskimääräinen viikoittainen käsien ja jalkaterien pahimman kutinan NRS-pistemäärä oli parantunut (pienentynyt) ≥ 4 pistettä viikon 16 kohdalla, oli dupilumabia saaneilla 52,2 % ja lumelääkettä saaneilla 13,6 % (hoitojen välinen ero 38,6, 95 %:n luottamusväli 24,06; 53,15).

Kun verrattiin dupilumabiryhmää lumeryhmään, havaittiin, että käsien ja jalkaterien ihokivun NRS-pistemäärä, unenlaadun NRS-pistemäärä ja QoLHEQ-pistemäärä olivat parantuneet ja WPAI-kyselyllä mitattu yleinen työkyvyn heikkeneminen ja rutiininomaisten toimintojen heikkeneminen olivat lievittyneet lähtötilanteesta viikkoon 16 mennessä enemmän dupilumabiryhmässä (pienimmän neliösumman keskimääräiset muutokset: käsien ja jalkaterien ihokivun NRS: dupilumabi ‑4,66 vs. lumelääke ‑1,93 [p < 0,0001]; unenlaadun NRS: dupilumabi 0,88 vs. lumelääke ‑0,00 [p < 0,05]; QoLHEQ: dupilumabi ‑40,28 vs. lumelääke ‑16,18 [p < 0,0001]; yleinen työkyvyn heikkeneminen: dupilumabi ‑38,57 % vs. lumelääke ‑22,83 % [nimellinen p < 0,001]; rutiininomaisten toimintojen heikkeneminen: dupilumabi ‑36,39 % vs. lumelääke ‑21,26 % [nimellinen p < 0,001]).

Kliininen teho ja turvallisuus astmassa

Astmaa koskeva tutkimusohjelma sisälsi kolme satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua, rinnakkaisryhmillä toteutettua monikeskustutkimusta (DRI12544, QUEST ja VENTURE), joiden hoitojakso kesti 24–52 viikkoa ja joihin osallistui yhteensä 2 888 vähintään 12‑vuotiasta potilasta. Tutkimukseen valituilta potilailta ei edellytetty veren eosinofiilipitoisuuden tai muiden tyypin 2 tulehdukseen liittyvien biomerkkiaineiden (kuten FeNO tai IgE) lähtötilanteen vähimmäisarvoja. Astman hoitosuosituksissa tyypin 2 tulehdus on määritelty tilaksi, jossa veren eosinofiilipitoisuus ≥ 150 solua/µl ja/tai FeNO ≥ 20 ppb. DRI12544- ja QUEST-tutkimusten ennalta määriteltyihin alaryhmäanalyyseihin sisältyivät veren eosinofiilipitoisuudet ≥ 150 ja ≥ 300 solua/µl sekä FeNO-pitoisuudet ≥ 25 ja ≥ 50 ppb.

DRI12544 oli 24 viikon pituinen annosmääritystutkimus, johon osallistui 776 vähintään 18‑vuotiasta potilasta. Tutkimuksessa dupilumabia verrattiin lumelääkkeeseen keskivaikeaa tai vaikeaa astmaa sairastavilla aikuispotilailla, joiden astmaa hoidettiin keskisuurella tai suurella annoksella inhaloitavaa kortikosteroidia ja lisäksi pitkävaikutteisella beeta-agonistilla. Tutkimuksen ensisijainen päätemuuttuja oli FEV₁ (l) ‑arvon muutos lähtötilanteesta 12 viikon kohdalla. Lisäksi potilailta määritettiin astman vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuinen ilmaantuvuus 24 viikon lumekontrolloidun hoitojakson aikana. Tuloksia arvioitiin koko tutkimuspopulaatiossa, jossa eosinofiilien tai muiden tyypin 2 tulehduksen biomerkkiaineiden lähtötilanteen vähimmäispitoisuuksia ei ollut määritelty, sekä lisäksi veren eosinofiilipitoisuuksien lähtötasoihin perustuvissa alaryhmissä.

QUEST oli 52 viikon pituinen konfirmatorinen tutkimus, johon osallistui 1 902 vähintään 12‑vuotiasta potilasta. Dupilumabia verrattiin tutkimuksessa lumelääkkeeseen 107 nuorella ja 1 795 aikuisella jatkuvaa astmaa sairastavalla potilaalla, jotka käyttivät tautinsa hoitoon keskisuurta tai suurta annosta inhaloitavaa kortikosteroidia sekä toista astman hoitotasapainoa ylläpitävää lääkettä. Myös kolmatta ylläpitolääkettä tarvinneet potilaat saivat osallistua tutkimukseen. Ensisijaiset päätemuuttujat olivat 52 viikon mittaisen lumekontrolloidun vaiheen aikana ilmenneiden vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuinen määrä ja ennen bronkodilataatiota mitattujen FEV₁-arvojen muutos lähtötilanteesta 12 viikon kohdalla koko tutkimuspopulaatiossa (ilman eosinofiilien tai muiden tyypin 2 tulehdukseen liittyvien biomerkkiaineiden lähtötilanteen vähimmäispitoisuuksiin liittyviä vaatimuksia) sekä veren eosinofiilipitoisuuden ja FeNO-arvon lähtötasojen perusteella määritellyissä alaryhmissä.

VENTURE oli 24 viikon pituinen oraalisen kortikosteroidiannoksen pienentämistä koskeva tutkimus, johon osallistui 210 astmapotilasta tyypin 2 tulehdusmerkkiaineiden pitoisuuksista riippumatta. Tutkimukseen osallistujat tarvitsivat säännöllisesti käytettävän suuriannoksisen inhaloitavan kortikosteroidin ja toisen ylläpitolääkkeen lisäksi päivittäistä oraalista kortikosteroidihoitoa. Oraalisen kortikosteroidin annos optimoitiin seulontavaiheen aikana. Potilaat jatkoivat tutkimuksen aikana aiempaa astmalääkitystään, mutta oraalisen kortikosteroidin annosta pienennettiin 4 viikon välein annoksen pienentämisvaiheen aikana (viikot 4–20) niin kauan kuin astma pysyi hallinnassa. Ensisijainen päätemuuttuja oli oraalisen kortikosteroidiannoksen prosentuaalinen pieneneminen, jota arvioitiin koko tutkimuspopulaatiossa. Arviointi perustui viikkojen 20–24 oraalisiin kortikosteroidiannoksiin, joilla astma pysyi hallinnassa, ja näitä annoksia verrattiin aiemmin (lähtötilanteessa) optimoituihin oraalisiin kortikosteroidiannoksiin.

Näiden kolmen tutkimuksen demografiset tiedot ja potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa on esitetty alla olevassa taulukossa 13.

Taulukko 13: Astmatutkimusten demografiset tiedot ja potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa

FEV₁ = uloshengityksen sekuntikapasiteetti; ACQ‑5 = astman hallintaa arvioiva ACQ‑5-mittari (Asthma Control Questionnaire‑5); AQLQ = astmapotilaan elämänlaatua arvioiva AQLQ-mittari (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atooppinen ihottuma; NP = nenäpolyyppeja; AR = allerginen nuha; FeNO = uloshengitysilman typpioksidi (fraction of exhaled nitric oxide), EOS = veren eosinofiilipitoisuus
^aDupilumabi-astmatutkimuksiin osallistui potilaita, jotka käyttivät joko keskisuurta tai suurta annosta inhaloitavaa kortikosteroidia. Keskisuureksi inhaloitavan kortikosteroidin annokseksi määriteltiin 500 µg flutikasonia tai sitä vastaava annos vuorokaudessa.

Pahenemisvaiheet

DRI12544- ja QUEST-tutkimusten kokonaispopulaatioissa astman vaikeiden pahenemisvaiheiden määrä väheni merkitsevästi enemmän tutkittavilla, jotka saivat dupilumabia 200 mg tai 300 mg kahden viikon välein, verrattuna lumelääkettä saaneisiin tutkittaviin. Pahenemisvaiheet vähenivät enemmän niillä tutkittavilla, joilla tyypin 2 tulehdusta kuvaavien biomerkkiaineiden, kuten veren eosinofiilien tai FeNO:n lähtötilanteen arvot olivat koholla (ks. taulukot 14 ja 15).

Taulukko 14: Vaikeiden pahenemisvaiheiden ilmaantuvuus DRI12544- ja QUEST-tutkimuksissa (veren eosinofiilipitoisuus lähtötilanteessa ≥ 150 ja ≥ 300 solua/µl)

^ap‑arvo = 0,0003, ^bp‑arvo = 0,0001, ^cp‑arvo = 0,0116, ^dp‑arvo = 0,0024, ^ep‑arvo < 0,0001 (kaikki tilastollisesti merkitseviä verrattuna lumelääkkeeseen p‑arvojen monivertailukorjauksen jälkeen); ^fnimellinen p‑arvo < 0,0001

Taulukko 15. Vaikeiden pahenemisvaiheiden ilmaantuvuus QUEST-tutkimuksessa lähtötilanteen FeNO-alaryhmien mukaan määritettynä

^animellinen p-arvo < 0,0001

DRI12544- ja QUEST-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä sairaalahoitoa ja/tai päivystyskäyntiä vaatineet vaikeat pahenemisvaiheet vähenivät 25,5 %:a annettaessa 200 mg dupilumabia 2 viikon välein ja 46,9 %:a annettaessa 300 mg dupilumabia 2 viikon välein.

Keuhkofunktio

Ennen bronkodilataatiota mitattujen FEV₁-arvojen havaittiin suurentuneen kliinisesti merkittävästi viikolla 12 DRI12544- ja QUEST-tutkimuksissa. Tutkittavilla, joilla tyypin 2 tulehdukseen liittyvien biomerkkiaineiden, kuten veren eosinofiilien ja FeNO:n, pitoisuudet olivat lähtötilanteessa suurempia, FEV₁-arvot paranivat enemmän (taulukot 16 ja 17).

FEV₁-arvojen havaittiin parantuneen merkittävästi jo viikolla 2 ensimmäisen dupilumabiannoksen antamisen jälkeen sekä 200 mg:n että 300 mg:n annosvahvuuksilla, ja saavutetut FEV₁-arvot säilyivät viikkoon 24 asti DRI12544-tutkimuksessa ja viikkoon 52 asti QUEST-tutkimuksessa (ks. kuva 3).

Kuva 3: Ennen bronkodilataatiota mitattujen FEV₁-arvojen (l) keskimääräinen muutos lähtötilanteesta ajan myötä (lähtötilanteen eosinofiilimäärä, EOS ≥ 150 ja ≥ 300 solua/µl ja uloshengitysilman typpioksidi, FeNO > 25 ppb) QUEST-tutkimuksessa

QUEST: veren EOS ≥ 150 solua/µl	QUEST: veren EOS ≥ 300 solua/µl	QUEST: FeNO ≥ 25 ppb

Taulukko 16: Ennen bronkodilataattorin antamista mitattujen FEV₁-arvojen keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 12 DRI12544- ja QUEST-tutkimuksissa (lähtötilanteessa todettu veren eosinofiilipitoisuus ≥ 150 ja ≥ 300 solua/µl)

^ap‑arvo < 0,0001, ^bp‑arvo = 0,0004, ^cp‑arvo = 0,0008, ^dp‑arvo = 0,0063, ^ep‑arvo < 0,0001 (kaikki tilastollisesti merkitseviä verrattuna lumelääkkeeseen p‑arvojen monivertailukorjauksen jälkeen); ^fnimellinen p‑arvo < 0,0001

Taulukko 17: Ennen bronkodilataatiota mitattujen FEV₁-arvojen keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 12 ja viikolla 52 QUEST-tutkimuksessa lähtötilanteen FeNO-alaryhmien mukaan

^animellinen p-arvo < 0,0001

Elämänlaatu ja muut potilaan itse ilmoittamat tulokset astmassa

Tutkimusten ennalta määriteltyinä toissijaisina päätemuuttujina arvioitiin ACQ‑5- ja AQLQ(S)-tuloksen perusteella hoitovasteen saaneiden potilaiden osuudet 24 viikon kohdalla (DRI12544 ja VENTURE) sekä 52 viikon kohdalla (QUEST, taulukko 18). Hoitovaste määriteltiin vähintään 0,5 pisteen paranemaksi pistemäärässä (ACQ‑5:n arviointiasteikko 0–6 ja AQLQ(S):n 1–7). ACQ‑5- ja AQLQ(S)-pistemäärien havaittiin parantuneen jo viikolla 2, ja tämä vaikutus säilyi 24 viikon ajan DRI12544-tutkimuksessa ja 52 viikon ajan QUEST-tutkimuksessa. Samankaltaisia tuloksia havaittiin VENTURE-tutkimuksessa.

Taulukko 18: ACQ‑5‑ ja AQLQ(S)-tulosten perusteella määritetyt hoitovasteet viikolla 52 QUEST-tutkimuksessa

Oraalisten kortikosteroidien vähentämistä koskeva tutkimus (VENTURE)

VENTURE-tutkimuksessa arvioitiin dupilumabin vaikutusta ylläpitohoitona annettavien oraalisten kortikosteroidien käytön vähentämiseen. Lähtötilanteen ominaisuudet on esitetty taulukossa 13. Kaikki tutkimuspotilaat olivat saaneet oraalista kortikosteroidihoitoa vähintään 6 kuukautta ennen tutkimuksen alkua. Oraalista kortikosteroidia käytettiin lähtötilanteessa keskimäärin 11,75 mg lumelääkeryhmässä ja 10,75 mg dupilumabiryhmässä.

Tässä 24 viikon mittaisessa tutkimuksessa astman pahenemisvaiheet (määritelty oraalisen kortikosteroidiannoksen vähintään 3 vuorokautta kestäneenä tilapäisenä suurentamisena) vähenivät dupilumabia saaneilla tutkittavilla 59 % suhteessa lumelääkettä saaneisiin (vuotuinen ilmaantuvuus dupilumabiryhmässä 0,65 ja lumelääkeryhmässä 1,60; ilmaantuvuuksien suhde 0,41 [95 %:n luottamusväli 0,26–0,63]). Lisäksi ennen bronkodilataatiota mitatut FEV₁-arvot paranivat lähtötilanteesta viikkoon 24 mennessä enemmän dupilumabia kuin lumelääkettä saaneilla tutkittavilla (pienimmän neliösumman keskimääräinen ero dupilumabille verrattuna lumelääkkeeseen 0,22 l [95 %:n luottamusväli 0,09–0,34 l]). Vaikutukset keuhkojen toimintaan, oraalisten steroidien käyttöön ja pahenemisvaiheiden vähenemiseen olivat samankaltaisia riippumatta tyypin 2 tulehdukseen liittyvien biomerkkiaineiden (kuten veren eosinofiilien tai FeNO:n) lähtötasoista. VENTURE-tutkimuksessa arvioitiin myös ACQ‑5- ja AQLQ(S)-mittareiden tuloksia, joiden osoitettiin parantuneen samankaltaisesti kuin QUEST-tutkimuksessa.

VENTURE-tutkimuksen tulokset lähtötilanteen biomerkkiainetasojen mukaan jaoteltuna on esitetty taulukossa 19.

Taulukko 19. Dupilumabin vaikutus oraalisten kortikosteroidien annoksen vähenemiseen VENTURE-tutkimuksessa (lähtötilanteessa todettu veren eosinofiilipitoisuus ≥ 150 ja ≥ 300 solua/µl sekä FeNO ≥ 25 ppb)

^aLogistisen regressiomallin estimaatit, ^bnimellinen p-arvo < 0,0001, ^cnimellinen p-arvo = 0,0001, ^dnimellinen p-arvo = 0,0002

Pitkän aikavälin jatkotutkimus (TRAVERSE)

Avoimessa jatkotutkimuksessa (TRAVERSE) arvioitiin dupilumabin pitkäaikaiskäytön turvallisuutta keskivaikeaa tai vaikeaa astmaa sairastavilla 2 193 aikuisella ja 89 nuorella, jotka olivat osallistuneet aiempiin dupilumabilla tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin (DRI12544, QUEST ja VENTURE) (ks. kohta Haittavaikutukset). 185 aikuisella tutkittavalla astman hallinta edellytti oraalisia kortikosteroideja. Toissijaisena päätemuuttujana mitattiin tehoa, joka vastasi keskeisten tutkimusten tuloksia ja säilyi jopa 96 viikon ajan. Aikuisilla, joiden astman hallinta edellytti oraalisia kortikosteroideja, pahenemisvaiheiden vähenemä ja keuhkofunktion paranema säilyivät viikolle 96 asti siitä huolimatta, että oraalisten kortikosteroidien annosta pienennettiin tai niiden käyttö lopetettiin.

Lapsitutkimus (6–11‑vuotiaat; VOYAGE)

Dupilumabin tehoa ja turvallisuutta pediatrisilla potilailla arvioitiin 52 viikkoa kestäneessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (VOYAGE), johon osallistui 408 tutkittavaa. Tutkittavat olivat 6–11‑vuotiaita, heillä oli keskivaikea tai vaikea astma, ja he käyttivät joko keskisuurta tai suurta annosta inhaloitavaa kortikosteroidia sekä yhtä astman hoitotasapainoa ylläpitävää lääkettä tai pelkästään suuriannoksista inhaloitavaa kortikosteroidia. Tutkittavat satunnaistettiin saamaan dupilumabia (N = 273) tai vastaavanlaista lumelääkettä (N = 135) kahden viikon välein painon (≤ 30 kg tai > 30 kg) perusteella. Tehoa arvioitiin potilailla, joilla havaittiin tyypin 2 tulehdus joko veren eosinofiilipitoisuuden ≥ 150 solua/µl tai FeNO:n (≥ 20 ppb) perusteella.

Ensisijainen päätemuuttuja oli vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuinen ilmaantuvuus 52 viikon lumekontrolloidun hoitojakson aikana, ja keskeinen toissijainen päätemuuttuja oli ennen bronkodilataatiota mitatun FEV₁-arvon (% viitearvosta) muutos lähtötilanteesta viikon 12 kohdalla. Muita toissijaisia päätemuuttujia olivat ACQ-7-IA- ja PAQLQ(S)-IA-pistemäärien keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta sekä pistemäärien perusteella hoitovasteen saaneiden osuus.

VOYAGE-tutkimuksen demografiset tiedot ja potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa on esitetty taulukossa 20.

Taulukko 20: VOYAGE-tutkimuksen demografiset tiedot ja potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa

FEV₁ = uloshengityksen sekuntikapasiteetti; ACQ-7-IA = astman hallintaa arvioiva ACQ-7-IA-mittari (Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered); PAQLQ(S)-IA = pediatrisen astmapotilaan elämänlaatua arvioiva PAQLQ(S)-IA-mittari (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities – Interviewer Administered); AD = atooppinen ihottuma; AR = allerginen nuha; EOS = veren eosinofiilipitoisuus; FeNO = uloshengitysilman typpioksidi (fraction of exhaled nitric oxide)

Dupilumabi vähensi lumelääkkeeseen verrattuna merkittävästi vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuista ilmaantuvuutta 52 viikon hoitojakson aikana potilailla, joilla oli tyypin 2 tulehdus sekä potilailla, joilla veren eosinofiilipitoisuus oli lähtötilanteessa ≥ 300 solua/µl tai joilla FeNO-arvo oli lähtötilanteessa ≥ 20 ppb. Kliinisesti merkittävä paranema ennen bronkodilataatiota mitatuissa FEV₁-arvoissa (% viitearvosta) havaittiin viikolla 12. ACQ-7-IA- ja PAQLQ(S)-IA-pistemäärien todettiin myös parantuneen viikon 24 kohdalla, ja muutos säilyi viikolle 52. Sekä ACQ-7-IA- että PAQLQ(S)-IA-mittarilla arvioituna hoitovaste oli viikon 24 kohdalla saavutettu lumeryhmiä todennäköisemmin. VOYAGE-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 21.

Tyypin 2 tulehduksellisella potilaspopulaatiolla ennen bronkodilataatiota mitattujen FEV₁-arvojen pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikon 12 kohdalla oli 0,22 l dupilumabiryhmässä ja 0,12 l lumelääkeryhmässä. Pienimmän neliösumman keskimääräinen ero lumelääkkeeseen verrattuna oli 0,10 l (95 %:n luottamusväli 0,04; 0,16). Hoidon vaikutus säilyi koko 52 viikon hoitojakson ajan. Viikolla 52 pienimmän neliösumman keskimääräinen ero lumelääkkeeseen verrattuna oli 0,17 l (95 %:n luottamusväli 0,09; 0,24).

Potilaspopulaatiolla, joilla veren eosinofiilipitoisuus oli lähtötilanteessa ≥ 300 solua/µl, ennen bronkodilataatiota mitattujen FEV₁-arvojen pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikon 12 kohdalla oli 0,22 l dupilumabiryhmässä ja 0,12 l lumelääkeryhmässä. Pienimmän neliösumman keskimääräinen ero lumelääkkeeseen verrattuna oli 0,10 l (95 %:n luottamusväli 0,03; 0,17). Hoidon vaikutus säilyi koko 52 viikon mittaisen hoitojakson ajan. Viikolla 52 pienimmän neliösumman keskimääräinen ero lumelääkkeeseen verrattuna oli 0,17 l (95 %:n luottamusväli 0,09; 0,26).

Molemmissa ensisijaisissa tehopopulaatioissa FEF_{25–75 %}-arvo ja FEV₁/FVC-suhde paranivat nopeasti (ero alkoi näkyä jo viikolla 2) ja vaikutus säilyi koko 52 viikon mittaisen hoitojakson ajan, ks. taulukko 21.

Taulukko 21: Vaikeiden pahenemisvaiheiden ilmaantuvuus, FEV₁-arvon keskimääräinen muutos lähtötilanteesta ja hoitovasteen saaneiden tutkittavien osuus ACQ-7-IA- ja PAQLQ(S)-IA-pistemäärien perusteella VOYAGE-tutkimuksessa

^aHoitovasteen saaneiden osuuden määritelmänä oli vähintään 0,5 pisteen paranema pistemäärässä (ACQ-7-IA:n arviointiasteikko 0–6 ja PAQLQ(S):n 1–7).
^bp‑arvo < 0,0001; ^cp‑arvo < 0,001, ^dp‑arvo < 0,01 (kaikki tilastollisesti merkitseviä verrattuna lumelääkkeeseen p‑arvojen monivertailukorjauksen jälkeen); ^enimellinen p‑arvo < 0,0001, ^fnimellinen p‑arvo < 0,01, ^gnimellinen p‑arvo < 0,05

VOYAGE-tutkimuksessa FEV₁‑arvojen (% viitearvosta) havaittiin parantuneen merkitsevästi jo viikolla 2, ja saavutetut arvot säilyivät viikkoon 52 asti.

FEV₁‑arvojen (% viitearvosta) paraneminen ajan kuluessa VOYAGE-tutkimuksessa on esitetty kuvassa 4.

Kuva 4: Ennen bronkodilataatiota mitatun FEV₁‑arvon (l, % viitearvosta, ppFEV₁) keskimääräinen muutos lähtötilanteesta ajan kuluessa VOYAGE-tutkimuksessa (veren eosinofiilipitoisus ≥ 150 solua/µl tai FeNO ≥ 20 ppb lähtötilanteessa, eosinofiilipitoisuus ≥ 300 solua/µl lähtötilanteessa ja FeNO ≥ 20 ppb lähtötilanteessa)

Veren eosinofiilipitoisuus lähtötilanteessa 150 solua/µl tai FeNO ≥ 20 ppb	Veren eosinofiilipitoisuus lähtötilanteessa ≥ 300 solua/µl	FeNO lähtötilanteessa ≥ 20 ppb

Tyypin 2 tulehduksellisella potilaspopulaatiolla vuoden aikana astman hoitoon käytettyjen systeemisten kortikosteroidikuurien lukumäärä pieneni VOYAGE-tutkimuksessa 59,3 % verrattuna lumelääkkeeseen (0,350 [95 %:n luottamusväli 0,256; 0,477] vs. 0,860 [95 %:n luottamusväli 0,616; 1,200]). Populaatiossa, jossa veren eosinofiilipitoisuus lähtötilanteessa oli ≥ 300 solua/µl, vuoden aikana astman hoitoon käytettyjen systeemisten kortikosteroidikuurien lukumäärä pieneni 66,0 % verrattuna lumelääkkeeseen (0,274 [95 %:n luottamusväli 0,188; 0,399] vs. 0,806 [95 %:n luottamusväli 0,563; 1,154])

Dupilumabi paransi EQ-VAS-asteikolla (European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale) mitattua kokonaisterveydentilaa viikkoon 52 mennessä sekä tyypin 2 tulehduksellisessa potilaspopulaatiossa että veren eosinofiiliarvon ( ≥ 300 solua/µl) perusteella määritellyssä potilaspopulaatiossa. Pienimmän neliösumman keskimääräinen ero lumelääkkeeseen verrattuna oli 4,73 (95 %:n luottamusväli 1,18; 8,28) potilailla, joilla oli tyypin 2 tulehdus, ja 3,38 (95 %:n luottamusväli -0,66; 7,43) potilailla, joilla veren eosinofiilipitoisuus lähtötilanteessa oli ≥ 300 solua/µl.

Dupilumabi pienensi pediatristen potilaiden astman vaikutusta huoltajan elämänlaatuun PACQLQ-kyselyllä (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire) viikolla 52 mitattuna sekä potilailla, joilla oli tyypin 2 tulehdus, että potilailla, joilla veren eosinofiilipitoisuus lähtötilanteessa oli ≥ 300 solua/µl. Pienimmän neliösumman keskimääräinen ero lumelääkkeeseen verrattuna oli 0,47 (95 %:n luottamusväli 0,22; 0,72) potilailla, joilla oli tyypin 2 tulehdus, ja 0,50 (95 %:n luottamusväli 0,21; 0,79) potilailla, joilla veren eosinofiilipitoisuus lähtötilanteessa oli ≥ 300 solua/µl.

Pitkän aikavälin jatkotutkimus (EXCURSION)
Dupilumabin tehoa arvioitiin toissijaisena päätemuuttujana 365 pediatrisella (6-11-vuotiaalla) astmapotilaalla pitkän aikavälin jatkotutkimuksessa (EXCURSION). Sairaalahoitoa ja/tai päivystyskäyntiä vaatineet pahenemisvaiheet vähenivät pitkäkestoisesti ja altistus systeemisille kortikosteroideille pieneni. Keuhkofunktion havaittiin parantuneen pitkäkestoisesti useilla parametreillä, joita olivat esimerkiksi FEV₁ (% viitearvosta), FVC (% viitearvosta), FEV₁/FVC-suhde ja FEF_{25–75 %} (% viitearvosta). Tämän lisäksi EXCURSION-tutkimuksen loppuun mennessä 75 %:lla potilaista saavutettiin ja/tai pystyttiin ylläpitämään normaali keuhkofunktio (ennen bronkodilataatiota mitattu FEV₁ > 80 % viitearvosta). Teho säilyi kumulatiivisesti enimmillään 104 viikon mittaisen hoidon ajan (VOYAGE ja EXCURSION).

Kliininen teho kroonisen polypoottisen rinosinuiitin hoidossa

Kroonista polypoottista rinosinuiittia koskeva tutkimusohjelma sisälsi kaksi satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua, rinnakkaisryhmillä toteutettua monikeskustutkimusta (SINUS‑24 ja SINUS‑52), joihin osallistui 724 taustahoitona intranasaalista kortikosteroidia saavaa, vähintään 18‑vuotiasta potilasta. Tutkimuksiin otetut potilaat sairastivat vaikeaa kroonista polypoottista rinosinuiittia aiemmista nenän ja sivuonteloiden leikkauksista tai kahden edeltävän vuoden aikana annetusta systeemisestä kortikosteroidihoidosta huolimatta, tai he eivät soveltuneet saamaan systeemistä kortikosteroidihoitoa. Oirelääkitys systeemisillä kortikosteroideilla tai leikkaushoito oli sallittua tutkimuksen aikana tutkijalääkärin harkinnan mukaan. Kaikilla potilailla havaittiin sinusten tietokonetomografian (TT) Lund MacKay (LMK) -pisteytyksen perusteella tihentymiä sinuksissa, ja 73–90 %:lla potilaista tihentymiä oli kaikissa sinuksissa. Potilaat jaettiin ryhmiin aiemman leikkaushistorian perusteella sekä sen mukaan, sairastivatko he samanaikaista astmaa / tulehduskipulääkkeiden pahentamaa hengitystiesairautta (NSAID-ERD).

Tutkimuksen ensisijaiset tehomuuttujat olivat bilateraalisella endoskopialla todetun nenäpolyyppeja kuvaavan pistemäärän (NPS, nasal polyp score) muutos lähtötilanteesta viikkoon 24 sokkoutettujen tulkitsijoiden keskitetysti arvioimana sekä nenän tukkoisuutta/ahtautumista (NC, nasal congestion) kuvaavan pistemäärän muutos lähtötilanteesta viikkoon 24 ilmaistuna 28 päivän keskimääräisenä arvona, joka määritettiin potilaan pitämän päiväkirjan perusteella. NPS-pistemäärän arvioinnissa nenän molemmissa sieraimissa todetut polyypit pisteytettiin luokitteluasteikolla (0 = ei polyyppeja; 1 = pieniä nenän keskikäytävässä havaittavia polyyppeja, jotka eivät ulotu keskikuorikon alarajan alapuolelle; 2 = polyyppeja, jotka ulottuvat keskikuorikon alarajan alapuolelle; 3 = suuria polyyppeja, jotka ulottuvat alakuorikon alarajaan, tai polyyppeja, jotka sijaitsevat mediaalisesti keskikuorikkoon nähden; 4 = suuria, nenän alakäytävän kokonaan ahtauttavia polyyppeja). Kokonaispistemäärä oli oikean ja vasemman puolen pistemäärien summa. Tutkittavat arvioivat itse nenän tukkoisuutta päivittäin oireiden vaikeusastetta kuvaavalla luokitteluasteikolla 0–3 (0 = ei oireita; 1 = lieviä oireita; 2 = kohtalaisia oireita; 3 = vaikeita oireita).

Näiden kahden tutkimuksen demografiset tiedot ja potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa on esitetty alla taulukossa 22.

Taulukko 22: Kroonista polypoottista rinosinuiittia koskeneiden tutkimusten demografiset tiedot ja potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa

^a Suuremmat pistemäärät viittaavat vaikeampaan tautin paitsi UPSIT-hajutestissä, jossa suuremmat pistemäärät viittaavat lievempään tautiin; NPS = nenäpolyyppeja kuvaava pistemäärä (nasal polyp score); UPSIT = UPSIT-hajutesti (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT‑22 = 22‑kohtainen nenään ja sivuonteloihin liittyviä tuloksia arvioiva testi; VAS = visuaalinen analoginen asteikko; FEV₁ = uloshengityksen sekuntikapasiteetti; ACQ‑6 = astman hallintaa arvioiva ACQ‑6-mittari (Asthma Control Questionnaire‑6); NSAID-ERD = aspiriinin/tulehduskipulääkkeiden pahentama hengitystiesairaus (aspirin/nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease).

Kliininen vaste (SINUS‑24 ja SINUS‑52)

Kroonista polypoottista rinosinuiittia koskeneiden tutkimusten ensisijaisten ja toissijaisten päätemuuttujien tulokset on esitetty taulukossa 23.

Taulukko 23: Kroonista polypoottista rinosinuiittia koskeneiden tutkimusten ensisijaisten ja toissijaisten päätemuuttujien tulokset

Pistemäärän pieneneminen viittaa paranemiseen paitsi UPSIT-hajutestissä, jossa pistemäärän suureneminen viittaa paranemiseen.
Oireita koskeva kokonaispistemäärä on taudin vaikeusastetta kuvaava yhdistetty pistemäärä, joka käsittää nenän tukkoisuuteen, hajuaistin heikkenemiseen ja anterioriseen/posterioriseen rinorreaan liittyviä päivittäisiä oireita kuvaavien pisteiden summan. NC = nenän tukkoisuus (nasal congestion), NPS = nenäpolyyppeja kuvaava pistemäärä (nasal polyp score); LMK = TT-kuvien perusteella arvioitu Lund-MacKay-kokonaispistemäärä; UPSIT = UPSIT-hajutesti (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT‑22 = 22‑kohtainen nenä- ja sivuonteloihin liittyviä tuloksia arvioiva testi; TSS = oireita koskeva kokonaispistemäärä (total symptom score); VAS = rinosinuiitin vaikeusasteen arviointiin käytetty VAS-mittari
(kaikki p‑arvot < 0,0001 (kaikki tilastollisesti merkitseviä verrattuna lumelääkkeeseen p‑arvojen monivertailukorjauksen jälkeen); VAS-mittaria koskevat arvot ovat nimellisarvoja)

SINUS‑52-tutkimuksen tulokset viikolla 52 on esitetty taulukossa 24.

Taulukko 24:SINUS-52-tutkimuksen tehoa koskeva tulokset viikolla 52

Pistemäärän pieneneminen viittaa tuloksen paranemiseen paitsi UPSIT-hajutestissä, jossa pistemäärän suureneminen viittaa paranemiseen.
Oireita koskeva kokonaispistemäärä on taudin vaikeusastetta kuvaava yhdistetty pistemäärä, joka käsittää nenän tukkoisuuteen, hajuaistin heikkenemiseen ja anterioriseen/posterioriseen rinorreaan liittyviä päivittäisiä oireita kuvaavien pisteiden summan.
NC = nenän tukkoisuus (nasal congestion); NPS = nenäpolyyppeja kuvaava pistemäärä (nasal polyp score); LMK = TT-löydösten Lund-MacKay-kokonaispistemäärä; UPSIT = UPSIT-hajutesti (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT‑22 = 22‑kohtainen nenä- ja sivuonteloihin liittyviä tuloksia arvioiva testi; TSS = oireita koskeva kokonaispistemäärä (total symptom score); VAS = rinosinuiitin vaikeusasteen arviointiin käytetty VAS-mittari
^ap-arvo < 0,0001 (kaikki tilastollisesti merkitseviä verrattuna lumelääkkeeseen p‑arvojen monivertailukorjauksen jälkeen); ^bnimellinen p‑arvo < 0,0001

SINUS‑24-tutkimuksessa havaittiin viikolla 24 tilastollisesti merkitsevä ja kliinisesti merkittävä teho bilateraalisella endoskopialla todetun NPS-pistemäärän paraneman perusteella. Kun potilaat eivät enää saaneet dupilumabia hoitojakson jälkeisenä aikana, hoidolla saavutettu vaikutus hävisi ajan myötä (ks. kuva 5a). Tulokset olivat saman suuntaisia sekä viikolla 24 että viikolla 52 SINUS‑52-tutkimuksessa, jossa hoidon teho parani ajan myötä (ks. kuva 5b).

Kuva 5. Pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta bilateraalisia nenäpolyyppeja kuvaavassa pistemäärässä (NPS) SINUS-24- ja SINUS-52-tutkimusten hoitoaikeen mukaisessa populaatiossa (ITT).

Kuva 5a. SINUS-24	Kuva 5b. SINUS-52

Molemmissa tutkimuksissa havaittiin merkitsevää nenän tukkoisuuden (NC) vähenemistä ja hajuaistin päivittäisen heikkenemisen vaikeusasteen pienenemistä jo ensimmäisenä arviointiajankohtana viikolla 4. Pienimmän neliösumman keskimääräinen ero nenän tukkoisuuden suhteen viikolla 4 dupilumabiryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna oli ‑0,41 (95 %:n luottamusväli ‑0,52; ‑0,30) SINUS‑24-tutkimuksessa ja ‑0,37 (95 %:n luottamusväli ‑0,46; ‑0,27) SINUS‑52-tutkimuksessa. Pienimmän neliösumman keskimääräinen ero hajuaistin heikentymisen suhteen viikolla 4 dupilumabiryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna oli ‑0,34 (95 %:n luottamusväli ‑0,44; ‑0,25) SINUS‑24-tutkimuksessa ja ‑0,31 (95 %:n luottamusväli ‑0,41; ‑0,22) SINUS‑52-tutkimuksessa. Hajuaistittomien potilaiden osuuden havaittiin pienentyneen sekä SINUS‑24- että SINUS‑52-tutkimuksessa. Lähtötilanteessa 74 %:lla (SINUS‑24) ja 79 %:lla (SINUS‑52) potilaista ei ollut hajuaistia, ja viikolla 24 nämä osuudet olivat pienentyneet 24 %:iin SINUS‑24-tutkimuksessa ja 30 %:iin SINUS‑52-tutkimuksessa. Lumelääkeryhmissä ei havaittu muutosta. Nenän kautta tapahtuvan sisäänhengityksen huippuvirtauksen (nasal peak inspiratory flow, NPIF) havaittiin parantuneen SINUS‑24- ja SINUS‑52-tutkimuksissa viikolla 24. Pienimmän neliösumman keskimääräinen ero dupilumabiryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna oli SINUS‑24-tutkimuksessa 40,4 l/min (95 %:n luottamusväli 30,4; 50,4) ja SINUS‑52-tutkimuksessa 36,6 l/min (95 %:n luottamusväli 28,0; 45.3).

Potilaista, joiden rinosinuiitin lähtötilanteen vaikeusastetta arvioiva VAS-pistemäärä oli > 7, dupilumabiryhmässä suurempi osuus saavutti viikkoon 24 mennessä VAS-pistemäärän ≤ 7 verrattuna lumelääkeryhmien potilaisiin (83,3 % vs. 39,4 % SINUS‑24-tutkimuksessa ja 75,0 % vs. 39,3 % SINUS‑52-tutkimuksessa).

Näiden kahden tutkimuksen yhdistetyssä, useiden ennalta määrättyjen tekijöiden suhteen korjatussa analyysissa dupilumabihoito vähensi merkitsevästi systeemisten kortikosteroidien käyttöä ja nenän ja sivuonteloiden leikkausten tarvetta lumelääkkeeseen verrattuna (riskisuhde 0,24; 95 % :n luottamusväli 0,17; 0,35) (ks. kuva 6). Systeemistä kortikosteroidihoitoa tarvitsevien potilaiden osuus pieneni 74 % (riskisuhde 0,26; 95 %:n luottamusväli 0,18; 0,38). Vuoden aikana käytettyjen systeemisten kortikosteroidikuurien kokonaismäärä väheni 75 % (suhteellinen riski 0,25; 95 %:n luottamusväli 0,17; 0,37). Potilasta kohti määrätty keskimääräinen vuosittainen systeemisten kortikosteroidien kokonaisannos (milligrammoina) hoitojakson aikana oli yhdistetyssä dupilumabiryhmässä 71 % pienempi kuin yhdistetyssä lumelääkeryhmässä (dupilumabiryhmässä 60,5 [531,3] mg ja lumelääkeryhmässä 209,5 [497,2] mg). Leikkaushoitoa vaatineiden potilaiden osuus pieneni 83 % (riskisuhde 0,17; 95 %:n luottamusväli 0,07; 0,46).

Kuva 6. Aika enimmäiseen systeemisen kortikosteroidin käyttöön ja/tai nenä- ja sivuonteloiden leikkaukseen hoitojakson aikana Kaplan–Meier-kuvaajalla esitettynä (SINUS-24- ja SINUS-52-tutkimusten yhdistetty hoitoaikeen mukainen populaatio, ITT)

Dupilumabin vaikutukset nenäpolyyppeja kuvaavaa pistemäärää ja nenän tukkoisuutta koskeviin ensisijaisiin päätemuuttujiin ja keskeiseen toissijaiseen päätemuuttujaan, sinusten TT-kuvien perusteella arvioituihin LMK-pisteisiin, olivat samanlaiset potilailla, joille oli aiemmin tehty leikkaus tai leikkauksia, sekä potilalla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet leikkaushoitoa.

Samanaikaista astmaa sairastavilla potilailla havaittiin FEV₁-arvoissa ja ACQ‑6-pistemäärissä merkittävää paranemista viikolla 24 riippumatta veren eosinofiilipitoisuudesta lähtötilanteessa. FEV₁-arvojen yhdistetty keskimääräinen pienimmän neliösumman muutos lähtötilanteesta viikkoon 24 oli dupilumabia 300 mg kahden viikon välein saaneilla potilailla 0,14 l ja vastaavasti lumelääkettä saaneilla potilailla ‑0,07 l; ero oli 0,21 l (95 %:n luottamusväli 0,13; 0,29). Lisäksi FEV₁-arvojen todettiin parantuneen ensimmäisestä lähtötilanteen jälkeen tehdystä arvioinnista lähtien; SINUS‑24-tutkimuksessa viikolla 8 ja SINUS‑52-tutkimuksessa viikolla 4. Samanaikaista astmaa sairastavien potilaiden ACQ‑6-pistemäärissä havaittiin paranemista molemmissa tutkimuksissa. Vasteeksi määriteltiin vähintään 0,5 pisteen paraneminen. Pienimmän neliösumman keskimääräinen ero dupilumabiryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna viikolla 24 oli ‑0,76 (95 %:n luottamusväli ‑1,00; ‑0,51) SINUS‑24-tutkimuksessa ja ‑0,94 (95 %:n luottamusväli ‑1,19; ‑0,69) SINUS‑52-tutkimuksessa.

SINUS‑24-tutkimuksessa ACQ‑6-mittarilla arvioitu vasteen saaneiden potilaiden osuus viikolla 24 oli 56 % dupilumabia 300 mg kahden viikon välein saaneiden ryhmässä ja 28 % lumelääkeryhmässä (vetosuhde 3,17; 95 %:n luottamusväli 1,65; 6,09). SINUS‑52-tutkimuksessa ACQ‑6-mittarilla arvioitu vasteen saaneiden potilaiden osuus viikolla 52 oli 46 % dupilumabia 300 mg kahden viikon välein saaneiden ryhmässä ja 14 % lumelääkeryhmässä (vetosuhde 7,02; 95 %:n luottamusväli 3,10; 15,90).

Potilailla, joilla tulehduskipulääkkeet olivat aiheuttaneet hengitystiesairauden pahenemisen (NSAID-ERD), dupilumabin vaikutukset nenäpolyyppeja kuvaavaa pistemäärää ja nenän tukkoisuutta koskeviin ensisijaisiin päätemuuttujiin ja keskeiseen toissijaiseen päätemuuttujaan, sinus-TT-löydösten LMK-pistemäärään, olivat samanlaiset kuin havaittiin kroonista polypoottista rinosinuiittia sairastavalla kokonaispopulaatiolla.

Kliininen teho kyhmykutinan (prurigo nodularis) hoidossa

Kyhmykutinaa koskeva tutkimusohjelma sisälsi kaksi 24 viikon mittaista satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua, rinnakkaisryhmillä toteutettua monikeskustutkimusta (PRIME ja PRIME2). Tutkimuksiin osallistui 311 potilasta, jotka olivat vähintään 18‑vuotiaita ja sairastivat keskivaikeaa tai vaikeaa kyhmykutinaa ja joiden tautia ei ollut saatu riittävän hyvään hallintaan paikallisesti käytettävillä reseptilääkkeillä tai joilla tällaiset hoidot eivät olleet suositeltavia. Keskivaikean tai vaikean kyhmykutinan määritelmänä oli vaikea kutina (WINRS [pahinta kutinaa kuvaava NRS-pistemäärä, Worst Itch Numeric Rating Scale] ≥ 7 asteikolla 0–10) ja vähintään 20 nodulaarista leesiota. PRIME- ja PRIME2-tutkimuksissa arvioitiin dupilumabin vaikutusta kutinan lievittymiseen sekä sen vaikutuksia kyhmykutinaleesioihin, DLQI-pistemäärään (Dermatology Life Quality Index), HADS-pistemäärään (Hospital Anxiety and Depression Scale) ja ihokipuun.

Näissä kahdessa tutkimuksessa tutkittavat saivat joko dupilumabia 600 mg (kaksi 300 mg:n injektiota) ihon alle päivänä 1 ja sen jälkeen 300 mg kahden viikon välein 24 viikon ajan tai vastaavaa lumelääkettä.

Näissä tutkimuksissa tutkittavien keskimääräinen ikä oli 49,5 vuotta ja mediaanipaino 71,3 kg; potilaista 65,3 % oli naisia, 56,6 % valkoihoisia, 6,1 % mustaihoisia ja 34,1 % aasialaisia. Lähtötilanteessa keskimääräinen WINRS-pistemäärä oli 8,5, 66,3 %:lla tutkittavista oli 20–100 kyhmyä (keskivaikea tauti), 33,7 %:lla yli 100 kyhmyä (vaikea tauti), 99,7 % oli saanut aiemmin paikallisia hoitoja, 12,5 % oli saanut aiemmin systeemisiä kortikosteroideja, 20,6 % oli saanut aiemmin systeemisiä ei-steroidaalisia immuunisalpaajia ja 4,5 % oli saanut aiemmin gabapentinoideja. 11 % potilaista käytti lähtötilanteessa masennuslääkkeitä vakailla annoksilla, ja heitä kehotettiin jatkamaan näitä lääkityksiä tutkimuksen aikana. 43,4 %:lla tutkittavista oli aiemmin ilmennyt atopiaa (jonka määritelmänä oli, että tutkittavalla oli aiemmin todettu atooppinen ihottuma, allerginen nuha/rinokonjunktiviitti, astma tai ruoka-aineallergia).

WINRS koostuu yhdestä kohdasta, joka arvioidaan asteikolla 0:sta (”ei kutinaa”) 10:een (”pahin kuviteltavissa oleva kutina”). Tutkittavia pyydettiin arvioimaan edellisten 24 tunnin aikana esiintyneen pahimman kutinan voimakkuus tällä asteikolla. IGA PN-S on asteikko, joka kuvaa kyhmyjen arvioitua määrää viisiportaisella asteikolla 0:sta (ei kyhmyjä) 4:ään (vaikea).

Ensisijainen tehoa mittaava päätemuuttuja oli niiden tutkittavien osuus, joilla todettiin WINRS-mittarilla arvioituna vähintään 4 pisteen paraneminen (pistemäärän pieneneminen). Keskeisiin toissijaisiin päätemuuttujiin kuului niiden tutkittavien osuus, joilla IGA PN-S -pistemäärä oli 0 tai 1 (vastaa 0–5:tä kyhmyä).

PRIME- ja PRIME2-tutkimusten tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 25 sekä kuvissa 7 ja 8.

Taulukko 25: PRIME- ja PRIME2-tutkimusten ensisijaisten ja toissijaisten päätemuuttujien tulokset

^a Ei monivertailukorjausta PRIME-tutkimuksessa.
^b Tutkittavat, jotka saivat oirelääkettä tätä ennen tai joiden tiedot olivat puutteelliset, luokiteltiin potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta.
^c Niiden tutkittavien tiedot, jotka saivat oirelääkettä tätä ennen tai jotka keskeyttivät osallistumisensa tehon puutteen vuoksi, imputoitiin siten, että puuttuvat tiedot paikattiin huonoimmalla havainnolla; muut puuttuvat tiedot imputoitiin moni-imputoimalla.
SE = toissijainen päätemuuttuja

WI-NRS-pistemäärän muutoksessa lähtötilanteesta todettavan vaikutuksen havaittiin alkaneen PRIME-tutkimuksessa jo viikolla 3 (kuva 7a) ja PRIME2-tutkimuksessa viikolla 4 (kuva 7b), kun vaikutuksen alkaminen määriteltiin ensimmäiseksi ajankohdaksi, jolloin päivittäisten WI-NRS-pistemäärien viikkokeskiarvon ero lumelääkeryhmään verrattuna oli merkitsevä ja pysyi merkitsevänä (nimellinen p-arvo < 0,05).

Kuva 7. WI-NRS-pistemäärän pienimmän neliösumman keskiarvon prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta viikkoon 24 mennessä PRIME- ja PRIME2-tutkimuksissa

Dupilumabiryhmässä WI‑NRS-pistemäärä parani vähintään 4 pistettä lähtötilanteeseen verrattuna suuremmalla osuudella tutkittavista kuin lumelääkeryhmässä sekä PRIME-tutkimuksessa viikkoon 4 mennessä (kuva 8a; nimellinen p-arvo < 0,007) että PRIME2-tutkimuksessa viikkoon 11 mennessä (kuva 8b, nimellinen p-arvo < 0,013). Tämä ero pysyi merkitsevänä hoitojakson loppuun asti.

Kuva 8. Niiden tutkittavien osuus, joilla WI-NRS-pistemäärä parani vähintään 4 pistettä ajan kuluessa PRIME- ja PRIME2-tutkimuksissa

PRIME- ja PRIME2-tutkimusten alaryhmissä (ikä, sukupuoli, anamneesissa atopia tai anamneesissa ei atopiaa sekä taustahoito, immuunisalpaajat mukaan lukien) todetut hoitovaikutukset olivat yhdenmukaiset koko tutkimuspopulaation tulosten kanssa.

Kun hoito oli lopetettu 24 viikon jälkeen, 12 viikon seurantajakson aikana havaittiin merkkejä oireiden uusiutumisesta.

Kliininen teho eosinofiilisen ruokatorvitulehduksen hoidossa

Eosinofiilistä ruokatorvitulehdusta koskeva tutkimusohjelma sisälsi kolmiosaisen tutkimussuunnitelman (TREET), johon kuului kaksi erikseen satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua, rinnakkaisryhmillä toteutettua 24 viikon mittaista hoitoon liittyvää monikeskustutkimusta (TREET, osa A, ja TREET, osa B), joihin osallistui aikuisia ja 12–17‑vuotiaita pediatrisia potilaita. Tutkimuksiin ei otettu potilaita, joiden paino oli < 40 kg. TREET-tutkimuksen osissa A ja B kaikilta mukaan otetuilta potilailta edellytettiin, että tavanomainen lääkehoito (protonipumpun estäjillä) ei ollut tehonnut, ja 74 % potilaista oli saanut aiemmin jotakin muuta tavanomaista lääkehoitoa (nieltäviä paikallisia kortikosteroideja) ennen tutkimukseen osallistumista. TREET-tutkimusten osassa B 49 %:lla potilaista tautia ei saatu riittävän hyvään hallintaan nieltävillä paikallisilla kortikosteroideilla tai he eivät sietäneet tällaista hoitoa tai tällainen hoito oli heille vasta-aiheinen. Molemmissa osissa edellytettiin, että potilailla oli ≥ 15 intraepiteliaalista eosinofiiliä suurtehokenttää kohti (eos/hpf) vähintään 8 viikon mittaisen, protonipumpun estäjän suurella annoksella toteutetun hoitojakson jälkeen joko ennen seulontavaihetta tai sen aikana sekä DSQ‑kyselyllä (Dysphagia Symptom Questionnaire) mitattu pistemäärä ≥ 10 asteikolla 0–84. Potilaat jaettiin ryhmiin sen mukaan, minkä ikäisiä he olivat seulontakäynnin ajankohtana (12–17‑vuotiaat vs. vähintään 18‑vuotiaat), ja sen mukaan, käyttivätkö he satunnaistamisajankohtana protonipumpun estäjiä. TREET-tutkimusten osa A toteutettiin ensin. TREET-tutkimusten osa B avattiin, kun tutkittavien sisäänotto TREET-tutkimusten osaan A oli päättynyt. Potilaille, jotka olivat jatkaneet 24 viikon mittaisen kaksoissokkoutetun hoitojakson loppuun osassa A tai B, tarjottiin mahdollisuutta osallistua 28 viikon mittaiseen aktiivisella hoidolla toteutettuun jatkotutkimukseen (TREET, osa C).

Osassa A satunnaistettiin yhteensä 81 potilasta, joista 61 oli aikuisia ja 20 oli 12–17‑vuotiaita pediatrisia potilaita, saamaan joko 300 mg dupilumabia kerran viikossa (N = 42) tai lumelääkettä (N = 39). Osassa B satunnaistettiin yhteensä 240 potilasta, joista 161 oli aikuisia ja 79 oli 12–17‑vuotiaita pediatrisia potilaita, saamaan joko 300 mg dupilumabia kerran viikossa (N = 80), 300 mg dupilumabia kahden viikon välein (N = 81; annostusta 300 mg kahden viikon välein ei ole hyväksytty eosinofiilisen ruokatorvitulehduksen hoitoon) tai lumelääkettä (N = 79). Osassa C kaikki potilaat, jotka olivat aiemmin osallistuneet osaan A, saivat 300 mg dupilumabia (N = 77) kerran viikossa. Osaan B aiemmin osallistuneista potilaista 111 sai dupilumabia 300 mg kerran viikossa osassa C. Oirelääkitys systeemisillä ja/tai nieltävillä paikallisilla kortikosteroideilla tai hätätilanteessa tehty ruokatorven laajennus oli sallittu tutkimuksen aikana tutkijalääkärin harkinnan mukaan.

Osassa A yhteensä 74,1 % mukaan otetuista potilaista oli aiemmin käyttänyt nieltäviä paikallisia kortikosteroideja eosinofiilisen ruokatorvitulehduksen hoitoon ja 43,2 %:lle oli tehty aiemmin ruokatorven laajennus. Osassa B yhteensä 73,3 % mukaan otetuista potilaista oli aiemmin käyttänyt nieltäviä paikallisia kortikosteroideja eosinofiilisen ruokatorvitulehduksen hoitoon ja 35,4 %:lle oli tehty aiemmin ruokatorven laajennus.

Samanaikaisia ensisijaisia päätemuuttujia olivat molemmissa tutkimuksissa niiden potilaiden osuus, joilla saavutettiin histologinen remissio (ruokatorven intraepiteliaalisten eosinofiilien suurin määrä ≤ 6 eos/hpf viikolla 24), ja potilaan ilmoittaman DSQ-pistemäärän absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikkoon 24. Toissijaisia päätemuuttujia olivat seuraavien muuttujien muutokset lähtötilanteesta: ruokatorven intraepiteliaalisten eosinofiilien suurimman määrän (eos/hpf) prosentuaalinen muutos, EoEHSS-järjestelmän (EoE, Histology Scoring System) mukaan arvioidun taudin vaikeusastetta kuvaavan pistemäärän keskiarvon absoluuttinen muutos, EoEHSS-järjestelmän mukaan arvioidun taudin laajuutta kuvaavan pistemäärän keskiarvon absoluuttinen muutos, EoE-EREFS-pistemäärän (EoE-Endoscopic Reference Score) absoluuttinen muutos ja niiden potilaiden osuus, joilla saavutettu ruokatorven intraepiteliaalisten eosinofiilien suurin määrä oli < 15 eos/hpf.

TREET-tutkimusten osien A ja B demografiset tiedot ja potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa on esitetty taulukossa 26.

Taulukko 26: Demografiset tiedot ja potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa (TREET, osat A ja B)

^aSuuremmat pistemäärät viittaavat vaikeampaan tautiin

TREET-tutkimusten osien A ja B tulokset on esitetty taulukossa 27.

Taulukko 27: Dupilumabin tehoa koskevat tulokset viikolla 24 vähintään 12‑vuotiailla potilailla, joilla on eosinofiilinen ruokatorvitulehdus (TREET, osat A ja B)

^aKahden viikon välein mitattujen DSQ-kokonaispistemäärien asteikko on 0–84; suuremmat pistemäärät viittaavat dysfagian suurempaan esiintyvyyteen ja vaikeusasteeseen.
^bEoEHSS-pistemäärät mitattiin asteikolla 0–3; suuremmat pistemäärät viittaavat histologisten poikkeavuuksien suurempaan vaikeusasteeseen ja laajuuteen.
^cEoE-EREFS-kokonaispistemäärät mitattiin asteikolla 0–18; suuremmat pistemäärät viittaavat huonompiin endoskooppisiin tulehdus- ja remodellaatiolöydöksiin.
^dPienimmän neliösumman keskimääräinen ero jatkuville päätemuuttujille ja osuuksien absoluuttinen ero luokkamuuttujille

Tehoa koskevat tulokset samanaikaisille ensisijaisille ja keskeisille toissijaisille päätemuuttujille alaryhmässä, jossa potilaat olivat käyttäneet aiemmin nieltäviä paikallisia kortikosteroideja, ja potilailla, joiden tautia ei ollut saatu riittävän hyvään hallintaan nieltävillä paikallisilla kortikosteroideilla tai jotka eivät sietäneet tällaista hoitoa tai joille tällainen hoito oli vasta-aiheinen, olivat yhdenmukaiset koko tutkimuspopulaation tulosten kanssa.

Osissa A ja B suuremmalla osalla dupilumabiryhmään satunnaistetuista potilaista saavutettiin histologinen remissio (ruokatorven intraepiteliaalisten eosinofiilien suurin määrä ≤ 6 eos/hpf) lumeryhmään verrattuna. Niiden potilaiden osuus, joilla havaittiin histologinen remissio 24 viikon hoidon jälkeen osassa A ja B, säilyi viikkoon 52 osassa C. Samoin muu histologisesti ja endoskooppisesti todettu paraneminen säilyi viikkoon 52.

Dupilumabihoito johti myös DSQ-pistemäärän pienimmän neliösumman keskimääräisen muutoksen merkittävään paranemiseen lumelääkkeeseen verrattuna jo viikolla 4, ja saavutetut arvot säilyivät viikkoon 24 asti. Osassa C todettu teho vastasti osissa A ja B havaittuja tuloksia: DSQ parani jatkuvasti viikkoon 52 asti (TREET, osat A ja C, kuva 9, ja TREET, osat B ja C, kuva 10).

Kuva 9: DSQ-pistemäärän pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta ajan myötä vähintään 12‑vuotiailla eosinofiilistä ruokatorvitulehdusta sairastavilla potilailla (TREET, osat A ja C)

Kuva 10: DSQ-pistemäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteesta ajan myötä vähintään 12‑vuotiailla eosinofiilistä ruokatorvitulehdusta sairastavilla potilailla (TREET, osat B ja C)

Dysfagiaan liittyvässä kivussa (kipua kuvaava DSQ-pistemäärä), terveyteen liittyvässä elämänlaadussa (EoE‑IQ) ja muiden, dysfagiaan liittymättömien oireiden esiintyvyydessä (EoE‑SQ) havaittiin viikolla 24 nimellisesti merkittäviä parannuksia. Nämä tulokset olivat yhdenmukaiset TREET-tutkimusten osissa A ja B todetun DSQ-kokonaispistemäärän paranemisen kanssa.

Pediatriset potilaat

Atooppinen ihottuma
Dupilumabin teho ja turvallisuus on varmistettu vähintään 6 kuukauden ikäisillä atooppista ihottumaa sairastavilla lapsipotilailla. Dupilumabin käyttöä tässä ikäryhmässä tukevat AD‑1526-tutkimus, johon osallistui 251 nuorta, jotka olivat 12–17‑vuotiaita ja joilla oli keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma, AD‑1652-tutkimus, johon osallistui 367 lapsipotilasta, jotka olivat 6–11‑vuotiaita ja joilla oli vaikea atooppinen ihottuma, sekä AD‑1539-tutkimus, johon osallistui 162 lasta, jotka olivat 6 kuukauden – 5 vuoden ikäisiä ja joilla oli keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma (heistä 125:llä oli vaikea atooppinen ihottuma). Pitkäaikaiskäyttöä tukee AD‑1434-tutkimus, johon osallistui 823 lapsipotilasta, jotka olivat 6 kuukauden – 17 vuoden ikäisiä. Näistä potilaista 275 oli nuoria, 368 oli 6–11‑vuotiaita lapsia ja 180 oli 6 kuukauden – 5 vuoden ikäisiä lapsia. Turvallisuus ja teho olivat yleisesti yhdenmukaiset atooppista ihottumaa sairastavilla 6 kuukauden – 5 vuoden ikäisillä lapsipotilailla, 6–11-vuotiailla lapsipotilailla, nuorilla (12–17‑vuotiailla) potilailla ja aikuisilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Turvallisuutta ja tehoa atooppista ihottumaa sairastavien alle 6 kuukauden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Astma
QUEST-tutkimukseen osallistui yhteensä 107 keskivaikeaa tai vaikeaa astmaa sairastavaa 12–17-vuotiasta nuorta, jotka saivat joko 200 mg (N = 21) tai 300 mg (N = 18) dupilumabia (tai vastaavaa lumelääkettä joko 200 mg [N = 34] tai 300 mg [N = 34]) kahden viikon välein. Tehoa tarkasteltiin astman vaikeiden pahenemisvaiheiden ja keuhkofunktion suhteen sekä nuorilla että aikuisilla. Sekä 200 mg:n että 300 mg:n annoksella kahden viikon välein annosteltuna FEV₁-arvon (pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 12) havaittiin parantuneen merkittävästi (200 mg:n annoksella 0,36 l ja 300 mg:n annoksella 0,27 l). Annoksella 200 mg joka toinen viikko annosteltuna vaikeat pahenemisvaiheet vähenivät nuorilla potilailla vastaavasti kuin aikuispotilailla. Turvallisuusprofiili oli nuorilla yleisesti samankaltainen kuin aikuisilla.

Pitkäkestoiseen avoimeen tutkimukseen (TRAVERSE) otettiin mukaan yhteensä 89 iältään 12–17-vuotiasta nuorta, joilla oli keskivaikea tai vaikea astma. Tässä tutkimuksessa mitattiin toissijaisena päätemuuttujana tehoa, joka vastasi keskeisten tutkimusten tuloksia ja säilyi jopa 96 viikon ajan.

VOYAGE-tutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 408 iältään 6–11‑vuotiasta lasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea astma. Tutkimuksessa arvioitiin kahden viikon välein annettua 100 mg:n annosta ja kahden viikon välein annettua 200 mg:n annosta. Neljän viikon välein annetun 300 mg:n dupilumabiannoksen teho 6–11‑vuotiailla lapsilla on ekstrapoloitu kahden viikon välein annettujen 100 mg:n ja 200 mg:n annosten VOYAGE-tutkimuksessa todetun tehon perusteella, sekä QUEST-tutkimuksessa kahden viikon välein annettujen 200 mg:n ja 300 mg:n annosten aikuisilla ja nuorilla todetun tehon perusteella. Tutkittavilla, jotka olivat mukana VOYAGE-tutkimuksessa hoitojakson loppuun asti, oli mahdollisuus osallistua avoimeen jatkotutkimukseen (EXCURSION). Tässä tutkimuksessa 18 tutkittavaa (vähintään 15 kg mutta alle 30 kg) 365:stä sai 300 mg dupilumabia neljän viikon välein, ja turvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin VOYAGE-tutkimuksessa. Turvallisuutta ja tehoa astmaa sairastavien alle 6‑vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Dupixent-valmisteen käytöstä astman ja eosinofiilisen ruokatorvitulehduksen hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset dupilumabin käytöstä nenäpolypoosin ja kyhmykutinan hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). Atooppista ihottumaa koskeviin pediatrisiin tutkimussuunnitelmiin liittyvät velvoitteet on täytetty.

Dupilumabin farmakokinetiikka on samankaltainen atooppista ihottumaa, astmaa, kroonista polypoottista rinosinuiittia, kyhmykutinaa ja eosinofiilistä ruokatorvitulehdusta sairastavilla potilailla.

Imeytyminen

Aikuisille ihon alle annetun dupilumabin 75–600 mg:n kerta-annoksen jälkeen mediaaniajat huippupitoisuuden saavuttamiseen seerumissa (t_max) olivat 3–7 vuorokautta. Populaatiofarmakokineettisellä analyysillä määritetty dupilumabin absoluuttinen hyötyosuus ihon alle antamisen jälkeen on samansuuruinen atooppista ihottumaa, astmaa, kroonista polypoottista rinosinuiittia ja eosinofiilistä ruokatorvitulehdusta sairastavilla potilailla ja vaihtelee välillä 61–64 %.

Vakaan tilan pitoisuudet saavutettiin viikkoon 16 mennessä, kun oli annettu 600 mg:n aloitusannos ja 300 mg:n annos kahden viikon välein tai 300 mg:n annos kahden viikon välein ilman latausannosta. Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa vakaan tilan minimipitoisuuksien keskiarvo ± keskihajonta oli 60,3 ± 35,1 µg/ml – 81,5 ± 43,9 µg/ml kahden viikon välein annetulla 300 mg:n annoksella, 172 ± 76,6 µg/ml – 195 ± 71,7 µg/ml kerran viikossa annetulla 300 mg:n annoksella ja 29,2 ± 18,7 µg/ml – 36,5 ± 22,2 µg/ml kahden viikon välein annetulla 200 mg:n annoksella.

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisellä analyysillä arvioitu dupilumabin noin 4,6 litran jakautumistilavuus viittaa siihen, että dupilumabi jakautuu pääasiassa verisuonistoon.

Biotransformaatio

Erityisiä metaboliatutkimuksia ei ole tehty, koska dupilumabi on proteiini. Dupilumabin odotetaan hajoavan pieniksi peptideiksi ja yksittäisiksi aminohapoiksi.

Eliminaatio

Dupilumabin eliminaatiota välittävät rinnakkaiset lineaariset ja ei-lineaariset reitit. Suurilla pitoisuuksilla dupilumabi eliminoituu pääasiassa saturoitumatonta proteolyyttistä reittiä, kun taas pienillä pitoisuuksilla on vallitsevana ei-lineaarinen saturoituva IL‑4Rα‑kohdevälitteinen eliminaatio. Mediaaniaikaa vakaan tilan viimeisen dupilumabiannoksen antamisesta pitoisuuksien pienenemiseen toteamisrajan alapuolelle arvioitiin populaatiofarmakokineettisellä analyysillä. Käytetyt dupilumabiannostukset olivat 300 mg kerran viikossa, 300 mg kahden viikon välein, 200 mg kahden viikon välein, 300 mg neljän viikon välein tai 200 mg neljän viikon välein. Aikuisilla ja nuorilla mediaaniajat olivat 9–13 viikkoa, 6–11‑vuotiailla lapsipotilailla noin 1,5 kertaa pidemmät ja alle 6‑vuotiailla lapsipotilailla noin 2,5 kertaa pidemmät.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Ei-lineaarisen puhdistuman vuoksi pitoisuus-aikakäyrän alle jäävänä pinta-alana mitattu dupilumabialtistus suurenee enemmän kuin suhteessa annokseen 75–600 mg:n kerta-annosten ihon alle antamisen jälkeen.

Erityisryhmät

Sukupuoli
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä sukupuolella ei todettu olevan kliinisesti merkittäviä vaikutuksia systeemiseen dupilumabialtistukseen.

Iäkkäät
Vaiheen 2 annosmääritystutkimuksessa tai vaiheen 3 lumekontrolloiduissa tutkimuksissa dupilumabille altistetuista 1 539:stä atooppista ihottumaa sairastavasta potilaasta (myös potilaita, joilla oli käsien ja jalkaterien atooppinen ihottuma) yhteensä 71 oli iältään vähintään 65‑vuotiaita. Vaikka valmisteen turvallisuudessa ja tehossa vanhempien ja nuorempien atooppista ihottumaa sairastavien aikuispotilaiden välillä ei havaittu eroja, vähintään 65‑vuotiaiden potilaiden määrä ei ollut riittävä, jotta olisi voitu määrittää, eroaako iäkkäiden hoitovaste nuorempien potilaiden hoitovasteesta.

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä iällä ei todettu olevan kliinisesti merkittäviä vaikutuksia systeemiseen dupilumabialtistukseen. Tässä analyysissä oli kuitenkin mukana vain 61 yli 65-vuotiasta potilasta.

Dupilumabille altistetuista 1 977 astmapotilaasta yhteensä 240 potilasta oli vähintään 65-vuotiaita ja 39 potilasta oli vähintään 75-vuotiaita. Teho ja turvallisuus olivat tässä ikäryhmässä samanlaiset kuin koko tutkimuspopulaatiossa.

Dupilumabille altistetuista kroonista polypoottista rinosinuiittia sairastavista potilaista ainoastaan 79 oli yli 65-vuotiaita ja heistä 11 oli vähintään 75-vuotiaita.

Dupilumabille altistetuista 152:sta kyhmykutinaa sairastavasta potilaasta yhteensä 37 oli vähintään 65-vuotiaita. Yhteensä 8 potilasta oli vähintään 75-vuotiaita. Teho ja turvallisuus olivat näissä ikäryhmissä samanlaiset kuin koko tutkimuspopulaatiossa.

Dupilumabille altistetuista eosinofiilistä ruokatorvitulehdusta sairastavista potilaista ainoastaan 2 oli yli 65‑vuotiaita.

Rotu
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä rodulla ei todettu olevan kliinisesti merkittäviä vaikutuksia systeemiseen dupilumabialtistukseen.

Maksan vajaatoiminta
Koska dupilumabi on monoklonaalinen vasta-aine, sen ei odoteta merkittävästi eliminoituvan maksan kautta. Kliinisiä tutkimuksia maksan vajaatoiminnan vaikutuksen arvioimiseksi dupilumabin farmakokinetiikkaan ei ole tehty.

Munuaisten vajaatoiminta
Koska dupilumabi on monoklonaalinen vasta-aine, sen ei odoteta merkittävästi eliminoituvan munuaisten kautta. Kliinisiä tutkimuksia munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksen arvioimiseksi dupilumabin farmakokinetiikkaan ei ole tehty. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä lievällä tai keskivaikealla munuaisten vajaatoiminnalla ei todettu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta systeemiseen dupilumabialtistukseen. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on hyvin vähän tietoa.

Paino
Dupilumabin minimipitoisuudet olivat pienempiä painavammilla tutkittavilla, mutta tällä ei ollut merkittävää vaikutusta tehoon. Kroonista polypoottista rinosinuiittia koskeneissa tutkimuksissa ainoastaan kuuden dupilumabille altistetun potilaan paino oli vähintään 130 kg.

Pediatriset potilaat

Atooppinen ihottuma

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ikä ei vaikuttanut dupilumabin puhdistumaan aikuisilla eikä 6–17‑vuotiailla pediatrisilla potilailla. 6 kuukauden – 5 vuoden ikäisillä pediatrisilla potilailla puhdistuma suureni iän myötä, mutta tämä on otettu huomioon suositellussa annostusohjelmassa.

Dupilumabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu atooppista ihottumaa sairastavilla (alle 6 kuukauden ikäisillä tai alle 5 kg painavilla) pediatrisilla potilailla.

Atooppista ihottumaa sairastavilla 12–17-vuotiailla nuorilla, jotka saivat joko 200 mg:n (< 60 kg) tai 300 mg:n (≥ 60 kg) annoksen kahden viikon välein, dupilumabin vakaan tilan minimipitoisuuksien keskiarvo ± keskihajonta oli 54,5 ± 27,0 µg/ml.

AD-1652-tutkimuksessa vakaan tilan minimipitoisuuksien keskiarvo ± keskihajonta oli 76,3 ± 37,2 µg/ml 6–11-vuotiailla atooppista ihottumaa sairastavilla lapsilla, jotka saivat 300 mg:n annoksen neljän viikon välein (≥ 15 kg). AD-1434-tutkimuksessa vakaan tilan minimipitoisuuksien keskiarvo ± keskihajonta oli viikon 16 kohdalla 108 ± 53,8 µg/ml 6–11-vuotiailla lapsilla, jotka saivat aluksi 300 mg neljän viikon välein (≥ 15 kg) ja joiden annosta suurennettiin niin, että tutkittavat saivat kahden viikon välein joko 200 mg (vähintään 15 kg ja alle 60 kg) tai 300 mg (≥ 60 kg). Farmakokineettisten simulaatioiden perusteella 6–11-vuotiailla lapsilla, jotka saavat 300 mg neljän viikon välein, 300 mg:n aloitusannokset päivinä 1 ja 15 saavat aikaan vastaavan vakaan tilan altistuksen kuin 600 mg:n aloitusannos päivänä 1.

6 kuukauden – 5 vuoden ikäisillä atooppista ihottumaa sairastavilla lapsilla vakaan tilan minimipitoisuuksien keskiarvo ± keskihajonta oli 110 ± 42,8 µg/ml, kun annostus oli 300 mg neljän viikon välein (≥ 15 – < 30 kg), ja 109 ± 50,8 µg/ml, kun annostus oli 200 mg neljän viikon välein (≥ 5 – < 15 kg).

Astma
Dupilumabin farmakokinetiikkaa astmaa sairastavien pediatristen potilaiden (alle 6‑vuotiaiden) hoidossa ei ole tutkittu.

QUEST-tutkimukseen osallistui yhteensä 107 astmaa sairastavaa 12–17-vuotiasta nuorta. Dupilumabin vakaan tilan minimipitoisuuksien keskiarvo ± keskihajonta oli 107 ± 51,6 µg/ml kahden viikon välein annetulla 300 mg:n annoksella ja 46,7 ± 26,9 µg/ml kahden viikon välein annetulla 200 mg:n annoksella. Painon suhteen korjatuissa tuloksissa nuorilla potilailla ei havaittu iästä riippuvaisia farmakokineettisiä eroja.

VOYAGE-tutkimuksessa dupilumabin farmakokinetiikkaa tutkittiin 270 potilaalla, joilla oli keskivaikea tai vaikea astma. Tutkittavat saivat ihon alle dupilumabia joko 100 mg kahden viikon välein (91 alle 30 kg painavaa lasta) tai 200 mg kahden viikon välein (179 vähintään 30 kg painavaa lasta). Dupilumabin noin 3,7 litran jakautumistilavuus arvioitiin populaatiofarmakokineettisellä analyysillä. Vakaan tilan pitoisuudet saavutettiin viikkoon 12 mennessä. Vakaan tilan minimipitoisuuksien keskiarvo ± keskihajonta oli 58,4 ± 28,0 µg/ml tutkittavilla, jotka saivat 100 mg dupilumabia, ja 85,1 ± 44.9 µg/ml tutkittavilla, jotka saivat 200 mg dupilumabia. Simulaatiossa, jossa mallinnettiin 300 mg:n annoksen antamista ihon alle neljän viikon välein vähintään 15 kg mutta alle 30 kg ja vähintään 30 kg mutta alle 60 kg painaville 6–11‑vuotiaille lapsille, ennustetut vakaan tilan minimipitoisuudet olivat vähintään 30 kg painavilla lapsilla vastaavia kuin kahden viikon välein annettujen 200 mg:n annosten saamisen jälkeen ja alle 30 kg painavilla lapsilla vastaavia kuin kahden viikon välein annettujen 100 mg:n annosten saamisen jälkeen. Lisäksi simulaatiossa, jossa mallinnettiin 300 mg:n annoksen antamista ihon alle neljän viikon välein vähintään 15 kg mutta alle 60 kg painaville 6–11‑vuotiaille lapsille, ennustetut vakaan tilan minimipitoisuudet vastasivat aikuisilla ja nuorilla tehokkaiksi osoitettuja pitoisuuksia. Populaatiofarmakokineettisellä analyysillä arvioitu vakaan tilan viimeisen annoksen antamisesta kulunut mediaaniaika dupilumabipitoisuuksien pienenemiseen toteamisrajan alapuolelle oli 14–18 viikkoa annostusohjelmalla 100 mg kahden viikon välein, 200 mg kahden viikon välein tai 300 mg neljän viikon välein.

Krooninen polypoottinen rinosinuiitti
Kroonista polypoottista rinosinuiittia ei yleensä esiinny lapsilla. Dupilumabin farmakokinetiikkaa kroonista polypoottista rinosinuiittia sairastavilla pediatrisilla potilailla (alle 18-vuotiailla) ei ole tutkittu.

Kyhmykutina
Dupilumabin farmakokinetiikkaa kyhmykutinaa sairastavilla pediatrisilla potilailla (alle 18-vuotiailla) ei ole tutkittu.

Eosinofiilinen ruokatorvitulehdus
TREET-tutkimusten osiin A ja B otettiin mukaan yhteensä 35 eosinofiilistä ruokatorvitulehdusta sairastavaa 12–17‑vuotiasta nuorta, joiden paino oli ≥ 40 kg, ja heille käytetty annos oli 300 mg kerran viikossa. Dupilumabin vakaan tilan minimipitoisuuden keskiarvo ± keskihajonta oli 227 ± 95,3 µg/ml.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta (turvallisuutta koskevat farmakologiset päätemuuttujat mukaan lukien) ja lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Dupilumabin mahdollista mutageenisuutta ei ole arvioitu, mutta monoklonaalisten vasta-aineiden ei odoteta muuttavan DNA:ta tai kromosomeja.

Dupilumabilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia. IL‑4Rα:n inhibitiota koskevan saatavilla olevan näytön ja surrogaattivasta-aineilla tehdyistä eläinkokeista saatujen toksikologisten tietojen arvioinnissa ei ole todettu viitteitä dupilumabin mahdollisesti lisääntyneestä karsinogeenisuudesta.

Apinoilla tehdyssä lisääntymistoksisuutta arvioineessa tutkimuksessa, jossa käytettiin apinan IL-4Rα:lle spesifistä surrogaattivasta-ainetta, ei havaittu sikiön poikkeavuuksia IL-4Rα:n saturoivilla annoksilla.

Tehostetussa pre- ja postnataalista kehitystä arvioineessa tutkimuksessa ei todettu haittavaikutuksia emoilla tai niiden jälkeläisillä 6 kuukauden kuluessa synnytyksen/syntymän jälkeen.

Uros- ja naarashiirillä tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa, joissa käytettiin surrogaattivasta-ainetta IL-4Rα:aa vastaan, ei todettu hedelmällisyyden heikkenemistä (ks. kohta Raskaus ja imetys).

L-arginiinimonohydrokloridi
L-histidiini
L-histidiinimonohydrokloridimonohydraatti
Polysorbaatti 80 (E433)
Natriumasetaattitrihydraatti
Väkevä etikkahappo (E260)
Sakkaroosi
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

3 vuotta.

Esitäytettyä ruiskua tai esitäytettyä kynää voidaan tarvittaessa säilyttää jääkaapista ottamisen jälkeen pakkauksessaan enintään 14 vuorokauden ajan huoneenlämmössä (alle 25 °C) valolta suojattuna. Päivämäärä, jolloin pakkaus on otettu jääkaapista, on kirjoitettava muistiin ulkopakkauksessa sille varattuun tilaan. Pakkaus täytyy hävittää, jos se on ollut poissa jääkaapista pidempään kuin 14 vuorokautta tai jos viimeinen käyttöpäivämäärä on mennyt.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DUPIXENT injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
300 mg 2 x 2 ml (150 mg/ml) (1359,01 €)
DUPIXENT injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
300 mg 2 x 2 ml (150 mg/ml, neulansuojamekanismi) (1359,01 €)

PF-selosteen tieto

Dupixent 300 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

2 ml liuosta silikonoidussa, tyypin 1 kirkkaasta lasista valmistetussa esitäytetyssä ruiskussa, jossa on neulan suojamekanismi ja 27 G:n, 12,7 mm:n (½ tuuman) ohutseinäinen, ruostumattomasta teräksestä valmistettu kiinteä neula, jossa viistetty kärki.

Pakkauskoko:

• 1 esitäytetty ruisku
• 2 esitäytettyä ruiskua
• Monipakkaus, joka sisältää 6 (3 kpl 2 ruiskun pakkauksia) esitäytettyä ruiskua.

Dupixent 300 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

2 ml liuosta silikonoidussa, tyypin 1 kirkkaasta lasista valmistetussa ruiskussa, joka on esitäytetyssä kynässä ja jossa on 27 G:n, 12,7 mm:n (½ tuuman) ohutseinäinen, ruostumattomasta teräksestä valmistettu kiinteä neula, jossa viistetty kärki.

Esitäytetyssä kynässä on joko pyöreä korkki ja soikea tarkistusikkuna, jonka ympärillä on nuoli, tai nelikulmainen korkki, jossa on uurteita ja soikea tarkistusikkuna ilman nuolta.

Pakkauskoko:

• 1 esitäytetty kynä
• 2 esitäytettyä kynää
• 6 esitäytettyä kynää.
• Monipakkaus, joka sisältää 6 (2 kpl 3 kynän pakkauksia) esitäytettyä kynää.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai läpikuultava, väritön tai vaaleankeltainen steriili liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia ja jonka pH-arvo on noin 5,9.

Pakkausselosteen lopussa on tarkat ohjeet Dupixent-valmisteen antamisesta esitäytetyllä ruiskulla tai esitäytetyllä kynällä.

Liuoksen on oltava kirkasta tai läpikuultavaa ja väritöntä tai vaaleankeltaista. Jos liuos on sameaa tai värjäytynyttä tai siinä näkyy hiukkasmaista ainetta, liuosta ei pidä käyttää.

Kun 300 mg:n esitäytetty ruisku tai esitäytetty kynä on otettu jääkaapista, sen on annettava lämmetä 45 minuuttia huoneenlämmössä, korkeintaan 25 °C:seksi, ennen Dupixent-injektion antamista.

Esitäytettyä ruiskua tai esitäytettyä kynää ei saa altistaa kuumuudelle tai suoralle auringonvalolle eikä sitä saa ravistaa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Laita esitäytetty ruisku tai esitäytetty kynä käytön jälkeen terävälle jätteelle tarkoitettuun astiaan ja hävitä paikallisten määräysten mukaisesti. Älä toimita astiaa kierrätykseen.

DUPIXENT injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
300 mg 2 x 2 ml
DUPIXENT injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
300 mg 2 x 2 ml

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Dupilumabi: Vaikean astman, vaikean atooppisen ihottuman ja vaikean kroonisen polypoottisen rinosinuiitin hoito erityisin edellytyksin (395).

D11AH05

15.03.2024