Vertaa PF-selostetta

DUPIXENT injektioneste, liuos 300 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kertakäyttöinen esitäytetty ruisku sisältää 300 mg dupilumabia 2 ml:ssa liuosta (150 mg/ml).

Dupilumabi on täysin humanisoitu interleukiini (IL) 4 ‑alfareseptorin monoklonaalinen vasta-aine, joka estää IL‑4/IL‑13 -signaalivälitystä. Dupilumabi tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos (injektioneste)

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Dupixent on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean atooppisen ihottuman hoitoon aikuisille potilaille, joille harkitaan systeemistä hoitoa.

Ehto

Valmistetta saavat määrätä lääkärit, joilla on runsaasti kokemusta atooppisen ihottuman hoidosta.

Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa atooppisen ihottuman diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Dupixent-valmisteen suositeltu annos aikuisille potilaille on aluksi 600 mg (kaksi 300 mg:n injektiota), minkä jälkeen annetaan 300 mg kahden viikon välein injektiona ihon alle.

Dupixent-valmistetta voidaan käyttää paikallisten kortikosteroidien kanssa tai ilman niitä. Paikallishoitoon tarkoitettuja kalsineuriinin estäjiä voidaan käyttää, mutta niiden käyttö tulisi rajoittaa ainoastaan ongelmallisille alueille, kuten kasvoille, kaulalle, taive- ja genitaalialueille.

Jos annos jää väliin, se on annettava mahdollisimman pian. Tämän jälkeen hoitoa jatketaan tavanomaisin annosvälein.

Hoidon lopettamista on harkittava potilailla, joilla ei ole todettu hoitovastetta 16 viikon hoidon jälkeen. Joidenkin aluksi osittaisen hoitovasteen saaneiden potilaiden tila saattaa parantua, kun hoitoa jatketaan yli 16 viikon ajan.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (vähintään 65‑vuotiaat)
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on hyvin vähän tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole saatavilla tietoja (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Paino
Annoksen muuttamista potilaan painon perusteella ei suositella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Dupixent-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Ihon alle

Dupixent annetaan injektiona ihon alle reiteen tai vatsaan, mutta ei alle 5 cm:n etäisyydelle navasta. Jos toinen henkilö antaa injektion, voidaan käyttää myös olkavarren ulkosivua.
Dupixent-valmisteen 600 mg:n aloitusannos annetaan kahtena peräkkäisenä 300 mg:n injektiona eri pistoskohtiin.
Pistoskohdan vaihtamista suositellaan jokaisella pistoskerralla. Dupixent-valmistetta ei saa injisoida aristavaan tai vaurioituneeseen ihoon eikä ihoalueelle, jossa on mustelmia tai arpia.

Potilas itse tai potilaan huoltaja voi antaa Dupixent-injektion, jos hoidosta vastaava terveydenhuollon ammattilainen on katsonut sen tarkoituksenmukaiseksi. Dupixent-injektio annetaan pakkausselosteessa olevien käyttöohjeiden mukaan. Tätä ennen potilaalle ja/tai hänen huoltajalleen on annettava perusteellinen opastus Dupixent-valmisteen käyttökuntoon saattamisesta ja antamisesta.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jäljitettävyys
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on kirjattava selkeästi.

Yliherkkyys
Jos potilaalla ilmenee välitön tai viivästynyt systeeminen yliherkkyysreaktio, Dupixent-valmisteen antaminen on keskeytettävä välittömästi ja on aloitettava asianmukainen hoito. Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu hyvin harvinaisia tapauksia, joissa potilaalla on ilmennyt seerumitauti tai seerumitaudin kaltaisia reaktioita Dupixent-valmisteen antamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Loistartunta
Potilaat, joilla oli todettu loistartunta, suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Koska Dupixent estää IL-4/IL-13-signaalivälitystä, se saattaa vaikuttaa immuunivasteeseen loismatoinfektioita kohtaan. Potilaiden mahdollinen loismatoinfektio on hoidettava ennen Dupixent-hoidon aloittamista. Jos potilas saa infektion Dupixent-hoidon aikana eikä loisinfektioiden hoitoon tarkoitetuilla lääkkeillä saada hoitovastetta, Dupixent-hoito on keskeytettävä, kunnes infektio on hävinnyt.

Silmän sidekalvotulehdukseen liittyvät tapahtumat
Dupixent-valmistetta saaneille potilaille, joille kehittyy sidekalvotulehdus, joka ei parane tavanomaisella hoidolla, on tehtävä silmätutkimus.

Samanaikainen astma
Dupixent-valmisteen turvallisuutta ja tehoa astman hoidossa ei ole varmistettu. Atooppisen ihottuman lisäksi astmaa sairastavien potilaiden ei pidä itse säätää tai lopettaa astmalääkkeiden käyttöä keskustelematta lääkärin kanssa. Samanaikaisesti astmaa sairastavien potilaiden tilaa on seurattava huolellisesti Dupixent-hoidon lopettamisen jälkeen.

Apuaineet
Tämän lääkevalmisteen 300 mg:n annos sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) eli se on käytännössä ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Dupixent-valmisteen turvallisuutta ja tehoa samanaikaisesti annettujen elävien rokotteiden kanssa ei ole tutkittu.
Immuunivasteita rokotukselle arvioitiin tutkimuksessa, jossa atooppista ihottumaa sairastavat potilaat saivat dupilumabia 300 mg kerran viikossa 16 viikon ajan. 12 viikon kuluttua dupilumabin antamisesta potilaat rokotettiin T-soluista riippuvaisella DTaP-rokotteella tai T-soluista riippumattomalla meningokokkipolysakkaridirokotteella, ja immuunivasteet arvioitiin 4 viikon kuluttua. Vasta-ainevasteet sekä tetanus- että meningokokkipolysakkaridirokotteelle olivat samanlaiset dupilumabia ja lumelääkettä saaneilla tutkittavilla. Tutkimuksessa ei todettu haitallisia yhteisvaikutuksia kummankaan ei-eläviä taudinaiheuttajia sisältävän rokotteen ja dupilumabin välillä.

Näin ollen Dupixent-valmistetta saaville potilaille voidaan antaa tällä hetkellä käytössä olevia inaktivoituja tai ei-eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita.

Atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa arvioitiin CYP-substraattien farmakokinetiikkaa. Tästä tutkimuksesta kerätyt tiedot eivät viitanneet siihen, että dupilumabilla olisi kliinisesti merkittäviä vaikutuksia CYP1A2‑, CYP3A4‑, CYP2C19‑, CYP2D6- tai CYP2C9-entsyymien toimintaan.

Raskaus ja imetys

Raskaus
On vain vähän tietoja dupilumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Dupixent-valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta potilaalle mahdollisesti koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset sikiölle aiheutuvat riskit.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö dupilumabi ihmisen rintamaitoon tai imeytyykö se antamisen jälkeen systeemisesti. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Dupixent-hoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys
Eläinkokeissa ei todettu hedelmällisyyden heikkenemistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Dupixent-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleisimmät haittavaikutukset olivat injektiokohdan reaktiot, silmän sidekalvotulehdus, silmäluomen tulehdus ja huuliherpes.

Monoterapiatutkimuksissa haittatapahtumien vuoksi hoidon keskeyttäneiden potilaiden osuus oli 1,9 % lumelääkeryhmässä, 1,9 % Dupixent-valmistetta 300 mg kahden viikon välein saaneiden ryhmässä ja 1,5 % Dupixent-valmistetta 300 mg kerran viikossa saaneiden ryhmässä. Tutkimuksessa, jossa potilaat käyttivät Dupixent-valmisteen kanssa samanaikaisesti kortikosteroidia paikallishoitona (topical corticosteroid, TCS), haittatapahtumien vuoksi hoidon keskeyttäneiden potilaiden osuus oli 7,6 % lumelääkkeen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää saaneiden ryhmässä, 1,8 % Dupixent-valmistetta 300 mg kahden viikon välein ja paikallista kortikosteroidia saaneiden potilaiden ryhmässä ja 2,9 % Dupixent-valmistetta 300 mg kerran viikossa ja paikallista kortikosteroidia saaneiden ryhmässä.

Haittavaikutustaulukko
Dupixent-valmisteen turvallisuutta arvioitiin neljässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa ja yhdessä annosmääritystutkimuksessa kohtalaista tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla. Näihin viiteen tutkimukseen osallistui 1 689 tutkittavaa, joille annettiin ihon alle Dupixent-injektioita samanaikaisesti käytettävien paikallisten kortikosteroidien kanssa tai ilman niitä. Yhteensä 305 potilasta sai Dupixent-valmistetta vähintään yhden vuoden ajan.

Taulukossa 1 on lueteltu kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1 Luettelo haittavaikutuksista

Elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Infektiot

Yleinen

Sidekalvotulehdus
Huuliherpes

Veri ja imukudos

Yleinen

Eosinofilia

Immuunijärjestelmä

Hyvin harvinainen

Seerumitauti tai seerumitaudin kaltaiset reaktiot

Hermosto

Yleinen

Päänsärky

Silmät

Yleinen

Allerginen sidekalvotulehdus
Silmien kutina
Luomitulehdus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Pistoskohdan reaktiot


Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Yliherkkyys
Dupixent-valmisteen antamisen jälkeen on raportoitu hyvin harvinaisia tapauksia, joissa potilaalla on ilmennyt seerumitautia tai seerumitaudin kaltaisia reaktioita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Herpeettinen ekseema
Herpeettistä ekseemaa ilmoitettiin alle 1 %:lla tutkittavista Dupixent-ryhmissä ja alle 1 %:lla lumelääkeryhmässä 16 viikon pituisissa monoterapiatutkimuksissa. Dupixent-valmisteen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää arvioineessa 52 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa herpeettistä ekseemaa ilmoitettiin 0,2 %:lla tutkittavista Dupixent-valmisteen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää saaneiden ryhmässä ja 1,9 %:lla lumelääkkeen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää saaneiden ryhmässä.

Eosinofilia
Ohimenevää eosinofiliaa ilmoitettiin alle 2 %:lla Dupixent-hoitoa saaneista potilaista.

Infektiot
16 viikon pituisissa kliinisissä monoterapiatutkimuksissa ilmoitettiin vakavia infektioita 1,0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista ja 0,5 %:lla Dupixent-valmistetta saaneista potilaista. 52 viikon mittaisessa CHRONOS-tutkimuksessa ilmoitettiin vakavia infektioita 0,6 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista ja 0,2 %:lla Dupixent-valmistetta saaneista potilaista.

Vyöruusu
Vyöruusua ilmoitettiin alle 0,1 %:lla tutkittavista Dupixent-valmistetta saaneissa ryhmissä ja alle 1 %:lla lumelääkeryhmässä 16 viikon pituisissa monoterapiatutkimuksissa. Dupixent-valmisteen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää arvioineessa 52 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa vyöruusua ilmoitettiin 1 %:lla tutkittavista Dupixent-valmisteen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää saaneiden ryhmässä ja 2 %:lla lumelääkkeen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää saaneiden ryhmässä.

Immunogeenisuus
Kaikkien terapeuttisten proteiinien tavoin myös Dupixent-hoitoon liittyy immunogeenisuuden mahdollisuus.

Lääkevasta-ainemäärityksissä (anti-drug-antibody, ADA) todetuilla vasteilla ei yleensä ollut vaikutusta Dupixent-altistukseen tai Dupixent-valmisteen turvallisuuteen tai tehoon.
52 viikon pituisessa tutkimuksessa noin 3 %:lla lumelääkeryhmän ja 2 %:lla Dupixent-ryhmän potilaista todettiin yli 12 viikkoa kestäneitä ADA-vasteita. Näistä potilaista 0,7 %:lla lumelääkeryhmän ja 0,2 %:lla Dupixent-ryhmän potilaista todettiin myös neutraloivien vasta-aineiden vasteita, joihin ei yleensä liittynyt valmisteen tehon häviämistä.

Kaikkia kokonaisaltistustietoja tarkasteltaessa alle 0,1 %:lla potilaista todettiin suuren titterin ADA-vasteita, joihin liittyi pienentynyt altistus ja heikentynyt teho. Lisäksi yhdellä potilaalla todettiin seerumitauti ja yhdellä seerumitaudin kaltainen reaktio (alle 0,1 %), joihin liittyi suuria ADA-tittereitä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Dupixent-valmisteen yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostustapauksissa potilasta on tarkkailtava haittavaikutusten oireiden tai merkkien varalta ja potilaalle on annettava välittömästi sopivaa oireenmukaista hoitoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä:
ATC-koodi: ei vielä määritelty

Vaikutusmekanismi
Dupilumabi on rekombinantti ihmisen monoklonaalinen IgG4-vasta-aine, joka estää interleukiini 4- ja interleukiini 13‑signaalivälitystä. Dupilumabi estää IL‑4-signaalivälitystä tyypin I reseptorin (IL4Rα/γc) kautta ja sekä IL‑4- että IL‑13-signaalivälitystä tyypin II reseptorin (IL‑4Rα/IL‑13Rα) kautta.
IL‑4 ja IL‑13 ovat keskeisiä atooppisessa ihottumassa vaikuttavia tyypin 2 sytokiineja (Th2-sytokiinit mukaan lukien).

Farmakodynaamiset vaikutukset
Kliinisissä tutkimuksissa dupilumabihoidon yhteydessä todettiin lähtötilanteen arvoista pienentyneitä tyypin 2 immuniteetin biomerkkiaineiden, kuten CCL17-kemokiinin (thymus and activation regulated chemokine, TARC), seerumin kokonais-IgE:n ja seerumin allergeenispesifisen IgE:n, pitoisuuksia. Dupixent-hoidon aikana havaittiin atooppisen ekseeman aktiivisuuteen ja vaikeusasteeseen yhdistetyn biomarkkerin, laktaattidehydrogenaasin (LDH), pitoisuuksien pienenemistä.

Kliininen teho ja turvallisuus
Dupixent-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin sekä monoterapiana että yhdistettynä paikallisiin kortikosteroideihin kolmessa keskeisessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (SOLO 1, SOLO 2 ja CHRONOS). Tutkimuksiin osallistui yhteensä 2 119 vähintään 18-vuotiasta, keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavaa potilasta, joiden ihottuman vaikeusaste oli IGA-mittarilla (tutkijalääkärin tekemä yleinen arviointi, Investigator’s Global Assessment) ≥ 3 ja ihottuman pinta-alaa ja vaikeusastetta kuvaavalla EASI-mittarilla (Eczema Area and Severity Index) ≥ 16 ja joilla ihottuma-alueen osuus kehon pinta-alasta (BSA) oli vähintään 10 %. Näiden kolmen tutkimuksen sisäänottokriteerit täyttävien potilaiden hoitovaste paikallislääkitykseen oli ollut aiemmin riittämätön.

Kaikissa kolmessa tutkimuksessa potilaat saivat 1) Dupixent-valmistetta 600 mg:n aloitusannoksen (kaksi 300 mg:n injektiota) päivänä 1, minkä jälkeen heille annettiin 300 mg kahden viikon välein, tai 2) Dupixent-valmistetta 600 mg:n aloitusannoksen päivänä 1, minkä jälkeen heille annettiin 300 mg kerran viikossa, tai 3) vastaavanlaista lumelääkettä. Dupixent annettiin kaikissa tutkimuksissa injektiona ihon alle. Jos atooppisen ihottuman oireet olivat sietämättömiä, potilaat saivat tarvittaessa käyttää oirelääkitystä (kuten vahvempia paikallisia steroideja tai systeemisiä immuunisalpaajia) tutkijalääkärin harkinnan mukaan. Oirelääkitystä käyttäneiden katsottiin olevan potilaita, jotka eivät saaneet hoitovastetta.

SOLO 1 ‑tutkimukseen osallistui 671 potilasta (224 lumelääkeryhmässä, 224 ryhmässä, joka sai Dupixent-valmistetta 300 mg kahden viikon välein, ja 223 ryhmässä, joka sai Dupixent-valmistetta 300 mg kerran viikossa). Hoitojakso kesti 16 viikkoa.

SOLO 2 ‑tutkimukseen osallistui 708 potilasta (236 lumelääkeryhmässä, 233 ryhmässä, joka sai Dupixent-valmistetta 300 mg kahden viikon välein, ja 239 ryhmässä, joka sai Dupixent-valmistetta 300 mg kerran viikossa). Hoitojakso kesti 16 viikkoa.

CHRONOS ‑tutkimukseen osallistui 740 potilasta (315 lumelääkettä ja paikallista kortikosteroidia saaneiden ryhmässä, 106 ryhmässä, joka sai Dupixent-valmistetta 300 mg kahden viikon välein ja paikallista kortikosteroidihoitoa, ja 319 ryhmässä, joka sai Dupixent-valmistetta 300 mg kerran viikossa ja paikallista kortikosteroidihoitoa). Hoitojakso kesti 52 viikkoa. Lähtötilanteessa potilaille aloitettiin Dupixent-valmisteen tai lumelääkkeen ja samanaikaisesti paikallisen kortikosteroidin anto tavanomaisen hoito-ohjelman mukaisesti. Potilaat saivat myös käyttää paikallisia kalsineuriinin estäjiä.

Päätemuuttujat

Kaikissa kolmessa keskeisessä tutkimuksessa samanaikaiset ensisijaiset päätemuuttujat olivat niiden potilaiden osuus, joiden IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 ("ei merkkejä atooppisesta ihottumasta" tai "ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta") ja joilla pistemäärä IGA-asteikolla 0–4 oli pienentynyt vähintään 2 pistettä, ja niiden potilaiden osuus, joilla todettiin EASI-mittarilla (EASI‑75) arvioituna vähintään 75 %:n paraneminen lähtötilanteesta viikolle 16. Muita arvioituja lopputulosmuuttujia olivat EASI-mittarilla arvioituna vähintään 50 % parantuneiden potilaiden osuus (EASI‑50), EASI-mittarilla arvioituna vähintään 90 % parantuneiden potilaiden osuus (EASI‑90), kutinan väheneminen mitattuna pahinta kutinaa kuvaavalla NRS-asteikolla (Numerical Rating Scale) sekä atooppisen ihottuman pisteytykseen käytettävällä SCORAD-asteikolla (SCORing Atopic Dermatitis) saatu prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta viikolle 16. Muita toissijaisia päätemuuttujia olivat POEM- (Patient Oriented Eczema Measure), DLQI- (Dermatology Life Quality Index) ja HADS- (Hospital Anxiety and Depression Scale) mittareilla saadut keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta viikolle 16. CHRONOS-tutkimuksessa arvioitiin myös valmisteen tehoa viikolla 52.

Lähtötilanteen tiedot

Monoterapiatutkimusten (SOLO 1 ja SOLO 2) kaikissa hoitoryhmissä tutkittavien keskimääräinen ikä oli 38,3 vuotta ja keskimääräinen paino 76,9 kg; tutkittavista 42,1 % oli naisia, 68,1 % valkoihoisia, 21,8 % aasialaisia ja 6,8 % tummaihoisia. Näissä tutkimuksissa 51,6 %:lla potilaista lähtötilanteen IGA-pistemäärä oli 3 (keskivaikea atooppinen ihottuma), 48,3 %:lla potilaista IGA oli 4 (vaikea atooppinen ihottuma) ja 32,4 % potilaista oli saanut aiemmin systeemisiä immuunisalpaajia. Lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 33,0, viikoittaisen kutinan määrä oli NRS-asteikolla mitattuna keskimäärin 7,4, lähtötilanteen keskimääräinen SCORAD-pistemäärä oli 67,8, keskimääräinen POEM-pistemäärä 20,5, keskimääräinen DLQI-pistemäärä 15,0 ja keskimääräinen HADS-kokonaispistemäärä 13,3.

Tutkimuksessa, jossa annettiin samanaikaisesti paikallisia kortikosteroideja (CHRONOS), kaikkien hoitoryhmien tutkittavien keskimääräinen ikä oli 37,1 vuotta ja keskimääräinen paino 74,5 kg; tutkittavista 39,7 % oli naisia, 66,2 % valkoihoisia, 27,2 % aasialaisia ja 4,6 % tummaihoisia. Tässä tutkimuksessa 53,1 %:lla potilaista lähtötilanteen IGA-pistemäärä oli 3, 46,9 %:lla potilaista lähtötilanteen IGA oli 4 ja 33,6 % potilaista oli saanut aiemmin systeemisiä immuunisalpaajia. Lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 32,5, viikoittaisen kutinan määrä oli NRS-asteikolla mitattuna 7,3, lähtötilanteen keskimääräinen SCORAD-pistemäärä oli 66,4, keskimääräinen POEM-pistemäärä 20,1, keskimääräinen DLQI-pistemäärä 14,5 ja keskimääräinen HADS-kokonaispistemäärä 12,7.

Kliininen vaste

16 viikon pituiset monoterapiatutkimukset (SOLO 1 ja SOLO 2)

SOLO 1‑ ja SOLO 2 ‑tutkimuksissa merkittävästi suurempi osa Dupixent-ryhmään satunnaistetuista potilaista oli saavuttanut 16 viikon kuluttua lähtötilanteesta IGA-mittarilla arvioidun hoitovasteen 0 tai 1, EASI-75-vasteen ja/tai kutinan lievittymisen vähintään neljällä NRS-pisteellä lumeryhmään verrattuna (ks. taulukko 2).

Lumeryhmään verrattuna merkittävästi suuremmalla osalla Dupixent-ryhmään satunnaistetuista potilaista kutina lievittyi nopeasti (määriteltiin vähintään 4 pisteen parannukseksi jo viikolla 2; p < 0,01), ja kutinaan hoitovasteen saaneiden potilaiden osuus suureni edelleen hoitojakson aikana NRS-mittarilla arvioituna. NRS-asteikolla arvioitu kutinan lievittyminen ilmeni samanaikaisesti atooppisen ihottuman objektiivisesti todettujen oireiden paranemisen kanssa.

Kuvassa 1 esitetään EASI-mittarilla arvioitu keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta ja kuvassa 2 NRS-asteikolla arvioitu keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta enintään 16 viikkoa kestäneen hoidon jälkeen.

Taulukko 2: Dupixent-monoterapian tehoa koskevat tulokset viikon 16 kohdalla (FAS)

 

SOLO 1 (FAS)a

SOLO 2 (FAS)a

 

Lumelääke

Dupixent
300 mg kahden
viikon välein

Dupixent
300 mg kerran
viikossa

Lumelääke

Dupixent
300 mg kahden
viikon välein

Dupixent
300 mg kerran
viikossa

Satunnaistettuja potilaita

224

224

223

236

233

239

IGA 0 tai 1b, % vasteen saaneitac

10,3 %

37,9 %e

37,2 %e

8,5 %

36,1 %e

36,4 %e

EASI-50, % vasteen saaneitac

24,6 %

68,8 %e

61,0 %e

22,0 %

65,2 %e

61,1 %e

EASI-75, % vasteen saaneitac

14,7 %

51,3 %e

52,5 %e

11,9 %

44,2 %e

48,1 %e

EASI-90, % vasteen saaneitac

7,6 %

35,7 %e

33,2 %e

7,2 %

30,0 %e

30,5 %e

EASI, pienimmän neliösumman keskimääräinen
muutos lähtötilanteesta, % (+/‑ SE)

‑37,6 %
(3,28)

‑72,3 %e
(2,63)

‑72,0 %e
(2,56)

‑30,9 %
(2,97)

‑67,1 %e
(2,52)

‑69,1 %e
(2,49)

SCORAD, pienimmän neliösumman keskimääräinen
muutos lähtötilanteesta, % (+/‑ SE)

‑29 %
(3,21)

‑57,7 %e
(2,11)

‑57,0 %e
(2,11)

‑19,7 %
(2,52)

‑51,1 %e
(2,02)

‑53,5 %e
(2,03)

Kutinan NRS, pienimmän neliösumman keskimääräinen
muutos lähtötilanteesta, % (+/‑ SE)

‑26,1 %
(3,02)

‑51,0 %e
(2,50)

‑48,9 %e
(2,60)

‑15,4 %
(2,98)

‑44,3 %e
(2,28)

‑48,3 %e
(2,35)

Niiden potilaiden määrä, joilla kutinaa
kuvaava NRS-pistemäärä oli lähtötilanteessa ≥ 4

212

213

201

221

225

228

Kutinan NRS (≥ 4 pisteen paraneminen),
% vasteen saaneitac, d

12,3 %

40,8 %e

40,3 %e

9,5 %

36,0 %e

39,0 %e

SE = keskivirhe (standard error)
a Täydellinen analyysisarja (Full Analysis Set, FAS) sisältää kaikki satunnaistetut potilaat.
b Vasteen saaneeksi määriteltiin potilas, jonka IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 (”ei merkkejä atooppisesta ihottumasta” tai ”ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta”) ja jolla pistemäärä IGA-asteikolla 0–4 oli pienentynyt vähintään 2 pistettä.
c Potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta, katsottiin potilaat, jotka saivat oirelääkitystä tai joiden tiedot olivat puutteelliset.
d Viikon 2 kohdalla kutina lievittyi vähintään neljällä NRS-pisteellä merkittävästi suuremmalla osalla potilaista Dupixent-ryhmässä kuin lumeryhmässä (p < 0,01).
e p-arvo < 0,0001

Kuva 1: EASI-arvojen keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta SOLO 1a ja SOLO 2atutkimuksissa (FAS)b

a Tehoa mittaavien päätemuuttujien primaarianalyyseissä potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta, katsottiin potilaat, jotka olivat saaneet oirelääkitystä tai joiden tiedot olivat puutteelliset.
b Täydellinen analyysisarja (Full Analysis Set, FAS) sisältää kaikki satunnaistetut potilaat.

Kuva 2: NRS-arvojen keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta SOLO 1a ja SOLO 2a ‑tutkimuksissa (FAS)b

a Tehoa mittaavien päätemuuttujien primaarianalyyseissä potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta, katsottiin potilaat, jotka olivat saaneet oirelääkitystä tai joiden tiedot olivat puutteelliset.
b Täydellinen analyysisarja (Full Analysis Set, FAS) sisältää kaikki satunnaistetut potilaat.

Hoitovaikutukset SOLO 1‑ ja SOLO 2 ‑tutkimusten alaryhmissä (paino, ikä, sukupuoli, rotu ja taustahoito, immuunisalpaajat mukaan lukien) olivat yhdenmukaiset koko tutkimuspopulaation tulosten kanssa.

52 viikon mittainen tutkimus, jossa annettiin samanaikaisesti paikallisia kortikosteroideja (CHRONOS)
CHRONOS-tutkimuksessa merkittävästi suurempi osa Dupixent-valmistetta 300 mg kahden viikon välein ja paikallista kortikosteroidia saavien ryhmään satunnaistetuista potilaista saavutti IGA-mittarilla arvioidun hoitovasteen 0 tai 1, EASI‑75-vasteen ja/tai kutinan lievittymisen vähintään neljällä NRS-pisteellä lähtötilanteesta viikkoon 16 ja viikkoon 52 mennessä verrattuna lumelääkettä ja paikallista kortikosteroidia saaneiden ryhmään (ks. taulukko 3).

Lumelääkettä ja paikallista kortikosteroidia saaneiden ryhmään verrattuna merkittävästi suuremmalla osalla Dupixent-valmistetta ja paikallista kortikosteroidia saavien ryhmään satunnaistetuista potilaista kutina lievittyi nopeasti (määriteltiin vähintään 4 pisteen parannukseksi jo viikolla 2; p < 0,05), ja kutinaan hoitovasteen saaneiden potilaiden osuus suureni edelleen hoitojakson aikana NRS-mittarilla arvioituna. NRS-asteikolla arvioitu kutinan lievittyminen ilmeni samanaikaisesti atooppisen ihottuman objektiivisesti todettujen oireiden paranemisen kanssa.

Kuvassa 3 esitetään EASI-mittarilla arvioitu keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta ja kuvassa 4 NRS-asteikolla arvioitu keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta viikkoon 52 mennessä CHRONOS-tutkimuksessa.

Taulukko 3: Dupixent-valmisteen ja samanaikaisen paikallisen kortikosteroidihoidon (TCS)a tehoa koskevat tulokset viikon 16 ja viikon 52 kohdalla CHRONOS-tutkimuksessa

 

Viikko 16 (FAS)b

Viikko 52 (FAS viikolla 52)b

 

Lumelääke ja TCS

Dupixent
300 mg kahden
viikon välein ja TCS

Dupixent
300 mg kerran

viikossa ja TCS

Lumelääke ja TCS

Dupixent
300 mg kahden
viikon välein ja TCS

Dupixent
300 mg kerran
viikossa ja TCS

Satunnaistettuja potilaita

315

106

319

264

89

270

IGA 0 tai 1c, % vasteen saaneitad

12,4 %

38,7 %f

39,2 %f

12,5 %

36,0 %f

40,0 %f

EASI-50, % vasteen saaneitad

37,5 %

80,2 %f

78,1 %f

29,9 %

78,7 %f

70,0 %f

EASI-75, % vasteen saaneitad

23,2 %

68,9 %f

63,9 %f

21,6 %

65,2 %f

64,1 %f

EASI-90, % vasteen saaneitad

11,1 %

39,6 %f

43,3 %f

15,5 %

50,6 %f

50,7 %f

EASI, pienimmän neliösumman keskimääräinen
muutos lähtötilanteesta, % (+/‑ SE)

‑48,4 %
(3,82)

‑80,5 %f
(6,34)

‑81,5 %f
(5,78)

‑60,9 %
(4,29)

‑84,9 %g
(6,73)

‑87,8 %h
(6,19)

SCORAD, pienimmän neliösumman keskimääräinen
muutos lähtötilanteesta, % (+/‑ SE)

‑36,2 %
(1,66)

‑63,9 %f
(2,52)

‑65,9 %f
(1,49)

‑47,3 %
(2,18)

‑69,7 %f
(3,06)

‑70,4 %f
(1,72)

Kutinan NRS, pienimmän neliösumman keskimääräinen
muutos lähtötilanteesta, % (+/‑ SE)

‑30,3 %
(2,36)

‑56,6 %f
(3,95)

‑57,1 %f
(2,11)

‑31,7 %
(3,95)

‑57,0 %i
(6,17)

‑56,5 %f
(3,26)

Niiden potilaiden määrä, joilla kutinaa
kuvaava NRS-pistemäärä oli lähtötilanteessa
≥ 4

299

102

295

249

86

249

Kutinan NRS (≥ 4 pisteen paraneminen),
% vasteen saaneitad,e

19,7 %

58,8 %f

50,8 %f

12,9 %

51,2 %f

39,0 %f

SE = keskivirhe
aKaikki potilaat saivat koko tutkimuksen ajan taustahoitona paikallisia kortikosteroideja ja saivat käyttää paikallisesti kalsineuriinin estäjiä.
b Täydellinen analyysisarja (Full Analysis Set, FAS) sisältää kaikki satunnaistetut potilaat. Viikon 52 täydellinen analyysisarja sisältää kaikki potilaat, jotka oli satunnaistettu vähintään yhtä vuotta ennen primaarianalyysin viimeistä tietojenkeräyspäivää.
c Vasteen saaneeksi määriteltiin potilas, jonka IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 (”ei merkkejä atooppisesta ihottumasta” tai ”ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta”) ja jolla pistemäärä IGA-asteikolla 0–4 oli pienentynyt vähintään 2 pistettä.
d Potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta, katsottiin potilaat, jotka saivat oirelääkitystä tai joiden tiedot olivat puutteelliset.
e Viikon 2 kohdalla kutina lievittyi vähintään neljällä NRS-pisteellä merkittävästi suuremmalla osalla potilaista Dupixent-ryhmässä kuin lumeryhmässä (p < 0,05).
f p-arvo < 0,0001
g p-arvo = 0,0015
h p-arvo = 0,0003
i p-arvo = 0,0005

Kuva 3: EASI-arvojen keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta CHRONOS-tutkimuksessaa (FAS viikolla 52)b

a Tehoa mittaavien päätemuuttujien primaarianalyyseissä potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta, katsottiin potilaat, jotka olivat saaneet oirelääkitystä tai joiden tiedot olivat puutteelliset.
b Viikon 52 täydellinen analyysisarja sisältää kaikki potilaat, jotka oli satunnaistettu vähintään yhtä vuotta ennen primaarianalyysin viimeistä tietojenkeräyspäivää.

Kuva 4: NRS-arvojen keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta CHRONOS-tutkimuksessaa (FAS viikolla 52)b

a Tehoa mittaavien päätemuuttujien primaarianalyyseissä potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta, katsottiin potilaat, jotka olivat saaneet oirelääkitystä tai joiden tiedot olivat puutteelliset.
b Viikon 52 täydellinen analyysisarja sisältää kaikki potilaat, jotka oli satunnaistettu vähintään yhtä vuotta ennen primaarianalyysin viimeistä tietojenkeräyspäivää.

Hoitovaikutukset CHRONOS-tutkimuksen alaryhmissä (paino, ikä, sukupuoli, rotu ja taustahoito, immuunisalpaajat mukaan lukien) olivat yhdenmukaiset koko tutkimuspopulaation tulosten kanssa.

Kliininen vaste potilailla, joiden sairautta ei ollut saatu riittävästi hallintaan siklosporiinilla, jotka eivät sietäneet siklosporiinia tai joille ei ollut suositeltavaa käyttää siklosporiinia (CAFE-tutkimus, Clinical Response in Patients Not Adequately Controlled with, Intolerant to, or for whom Ciclosporin Treatment was Inadvisable)

CAFE-tutkimuksessa arvioitiin paikallisen kortikosteroidin kanssa samanaikaisesti annetun Dupixent-hoidon tehoa lumelääkkeeseen verrattuna 16 viikon mittaisen hoitojakson aikana atooppista ihottumaa sairastavilla aikuispotilailla, joiden sairautta ei ollut saatu riittävästi hallintaan suun kautta annettavalla siklosporiinilla, jotka eivät sietäneet suun kautta annettavaa siklosporiinia tai joille siklosporiinihoito oli sillä hetkellä vasta-aiheinen tai ei ollut lääketieteellisesti suositeltavaa.

Tutkimukseen osallistui yhteensä 325 potilasta, joista 210 oli aiemmin altistunut siklosporiinille ja 115 ei ollut koskaan altistunut siklosporiinille, koska siklosporiinihoito ei ollut heille lääketieteellisesti suositeltavaa. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 38,4 vuotta, 38,8 % oli naisia, lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 33,1, keskimääräinen BSA oli 55,7, lähtötilanteessa NRS-mittarilla arvioitu viikoittainen keskimääräinen kutina oli 6,4, lähtötilanteen keskimääräinen SCORAD-pistemäärä oli 67,2 ja lähtötilanteen keskimääräinen DLQI oli 13,8.

Ensisijainen päätemuuttuja oli viikolla 16 EASI‑75-tuloksen saavuttaneiden potilaiden osuus.
16 viikkoa kestäneen CAFE-tutkimuksen ensisijaisista ja toissijaisista päätemuuttujista on esitetty yhteenveto taulukossa 4.

Taulukko 4: CAFE-tutkimuksen ensisijaisten ja toissijaisten päätemuuttujien tulokset

 

Lumelääke ja TCS

Dupixent 300 mg
kahden viikon välein ja TCS

Dupixent 300 mg
viikon välein ja TCS

Satunnaistettuja potilaita

108

107

110

EASI-75, % vasteen saaneita

29,6 %

62,6 %

59,1 %

EASI, pienimmän neliösumman keskimääräinen
muutos lähtötilanteesta, % (+/‑ SE)

‑46,6
(2,76)

‑79,8
(2,59)

‑78,2
(2,55)

Kutinan NRS, pienimmän neliösumman keskimääräinen
muutos lähtötilanteesta, % (+/‑ SE)

‑25,4 %
(3,39)

‑53,9 %
(3,14)

‑51,7 %
(3,09)

SCORAD, pienimmän neliösumman keskimääräinen
muutos lähtötilanteesta, % (+/‑ SE)

‑29,5 %
(2,55)

‑62,4 %
(2,48)

‑58,3 %
(2,45)

DLQI, pienimmän neliösumman keskimääräinen
muutos lähtötilanteesta (SE)

‑4,5
(0,49)

‑9,5
(0,46)

‑8,8
(0,45)


52 viikon mittaisen CHRONOS-tutkimuksen aikana CAFE-tutkimuksen populaation kaltaisessa potilaiden alaryhmässä 69,6 % Dupixent-valmistetta 300 mg kahden viikon välein saaneista potilaista ja 18,0 % lumelääkettä saaneista potilaista saavutti EASI‑75-tuloksen viikolla 16. Viikolla 52 EASI‑75-tuloksen saavuttaneita oli Dupixent-valmistetta 300 mg kahden viikon välein saaneista potilaista 52,4 % ja lumelääkettä saaneista potilaista 18,6 %. Tässä potilaiden osajoukossa kutinan NRS-arvon prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta oli Dupixent-valmistetta 300 mg kahden viikon välein saaneilla potilailla ‑51,4 % ja lumelääkettä saaneilla potilailla ‑30,2 % viikolla 16. Viikolla 52 vastaava prosentuaalinen muutos oli Dupixent-valmistetta 300 mg kahden viikon välein saaneilla ‑54,8 % ja lumelääkettä saaneilla ‑30,9 %.

Vasteen säilyminen ja pysyvyys (SOLO CONTINUE -tutkimus)

Vasteen säilymisen ja pysyvyyden arvioimiseksi SOLO 1‑ ja SOLO 2‑tutkimuksissa viikolla 16 IGA-pistemäärän 0 tai 1 tai EASI‑75-tuloksen saavuttaneet, Dupixent-valmistetta saaneet tutkittavat satunnaistettiin uudelleen SOLO-CONTINUE‑tutkimukseen, jossa he saivat vielä 36 viikon ajan joko Dupixent-valmistetta tai lumelääkettä, jolloin tutkimushoidon kumulatiiviseksi kestoksi tuli 52 viikkoa. Päätemuuttujat arvioitiin viikolla 51 tai viikolla 52.

Samanaikaiset ensisijaiset päätemuuttujat olivat EASI-vasteen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta (viikko 0) viikolle 36 SOLO 1 ja SOLO 2 -tutkimusten lähtötasoon nähden ja EASI-75-tuloksen saavuttaneiden potilaiden prosenttiosuus viikolla 36 lähtötasoon nähden.

Potilaat, jotka jatkoivat SOLO 1 ja SOLO 2 -tutkimuksissa saaduilla annosohjelmilla (300 mg kahden viikon välein tai 300 mg kerran viikossa) saivat parhaan mahdollisen tehon säilyttäen kliinisen vasteen, kun taas muissa annosohjelmissa olleilla potilailla teho heikkeni annoksesta riippuen.

SOLO CONTINUE -tutkimuksen ensisijaiset ja toissijaiset päätemuuttujat viikolla 52 on vedetty yhteen taulukossa 5.

Taulukko 5: SOLO CONTINUE-tutkimuksen ensisijaisten ja toissijaisten päätemuuttujien tulokset

 

Lumelääke

Dupilumabi 300 mg

 

N=83

kahdeksan viikon välein
N=84

neljän viikon välein
N=86

kahden viikon/viikon välein
N=169

Samanaikaiset ensisijaiset päätemuuttujat

    

Pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos
(SE) lähtötilanteesta viikolle 36 EASI-vasteen prosentuaalisena
muutoksena alkuperäisen tutkimuksen lähtötasoon nähden

21,7
(3,13)

6,8***
(2,43)

3,8***
(2,28)

0,1***
(1,74)

EASI-75-tuloksen saaneiden potilaiden prosenttiosuus
viikolla 36 lähtötasoon nähden, n (%)

24/79
(30,4 %)

45/82*
(54,9 %)

49/84**
(58,3 %)

116/162***
(71,6 %)

Keskeiset toissijaiset päätemuuttujat

    

Viikolla 36 IGA-vasteen 1 pisteen sisällä lähtötilanteesta säilyttäneiden potilaiden
prosenttiosuus niistä potilaista, joilla oli IGA-vaste (0,1) lähtötilanteessa, n (%)

18/63
(28,6)

32/64
(50,0)

41/66**
(62,1)

89/126***
(70,6)

IGA-vasteen (0,1) saaneiden potilaiden prosenttiosuus viikolla 36 niistä potilaista,
joilla oli IGA-vaste (0,1) lähtötilanteessa, n (%)

9/63
(14,3)

21/64
(32,8)

29/66**
(43,9)

68/126***
(54,0)

Prosenttiosuus potilaista, joiden pahimman kutinan NRS-tulos oli suurentunut
vähintään 3 pistettä lähtötasosta viikolle 35 niistä potilaista,
joiden pahimman kutinan NRS-tulos oli ≤7 lähtötilanteessa, n (%)

56/80
(70,0)

45/81
(55,6)

41/83
(49,4)

57/168***
(33,9)

P < 0,05, *P < 0,01, **P < 0,001, ***P ≤ 0,0001

SOLO CONTINUE -tutkimuksessa havaittiin hoidon aikana ilmaantuvien ADA-vasteiden positiivisen tuloksen taipumus kasvaa annosvälin pidentyessä. Hoidon aikana ilmaantuneet ADA-vasteet: annostelu kerran viikossa: 1,2 %, kahden viikon välein: 4,3 %, neljän viikon välein: 6,0 %, kahdeksan viikon välein: 11,7 %. ADA-vasteen säilyminen yli 12 viikkoa: annostelu kerran viikossa: 0,0 %, kahden viikon välein: 1,4 %, neljän viikon välein: 0,0 %, kahdeksan viikon välein: 2,6 %.

Elämänlaatu / potilaiden ilmoittamat tulokset

Molemmissa monoterapiatutkimuksissa (SOLO 1 ja SOLO 2) sekä Dupixent-valmistetta 300 mg kahden viikon välein että Dupixent-valmistetta 300 mg kerran viikossa saaneiden potilaiden ryhmissä todettiin 16 viikon kohdalla lumelääkkeeseen verrattuna huomattavaa paranemista potilaiden ilmoittamissa oireissa ja atooppisen ihottuman vaikutuksessa uneen POEM-kokonaispistemäärillä arvioituna sekä terveyteen liittyvässä elämänlaadussa DLQI-kokonaispistemäärillä arvioituna. Lumeryhmään verrattuna huomattavasti suuremmalla osalla Dupixent-valmistetta saaneiden ryhmien potilaista POEM- ja DLQI-kokonaispistemäärät olivat pienentyneet kliinisesti merkittävällä tavalla (määriteltiin vähintään 4 pisteen parannukseksi) lähtötilanteesta viikkoon 16. Lisäksi HADS-kokonaispistemäärillä arvioidut ahdistuneisuus- ja masennusoireet olivat vähentyneet merkittävästi Dupixent-ryhmissä lumeryhmiin verrattuna viikon 16 kohdalla. Potilaiden osajoukossa, jossa tutkittavilla oli lähtötilanteessa HADS-mittarin ahdistuneisuutta tai masennusta arvioivissa osioissa vähintään 8 pistettä (ahdistuneisuuden ja masennuksen raja-arvo), lumelääkkeeseen verrattuna suurempi osuus Dupixent-ryhmien potilaista saavutti HADS-mittarilla alle 8 pistettä sekä ahdistuneisuutta että masennusta arvioivissa osioissa viikolla 16 (ks. taulukko 6).

Taulukko 6: Dupixent-monoterapian muita toissijaisia päätemuuttujia koskevat tulokset viikolla 16

 

Monoterapia

 

SOLO 1 viikolla 16

SOLO 2 viikolla 16

 

Lumelääke

Dupixent
300
 mg kahden viikon välein

Dupixent
300
 mg kerran viikossa

Lumelääke

Dupixent
300
 mg kahden viikon välein

Dupixent
300
 mg kerran viikossa

Satunnaistettuja potilaita

224

224

223

236

233

239

DLQI, pienimmän neliösumman keskimääräinen
muutos lähtötilanteesta (SE)

‑5,3
(0,50)

‑9,3a
(0,40)

‑9,0a
(0,40)

‑3,6
(0,50)

‑9,3a
(0,38)

‑9,5a
(0,39)

POEM, pienimmän neliösumman keskimääräinen
muutos lähtötilanteesta (SE)

‑5,1
(0,67)

‑11,6a
(0,49)

‑11,0a
(0,50)

‑3,3
(0,55)

‑10,2a
(0,49)

‑11,3a
(0,52)

HADS, pienimmän neliösumman keskimääräinen
muutos lähtötilanteesta (SE)

‑3,0
(0,65)

‑5,2b
(0,54)

‑5,2b
(0,51)

‑0,8
(0,44)

‑5,1a
(0,39)

‑5,8a
(0,38)

 

Niiden potilaiden määrä, joilla DLQI-pistemäärä oli lähtötilanteessa ≥ 4

213

209

209

225

223

234

DLQI
(≥ 4 pisteen paraneminen), % vasteen saaneita

30,5 %

64,1 %a

58,4 %a

27,6 %

73,1 %a

62,0 %a

 

Niiden potilaiden määrä, joilla POEM-pistemäärä oli lähtötilanteessa ≥ 4

223

222

222

234

233

239

POEM
(≥ 4 pisteen paraneminen), % vasteen saaneita

26,9 %

67,6 %a

63,1 %a

24,4 %

71,7 %a

64,0 %a

 

Niiden potilaiden määrä, joilla oli lähtötilanteessa HADS-mittarilla arvioitu ahdistuneisuus ≥ 8 tai HADS-mittarilla arvioitu masennus ≥ 8

97

100

102

115

129

136

Potilaat, jotka saavuttivat < 8 pistettä HADS-mittarin
ahdistuneisuutta ja masennusta arvioineissa osioissa, %

12,4 %

41,0 %a

36,3 %b

6,1 %

39,5 %a

41,2 %a

SE = keskivirhe
a p-arvo < 0,0001
b p-arvo < 0,001

CHRONOS-tutkimuksessa jossa tutkittavat saivat samanaikaisesti paikallisia kortikosteroideja, Dupixent-hoito 300 mg:n annoksella kahden viikon välein ja paikallinen kortikosteroidihoito sekä Dupixent-hoito 300 mg:n annoksella kerran viikossa ja paikallinen kortikosteroidihoito paransivat potilaan ilmoittamia oireita ja atooppisen ihottuman vaikutusta uneen POEM-kokonaispistemäärillä arvioituna sekä terveyteen liittyvää elämänlaatua DLQI-kokonaispistemäärillä arvioituna 52 viikon kohdalla lumelääkkeen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmään verrattuna. Lumelääkkeen ja paikallisen kortikosteroidihoidon yhdistelmään verrattuna suuremmalla osalla potilaista, jotka saivat Dupixent-valmistetta 300 mg kahden viikon välein ja paikallista kortikosteroidihoitoa, sekä potilaista, jotka saivat Dupixent-valmistetta 300 mg kerran viikossa ja paikallista kortikosteroidihoitoa, POEM- ja DLQI-kokonaispistemäärät olivat pienentyneet kliinisesti merkittävällä tavalla (määriteltiin vähintään 4 pisteen paranemisena) lähtötilanteesta viikkoon 52. Lisäksi Dupixent-hoito 300 mg:n annoksella kahden viikon välein ja paikallinen kortikosteroidihoito sekä Dupixent-hoito 300 mg:n annoksella kerran viikossa ja paikallinen kortikosteroidihoito olivat vähentäneet HADS-kokonaispistemäärällä mitattua ahdistuneisuutta ja masennusta viikolla 52 lumelääkkeen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmään verrattuna. Post-hoc ‑analyysissa arvioitiin niiden potilaiden osajoukkoa, jotka olivat saaneet lähtötilanteessa HADS-mittarin ahdistuneisuutta tai masennusta arvioivissa osioissa vähintään 8 pistettä (ahdistuneisuuden ja masennuksen raja-arvo). Tässä analyysissä HADS-mittarilla alle 8 pistettä sekä ahdistuneisuutta että masennusta arvioivissa osioissa viikolla 52 saavuttaneiden osuus oli suurempi ryhmissä, joissa potilaat saivat Dupixent-valmistetta 300 mg kahden viikon välein ja paikallista kortikosteroidia tai Dupixent-valmistetta 300 mg kerran viikossa ja paikallista kortikosteroidia, kuin lumelääkkeen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää saaneilla (ks. taulukko 7).

Taulukko 7: Dupixent-valmisteen ja samanaikaisen paikallisen kortikosteroidin (TCS) käytön muiden toissijaisten päätemuuttujien tulokset viikon 16 ja viikon 52 kohdalla CHRONOS-tutkimuksessa

 

Paikallisen kortikosteroidin samanaikainen käyttö

 

CHRONOS viikolla 16

CHRONOS viikolla 52

 

Lumelääke

Dupixent
300 mg kahden viikon välein + TCS

Dupixent
300
 mg kerran viikossa + TCS

Lumelääke
+ TCS

Dupixent
300 mg kahden viikon välein + TCS

Dupixent
300
 mg kerran viikossa + TCS

Satunnaistettuja potilaita

315

106

319

264

89

270

DLQI, pienimmän neliösumman mukaan
laskettu muutos lähtötasosta (SE)

‑5,8
(0,34)

‑10,0a
(0,50)

‑10,7a
(0,31)

‑7,2
(0,40)

‑11,4a
(0,57)

‑11,1a
(0,36)

POEM, pienimmän neliösumman mukaan
laskettu muutos lähtötasosta (SE)

‑5,3
(0,41)

‑12,7a
(0,64)

‑12,9a
(0,37)

‑7,0
(0,57)

‑14,2a
(0,78)

‑13,2a
(0,45)

HADS, pienimmän neliösumman mukaan
laskettu muutos lähtötasosta (SE)

‑4,0
(0,37)

‑4,9
(0,58)

‑5,4c
(0,35)

‑3,8
(0,47)

‑5,5c
(0,71)

‑5,9b
(0,42)

       

Niiden potilaiden määrä, joilla lähtötilanteen DLQI-pistemäärä oli ≥ 4

300

100

311

254

85

264

DLQI
(≥ 4 pisteen paraneminen), % vasteen saaneita

43,0 %

81,0 %a

74,3 %a

30,3 %

80,0 %a

63,3 %a

       

Potilaiden määrä, joiden lähtötason POEM-pistemäärä 4

312

106

318

261

89

269

POEM
(≥ 4 pisteen paraneminen), % vasteen saaneita

36,9 %

77,4 %a

77,4 %a

26,1 %

76,4 %a

64,7 %a

       

Niiden potilaiden määrä, joilla HADS-mittarilla arvioitu ahdistuneisuus oli lähtötilanteessa ≥ 8 tai HADS-mittarilla arvioitu masennus ≥ 8

148

59

154

133

53

138

Potilaat, jotka saavuttivat HADS-mittarin ahdistuneisuutta
ja masennusta arvioivissa osioissa < 8 pistettä, %

26,4 %

47,5 %

47,4 %b

18,0 %

43,4 %b

44,9 %a

SE = keskivirhe
a p-arvo < 0,0001
b p-arvo < 0,001
c p-arvo < 0,05

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Dupixent-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän atooppisen ihottuman hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen
Ihon alle annetun dupilumabin 75–600 mg:n kerta-annoksen jälkeen mediaaniajat huippupitoisuuden saavuttamiseen seerumissa (tmax) olivat 3–7 vuorokautta. Populaatiofarmakokineettisellä analyysillä määritetty dupilumabin absoluuttinen hyötyosuus ihon alle antamisen jälkeen on arviolta 64 %.

Vakaan tilan pitoisuudet saavutettiin viikkoon 16 mennessä, kun oli annettu 600 mg:n aloitusannos ja 300 mg:n annos kahden viikon välein. Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa vakaan tilan minimipitoisuuksien keskiarvo ± keskihajonta oli 73,3 ± 40,0 µg/ml – 79,9 ± 41,4 µg/ml kahden viikon välein annetulla 300 mg:n annoksella.

Jakautuminen
Populaatiofarmakokineettisellä analyysillä arvioitu dupilumabin noin 4,6 litran jakautumistilavuus viittaa siihen, että dupilumabi jakautuu pääasiassa verisuonistoon.

Biotransformaatio
Erityisiä metaboliatutkimuksia ei ole tehty, koska dupilumabi on proteiini. Dupilumabin odotetaan hajoavan pieniksi peptideiksi ja yksittäisiksi aminohapoiksi.

Eliminaatio
Dupilumabin eliminaatiota välittävät rinnakkaiset lineaariset ja ei-lineaariset reitit. Suurilla pitoisuuksilla dupilumabi eliminoituu pääasiassa saturoitumatonta proteolyyttistä reittiä, kun taas pienillä pitoisuuksilla on vallitsevana ei-lineaarinen saturoituva IL‑4Rα‑kohdevälitteinen eliminaatio.
Populaatiofarmakokineettisellä analyysillä arvioitu vakaan tilan viimeisen annoksen antamisesta kulunut mediaaniaika dupilumabipitoisuuksien pienenemiseen toteamisrajan alapuolelle oli 10 viikkoa annostusohjelmalla 300 mg kahden viikon välein ja 13 viikkoa annostusohjelmalla 300 mg kerran viikossa.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus
Ei-lineaarisen puhdistuman vuoksi pitoisuus-aikakäyrän alle jäävänä pinta-alana mitattu dupilumabialtistus suurenee enemmän kuin suhteessa annokseen 75–600 mg:n kerta-annosten ihon alle antamisen jälkeen.

Erityisryhmät

Sukupuoli
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä sukupuolella ei todettu olevan kliinisesti merkittäviä vaikutuksia systeemiseen dupilumabialtistukseen.

Iäkkäät potilaat
Vaiheen 2 annosmääritystutkimuksessa tai vaiheen 3 lumekontrolloiduissa tutkimuksissa Dupixent-valmisteelle altistetuista 1 472:sta atooppista ihottumaa sairastavasta potilaasta yhteensä 67 oli iältään vähintään 65-vuotiaita. Vaikka valmisteen turvallisuudessa ja tehossa vanhempien ja nuorempien potilaiden välillä ei havaittu eroja, vähintään 65-vuotiaiden potilaiden määrä ei ollut riittävä, jotta olisi voitu määrittää, eroaako iäkkäiden hoitovaste nuorempien potilaiden hoitovasteesta.

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä iällä ei todettu olevan kliinisesti merkittäviä vaikutuksia systeemiseen dupilumabialtistukseen. Tässä analyysissä oli kuitenkin mukana vain 61 yli 65-vuotiasta potilasta.

Rotu
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä rodulla ei todettu olevan kliinisesti merkittäviä vaikutuksia systeemiseen dupilumabialtistukseen.

Maksan vajaatoiminta
Koska dupilumabi on monoklonaalinen vasta-aine, sen ei odoteta merkittävästi eliminoituvan maksan kautta. Kliinisiä tutkimuksia maksan vajaatoiminnan vaikutuksen arvioimiseksi dupilumabin farmakokinetiikkaan ei ole tehty.

Munuaisten vajaatoiminta
Koska dupilumabi on monoklonaalinen vasta-aine, sen ei odoteta merkittävästi eliminoituvan munuaisten kautta. Kliinisiä tutkimuksia munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksen arvioimiseksi dupilumabin farmakokinetiikkaan ei ole tehty. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä lievällä tai keskivaikealla munuaisten vajaatoiminnalla ei todettu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta systeemiseen dupilumabialtistukseen. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on hyvin vähän tietoa.

Paino
Dupilumabin minimipitoisuudet olivat pienempiä painavammilla tutkittavilla, mutta tällä ei ollut merkittävää vaikutusta tehoon.

Pediatriset potilaat
Dupilumabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta (turvallisuutta koskevat farmakologiset päätemuuttujat mukaan lukien) ja lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Dupilumabin mahdollista mutageenisuutta ei ole arvioitu, mutta monoklonaalisten vasta-aineiden ei odoteta muuttavan DNA:ta tai kromosomeja.

Dupilumabilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia. IL‑4Rα:n inhibitiota koskevan saatavilla olevan näytön ja surrogaattivasta-aineilla tehdyistä eläinkokeista saatujen toksikologisten tietojen arvioinnissa ei ole todettu viitteitä dupilumabin mahdollisesti lisääntyneestä karsinogeenisuudesta.

Apinoilla tehdyssä lisääntymistoksisuutta arvioineessa tutkimuksessa, jossa käytettiin apinan IL-4Rα:lle spesifistä surrogaattivasta-ainetta, ei havaittu sikiön poikkeavuuksia IL-4Rα:n saturoivilla annoksilla.

Tehostetussa pre- ja postnataalista kehitystä arvioineessa tutkimuksessa ei todettu haittavaikutuksia emoilla tai niiden jälkeläisillä 6 kuukauden kuluessa synnytyksen/syntymän jälkeen.

Uros- ja naarashiirillä tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa, joissa käytettiin surrogaattivasta-ainetta IL-4Rα:aa vastaan, ei todettu hedelmällisyyden heikkenemistä (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

L-arginiinihydrokloridi, L-histidiini, polysorbaatti 80, natriumasetaatti, etikkahappo, sakkaroosi, injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

18 kuukautta

Esitäytettyjä ruiskuja voidaan tarvittaessa säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 °C) enintään 14 vuorokauden ajan. Säilytä alle 25 °C. Jos pakkaus täytyy ottaa pysyvästi pois jääkaapista, poisottamispäivämäärä voidaan kirjoittaa ulkopakkaukseen. Dupixent on käytettävä 14 vuorokauden kuluessa jääkaapista ottamisen jälkeen tai hävitettävä.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DUPIXENT injektioneste, liuos
300 mg 2 x 2 ml (150 mg/ml, neulansuojamekanismi) (1436,48 €)

PF-selosteen tieto

2 ml liuosta silikonoidussa, tyypin 1 kirkkaasta lasista valmistetussa, joko neulan suojamekanismilla tai ilman neulan suojamekanismia toimitetussa esitäytetyssä ruiskussa, jossa on 27 G:n, 12,7 mm:n (½ tuuman) ohutseinäinen, ruostumattomasta teräksestä valmistettu kiinteä neula, jossa viistetty kärki.

Pakkauskoko:

  • 1 esitäytetty ruisku
  • 2 esitäytettyä ruiskua
  • Monipakkaus, joka sisältää 3 (3 kpl 1 ruiskun pakkauksia) esitäytettyä ruiskua.
  • Monipakkaus, joka sisältää 6 (3 kpl 2 ruiskun pakkauksia) esitäytettyä ruiskua.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai läpikuultava, väritön tai vaaleankeltainen liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ohjeet esitäytetyssä ruiskussa olevan Dupixent-injektion valmisteluun ja antamiseen löytyvät pakkausselosteesta.

Liuoksen on oltava kirkasta tai läpikuultavaa ja väritöntä tai kellertävää. Liuosta ei pidä käyttää, jos se on sameaa, värjäytynyttä tai siinä näkyy hiukkasia.

Kun esitäytetty ruisku on otettu jääkaapista, sen on annettava lämmetä huoneenlämpöön 45 minuutin aikana ennen Dupixent-injektion antamista.

Esitäytettyä ruiskua ei saa altistaa kuumuudelle tai suoralle auringonvalolle eikä sitä saa ravistaa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Laita esitäytetty ruisku käytön jälkeen terävälle jätteelle tarkoitettuun astiaan ja hävitä paikallisten määräysten mukaisesti. Älä toimita astiaa kierrätykseen. Säilytä astia poissa lasten ulottuvilta ja näkyviltä.

Korvattavuus

DUPIXENT injektioneste, liuos
300 mg 2 x 2 ml

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Dupilumabi: Vaikean atooppisen ihottuman hoito erityisin edellytyksin (395).

ATC-koodi

D11AH05

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

16.01.2018

Yhteystiedot

SANOFI OY
Revontulenkuja 1
02100 Espoo

0201 200 300
www.sanofi.fi