Vertaa PF-selostetta

VIMPAT siirappi 10 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi ml siirappia sisältää 10 mg lakosamidia.

Yksi 200 ml:n pullo sisältää 2 000 mg lakosamidia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:
Yksi ml Vimpat-siirappia sisältää 187 mg sorbitolia (E420), 2,60 mg natriummetyyliparahydroksibentsoaattia (E219), 2,14 mg propyleeniglykolia (E1520), 1,42 mg natriumia ja 0,032 mg aspartaamia (E951).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Siirappi.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Vimpat on tarkoitettu ainoaksi lääkkeeksi tai liitännäishoidoksi paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoitoon epilepsiaa sairastaville aikuisille, nuorille ja vähintään 4-vuotiaille lapsille.

Annostus ja antotapa

Annostus

Lakosamidia otetaan kaksi kertaa vuorokaudessa (tavallisesti kerran aamulla ja illalla).
Lakosamidi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.
Jos annos jää ottamatta, potilasta on neuvottava ottamaan unohtunut annos välittömästi ja sen jälkeen seuraava lakosamidiannos tavanomaiseen aikaan. Jos potilas huomaa unohtaneensa annoksen, ja seuraavan annoksen ottamisajankohta on 6 tunnin kuluessa, häntä on neuvottava ottamaan seuraava lakosamidiannos vasta tavanomaiseen aikaan. Potilas ei saa ottaa kaksinkertaista annosta.

Vähintään 50 kg painavat nuoret ja lapset sekä aikuiset

Seuraavassa taulukossa esitetään yhteenveto suositellusta annostuksesta vähintään 50 kg painaville nuorille ja lapsille sekä aikuisille. Lisätietoja on seuraavassa taulukossa.

 

Monoterapia

Liitännäishoito

Aloitusannos

 

100 mg/vrk tai 200 mg/vrk

100 mg/vrk

Yksittäinen kerta-annos

(tarvittaessa)

200 mg

200 mg

Annosnosto (asteittain)

50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) viikon välein

50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) viikon välein

Suositeltu enimmäisannos

enintään 600 mg/vrk

enintään 400 mg/vrk

Monoterapia
Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.
Lakosamidihoito voidaan aloittaa myös 100 mg:lla kaksi kertaa vuorokaudessa sen mukaan, millaiseksi lääkäri arvioi kohtausten vähentämistarpeen suhteessa mahdollisiin haittavaikutuksiin.
Ylläpitoannosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja siedettävyyden mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) hoidon suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (600 mg/vrk) saakka.
Jos potilaan annos on jo yli 400 mg/vrk ja hän tarvitsee sen lisäksi jonkin muun epilepsialääkkeen, on noudatettava liitännäishoitoon suositeltua annostusta.

Liitännäishoito
Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.
Annosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja siedettävyyden mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 400 mg (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) saakka.

Lakosamidihoidon aloitus kerta-annoksella
Lakosamidihoito voidaan aloittaa myös yhdellä 200 mg:n kerta-annoksella, jota seuraa noin 12 tunnin kuluttua annettava ylläpitoannos 100 mg kahdesti vuorokaudessa (200 mg/vuorokausi). Tästä eteenpäin annosmuutokset tehdään edellä kuvatusti yksilöllisen vasteen ja siedettävyyden mukaan. Kerta-annos voidaan antaa potilaille tilanteissa, joissa lakosamidin vakaan tilan pitoisuus plasmassa ja terapeuttinen teho on lääkärin arvion mukaan tarpeen saavuttaa nopeasti. Kerta-annos tulee antaa lääkärin valvonnassa ottaen huomioon mahdollisen sydämen vakavan rytmihäiriön ja mahdollisten keskushermostoon (CNS) liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuuden lisääntyminen (ks. kohta Haittavaikutukset). Kerta-annoksen antoa akuuteissa tilanteissa, kuten status epilepticuksessa, ei ole tutkittu.

Hoidon lopettaminen
Nykyisen hoitokäytännön mukaan lakosamidihoidon mahdollinen lopettaminen on tehtävä vähitellen (esim. pienentämällä vuorokausiannosta 200 mg/viikko).
Jos potilaalle kehittyy sydämen vakava rytmihäiriö, on tehtävä kliininen hyöty–riskiarvio ja lakosamidin käyttö on tarvittaessa keskeytettävä.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät (yli 65‑vuotiaat)
Iäkkäille potilaille annosta ei tarvitse pienentää. Iäkkäiden potilaiden hoidossa on huomioitava ikääntymiseen liittyvä munuaispuhdistuman heikkeneminen ja siihen liittyvä AUC-arvojen suureneminen (ks. seuraava kappale Munuaisten vajaatoiminta sekä kohta Farmakokinetiikka). Iäkkäiden potilaiden epilepsian hoidosta, etenkin yli 400 mg:n vuorokausiannoksilla, on vain vähän kliinistä tietoa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien aikuisten tai pediatristen potilaiden (CLCR yli 30 ml/min) annostusta ei tarvitse muuttaa. Vähintään 50 kg painaville pediatrisille potilaille ja aikuispotilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, voidaan harkita 200 mg:n kerta-annosta, mutta jatkossa annosnostot (yli 200 mg/vuorokausi) tulee tehdä varoen. Vähintään 50 kg painaville pediatrisille potilaille ja aikuispotilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLCR enintään 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus, suositellaan annokseksi enimmillään 250 mg vuorokaudessa, ja annosnosto tulee tehdä varoen. Jos kerta-annos on tarpeen, tulee käyttää 100 mg:n kerta-annosta ja sen jälkeen 50 mg:n annosta kahdesti vuorokaudessa ensimmäisen viikon ajan. Alle 50 kg painaville pediatrisille potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLCR enintään 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus, suositellaan enimmäisannoksen pienentämistä 25 %. Jos potilas tarvitsee hemodialyysihoitoa, heti hemodialyysin päättymisen jälkeen suositellaan ottamaan lisäannos, joka on enintään puolet jaetusta vuorokausiannoksesta. Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden hoidossa on oltava varovainen, koska siitä on vähän kliinistä kokemusta ja koska metaboliitti (jolla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta) kumuloituu elimistöön.

Maksan vajaatoiminta
Lievää ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville vähintään 50 kg painaville pediatrisille potilaille ja aikuispotilaille suositellaan enintään annosta 300 mg/vrk.
Tämän potilasryhmän annostitraus on tehtävä varoen, ja samalla on huomioitava samanaikainen munuaisten vajaatoiminta. Vähintään 50 kg painaville nuorille ja aikuisille 200 mg:n kerta-annosta voidaan harkita, mutta jatkossa annosnostot (yli 200 mg/vuorokausi) tulee tehdä varoen. Jos pediatrinen potilas painaa alle 50 kg ja sairastaa lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa, enimmäisannosta on aikuisista saatujen tietojen perusteella pienennettävä 25 %. Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Lakosamidia tulee antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville aikuisille ja pediatrisille potilaille vain, jos odotettavissa olevat hoitohyödyt arvioidaan suuremmiksi kuin mahdolliset riskit. Annosta voidaan joutua muuttamaan, ja potilasta on seurattava samalla tarkoin sairauden aktiivisuuden ja mahdollisten haittavaikutusten suhteen.

Pediatriset potilaat

Lääkärin on määrättävä sopivin lääkemuoto ja vahvuus potilaan painon ja annettavan annoksen mukaan.

Vähintään 50 kg painavat nuoret ja lapset
Vähintään 50 kg painavien nuorten ja lasten annostus on sama kuin aikuisten (ks. edellä).

Alle 50 kg painavat lapset (vähintään 4-vuotiaat) ja nuoret
Annos määräytyy painon mukaan. Hoito on siksi suositeltavaa aloittaa siirapilla, josta siirrytään tarvittaessa tabletteihin. Siirappia määrättäessä annos ilmaistaan mieluummin määränä (ml) kuin painona (mg).

Monoterapia
Suositeltu aloitusannos on 2 mg/kg/vrk; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 4 mg/kg/vrk.
Ylläpitoannosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja siedettävyyden mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 2 mg/kg/vrk. Annosta nostetaan asteittain, kunnes saavutetaan optimaalinen vaste. Alle 40 kg painaville lapsille suositeltu enimmäisannos on enintään 12 mg/kg/vrk. Vähintään 40 kg mutta alle 50 kg painaville lapsille suositeltu enimmäisannos on 10 mg/kg/vrk.

Seuraavassa taulukossa esitetään yhteenveto monoterapian suositellusta annostuksesta alle 50 kg painaville lapsille ja nuorille.

Aloitusannos

2 mg/kg/vrk

Yksittäinen kerta-annos

Ei suositella

Annosnosto (asteittain)

2 mg/kg/vrk viikoittain

Suositeltu enimmäisannos alle 40 kg painaville potilaille

enintään 12 mg/kg/vrk

Suositeltu enimmäisannos vähintään 40 kg mutta alle 50 kg painaville potilaille

enintään 10 mg/kg/vrk

Seuraavissa taulukoissa on esimerkit siirappiannoksen määrästä lääkärin määräämän annoksen ja potilaan painon mukaan. Tarkka siirappimäärä lasketaan lapsen tarkan painon mukaan.

Kaksi kertaa vuorokaudessa otettavat monoterapia-annokset vähintään 4-vuotiaille alle 40 kg painaville lapsille(1):

Paino

0,1 ml/kg
(1 mg/kg)
Aloitusannos

0,2 ml/kg
(2 mg/kg)

0,3 ml/kg
(3 mg/kg)

0,4 ml/kg
(4 mg/kg)

0,5 ml/kg
(5 mg/kg)

0,6 ml/kg
(6 mg/kg)

Suositeltu enimmäisannos

10 kg

1 ml

(10 mg)

2 ml

(20 mg)

3 ml

(30 mg)

4 ml

(40 mg)

5 ml

(50 mg)

6 ml

(60 mg)

15 kg

1,5 ml

(15 mg)

3 ml

(30 mg)

4,5 ml

(45 mg)

6 ml

(60 mg)

7,5 ml

(75 mg)

9 ml

(90 mg)

20 kg

2 ml

(20 mg)

4 ml

(40 mg)

6 ml

(60 mg)

8 ml

(80 mg)

10 ml

(100 mg)

12 ml

(120 mg)

25 kg

2,5 ml

(25 mg)

5 ml

(50 mg)

7,5 ml

(75 mg)

10 ml

(100 mg)

12,5 ml

(125 mg)

15 ml

(150 mg)

30 kg

3 ml

(30 mg)

6 ml

(60 mg)

9 ml

(90 mg)

12 ml

(120 mg)

15 ml

(150 mg)

18 ml

(180 mg)

35 kg

3,5 ml

(35 mg)

7 ml

(70 mg)

10,5 ml

(105 mg)

14 ml

(140 mg)

17,5 ml

(175 mg)

21 ml

(210 mg)

(1)alle 50 kg painavien lasten ja nuorten hoito aloitetaan mieluiten Vimpat 10 mg/ml siirapilla.

Kaksi kertaa vuorokaudessa otettavat monoterapia-annokset vähintään 4-vuotiaille vähintään 40 kg, mutta alle 50 kg, painaville lapsille ja nuorille (1) (2):

Paino

0,1 ml/kg

(1 mg/kg)

Aloitusannos

0,2 ml/kg

(2 mg/kg)

 

0,3 ml/kg

(3 mg/kg)

0,4 ml/kg

(4 mg/kg)

0,5 ml/kg

(5 mg/kg)

Suositeltu enimmäisannos

40 kg

4 ml

(40 mg)

8 ml

(80 mg)

12 ml

(120 mg)

16 ml

(160 mg)

20 ml

(200 mg)

45 kg

4,5 ml

(45 mg)

9 ml

(90 mg)

13,5 ml

(135 mg)

18 ml

(180 mg)

22,5 ml

(225 mg)

(1) alle 50 kg painavien lasten ja nuorten hoito aloitetaan mieluiten Vimpat 10 mg/ml siirapilla.

(2) Vähintään 50 kg painavien nuorten annos on sama kuin aikuisten.

Liitännäishoito
Suositeltu aloitusannos on 2 mg/kg/vrk; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 4 mg/kg/vrk.
Ylläpitoannosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja siedettävyyden mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 2 mg/kg/vrk. Annosta nostetaan asteittain, kunnes saavutetaan optimaalinen vaste. Alle 20 kg painavien lasten suositeltu enimmäisannos on enintään 12 mg/kg/vrk, koska puhdistuma on heillä suurempi kuin aikuisilla. Vähintään 20 kg mutta alle 30 kg painavien lasten suositeltu enimmäisannos on 10 mg/kg/vrk, ja vähintään 30 kg mutta alle 50 kg painavien lasten suositeltu enimmäisannos on 8 mg/kg/vrk, vaikka avoimissa tutkimuksissa (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka) pienelle joukolle näitä lapsia on annettu annoksia, jotka ovat enimmillään 12 mg/kg/vrk.

Seuraavassa taulukossa esitetään yhteenveto liitännäishoidon suositellusta annostuksesta alle 50 kg painaville lapsille ja nuorille.

Aloitusannos

2 mg/kg/vrk

Yksittäinen kerta-annos

Ei suositella

Annosnosto (asteittain)

2 mg/kg/vrk viikoittain

Suositeltu enimmäisannos alle 20 kg painaville potilaille

enintään 12 mg/kg/vrk

Suositeltu enimmäisannos vähintään 20 kg mutta alle 30 kg painaville potilaille

enintään 10 mg/kg/vrk

Suositeltu enimmäisannos vähintään 30 kg mutta alle 50 kg painaville potilaille

enintään 8 mg/kg/vrk

Seuraavissa taulukoissa on esimerkit siirappiannoksen määrästä lääkärin määräämän annoksen ja potilaan painon mukaan. Tarkka siirappimäärä lasketaan lapsen tarkan painon mukaan.

Kaksi kertaa vuorokaudessa otettavat liitännäishoitoannokset vähintään 4-vuotiaille alle 20 kg painaville lapsille(1):

Paino

0,1 ml/kg

(1 mg/kg)

Aloitusannos

0,2 ml/kg

(2 mg/kg)

0,3 ml/kg

(3 mg/kg)

0,4 ml/kg

(4 mg/kg)

0,5 ml/kg

(5 mg/kg)

0,6 ml/kg

(6 mg/kg)

Suositeltu enimmäisannos

10 kg

1 ml

(10 mg)

2 ml

(20 mg)

3 ml

(30 mg)

4 ml

(40 mg)

5 ml

(50 mg)

6 ml

(60 mg)

15 kg

1,5 ml

(15 mg)

3 ml

(30 mg)

4,5 ml

(45 mg)

6 ml

(60 mg)

7,5 ml

(75 mg)

9 ml

(90 mg)

(1) alle 50 kg painavien lasten ja nuorten hoito aloitetaan mieluiten Vimpat 10 mg/ml siirapilla.

Kaksi kertaa vuorokaudessa otettavat liitännäishoitoannokset vähintään 4-vuotiaille vähintään 20 kg mutta alle 30 kg painaville lapsille ja nuorille(1):

Paino

0,1 ml/kg

(1 mg/kg)

Aloitusannos

0,2 ml/kg

(2 mg/kg)

0,3 ml/kg

(3 mg/kg)

0,4 ml/kg

(4 mg/kg)

 

0,5 ml/kg

(5 mg/kg)

Suositeltu enimmäisannos

20 kg

2 ml

(20 mg)

4 ml

(40 mg)

6 ml

(60 mg)

8 ml

(80 mg)

10 ml

(100 mg)

25 kg

2,5 ml

(25 mg)

5 ml

(50 mg)

7,5 ml

(75 mg)

10 ml

(100 mg)

12,5 ml

(125 mg)

(1) alle 50 kg painavien lasten ja nuorten hoito aloitetaan mieluiten Vimpat 10 mg/ml siirapilla.

Kaksi kertaa vuorokaudessa otettavat liitännäishoitoannokset vähintään 4-vuotiaille vähintään 30 kg mutta alle 50 kg painaville lapsille ja nuorille(1):

Paino

0,1 ml/kg

(1 mg/kg)

Aloitusannos

0,2 ml/kg

(2 mg/kg)

0,3 ml/kg

(3 mg/kg)

0,4 ml/kg

(4 mg/kg)

Suositeltu enimmäisannos

30 kg

3 ml (30 mg)

6 ml (60 mg)

9 ml (90 mg)

12 ml (120 mg)

35 kg

3,5 ml (35 mg)

7 ml (70 mg)

10,5 ml (105 mg)

14 ml (140 mg)

40 kg

4 ml (40 mg)

8 ml (80 mg)

12 ml (120 mg)

16 ml (160 mg)

45 kg

4,5 ml (45 mg)

9 ml (90 mg)

13,5 ml (135 mg)

18 ml (180 mg)

(1) alle 50 kg painavien lasten ja nuorten hoito aloitetaan mieluiten Vimpat 10 mg/ml siirapilla.

Kerta-annos
Kerta-annoksen antamista lapsille ei ole tutkittu. Kerta-annoksen käyttöä alle 50 kg painaville nuorille ja lapsille ei suositella.

Alle 4-vuotiaat lapset
Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa alle 4 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Lakosamidisiirappi otetaan suun kautta.

Vimpat-siirappia sisältävä pullo on ravistettava hyvin ennen käyttöä. Lakosamidi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.
Lakosamidisiirapin mukana toimitetaan annosmerkein varustettu mittamuki (vähintään 50 kg painaville potilaille) ja sovittimella varustettu mittaruisku (alle 50 kg painaville potilaille).

Mittamuki (vähintään 50 kg painaville nuorille ja lapsille sekä aikuisille)
Mittamukin yksi merkkiväli (5 ml) vastaa 50 mg:aa lakosamidia.

Mittaruisku (10 ml, annosmerkit 0,25 ml:n välein) ja sovitin (alle 50 kg painaville vähintään 4-vuotiaille lapsille ja nuorille)
Yksi täysi mittaruisku (10 ml) vastaa 100 mg:aa lakosamidia. Pienin ruiskuun vedettävä määrä on 1 ml, joka vastaa 10 mg:aa lakosamidia. Annosmerkistä 1 ml lähtien jokainen merkkiväli vastaa 0,25 ml:aa eli 2,5 mg:aa lakosamidia.

Käyttöohjeet ovat pakkausselosteessa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Tiedossa oleva toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos (AV-katkos).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Itsetuhoajatukset ja -käyttäytyminen

Epilepsialääkkeiden käyttäjillä on raportoitu itsetuhoajatuksia ja -käyttäytymistä useisiin lääkkeen käyttöaiheisiin liittyen. Satunnaistettujen, lumekontrolloitujen epilepsialääketutkimusten meta-analyysissä on myös osoitettu vähäinen itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen lisääntymisen riski. Riskin mekanismia ei tunneta. Käytettävissä olevien tietojen perusteella ei lisääntyneen riskin mahdollisuutta voida sulkea pois lakosamidin käyttäjillä.
Tämän vuoksi potilaita tulee seurata itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen merkkien varalta, ja asianmukaisen hoidon tarvetta tulee harkita. Potilaita (ja heidän omaisiaan) tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli merkkejä itsetuhoajatuksista tai -käyttäytymisestä ilmenee (ks. kohta Haittavaikutukset).

Sydämen rytmi ja johtuminen sydämessä

Kliinisissä tutkimuksissa lakosamidiin on havaittu liittyneen annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä.Lakosamidia on käytettävä varoen potilaille, joilla on taustalla olevia rytmihäiriöille altistavia sairauksia, kuten potilaille, joilla on tunnettuja sydämen johtumisongelmia tai vaikea sydänsairaus (esim. sydänlihaksen iskemia / sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta, sydämen rakenteellinen sairaus tai sydämen natriumkanavan tauti) tai potilaille, joita on hoidettu sydämen johtumiseen vaikuttavilla lääkevalmisteilla, mukaan lukien rytmihäiriölääkkeet ja natriumkanavaa salpaavat epilepsialääkkeet (katso kohta Yhteisvaikutukset), samoin jos potilas on iäkäs.
Tällaisille potilaille on harkittava elektrokardiografiaa (EKG) sekä ennen lakosamidiannoksen suurentamista yli 400 mg:aan/vrk että vakaan lakosamidipitoisuuden saavuttamisen jälkeen.

Lumekontrolloiduissa lakosamiditutkimuksissa epilepsiapotilailla ei esiintynyt eteisvärinää eikä eteislepatusta. Niitä on kuitenkin raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa.

Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu AV-katkoksia (mukaan lukien toisen tai kolmannen asteen AV-katkokset). Potilailla, joilla on rytmihäiriöille altistavia sairauksia, on raportoitu kammion takyarytmiaa. Harvinaisissa tapauksissa nämä tapaukset ovat johtaneet asystoleen, sydämenpysähdykseen ja kuolemaan potilailla, joilla on taustalla olevia rytmihäiriöille altistavia sairauksia.

Potilaille pitäisi kertoa sydämen rytmihäiriön oireista (esim. hitaasta, nopeasta tai epäsäännöllisestä pulssista, sydämentykytyksestä, hengenahdistuksesta, pyörrytyksen tunteesta, pyörtymisestä). Potilasta pitäisi neuvoa hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos näitä oireita esiintyy.

Huimaus

Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta, mikä saattaa lisätä tapaturmaisten vammojen tai kaatumisten vaaraa. Potilaita on siksi ohjattava olemaan varovaisia, kunnes he tunnistavat lääkkeestä mahdollisesti aiheutuvat vaikutukset (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tiettyjen pediatristen epilepsiaoireyhtymien elektrokliinisen pahenemisen mahdollisuus

Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa ei ole määritetty pediatristen potilaiden epilepsiaoireyhtymissä, joissa voi olla samanaikaisesti sekä paikallisalkuisia että yleistyneitä kohtauksia.

Apuaineet

Apuaineet, jotka voivat aiheuttaa intoleranssia
Vimpat-siirappi sisältää natriummetyyliparahydroksibentsoaattia (E219), joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita (mahdollisesti viivästyneitä).
Vimpat-siirappi sisältää sorbitolia (E420). Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, ei tule käyttää tätä lääkettä. Sorbitoli voi aiheuttaa maha-suolikanavan vaivoja ja sillä voi olla lievä laksatiivinen vaikutus.

Vimpat-siirappi sisältää aspartaamia (E951), joka on fenyylialaniinin lähde. Voi olla haitallinen henkilöille, joilla on fenyyliketonuria.
Vimpat-siirappi sisältää propyleeniglykolia (E1520).

Natriumsisältö
Vimpat-siirappi sisältää 1,42 mg natriumia per ml, joka vastaa 0,07 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Yhteisvaikutukset

Lakosamidia on annettava varoen, jos potilas saa hoitoa lääkevalmisteilla, joihin tiedetään liittyvän PR-ajan pitenemistä (mukaan lukien natriumkanavaa salpaavat epilepsialääkkeet), ja jos potilas saa hoitoa rytmihäiriölääkkeillä. Kliinisten lääketutkimusten alaryhmäanalyysissa ei kuitenkaan tullut esille, että PR-aika olisi pidentynyt enemmän niillä potilailla, jotka saivat samanaikaisesti karbamatsepiinia tai lamotrigiinia.

In vitro -tiedot

Tiedot viittaavat yleisesti siihen, että lakosamidin käytön yhteydessä yhteisvaikutusten mahdollisuus on vähäinen. Tutkimukset in vitro osoittavat, ettei lakosamidi indusoi entsyymejä CYP1A2, CYP2B6, ja CYP2C9 eikä se estä entsyymejä CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2E1 kliinisissä tutkimuksissa plasmassa havaituilla pitoisuuksilla. Eräs tutkimus in vitro viittasi siihen, ettei P‑glykoproteiini toimi lakosamidin kuljettajana suolessa. In vitro ‑tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymit kykenevät katalysoimaan O‑desmetyylimetaboliitin muodostumista.

In vivo -tiedot

Lakosamidi ei estä tai indusoi CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymejä kliinisesti merkittävässä määrin. Lakosamidi 200 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut midatsolaamin (metaboloituu CYP3A4-entsyymin välityksellä) AUC-arvoon, mutta midatsolaamin huippupitoisuus (Cmax) suureni hieman (30 %). Lakosamidi 300 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut omepratsolin (metaboloituu CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymien välityksellä) farmakokinetiikkaan.
CYP2C19-estäjä omepratsoli 40 mg kerran päivässä annettuna ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä muutoksia lakosamidialtistukseen. Näin ollen CYP2C19:n kohtuulliset estäjät eivät todennäköisesti vaikuta systeemiseen lakosamidialtistukseen kliinisesti merkittävässä määrin.

Voimakkaiden CYP2C9-estäjien (esim. flukonatsolin) ja CYP3A4-estäjien (esim. itrakonatsolin, ketokonatsolin, ritonaviirin, klaritromysiinin) samanaikaisessa käytössä suositellaan noudattamaan varovaisuutta, koska systeeminen lakosamidialtistus voi suurentua. Tällaisia yhteisvaikutuksia ei ole osoitettu in vivo, mutta in vitro ‑tietojen perusteella ne ovat mahdollisia.

Voimakkaat entsyymin indusoijat, kuten rifampisiini tai mäkikuisma (Hypericum perforatum), saattavat vähentää kohtalaisesti systeemistä altistusta lakosamidille. Näiden entsyymiä indusoivien aineiden käytön aloittaminen ja lopettaminen on siksi toteutettava varoen.

Epilepsialääkkeet

Lakosamidi ei vaikuttanut yhteisvaikutustutkimuksessa merkittävästi plasman karbamatsepiini- ja valproiinihappopitoisuuteen. Karbamatsepiini ja valproiinihappo eivät vaikuttaneet plasman lakosamidipitoisuuteen. Eri ikäryhmillä tehdyissä populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä arvioitiin, että samanaikainen hoito muilla entsyymin indusoijiksi tiedetyillä epilepsialääkkeillä (karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali eri annoksina) vähensi lakosamidin systeemistä kokonaisaltistusta 25 %aikuispotilailla ja 17 % pediatrisilla potilailla.

Ehkäisytabletit

Eräässä yhteisvaikutustutkimuksessa ei havaittu kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia lakosamidin ja etinyyliestradiolia ja levonorgestreeliä sisältävien ehkäisytablettien välillä. Progesteronipitoisuudet pysyivät muuttumattomina, kun lääkevalmisteet annettiin samanaikaisesti.

Muut

Yhteisvaikutustutkimukset osoittivat, ettei lakosamidi vaikuttanut digoksiinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Lakosamidin ja metformiinin välillä ei esiintynyt kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia.
Varfariinin samanaikainen käyttö lakosamidin kanssa ei aiheuta kliinisesti merkitseviä muutoksia varfariinin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan.

Vaikka farmakokineettistä tietoa lakosamidin ja alkoholin yhteisvaikutuksesta ei ole saatavilla, farmakodynaamisia vaikutuksia ei voida sulkea pois.
Lakosamidi sitoutuu heikosti alle 15‑prosenttisesti proteiineihin. Siksi sellaisten kliinisesti merkitsevien lääkevalmisteiden yhteisvaikutusten, jotka aiheutuvat kilpailusta sitoutumiskohdasta proteiineihin, katsotaan olevan epätodennäköisiä.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Epilepsiaan ja epilepsialääkkeisiin yleisesti liittyvä riski

Kaikkien epilepsialääkkeiden yhteydessä on osoitettu, että epilepsiaan hoitoa saaneiden naisten lapsilla epämuodostumien esiintyvyys on 2−3-kertaista väestössä yleensä esiintyvään noin 3 %:n määrään nähden. Hoitoa saaneessa potilasjoukossa havaittiin epämuodostumien lisääntymistä useista lääkkeistä koostuvan hoidon yhteydessä, mutta sitä ei ole pystytty selvittämään, missä määrin se johtuu hoidosta ja/tai sairaudesta.

Tehokasta epilepsialääkitystä ei saa kuitenkaan keskeyttää, koska sairauden paheneminen on haitallista sekä äidille että sikiölle.

Lakosamidiin liittyvä riski

Ei ole olemassa riittäviä tietoja lakosamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet eivät viitanneet teratogeenisiin vaikutuksiin rotille tai kaniineille, mutta rotilla ja kaniineilla havaittiin alkiotoksisuutta emolle toksisilla annoksilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Lakosamidia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä (hyödyt äidille ovat selkeästi suuremmat kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuvat riskit). Jos nainen päättää tulla raskaaksi, valmisteen käyttöä on harkittava tarkoin uudelleen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö lakosamidi ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että lakosamidi erittyy maitoon. Varotoimena rintaruokinta on lopetettava lakosamidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Uros- tai naarasrotilla ei havaittu hedelmällisyyteen tai lisääntymiseen liittyviä haittavaikutuksia annoksilla, jotka saivat aikaan kaksi kertaa suuremman altistuksen plasmassa (AUC)ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (MRHD) verrattuna.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lakosamidilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta ja näön sumenemista.
Potilaita on sen vuoksi kehotettava olemaan ajamatta autoa tai käyttämättä mahdollisesti vaarallisia koneita niin kauan, kunnes he tietävät, miten lakosamidihoito vaikuttaa heidän kykyynsä suoriutua tällaisista toimista.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla 1 308 potilaalla tehtyjen liitännäishoitoa koskeneiden lumekontrolloitujen tutkimusten yhdistetyn analyysin perusteella kaikkiaan 61,9 %:lla lakosamidihoitoon satunnaistetuista ja 35,2 %:lla lumehoitoon satunnaistetuista potilaista raportoitiin vähintään yksi haittavaikutus. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisimmin (vähintään 10 %) raportoituja haittavaikutuksia olivat huimaus, päänsärky, pahoinvointi ja kaksoiskuvat. Ne olivat tavallisesti vaikeudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Osa haitoista oli annosriippuvaisia ja lievittyivät annosta pienentämällä. Keskushermoston (CNS) ja ruoansulatuselimistön haittavaikutusten ilmaantuvuus ja vaikeusaste vähenivät tavallisesti ajan mittaan.

Kaikissa näissä kontrolloiduissa tutkimuksissa haittavaikutusten vuoksi tutkimukseen osallistumisen keskeytti 12,2 % lakosamidihoitoon satunnaistetuista potilaista ja 1,6 % lumehoitoon satunnaistetuista. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli huimaus.

CNS-haittavaikutusten, kuten huimauksen, ilmaantuvuus saattaa olla suurempi kerta-annoksen jälkeen.

Lakosamidin ja säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin monoterapian vertailukelpoisuutta on selvitetty kliinisessä ”non-inferiority”-vertailututkimuksessa. Tutkimustietojen analyysin mukaan lakosamidin yleisimmin (vähintään 10 %) raportoidut haittavaikutukset olivat päänsärky ja huimaus. Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeytti 10,6 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 15,6 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa esitetään esiintymistiheyttä koskevat tiedot haittavaikutuksista, jotka on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan jälkeisessä käyttökokemuksessa. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

Tuntematon

Veri ja imukudos

   

Agranulosytoosi(1)

Immuunijärjestelmä

  

Lääkeaineyliherkkyys(1)

Lääkkeeseen liittyvä yleisoireinen eosinofiilinen reaktio (DRESS)(1,2)

Psyykkiset häiriöt

 

Masennus

Sekavuustila

Unettomuus(1)

Aggressiivisuus

Agitaatio(1)

Euforinen mieliala(1)

Psykoottinen häiriö(1)

Itsemurhayritys(1)

Itsetuhoajatus

Hallusinaatio(1)

 

Hermosto

Huimaus

Päänsärky

Tasapainohäiriöt

Muistin heikkeneminen

Kognitiiviset häiriöt

Uneliaisuus

Vapina

Silmävärve

Tuntoaistin epäherkkyys

Puhe- ja ääntöhäiriö

Tarkkaavaisuushäiriö

Poikkeava tuntoaistimus

Pyörtyminen(2)

Koordinaation poikkeavuudet

Kouristus(3)

Silmät

Kaksoiskuvat

Näön sumeneminen

  

Kuulo ja tasapainoelin

 

Kiertohuimaus

Tinnitus

  

Sydän

  

Eteis-kammiokatkos(1, 2)

Sydämen harvalyöntisyys(1, 2)

Eteisvärinä(1, 2)

Eteislepatus(1, 2)

Kammion takyarytmia(1)

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Oksentelu

Ummetus

Ilmavaivat

Ruoansulatushäiriöt

Suun kuivuminen

Ripuli

  

Maksa ja sappi

  

Poikkeavat maksan toimintakokeiden tulokset(2)

Maksaentsyymiarvon suureneminen (yli 2 x ULN)(1)

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

Kutina

Ihottuma(1)

Angioedeema(1)

Urtikaria(1)

Stevens-Johnsonin oireyhtymä(1)

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi(1)

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Lihaskouristukset

  

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Kävelyn häiriö

Voimattomuus

Väsymys

Ärtyvyys

Humaltunut olo

  

Vammat, myrkytykset ja hoitokomplikaatiot

 

Kaatumiset

Ihon laseraatio

Ruhje

  

(1) Haittavaikutukset, jotka on raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisessä käyttökokemuksessa.
(2) Ks. kohta Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus.
(3) Raportoitu avoimissa tutkimuksissa.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Lakosamidin käyttöön liittyy annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä. PR-ajan pitenemiseen liittyviä haittavaikutuksia (esim. eteis-kammiokatkoksia, pyörtymistä, bradykardiaa) saattaa esiintyä.
Kliinisten lisätutkimusten mukaan raportoitujen ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkoksenilmaantuvuusluokka on epilepsiapotilailla melko harvinainen: 0,7 %:lla 200 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0 %:lla 400 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0,5 %:lla 600 mg:n lakosamidiannoksia saaneista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista. Näissä tutkimuksissa ei havaittu toisen asteen tai vakavampia eteis-kammiokatkoksia. Lakosamidihoitoon liittyneitä toisen ja kolmannen asteen eteis-kammiokatkoksia on kuitenkin raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisen käyttökokemuksen yhteydessä. Monoterapiaa koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, PR-ajan pitenemisaste oli lakosamidilla ja karbamatsepiinilla samaa luokkaa.

Liitännäishoitoa koskeneiden kliinisten tutkimusten yhdistettyjen tietojen mukaan pyörtymisten ilmaantuvuusluokka oli melko harvinainen eikä ilmaantuvuudessa ollut eroja lakosamidihoitoa (n = 944) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,1 %) ja lumehoitoa (n = 364) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,3 %) välillä.Monoterapiaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, pyörtymisiä raportoitiin 7:llä (1,6 %) 444 potilaan lakosamidiryhmässä ja 1:llä (0,2 %) 442 potilaan säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä. Eteisvärinää tai eteislepatusta ei esiintynyt lyhytkestoisten kliinisten tutkimusten aikana, mutta niitä on raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa.

Poikkeavat laboratoriotulokset
Lakosamidilla tehdyissä lumekontrolloiduissa tutkimuksissa on havaittu poikkeavia maksan toimintakokeiden tuloksia paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla aikuispotilailla, joilla oli samanaikaisesti käytössä 1–3 epilepsialääkettä. ALAT-arvo suureni vähintään tasolle 3 x ULN (normaaliarvojen yläraja) 0,7 %:lla (7/935) Vimpat-hoitoa saaneista potilaista ja 0 %:lla (0/356) lumelääkettä saaneista potilaista.

Usean elimen yliherkkyysreaktiot
Joidenkin epilepsialääkkeiden käytön yhteydessä potilailla on raportoitu usean elimen yliherkkyysreaktioita. Lääkkeeseen liittyvä yleisoireinen eosinofiilinen reaktio tunnetaan myös nimellä DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Nämä reaktiot ilmentyvät monin eri tavoin, mutta tyypillisesti esiintyy kuumetta ja ihottumaa, ja niihin voi liittyä vaikutuksia eri elinjärjestelmiin. Jos usean elimen yliherkkyysreaktiota epäillään, lakosamidin käyttö on lopetettava.

Pediatriset potilaat

Lumekontrolloiduissa (ks. tutkimusten tiedot kohdasta Farmakodynamiikka) ja avoimissa tutkimuksissa (n = 408) liitännäishoitona annetun lakosamidin turvallisuusprofiili lapsilla 4 vuoden iästä lähtien oli yhdenmukainen aikuisilla havaitun turvallisuusprofiilin kanssa, joskin joidenkin haittavaikutusten (uneliaisuus, oksentelu ja kouristukset) esiintymistiheys oli suurempi ja pediatrisilla potilailla raportoitiin lisäksi muita haittavaikutuksia (nasofaryngiitti, pyreksia, faryngiitti, huonontunut ruokahalu, letargia ja epänormaali käyttäytyminen): nasofaryngiitti (15,7 %), oksentelu (14,7 %), uneliaisuus (14,0 %), huimaus (13,5 %), pyreksia (13,0 %), kouristukset (7,8 %), huonontunut ruokahalu (5,9 %), faryngiitti (4,7 %) letargia (2,7 %) ja epänormaali käyttäytyminen (1,7 %).
Yhteensä 67,8 % lakosamidia saamaan satunnaistetuista potilaista ja 58,1 % lumelääkettä saamaan satunnaistetuista potilaista raportoi vähintään yhden haittavaikutuksen.
Käyttäytymistä, kognitiota ja tunne-elämän toimintoja arvioitiin Achenbach CBCL- ja BRIEF ‑kyselylomakkeilla lähtötilanteessa ja tutkimusten aikana, ja tulokset olivat pääosin vakaat tutkimusten aikana.

Iäkkäät potilaat

Lakosamidiin liittyvät haittavaikutukset iäkkäillä potilailla (vähintään 65‑vuotiailla) olivat tyypiltään samankaltaisia kuin alle 65‑vuotiailla monoterapiatutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin. Kaatumisia, ripulia ja vapinaa raportoitiin kuitenkin ilmenevän iäkkäillä enemmän (ero vähintään 5 %) kuin nuoremmilla aikuispotilailla. Iäkkäillä raportoitu yleisin sydämeen liittynyt haittavaikutus nuorempiin aikuispotilaisiin verrattuna oli ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkos. Sitä raportoitiin lakosamidiryhmässä 4,8 %:lla (3/62) iäkkäistä ja 1,6 %:lla (6/382) nuoremmista aikuispotilaista. Haittatapahtumien vuoksi hoidon lopetti lakosamidiryhmässä 21,0 % (13/62) iäkkäistä ja 9,2 % (35/382) nuoremmista aikuispotilaista. Nämä erot iäkkäiden ja nuorempien aikuispotilaiden välillä olivat samankaltaisia kuin vaikuttavan vertailuaineen ryhmässä havaitut.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Oireet

Lakosamidin tahattoman tai tahallisen yliannostuksen jälkeen havaitut oireet liittyvät pääasiassa keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön.

  • Yli 400 mg:n mutta enintään 800 mg:n annoksille altistuneilla potilailla ilmenneet haittavaikutukset eivät tyypiltään eronneet kliinisesti niistä, joita ilmeni lakosamidin suositusannoksia saaneilla potilailla.
  • Yli 800 mg:n annoksen jälkeen raportoituja reaktioita ovat heitehuimaus, pahoinvointi, oksentelu ja kouristuskohtaukset (yleistyvät toonis-klooniset kohtaukset, status epilepticus). Myös sydämen johtumishäiriöitä, sokkia ja koomaa on havaittu. Potilaiden kuolemia on raportoitu silloin, kun lakosamidin yksittäinen akuutti yliannos on ollut useita grammoja.

Hoito

Lakosamidiyliannostuksen hoitoon ei ole spesifistä vasta-ainetta. Lakosamidiyliannostuksen hoidon tulee käsittää yleiset elintoimintoja tukevat hoitotoimenpiteet ja tarvittaessa voidaan antaa hemodialyysihoitoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: epilepsialääkkeet, muut epilepsialääkkeet, ATC-koodi: N03AX18

Vaikutusmekanismi

Vaikuttava aine, lakosamidi (R‑2‑asetamido‑N‑bentsyyli‑3‑metoksipropionamidi) on funktionalisoitu aminohappo.
Lakosamidin tarkkaa antiepileptistä vaikutusmekanismia ei ole selvitetty täysin ihmisellä. Elektrofysiologiset tutkimukset in vitro ovat osoittaneet, että lakosamidi tehostaa selektiivisesti jänniteherkkien natriumkanavien hidasta inaktivaatiota, minkä tuloksena yliärtyvä hermosolukalvo stabiloituu.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Lakosamidi suojasi kohtauksilta monissa paikallisalkuisten ja primaaristi yleistyvien kohtausten eläinmalleissa ja viivästytti kindling-ilmiön kehittymistä.
Muissa kuin kliinisissä kokeissa yhdistelmänä levetirasetaamin, karbamatsepiinin, fenytoiinin, valproaatin, lamotrigiinin, topiramaatin tai gabapentiinin kanssa annetulla lakosamidilla osoitettiin olevan synergistisiä tai additiivisia kouristuksia estäviä vaikutuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus
Aikuispotilaat

Monoterapia
Lakosamidin teho monoterapiana on vahvistettu rinnakkaisryhmillä tehdyssä kaksoissokkoutetussa vertailukelpoisuustutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin 886:lla vähintään 16‑vuotiaalla potilaalla, joilla oli vasta tai äskettäin diagnosoitu epilepsia. Tutkimuksen sisäänottokriteereihin kuului provosoimattomien paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten esiintyminen. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan tabletteina joko säädellysti vapautuvaa karbamatsepiinia tai lakosamidia. Annosvasteeseen perustunut annos oli säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä 400–1 200 mg/vrk ja lakosamidiryhmässä 200–600 mg/vrk. Hoito kesti vasteen mukaan pisimmillään 121 viikkoa.
Kaplan-Meierin eloonjäämisanalyysissa 6 kuukautta kohtauksettomina pysyi arviolta 89,8 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 91,1 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista. Hoitojen välinen korjattu absoluuttinen ero oli −1,3 % (95 %:n luottamusväli: −5,5–2,8). Kaplan-Meier-estimaatit olivat 12 kuukauden kohtauksettomuuden osalta 77,8 % lakosamidiryhmässä ja 82,7 % säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä.
Vähintään 65‑vuotiaista iäkkäistä potilaista (62 potilasta lakosamidiryhmässä, 57 potilasta säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä) suurin piirtein yhtä moni kummassakin hoitoryhmässä pysyi 6 kuukautta kohtauksettomina. Tältä osin luvut olivat myös samaa luokkaa kuin koko tutkimusjoukossa havaitut. Lakosamidin ylläpitoannos oli iäkkäiden ryhmässä 200 mg/vrk 55 potilaalla (88,7 %), 400 mg/vrk 6 potilaalla (9,7 %), ja yhden potilaan (1,6 %) annos nostettiin yli 400 mg:aan/vrk.

Siirtyminen monoterapiaan
Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa monoterapiaan siirryttäessä on arvioitu kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa, jossa käytettiin historiallista verrokkia. Tässä tutkimuksessa 425 iältään 16–70‑vuotiasta potilasta, joilla oli hallitsemattomia paikallisalkuisia kohtauksia ja jotka käyttivät joko 1:tä tai 2:ta markkinoilla olevaa epilepsialääkettä vakaina annoksina, satunnaistettiin siirtymään pelkkään lakosamidihoitoon (joko 400 mg/vrk tai 300 mg/vrk suhteessa 3:1). Niillä hoidetuilla potilailla, jotka pysyivät mukana annoksen titrausvaiheen loppuun saakka (284 potilasta) ja aloittivat samanaikaisten epilepsialääkkeiden purkamisen (99 potilasta), monoterapiaa jatkettiin (ensin mainitussa ryhmässä 71,5 %:lla ja toisena mainitussa ryhmässä 70,7 %:lla) 57–105 päivän ajan (mediaani 71 päivää), kun tavoitteena oli 70 päivän seuranta-aika.

Liitännäishoito
Lakosamidin tehoa liitännäishoitona suositelluilla annoksilla (200 mg/vrk, 400 mg/vrk) tutkittiin kolmessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa 12 viikon mittaisen ylläpitojakson ajan.Myös lakosamidiannoksen 600 mg/vrk osoitettiin kontrolloiduissa liitännäishoitoa selvittäneissä tutkimuksissa olevan tehokas, mutta teho oli samankaltainen kuin annoksella 400 mg/vrk, ja tämän annoksen siedettävyys oli todennäköisesti huonompi, koska siitä aiheutui keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön kohdistuvia haittavaikutuksia. Siksi annosta 600 mg/vrk ei suositella. Suositeltu enimmäisannos on 400 mg/vrk. Näissä tutkimuksissa oli mukana 1 308 potilasta, joilla oli esiintynyt paikallisalkuisia kohtauksia keskimäärin 23 vuoden ajan. Tutkimukset oli suunniteltu arvioimaan lakosamidin tehoa ja turvallisuutta, kun sitä käytettiin samanaikaisesti 1-3 epilepsialääkkeen kanssa epilepsiapotilailla, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva paikallisalkuinen toissijaisesti yleistyvä tai yleistymätön epilepsia. Niiden tutkimuspotilaiden kokonaisosuus, joilla kohtausten esiintymistiheys väheni puoleen, oli 23 % lumeryhmässä, 34 % lakosamidiannoksen 200 mg/vrk ryhmässä ja 40 % lakosamidiannoksen 400 mg/vrk ryhmässä.

Lakosamidin yksittäisen laskimoon annetun kerta-annoksen farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta määritettiin avoimessa monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin nopeasti aloitetun lakosamidihoidon turvallisuutta ja siedettävyyttä käyttäen yhtä laskimoon annettua kerta-annosta (mukaan lukien 200 mg). Hoitoa jatkettiin kahdesti vuorokaudessa suun kautta annetulla annoksella (ekvivalentti laskimoon annetun annoksen kanssa) liitännäishoitona paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoidossa aikuisilla 16–60-vuotiailla potilailla.

Pediatriset potilaat
Paikallisalkuisten kohtausten kliininen ilmenemismuoto vähintään 4-vuotiailla lapsilla ja aikuisilla on samankaltainen. Lakosamidin teho vähintään 4-vuotiailla lapsilla on yleistetty paikallisalkuisia kohtauksia saavien nuorten ja aikuisten tiedoista, ja hoitovasteen oletetettiin olevan heillä samankaltainen edellyttäen, että pediatriset annosmuutokset tehdään (ks. kohta Annostus ja antotapa) ja turvallisuus on osoitettu (ks. kohta Haittavaikutukset).

Edellä mainitun ekstrapolointimenetelmän perusteella arvioitu teho varmistettiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Tutkimus koostui 8-viikkoisesta perusjaksosta, jota seurasi kuuden viikon titrausjakso. Tutkimukseen soveltuvat potilaat, jotka käyttivät vähintään yhtä mutta enintään kolmea epilepsialääkettä vakaina annoksina ja joilla oli silti vähintään kaksi paikallisalkuista kohtausta seulontaa edeltävän neljän viikon aikana ja korkeintaan 21 vuorokauden pituinen kohtaukseton jakso perusjaksoa edeltävän kahdeksan viikon aikana, satunnaistettiin saamaan joko lumelääkettä (n = 172) tai lakosamidia (n = 171).
Anto aloitettiin alle 50 kg painaville tutkittaville annoksella 2 mg/kg/vrk tai 50 kg tai enemmän painaville tutkittaville annoksella 100 mg/vrk jaettuna kahteen annokseen. Titrausjakson aikana alle 50 kg painavien tutkittavien lakosamidiannoksia muutettiin 1 tai 2 mg/kg/vrk kerrallaan tai 50 kg tai enemmän painavien tutkittavien annoksia 50–100 mg/vrk kerrallaan viikon välein, kunnes saavutettiin ylläpitojakson tavoiteannosalue.
Soveltuakseen jatkamaan 10 viikon ylläpitojaksolle tutkittavan tuli saavuttaa painoluokkansa mukainen vähimmäistavoiteannos titrausjakson kolmen viimeisen vuorokauden ajaksi. Tutkittavien tuli käyttää vakaata lakosamidiannosta koko ylläpitojakson ajan, tai heidän hoitonsa lopetettiin vähitellen sokkoutetusti.
Paikallisalkuisten kohtausten esiintyvyyden havaittiin vähentyneen tilastollisesti merkitsevästi (p = 0,0003) ja kliinisesti merkittävästi lakosamidia saaneen ja lumelääkeryhmän välillä perusjaksosta ylläpitojaksoon, kun kohtaustiheyttä mitattiin 28 vuorokauden pituisen jakson ajan. Kovarianssianalyysin perusteella prosentuaalinen väheneminen lumelääkkeeseen verrattuna oli 31,72 % (95 %:n luottamusväli: 16,342–44,277).
Niiden tutkittavien kokonaisosuus, joilla paikallisalkuisten kohtausten esiintyvyys väheni perusjaksosta ylläpitojaksoon 28 vuorokauden jakson aikana mitattuna vähintään 50 %:lla, oli 52,9 % lakosamidiryhmässä verrattuna 33,3 %:in lumelääkeryhmässä.
Pediatristen potilaiden elämänlaatumittarilla (Paediatric Quality of Life Inventory) arvioitu elämänlaatu osoitti, että terveyteen liittyvä elämänlaatu oli sekä lakosamidi- että lumelääkeryhmän tutkittavilla samankaltainen ja vakaa koko hoitojakson ajan.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Lakosamidi imeytyy nopeasti ja täydellisesti suun kautta tapahtuneen annon jälkeen. Suun kautta annettujen lakosamiditablettien hyötyosuus on noin 100 %. Kun lakosamidi annetaan suun kautta, muuttumattoman lakosamidin pitoisuus suurenee plasmassa nopeasti ja saavuttaa huippupitoisuuden (Cmax) noin 0,5−4 tuntia annoksen antamisen jälkeen. Vimpat-tabletit ja -siirappi ovat bioekvivalentteja. Ruoka ei vaikuta imeytymisnopeuteen eikä -asteeseen.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus on noin 0,6 l/kg. Lakosamidi sitoutuu alle 15‑prosenttisesti plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Annoksesta 95 % erittyy virtsaan lakosamidina ja metaboliitteina. Lakosamidin metaboliaa ei ole kuvattu täysin.
Pääasialliset virtsaan erittyvät yhdisteet ovat muuttumaton lakosamidi (noin 40 % annoksesta) ja sen O‑desmetyylimetaboliitti alle 30 %.
Virtsassa esiintyvästä lääkeainemäärästä noin 20 % on seriinijohdoksiksi esitettyä polaarista fraktiota, mutta sitä havaittiin vain pieniä määriä (0−2 %) joidenkin tutkimuspotilaiden plasmassa. Virtsassa havaittiin pieniä määriä (0,5−2 %) muita metaboliitteja.
In vitro ‑tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymit kykenevät katalysoimaan O‑desmetyylimetaboliitin muodostumista, mutta tähän pääasiassa osallistuvaa isoentsyymiä ei ole varmistettu in vivo. Lakosamidialtistuksessa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja, kun sen farmakokinetiikkaa verrattiin tehokkaasti metaboloivilla (funktionaalinen CYP2C19) ja heikosti metaboloivilla (funktionaalisen CYP2C19-entsyymin puutos). Yhteisvaikutustutkimuksessa omepratsolin (CYP2C19‑estäjä) kanssa ei myöskään havaittu kliinisesti merkitseviä muutoksia plasman lakosamidipitoisuudessa, mikä viittaa siihen, että tämän metaboliareitin merkitys on vähäinen. O‑desmetyylilakosamidin pitoisuus plasmassa on noin 15 % plasman lakosamidipitoisuudesta. Tällä pääasiallisella metaboliitilla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta.

Eliminaatio

Lakosamidi eliminoituu systeemisestä verenkierrosta pääasiassa erittymällä munuaisten kautta sekä biotransformaation avulla. Kun suun kautta ja laskimoon annettiin radioaktiivisesti merkittyä lakosamidia, noin 95 % annetusta radioaktiivisuudesta havaittiin virtsassa ja alle 0,5 % havaittiin ulosteissa. Lakosamidin eliminaation puoliintumisaika on noin 13 tuntia. Farmakokinetiikka on annosriippuvainen ja tasainen ajan mittaan. Yksilöiden välinen ja yksilön sisäinen vaihtelu on vähäistä. Kun valmistetta annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, plasman vakaan tilan pitoisuus saavutetaan kolmen vuorokauden kuluttua. Plasman pitoisuudet suurenevat siten, että kertymiskerroin on noin 2.

Yksittäinen 200 mg:n kerta-annos on vakaan tilan pitoisuudeltaan verrattavissa kahdesti vuorokaudessa suun kautta annettavaan 100 mg:n annokseen.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä

Sukupuoli
Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, ettei sukupuolella ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta plasman lakosamidipitoisuuteen.

Munuaisten vajaatoiminta
Lakosamidin AUC-arvo suureni lievää ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla noin 30 %, ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja hemodialyysihoitoa tarvitsevien loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien AUC-arvo suureni noin 60 % terveisiin koehenkilöihin verrattuna, kun taas huippupitoisuus (Cmax) pysyi muuttumattomana.
Lakosamidi poistuu elimistöstä tehokkaasti hemodialyysin avulla. Neljän tunnin hemodialyysihoidon jälkeen lakosamidin AUC-arvo oli pienentynyt noin puoleen. Hemodialyysin jälkeen suositellaan siksi ottamaan lisäannos (ks. kohta Annostus ja antotapa). Kohtalaista ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien altistus O-desmetyylimetaboliitille oli suurentunut moninkertaiseksi. Kun loppuvaiheen munuaissairautta sairastavat potilaat eivät saaneet hemodialyysihoitoa, pitoisuudet suurenivat ja niiden suureneminen jatkui koko 24 tuntia kestäneen näytteiden keräämisen ajan. Ei tiedetä, lisääkö loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien suurentunut altistus metaboliitille haittavaikutusten esiintyvyyttä, mutta metaboliitilla ei ole todettu farmakologisia vaikutuksia.

Maksan vajaatoiminta
Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien (Child-Pugh luokka B) plasman lakosamidipitoisuus oli suurentunut (noin 50 % AUCnorm-arvoa suurempi). Suurempi altistus johtui osin tutkittujen potilaiden samanaikaisesta munuaisten toiminnan heikkenemisestä. Tutkimuspotilaiden muun kuin munuaisten kautta tapahtuvan puhdistuman heikkenemisen arvioitiin suurentavan lakosamidin AUC-arvoa 20 %. Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iäkkäät (yli 65‑vuotiaat)
Iäkkäillä miehillä ja naisilla tehdyssä tutkimuksessa oli mukana neljä yli 75‑vuotiasta potilasta, ja miesten AUC-arvot olivat suurentuneet noin 30 % ja naisten noin 50 % nuoriin miehiin verrattuna. Tämä liittyy osittain alhaisempaan painoon. Miesten painon normalisoitu ero on 26 % ja naisten 23 %. Myös altistuksessa esiintyvän vaihtelun havaittiin suurentuneen. Tässä tutkimuksessa iäkkäiden potilaiden lakosamidin munuaispuhdistuma oli heikentynyt vain hieman.
Yleistä annoksen pienentämistä ei katsota tarpeelliseksi, ellei se ole aiheellista munuaisten toiminnan heikkenemisen vuoksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat
Lakosamidin pediatrinen farmakokineettinen profiili määritettiin populaatiofarmakokineettisessä analyysissä, joka tehtiin yhdestä lumekontrolloidusta, satunnaistetusta tutkimuksesta ja kolmesta avoimesta tutkimuksesta saaduista niukoista pitoisuuksia plasmassa koskevista tiedoista. Tutkimuksissa oli mukana 414 epilepsiaa sairastavaa lasta, jotka olivat iältään 6 kuukaudesta 17 vuoteen. Annetut lakosamidiannokset olivat 2–17,8 mg/kg/vrk kahdesti vuorokaudessa otettuna, ja vähintään 50 kg painaville lapsille enimmäisannos oli 600 mg/vrk.
Tyypillisen puhdistuman plasmasta arvioitiin olevan 20 kg painavilla lapsilla 1,04 l/h, 30 kg painavilla lapsilla 1,32 l/h ja 50 kg painavilla lapsilla 1,86 l/h. Aikuispotilailla (70 kg painavilla) puhdistuman plasmasta arvioitiin olevan 1,92 l/h.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksisuustutkimuksissa todetut plasman lakosamidipitoisuudet olivat samankaltaisia tai vain niukasti suurempia kuin potilailla havaitut pitoisuudet, joten ihmisen altistuksen marginaali on kapea tai marginaalia ei ole.
Koirille anestesian aikana laskimoon annetulla lakosamidilla tehdyssä farmakologista turvallisuutta selvittäneessä tutkimuksessa havaittiin PR-ajan ja QRS-kompleksin keston ohimenevää pitenemistä sekä verenpaineen alenemista, mitkä johtuivat todennäköisimmin sydäntä lamaavasta vaikutuksesta. Nämä ohimenevät muutokset ilmaantuivat samojen pitoisuuksien yhteydessä, joita havaitaan kliiniseen käyttöön suositellun enimmäisannoksen jälkeen. Kun koirille ja makaki-apinoille annettiin anestesian aikana laskimoon annoksia 15-60 mg/kg, havaittiin eteisen ja kammion johtavuuden hidastumista, eteis-kammiokatkoksia ja eteis-kammiodissosiaatiota.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa rotilla havaittiin lieviä korjaantuvia maksan muutoksia, joita ilmaantui noin kolminkertaisesta kliinisestä altistuksesta lähtien. Tällaisia muutoksia olivat maksan painon nousu, maksasolujen liikakasvu, seerumin maksaentsyymipitoisuuksien suureneminen ja kokonaiskolesteroli- ja triglyseridiarvojen suureneminen. Maksasolujen liikakasvun lisäksi ei havaittu muita histopatologisia muutoksia.
Jyrsijöillä ja kaniineilla tehdyissä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Kuolleena syntyneiden poikasten määrän ja syntymänaikaisen poikaskuolleisuuden lisääntymistä ja elävänä syntyneiden pentueiden koon vähäistä pienenemistä sekä poikasten painon alenemista kuitenkin havaittiin, kun valmistetta annettiin rottaemolle toksisina annoksina, joista aiheutuva altistus on samansuuruinen kuin kliinisestä käytöstä aiheutuvaksi odotettu altistus. Koska eläimillä ei voitu tutkia suurempia altistuksia emolle aiheutuvan toksisuuden vuoksi, tiedot eivät ole riittäviä kuvaamaan täysin altistuksesta alkioon ja sikiöön kohdistuvia toksisia ja teratogeenisia riskejä.
Rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että lakosamidi ja/tai sen metaboliitit läpäisevät istukkaesteen helposti.
Nuorten rottien ja koirien toksisuustyypit eivät eroa laadultaan täysikasvuisilla eläimillä havaituista. Nuorten rottien painon havaittiin laskeneen oletetun kliinisen altistuksen kaltaisilla systeemisillä altistustasoilla. Nuorten koirien ohimenevät ja annosriippuvaiset kliiniset keskushermosto-oireet alkoivat olla havaittavissa oletettua kliinistä altistusta pienemmillä systeemisillä altistustasoilla.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Glyseroli (E422)

Karmelloosinatrium

Sorbitoli, nestemäinen (kiteytyvä) (E420)

Polyetyleeniglykoli 4000

Natriumkloridi

Sitruunahappo, vedetön

Asesulfaamikalium (E950)

Natriummetyyliparahydroksibentsoaatti (E219)

Mansikka-aromi (sisältää propyleeniglykolia (E1520), maltolia)

Lääkeaineen makua peittävä aromi (sisältää propyleeniglykolia (E1520), aspartaamia (E951), asesulfaamikaliumia (E950), maltolia, deionisoitua vettä)

Puhdistettu vesi

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Ensimmäisen avaamisen jälkeen: 2 kuukautta.

Säilytys

Älä säilytä kylmässä.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VIMPAT siirappi
10 mg/ml 200 ml (43,49 €)

PF-selosteen tieto

200 ml:n ruskea lasipullo, valkoinen polypropeenikierrekorkki, mittamuki ja mittaruisku sekä sovitin.
30 ml:n mittamukin yksi merkkiväli (5 ml) vastaa 50 mg:aa lakosamidia (esimerkiksi kaksi merkkiväliä vastaa 100 mg:aa).
Yksi täysi 10 ml:n mittaruisku vastaa 100 mg:aa lakosamidia. Pienin ruiskuun vedettävä määrä on 1 ml eli 10 mg lakosamidia. Merkkivälistä 1 ml lähtien jokainen merkkiväli vastaa 0,25 ml:aa eli 2,5 mg:aa lakosamidia.

Valmisteen kuvaus:

Hieman viskoosi kirkas liuos, joka on väriltään värittömästä keltaisenruskeaan.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Korvattavuus

VIMPAT siirappi
10 mg/ml 200 ml

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Brivarasetaami, eslikarbatsepiini, gabapentiini, lakosamidi, levetirasetaami, perampaneeli, pregabaliini, tiagabiini ja tsonisamidi: Epilepsian ja siihen verrattavien kouristustilojen toisen linjan hoito erityisin edellytyksin, kun kysymyksessä on paikallinen tai muu vaikeahoitoinen epilepsia (182).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

N03AX18

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

29.08.2019

Yhteystiedot

UCB PHARMA OY FINLAND
Bertel Jungin aukio 5, 6 krs.
02600 Espoo

+358 9 2514 4221
etunimi.sukunimi@ucb.com