METFORMIN STADA depottablett 750 mg

En depottablett innehåller 750 mg metforminhydroklorid motsvarande 584,907 mg metforminbas.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Depottablett

Behandling av diabetes mellitus typ 2 hos vuxna, speciellt hos överviktiga patienter, där enbart diet och motion inte ger adekvat glykemisk kontroll.

• Metformin Stada depottabletter kan användas som monoterapi eller i kombination med andra perorala antidiabetesmedel eller med insulin.

En reduktion av diabetiska komplikationer har visats hos överviktiga vuxna patienter med typ 2 diabetes som behandlades med metformin som förstahandspreparat efter att ha sviktat på dietbehandling (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Dosering

Vuxna med normal njurfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Monoterapi vid diabetes mellitus typ 2 och kombination med andra perorala antidiabetesmedel

• Metformin Stada 750 mg är avsett för patienter som för närvarande behandlas med metformintabletter (förlängd eller omedelbar frisättning).
• Dosen av Metformin Stada 750 mg ska motsvara dygnsdosen av metformintabletter (förlängd eller omedelbar frisättning), upp till maximalt 1 500 mg och tas tillsammans med kvällsmåltid.
• Efter 10 till 15 dagar rekommenderas att kontrollera om dosen av Metformin Stada 750 mg behöver justeras, baserat på mätning av blodsockernivån.
• Vid övergång från ett annat peroralt antidiabetesmedel bör titreringen starta med 500 mg före byte till 750 mg.

Kombination med insulin

Metforminhydroklorid och insulin kan användas som kombinationsbehandling för att uppnå bättre blodsockerkontroll.

För patienter som redan behandlats med metformin och insulin i kombinationsterapi bör dosen av Metformin Stada 750 mg motsvara dygnsdosen av metformintabletter med omedelbar frisättning upp till högst 1 500 mg och tas tillsammans med kvällsmåltid, medan insulindosen justeras baserad på mätning av blodsockernivån.

Äldre

På grund av möjligheten för nedsatt njurfunktion hos äldre patienter bör metformindosen justeras baserad på njurfunktionen. Regelbunden kontroll av njurfunktionen är nödvändig (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

GFR bör bedömas innan behandling med metformininnehållande läkemedel inleds och minst varje år därefter. Hos patienter med ökad risk för ytterligare försämring av njurfunktionen och hos äldre ska njurfunktionen bedömas oftare, t.ex. var tredje till var sjätte månad.

Pediatrisk population

I avsaknad av tillgängliga data ska metforminhydroklorid depottabletter inte användas av barn.

Administreringssätt

Oral användning.

Metformin Stada depottabletter ska tas med kvällsmåltiden.

Tabletterna ska sväljas hela med ett glas vatten. De ska inte tuggas eller krossas.

• överkänslighet mot metformin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• alla typer av akut metabolisk acidos (såsom laktatacidos, diabetisk ketoacidos)
• diabetisk pre-koma
• svårt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min)
• akuta tillstånd som kan påverka njurfunktionen, som till exempel:
  • dehydrering
  • allvarlig infektion
  • chock
• sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi (i synnerhet akut sjukdom eller försämrad kronisk sjukdom) som till exempel:
  • dekompenserad hjärtsvikt
  • respirationssvikt
  • nyligen genomgången myokardinfarkt
  • chock
• leverinsufficiens, akut alkoholintoxikation, alkoholism

Laktatacidos

Laktatacidos, en mycket sällsynt men allvarlig metabolisk komplikation, uppträder ofta vid akut försämring av njurfunktionen, hjärt-lungsjukdom eller sepsis. Metformin ackumuleras vid akut försämring av njurfunktionen, vilket ökar risken för laktatacidos.

Vid dehydrering (kraftig diarré eller kräkning, feber eller minskat vätskeintag) ska metforminbehandlingen tillfälligt avbrytas och kontakt med sjukvården rekommenderas.

Läkemedel som kan ge akut nedsättning av njurfunktionen (t.ex. blodtryckssänkande läkemedel, diuretika och NSAID) ska sättas in med försiktighet hos patienter som behandlas med metformin. Andra riskfaktorer för laktatacidos är högt alkoholintag, nedsatt leverfunktion, diabetes som inte är under kontroll, ketos, långvarig fasta och alla tillstånd som är förknippade med hypoxi, liksom samtidig användning av läkemedel som kan orsaka laktatacidos (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Patienter och/eller vårdgivare ska informeras om risken för laktatacidos. Laktatacidos kännetecknas av acidotisk dypné, buksmärta, muskelkramper, asteni och hypotermi följt av koma. Vid misstänkta symtom ska patienten sluta ta metformin och omedelbart söka vård. Diagnostiska laboratoriefynd är sänkt pH i blodet (< 7,35), förhöjd laktathalt i plasma (> 5 mmol/l), ett ökat anjongap och en ökad laktat-pyruvatkvot.

Läkare bör uppmärksamma patienterna på risken för och symtomen på laktatacidos.

Njurfunktion

GFR ska bedömas innan behandling inleds och regelbundet därefter, se avsnitt Dosering och administreringssätt. Metformin är kontraindicerat för patienter med GFR < 30 ml/min och ska avbrytas tillfälligt vid tillstånd som förändrar njurfunktionen, se avsnitt Kontraindikationer.

Hjärtats funktion

Patienter med hjärtsvikt löper större risk för hypoxi och njurinsufficiens. Hos patienter med stabil kronisk hjärtsvikt kan metformin användas om hjärt- och njurfunktionen övervakas regelbundet.

För patienter med akut och instabil hjärtsvikt är metformin kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Administrering av joderade kontrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan orsaka kontrastinducerad nefropati som leder till ackumulering av metformin och ökad risk för laktatacidos. Metformin ska sättas ut före eller vid tidpunkten för bilddiagnostiken och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efteråt, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil, se avsnitt Dosering och administreringssätt och Interaktioner.

Kirurgiska ingrepp

Metformin måste sättas ut vid kirurgiska ingrepp under narkos, spinalanestesi eller epiduralanestesi. Behandlingen får inte återinsättas förrän minst 48 timmar efter ett kirurgiskt ingrepp eller efter återupptagen oral nutrition, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil.

Övriga försiktighetsåtgärder

Alla patienter bör fortsätta sina dieter med en jämn fördelning av kolhydratintag under dagen. Överviktiga patienter bör fortsätta sina energisnåla dieter.

Sedvanliga laboratorietester för övervakning av diabetes bör göras regelbundet.

Metformin kan sänka serumnivåerna av vitamin B12. Risken för låga vitamin B12-nivåer ökar med ökad metformindos, behandlingslängd, och/eller hos patienter med riskfaktorer som är kända för att orsaka vitamin B12-brist. Om vitamin B12-brist misstänks (såsom anemi eller neuropati), ska serumnivåerna av vitamin B12 övervakas. Regelbunden övervakning av vitamin B12 kan vara nödvändig hos patienter med riskfaktorer för vitamin B12-brist. Metforminbehandling ska fortgå så länge som den tolereras och inte är kontraindicerad, och lämplig korrigerande behandling för vitamin B12-brist ska ges i enlighet med gällande kliniska riktlinjer.

Metformin som monoterapi orsakar inte hypoglykemi men försiktighet bör iakttas när det används tillsammans med insulin eller andra perorala antidiabetesmedel (t.ex. sulfonureider eller meglitinider).

Tablettskalen kan återfinnas i avföringen. Patienterna bör informeras om att detta är normalt.

Hjälpämne

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Samtidig användning rekommenderas inte

Alkohol

Alkoholintoxikation är förknippad med ökad risk för laktatacidos, särskilt vid fasta, undernäring och nedsatt leverfunktion.

Joderade kontrastmedel

Metformin ska sättas ut före eller vid tidpunkten för bilddiagnostiken och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efteråt, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil, se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet.

Kombinationer som kräver försiktighet

Vissa läkemedel kan försämra njurfunktionen vilket kan öka risken för laktatacidos, t.ex. NSAID, inklusive selektiva cyklooxygenas II-hämmare (COX II-hämmare), ACE-hämmare, angiotensin II-receptorantagonister och diuretika, i synnerhet loopdiuretika. När sådana läkemedel sätts in i kombination med metformin krävs noggrann övervakning av njurfunktionen.

Läkemedel med en inneboende hyperglykemisk verkan (t.ex. glukokortikoider (systemisk och lokal behandling) och sympatomimetika)

Blodsockernivån kan behöva kontrolleras oftare, speciellt i början av behandlingen. Om nödvändigt måste metformindosen justeras under behandling med respektive läkemedel och vid avbrytande av sådan behandling.

Organiska katjontransportörer (OCT)

Metformin utgör substrat för både transportör OCT1 och OCT2.

Samtidig administrering av metformin med:

• OCT1-hämmare (såsom verapamil) kan minska effekten av metformin.
• OCT1-inducerare (såsom rifampicin) kan öka gastrointestinal absorption och effekten av metformin.
• OCT2-hämmare (såsom cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, isavukonazol) kan minska den renala utsöndringen av metformin och därmed leda till ökade plasmakoncentrationer av metformin.
• Hämmare av både OCT1 och OCT2 (såsom crizotinib, olaparib) kan förändra effekten och den renala utsöndringen av metformin.

Försiktighet rekommenderas därför, speciellt hos patienter med nedsatt njurfunktion, om dessa läkemedel ges samtidigt med metformin, eftersom plasmakoncentrationen av metformin kan öka. Vid behov kan dosjustering av metformin övervägas eftersom OCT-hämmare/inducerare kan förändra effekten av metformin.

Graviditet

Okontrollerad hyperglykemi i den perikonceptionella fasen och under graviditet förknippas med en ökad risk för medfödda missbildningar, missfall, graviditetsinducerad hypertoni, preeklampsi och perinatal dödlighet. Det är viktigt att upprätthålla blodglukosnivåerna så nära det normala som möjligt genom graviditeten, för att minska risken för negativa hyperglykemirelaterade utfall för modern och hennes barn.

Metformin passerar över placentan i nivåer som kan vara lika höga som moderns koncentrationer.

En stor mängd data från gravida kvinnor (mer än 1 000 exponerade utfall) från en registerbaserad kohortstudie samt publicerad data (metaanalyser, kliniska studier och register) tyder inte på en ökad risk för medfödda missbildningar eller feto-/neonatal toxicitet efter exponering för metformin i den perikonceptionella fasen eller under graviditet.

Det finns begränsade och ofullständiga bevis för metformins effekt på det långsiktiga viktutfallet för barn som exponeras in utero. Metformin förefaller inte påverka motorisk och social utveckling i upp till 4 års ålder hos barn som exponeras under graviditet, fast data på långtidsutfall är begränsade.

Vid kliniskt behov kan användning av metformin övervägas under graviditeten och i den perikonceptionella fasen, som ett tillägg till eller ett alternativ till insulin.

Amning

Metformin utsöndras i bröstmjölk. Inga biverkningar har observerats hos nyfödda/spädbarn som ammas. Men eftersom endast begränsade data finns tillgängliga rekommenderas inte amning under behandling med metformin. Vid bedömning om amning ska avbrytas, bör nyttan med amning och den eventuella risken för biverkningar hos barnet vägas in.

Fertilitet

Fertiliteten hos han- och honråttor påverkades inte av metformin när det gavs i doser upp till 600 mg/kg/dag, vilket är ungefär tre gånger den maximala rekommenderade humana dygnsdosen baserat på kroppsytajämförelse.

Metformin som monoterapi orsakar inte hypoglykemi och har därför ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienter bör dock varnas för risken för hypoglykemi som finns när metformin används i kombination med andra antidiabetesmedel (t.ex. sulfonureider, insulin eller meglitinider).

I data efter marknadsföring och i kontrollerade kliniska studier var de rapporterade biverkningarna hos patienter som behandlats med metformindepottabletter liknande till sin natur och svårighetsgrad som de som rapporterades hos patienter som behandlades med metformin tabletter med omedelbar frisättning.

I början av behandlingen är de vanligaste biverkningarna illamående, kräkningar, diarré, magsmärta och aptitförlust som upphör spontant i de flesta fall. Långsamma dosökningar rekommenderas för att undvika dessa biverkningar.

Följande biverkningar kan uppträda under behandling med metforminhydroklorid depottabletter. Frekvenserna är indelade på följande sätt: mycket vanliga > 1/10; vanliga ≥ 1/100, < 1/10; mindre vanliga ≥ 1/1 000, < 1/100; sällsynta ≥ 1/10 000, < 1/1 000; mycket sällsynta < 1/10 000. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i avtagande allvarlighetsgrad.

Metabolism och nutrition

Vanliga:

• minskning av/brist på vitamin B12 (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Mycket sällsynta:

• laktatacidos (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:

• smakförändringar

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

• gastrointestinala symtom som till exempel illamående, kräkningar, diarré, magsmärta och aptitförlust. Dessa biverkningar uppträder oftast vid start av behandlingen och upphör spontant i de flesta fall. En gradvis ökning av dosen kan också förbättra den gastrointestinala toleransen.

Lever och gallvägar:

Mycket sällsynta

• enskilda rapporter visar onormala leverfunktionsvärden eller hepatit som normaliserats vid utsättande av metformin

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta

• hudreaktioner såsom erytem, pruritus, urtikaria

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Hypoglykemi har inte setts vid metforminhydrokloriddoser upp till 85 g, även om laktatacidos har uppträtt under dessa förhållanden. Hög överdosering eller åtföljande risker med metformin kan leda till laktatacidos. Laktatacidos är ett medicinskt akuttillstånd och måste behandlas på sjukhus. Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys.

Farmakoterapeutisk grupp: Blodglukossänkande medel, exkl insuliner. Biguanidderivat, ATC-kod: A10BA02

Metformin är ett biguanid med antihyperglykemiska effekter, som sänker både den basala och postprandiala nivån av blodsocker i plasma. Det stimulerar inte insulinutsöndring och orsakar därför inte hypoglykemi.

Verkningsmekanism

Metformin kan verka via 3 verkningsmekanismer:

• reduktion av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och glykogenolysen
• genom att öka insulinkänsligheten, förbättra perifert glukosupptag och glukosutnyttjande i muskulaturen
• fördröjning av intestinal glukosabsorption

Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogen syntetas.

Metformin ökar transportkapaciteten av alla hittills kända typer av membranglukostransportörer (GLUT).

Farmakodynamisk effekt

I kliniska studier är den huvudsakliga icke-glykemiska effekten av metformin antingen en stabil kroppsvikt eller måttlig viktminskning.

Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts med metformin med omedelbar frisättning hos människa oberoende av dess inverkan på blodsockernivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade, medellånga eller långsiktiga kliniska undersökningar. Metformin med omedelbar frisättning reducerar totalt kolesterol, LDL-kolesterol och triglyceridnivån. En liknande verkan har inte visats med depotformuleringen, möjligen på grund av administrering på kvällen, och en ökning av triglycerider kan förekomma.

Klinisk effekt och säkerhet

Den prospektiva, randomiserade (UKPDS) studien har fastställt den positiva effekten under lång tid av intensiv blodsockerkontroll hos överviktiga vuxna med typ 2 diabetes som behandlades med metformin med omedelbar frisättning som förstahandsval efter misslyckande av diet.

Analysen av resultaten för överviktiga patienter som behandlades med metformin efter misslyckande av diet som enda behandling visade:

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för någon typ av diabetesrelaterad komplikation i metformingruppen (29,8 fall/1 000 patientår) jämfört med enbart diet (43,3 fall/1 000 patientår), p=0,0023, och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi (40,1 fall/1 000 patientår), p=0,0034
• en signifikant reduktion av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metformin 7,5 fall/1 000 patientår, enbart diet 12,7 fall/1 000 patientår, p=0,017
• en signifikant reduktion av den absoluta risken för total mortalitet: metformin 13,5 fall/1 000 patientår jämfört med enbart diet 20,6 fall/1 000 patientår (p=0,011), och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi 18,9 fall/1 000 patientår (p=0,021)
• en signifikant reduktion av den absoluta risken för myokardinfarkt: metformin 11 fall/1 000 patientår, enbart diet 18 fall/1 000 patientår (p=0,01).
• när metformin använts som andrahandsval, i kombination med en sulfonureid, har positiv effekt med avseende på kliniskt utfall inte visats.

Vid typ 1 diabetes har kombinationen av metformin och insulin använts hos utvalda patienter, men de kliniska fördelarna av denna kombination har inte formellt fastställts.

Absorption

Efter administrering av en peroral enkeldos av 1 500 mg metforminhydroklorid depottablett 750 mg uppnås en genomsnittlig maximal plasmakoncentration på 1 193 ng/ml med ett medianvärde på 5 timmar och ett intervall på 4 till 12 timmar.

Metforminhydroklorid depottablett 750 mg visade sig vara bioekvivalent med metforminhydroklorid depottablett 500 mg vid en dos på 1 500 mg med avseende på C_max och AUC hos friska och fastande personer.

Vid steady state, i likhet med formuleringen för omedelbar frisättning, ökar inte C_max och AUC proportionellt mot den administrerade dosen. AUC efter en peroral enkeldos av 2 000 mg metformindepottabletter liknar den som observerats efter administrering av 1 000 mg metformin tabletter med omedelbar frisättning två gånger dagligen.

Variabilitet mellan individer av C_max och AUC för metformindepottabletter är jämförbar med den som observerats med metformin tabletter med omedelbar frisättning.

När två 500 mg metformindepottabletter administrerades efter en måltid ökade AUC med cirka 70 % (C_max ökade med 18 % och T_max något förlängt med cirka 1 timme) jämfört med fasta.

Genomsnittlig absorption av metformin från depotformuleringen förändras nästan inte av måltidens sammansättning.

Ingen ackumulering observeras efter upprepad administrering av metformindepottabletter upp till 2 000 mg.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är obetydlig. Metformin tränger in i erytrocyter. C_max i blod är lägre än C_max i plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodkropparna utgör sannolikt en sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig distributionsvolym (V_d) låg mellan 63–276 l.

Metabolism

Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har funnits hos människa.

Eliminering

Renal clearance av metformin är > 400 ml/minut, vilket indicerar att metformin elimineras genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en peroral dos är den skenbara, terminala eliminationshalveringstiden ungefär 6,5 timmar.

Om njurfunktionen är nedsatt minskas renal clearance i förhållande till clearance av kreatinin och därmed är eliminationshalveringstiden förlängd, vilket leder till ökade metforminnivåer i plasma.

Egenskaper hos specifika patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Tillgänglig data från personer med måttlig njurinsufficiens är begränsad och ingen tillförlitlig utvärdering av systemisk exponering av metformin i denna subgrupp jämfört med personer med normal njurfunktion kan göras. Dosanpassning bör därför ske utifrån klinisk effekt/-toleransövervägande (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.

Povidon K-90F

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Karmellosnatrium 2 500–3 500 mPa.s

Hypromellos 100 000 cps

Mikrokristallin cellulosa

Magnesiumstearat

Ej relevant.

36 månader

Förvaras vid högst 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

METFORMIN STADA depottabletti
750 mg (L:ei) 100 fol (11,45 €)

PF-selosteen tieto

Depottabletterna finns tillgängliga i blister [styv PVC-film, belagd med PVdC 90gsm Pharma Grade (Clear) och aluminiumfolie] som 30, 60 och 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Vita till benvita, kapselformade, bikonvexa tabletter, präglade med ”750” på ena sidan och släta på andra sidan. Tabletterna är cirka 20,0 mm långa och 9,6 mm breda.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

METFORMIN STADA depottabletti
750 mg 100 fol

• Ei korvausta.

A10BA02

29.09.2022