NOMIGRIN tabletti, kalvopäällysteinen 85/500 mg

Yksi tabletti sisältää 119 mg sumatriptaanisuksinaattia, joka vastaa 85 mg:aa sumatriptaania, ja 500 mg naprokseeninatriumia, joka vastaa 457 mg:aa naprokseenia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 60 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

Nomigrin-valmiste on tarkoitettu ennakko-oirein tai ilman niitä esiintyvien migreenikohtausten päänsärkyvaiheen kohtaushoitoon aikuisille, joille hoito yhtä vaikuttavaa ainetta sisältävällä valmisteella on ollut riittämätöntä.

Annostus

Aikuiset

Nomigrin on tarkoitettu migreenin akuuttihoitoon, eikä sitä pidä käyttää profylaktisesti. Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmän suositeltua annosta ei pidä ylittää.

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmä on otettava mahdollisimman pian migreenipäänsäryn alkamisen jälkeen. Se tehoaa kuitenkin missä tahansa päänsärkykohtauksen vaiheessa otettuna.

Suositeltu annos aikuisille on yksi 85 mg/500 mg sumatriptaani-naprokseenitabletti.

Jos ensimmäinen sumatriptaani-naprokseeniannos ei tuo helpotusta migreenikohtaukseen, toista annosta ei pidä ottaa saman kohtauksen aikana.

Jos oireet ovat helpottuneet ensimmäisen annoksen jälkeen mutta ne uusiutuvat, potilas voi ottaa toisen annoksen. Annosten välissä on kuitenkin oltava vähintään kaksi tuntia.

Suurin suositeltu kokonaisannos 24 tunnin aikana on 2 tablettia, joiden välissä on vähintään 2 tuntia.

Turvallisuutta ei ole osoitettu keskimäärin yli 5 migreenikohtauksen hoidossa 30 vuorokauden aikana.

Pediatriset potilaat

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Iäkkäät (yli 65-vuotiaat)

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmää ei ole tutkittu iäkkäillä potilailla, eikä sitä suositella käytettäväksi tälle potilasryhmälle. Ikään liittyvä maksan ja munuaisten toiminnan heikkeneminen on iäkkäillä potilailla todennäköisempää.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajatoiminnan vaikutusta sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmän farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmä on vasta-aiheista potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea (Child–Pugh-luokka B tai C) maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet). Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmää ei suositella potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A). Jos sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmää on tarpeen käyttää lievää maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, 24 tunnin aikana saa antaa vain yhden annoksen ja potilasta on seurattava hoidon aikana.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmän farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmä on vasta-aiheista potilaille, joilla glomerulusten suodatusnopeus (GFR) on alle 30 ml/min/1,73 m² (ks. kohta Vasta-aiheet). Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat saavat ottaa vain yhden annoksen 24 tunnin aikana, ja munuaisten toimintaa on seurattava hoidon aikana.

Antotapa

Suun kautta.

Nomigrin-tabletit niellään kokonaisina veden kera. Tabletteja ei saa jakaa, murskata eikä pureskella, sillä tämä voi vaikuttaa lääkeaineen optimoituun imeytymisnopeuteen.

Nomigrin-tabletit voidaan ottaa ruuan kanssa tai tyhjään mahaan.

• Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmä on vasta-aiheista potilailla, joilla on

• vaikea sydämen vajaatoiminta, ollut sydäninfarkti tai iskeeminen sydänsairaus, sepelvaltimospasmi (Prinzmetalin angiina), perifeerinen verisuonitauti tai iskeemisen sydänsairauden oireita tai löydöksiä
• ollut iskeeminen aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA), koska tällaisilla potilailla on suurentunut iskeemisen aivohalvauksen riski
• aiemmin todettu ibuprofeenin, asetyylisalisyylihapon tai muiden tulehduskipulääkkeiden aiheuttama yliherkkyysreaktio (esim. nenäpolyyppeja, astmaa, nuhaa, angioedeemaa tai urtikariaa). Nämä reaktiot voivat johtaa kuolemaan. Vaikea-asteisia anafylaktistyyppisiä rektioita on raportoitu tällaisilla potilailla, jotka ovat käyttäneet naprokseenia.
• anamneesissa ruuansulatuskanavan verenvuoto tai perforaatio, joka on liittynyt tulehduskipulääkityksen käyttöön
• aktiivinen peptinen haava tai ruuansulatuskanavan verenvuoto tai toistuvia aiempia episodeja (ainakin kaksi varmistettua erillistä haavauma- tai verenvuotoepisodia)
• keskivaikea tai vaikea hypertonia tai lievä hoitamaton hypertonia
• vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus [GFR] < 30 ml/min/1,73 m²)
• vaikea tai keskivaikea maksan vajaatoiminta.

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmää ei saa käyttää

• samanaikaisesti ergotamiinin tai ergotamiinijohdosten (metysergidi mukaan lukien) tai minkä tahansa triptaanin/5-hydroksitryptamiini₁(5-HT₁)-reseptoriagonistin kanssa
• samanaikaisesti reversiibelien (esim. moklobemidi) tai irreversiibelien (esim. selegiliini) monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
• kahteen viikkoon siitä, kun hoito MAO:n estäjillä on lopetettu (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
• raskauden viimeisen kolmanneksen aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmää saa käyttää vain, kun migreenin diagnoosi on varma.

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmää ei ole tarkoitettu hemiplegisen, basilaarisen tai oftalmoplegisen migreenin hoitoon.

Potentiaalisesti vakavat neurologiset tilat (esim. aivohalvaus, TIA) on poissuljettava huolellisesti ennen sumatriptaani-naprokseenihoidon aloittamista, jos potilaalla on epätyypillisiä oireita tai sumatriptaanin käyttö ei perustu asianmukaiseen diagnoosiin.

Lääkkeen haittavaikutuksia voidaan vähentää käyttämällä pienintä tehokasta annosta lyhyimmän mahdollisen ajan oireiden hoitamiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa sekä alempana ruuansulatuskanavaan ja verenkiertoelimistöön liittyvät varoitukset). Potilaita, joita hoidetaan pitkäaikaisesti tulehduskipulääkkeillä, on seurattava säännöllisesti haittavaikutusten varalta. International Headache Societyn (IHS) mukaan migreenin kohtauslääkkeiden tai oireenmukaisen lääkityksen käyttö yli 9 päivänä kuukaudessa ja yli 3 kuukauden ajan saattaa altistaa särkylääkepäänsärylle. Se yleensä (mutta ei aina) häviää, kun liiallinen käyttö lopetetaan.

Vaikutukset sydämeen, verenkiertoelimistöön ja aivoverenkiertoon

Sumatriptaani

Sumatriptaani, jota Nomigrin sisältää, voi aiheuttaa sepelvaltimospasmeja. Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmä on vasta-aiheista potilaille, joilla on huonossa hoitotasapainossa oleva hypertonia, iskeeminen sepelvaltimosairaus tai rytmihäiriöitä tai joilla on ollut sydäninfarkti (ks. kohta Vasta-aiheet). Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmän käyttöä ei suositella, jos potilaan suvussa on sepelvaltimotautia tai potilaalla on sepelvaltimotautia ennustavia riskitekijöitä.

Sumatriptaaniin voi liittyä ohimeneviä oireita, kuten rintakipua ja puristavaa tunnetta, jotka voivat olla voimakkaita ja säteillä kaulaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos tällaisten oireiden epäillään viittaavaan iskeemiseen sydänsairauteen, sumatriptaanihoito on keskeytettävä ja oireet on tutkittava asianmukaisesti.

Jos potilaalla on iskeemiselle sydänsairaudelle altistavia tekijöitä, mukaan lukien runsaasti tupakoivat tai nikotiinikorvaushoitoa käyttävät henkilöt, hänelle ei pidä antaa sumatriptaania ilman huolellista kardiovaskulaarisen toiminnan arviointia (ks. kohta Vasta-aiheet). Erityistä huomiota on kiinnitettävä postmenopausaalisiin naisiin ja yli 40-vuotiaisiin miehiin, joilla on näitä riskitekijöitä. Arvioinnin avulla ei kuitenkaan välttämättä löydetä kaikkia potilaita, joilla on jokin sydänsairaus. Vakavia sydäntapahtumia on myös hyvin harvoissa tapauksissa ilmennyt potilailla, joilla ei ole taustalla sydän- tai verisuonisairautta.

Sumatriptaania on käytettävä varoen, jos potilaalla on hyvässä hoitotasapainossa oleva lievä hypertonia, sillä joillakin potilailla on esiintynyt ohimenevää verenpaineen nousua ja ääreisverisuoniston vastuksen lisääntymistä (ks. kohta Vasta-aiheet).

Naprokseeni

Naprokseeninatrium, jota Nomigrin sisältää, on tulehduskipulääke. Joidenkin tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyy suurentunut kardiovaskulaaristen haittavaikutusten (kuten sydäninfarktin, aivohalvauksen tai tromboottisten tapahtumien) ilmaantuvuuden riski. Nämä haittavaikutukset saattavat johtaa kuolemaan. Riski saattaa suurentua käytön pitkittymisen myötä. Riski voi olla suurempi, jos potilaalla on sydän- ja verisuonisairaus tai kardiovaskulaarisia riskitekijöitä.

Tulehduskipulääkkeiden, kuten Nomigrin-valmisteen sisältämän naprokseeninatriumin, käyttö voi lisätä natriumretentiota annosriippuvaisesti munuaisiin liittyvän mekanismin kautta. Se voi aiheuttaa verenpaineen nousua ja/tai kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemista.

Kliinisten tutkimusten ja epidemiologisen tiedon perusteella joidenkin tulehduskipulääkkeiden käyttöön (erityisesti suurina annoksina ja pitkään käytettäessä) voi liittyä hieman kohonnut valtimotukosten (kuten sydäninfarktin tai aivohalvauksen) riski. Epidemiologisten tutkimusten perusteella on viitteitä siitä, että naprokseenin käyttöön pieninä annoksina (1 000 mg/vrk) voi liittyä pienempi riski, mutta riskiä ei voida kokonaan sulkea pois.

Naprokseenia saa käyttää vain tarkoin harkiten potilaille, joilla on huonossa hoitotasapainossa oleva hypertonia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, todettu iskeeminen sydänsairaus, ääreisvaltimosairaus ja/tai aivoverisuonitauti. On myös tarkoin harkittava pitkäkestoisen lääkityksen aloittamista potilaille, joilla on kardiovaskulaarisia riskitekijöitä (kuten verenpainetauti, hyperlipidemia, diabetes ja tupakointi).

Ruuansulatuskanavan verenvuodot, haavaumat ja perforaatiot

Naprokseeni

Kaikkien tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä on todettu ruuansulatuskanavan verenvuotoja, haavaumia tai perforaatioita, jotka voivat olla henkeä uhkaavia, riippumatta hoidon kestosta, ennakoivista oireista tai aiemmin ilmenneistä vaikeista ruuansulatuskanavaan kohdistuneista haittavaikutuksista.

Ruuansulatuskanavan verenvuodon, haavauman tai perforaation riski kasvaa korkeampien annosten myötä. Riski on suurempi potilailla, joilla on aiemmin ollut haavauma, etenkin, jos haavauman komplikaationa esiintynyt verenvuotoa tai perforaatio (ks. kohta Vasta-aiheet) sekä iäkkäillä potilailla. Näillä potilailla hoito on aloitettava pienimmällä saatavana olevalla annostuksella, ja heille on harkittava suojaavien valmisteiden (esim. misoprostolin tai protonipumpun estäjien) liittämistä hoitoon. Sama koskee myös potilaita, jotka tarvitsevat samanaikaisesti pieniannoksista asetyylisalisyylihappohoitoa tai jotakin muuta lääkevalmistetta, joka todennäköisesti suurentaa ruuansulatuskanavan haittojen riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos potilaalla on ollut aiemmin ruuansulatuskanavaan kohdistuneita haittavaikutuksia ja varsinkin, jos kyseessä on iäkäs potilas, hänen tulee ilmoittaa kaikista epätavallisista vatsaoireista (erityisesti ruuansulatuskanavan verenvuodosta) etenkin, jos niitä ilmenee jo hoidon alussa. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joita hoidetaan samanaikaisesti lääkevalmisteilla, jotka voivat lisätä haavaumien tai verenvuodon riskiä, kuten suun kautta otettavat kortikosteroidit, antikoagulantit, kuten varfariini, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät ja verihiutaleiden aggregaatiota estävät valmisteet, kuten asetyylisalisyylihappo (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos naprokseenihoitoa käyttävälle potilaalle ilmaantuu ruuansulatuskanavan verenvuoto tai haavauma, hoito on lopetettava (ks. kohta Vasta-aiheet). Tulehduskipulääkkeitä on annettava varoen potilaille, joilla on jokin ruuansulatuskanavan sairaus (haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti), sillä näiden sairauksien oireet voivat pahentua (ks. kohta Haittavaikutukset).

Serotoniinioireyhtymä

Sumatriptaani

Sumatriptaanin markkinoille tulon jälkeen on raportoitu joitakin tapauksia, joissa potilaalle on kehittynyt serotoniinioireyhtymä (mm. muuttunutta psyykkistä tilaa, autonomisen hermoston epävakautta ja neuromuskulaarisia poikkeavuuksia) selektiivisen serotoniinin takaisinoton estäjän (SSRI) ja sumatriptaanin käytön yhteydessä. Serotoniinioireyhtymää on raportoitu triptaanien ja serotoniinin sekä noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI) samanaikaisen käytön jälkeen. Jos sumatriptaanin ja selektiivisten serotoniinin / serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SSRI-/SNRI-lääkkeiden) samanaikainen käyttö on kliinisesti tarpeen, kehotetaan tarkkailemaan potilasta asianmukaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vaikeat ihoon kohdistuvat haittavaikutukset

Naprokseeni

Naprokseenihoidon yhteydessä on markkinoille saattamisen jälkeen ilmoitettu eksfoliatiivisesta dermatiitista, Stevens–Johnsonin oireyhtymästä, toksisesta epidermaalisesta nekrolyysistä (TEN) ja yleisoireisesta eosinofiilisestä oireyhtymästä (DRESS), jotka voivat olla hengenvaarallisia tai johtaa kuolemaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Näiden haittavaikutusten riski vaikuttaa olevan suuri hoidon alkuvaiheessa: suurin osa näistä haittavaikutuksista on ilmennyt ensimmäisen hoitokuukauden aikana.

Jos näihin reaktioihin viittaavia merkkejä ja oireita ilmaantuu, Nomigrin-hoito on heti keskeytettävä. Jos potilaalle on Nomigrin-hoidon yhteydessä kehittynyt Stevens–Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi tai yleisoireinen eosinofiilinen oireyhtymä, Nomigrin-hoitoa ei saa aloittaa uudelleen, vaan hoito on lopetettava pysyvästi.

Hematologiset reaktiot

Naprokseeni

Naprokseeni vähentää verihiutaleiden aggregaatiota ja pidentää vuotoaikaa. Potilaita, joilla on veren hyytymishäiriöitä tai jotka saavat hemostaasia heikentävää lääkehoitoa, on seurattava tarkkaan naprokseenia sisältävien valmisteiden käytön yhteydessä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kouristuskohtaukset

Sumatriptaani

Kouristuskohtauksia on raportoitu sumatriptaanin käytön yhteydessä. Sumatriptaania on käytettävä varoen, jos potilaalla on esiintynyt kouristuskohtauksia tai muita kouristuskynnystä madaltavia riskitekijöitä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yliherkkyysreaktiot

Sumatriptaani

Potilaat, joilla on tunnettu yliherkkyys sulfonamideille, saattavat saada sumatriptaanista allergisia reaktioita, jotka vaihtelevat ihon yliherkkyysreaktioista anafylaksiaan. Ristiallergiasta on niukasti näyttöä, mutta varovaisuuteen on kuitenkin syytä annettaessa sumatriptaania tällaisille henkilöille.

Naprokseeni

Yliherkkyysreaktioita voi esiintyä niille alttiilla potilailla. Anafylaktisia (anafylaktoidisia) reaktioita saattaa esiintyä riippumatta siitä, onko potilaalla aiemmin ilmennyt yliherkkyyttä tai onko potilas altistunut asetyylisalisyylihapolle, muille tulehduskipulääkkeille tai naprokseenia sisältäville valmisteille. Näitä reaktioita voi esiintyä myös potilailla, joilla on aiemmin ollut angioedeemaa, bronkospastisia reaktioita (esim. astmaa), nuhaa tai nenäpolyyppejä. Kuten anafylaksia, myös anafylaktistyyppiset reaktiot voivat johtaa kuolemaan.

Munuaisiin kohdistuvat vaikutukset

Naprokseeni

Kuivumistila tulehduskipulääkkeen käytön aikana lisää munuaisten akuutin vajaatoiminnan riskiä, joten potilaan mahdollinen kuivumistila pitää hoitaa ennen naprokseenihoidon aloittamista. Potilaille, joilla on ollut merkittävä kuivumistila, naprokseenihoito on aloitettava varovasti. Kuten muutkin tulehduskipulääkkeet, naprokseeni on aiheuttanut pitkäaikaisessa hoidossa papillanekroosia ja muita patologisia munuaismuutoksia.

Tulehduskipulääkkeiden käyttö saattaa aiheuttaa annosriippuvaisesti prostaglandiinien muodostumisen vähenemisen, mistä voi seurata munuaisten vajaatoiminnan kehittyminen. Tällaisen reaktion riski on suurin potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten tai maksan toiminta tai sydämen vajaatoiminta tai jotka käyttävät diureetteja, ACE:n estäjiä tai angiotensiini II ‑reseptorin salpaajia, sekä iäkkäillä potilailla. Näiden potilaiden munuaisten toimintaa on myös seurattava (ks. myös kohta Annostus ja antotapa).

Naprokseenin käytön yhteydessä on raportoitu munuaisten toiminnan heikentymistä, munuaisten vajaatoimintaa, akuuttia interstitiaalinefriittiä, verivirtsaisuutta, valkuaisvirtsaisuutta, papillanekroosia ja toisinaan nefroottista oireyhtymää.

Hengityselimistöön kohdistuvat vaikutukset

Naprokseeni

Varovaisuus on aiheellista käytettäessä naprokseenia potilaille, joilla on tai on ollut astma tai allerginen sairaus, sillä tulehduskipulääkkeiden on raportoitu laukaisevan bronkospasmin tällaisilla potilailla.

Iäkkäät

Naprokseeni

Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat herkemmin haittavaikutuksia iäkkäille ja/tai heikkokuntoisille potilaille, etenkin ruuansulatuselimistön verenvuotoa ja perforaatioita, jotka saattavat johtaa kuolemaan (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tulehduskipulääkkeiden pitkäkestoista käyttöä ei suositella näille potilaille. Jos pitkäkestoinen hoito on tarpeen, potilaita on seurattava säännöllisesti.

Käyttö potilaille, joiden maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt

Naprokseeni

Kuten muidenkin tulehduskipulääkkeiden käytön yhteydessä, yhden tai useamman maksan toimintakokeen arvot saattavat olla koholla. Häiriöt maksan toiminnassa saattavat ennemminkin johtua yliherkkyydestä kuin suorasta toksisuudesta. Kuten muidenkin tulehduskipulääkkeiden käytön yhteydessä, tämän lääkkeen käytön yhteydessä on raportoitu vaikeita maksaan kohdistuvia vaikutuksia, mm. keltaisuutta ja maksatulehdusta (joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan). Ristireaktioita on raportoitu.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa naprokseenin käytössä on noudatettava erittäin suurta varovaisuutta, etenkin jos hoito jatkuu pitkään. Myös riittävästä diureesista on huolehdittava.

Jos munuaisperfuusio on heikentynyt, on suositeltavaa seurata munuaistoimintaa ennen naprokseenihoitoa ja sen aikana.

Sumatriptaani

Varovaisuuteen on syytä käytettäessä sumatriptaania potilaille, joilla on sen imeytymiseen, metaboliaan tai erittymiseen merkittävästi vaikuttava sairaus, kuten maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-asteikolla A tai B; ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka) tai munuaisten vajaatoiminta.

Käyttö yhdessä muiden tulehduskipulääkkeiden kanssa

Naprokseeni

Naprokseenia sisältävien valmisteiden käyttöä yhdistelmänä muiden tulehduskipulääkkeiden, kuten selektiivisten syklo-oksigenaasi-2:n estäjien, kanssa on vältettävä vakavien tulehduskipulääkkeisiin liittyvien haittavaikutusten ilmaantumisen kumulatiivisen riskin vuoksi.

Silmiin kohdistuvat vaikutukset

Naprokseeni

Tulehduskipulääkkeiden (myös naprokseenin) käyttäjillä on raportoitu harvoin poikkeavuuksia silmässä (ks. kohta Haittavaikutukset), joskaan syy-yhteyttä ei ole voitu varmistaa. Silmälääkärin tutkimus on aiheellinen, jos potilaalle ilmaantuu näköhäiriötä naprokseenihoidon aikana.

Muut varoitukset

Sumatriptaani

Jos triptaaneja käytetään yhtä aikaa mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden kanssa, haittavaikutuksia voi ilmetä tavallista useammin.

Naprokseeni

Naprokseenin antipyreettinen ja anti-inflammatorinen vaikutus voi lievittää kuumetta ja muita tulehdusoireita, mikä vähentää niiden hyödyllisyyttä diagnostisina merkkeinä.

Kaikkien päänsärkyyn käytettävien kipulääkkeen pitkäaikainen käyttö voi pahentaa päänsärkyä. Jos näin tapahtuu tai epäillään tapahtuneen, potilaan on hakeuduttava hoitoon ja lääkkeen käyttö on keskeytettävä. Särkylääkepäänsärkyä on syytä epäillä, jos potilaalla on usein tai päivittäin päänsärkyä päänsärkylääkkeiden säännöllisestä käytöstä huolimatta (tai sen takia).

Aseptisen meningiitin riski voi olla suurentunut potilailla, joilla on systeeminen lupus erythematosus (SLE-tauti) tai sekamuotoinen sidekudossairaus (ks. kohta Haittavaikutukset).

Muutamilla potilailla on raportoitu lievää ääreisosien turvotusta.

Natriumretentiota ei ole havaittu metaboliatutkimuksissa, mutta ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että tämän haittavaikutuksen riski on suurentunut joillakin potilailla, joilla on (oletettavasti) sydäntoiminnan poikkeavuutta.

Jos iho herkistyy tai jos potilaalle ilmaantuu rakkuloita tai muita pseudoporfyriaan viittaavia oireita, hoito on lopetettava ja potilasta seurattava huolellisesti.

Vesirokko voi poikkeustapauksissa aiheuttaa vaikeita ihon ja pehmytkudosten infektiokomplikaatioita. Tulehduskipulääkkeiden mahdollista osuutta näiden infektioiden pahenemiseen ei toistaiseksi pystytä sulkemaan pois. Tästä syystä naprokseenihoitoa suositellaan vältettävän vesirokkopotilailla.

Iäkkäät

Varovaisuus on suositeltavaa käytettäessä suuria naprokseeniannoksia iäkkäille potilaille, sillä on viitteitä siitä, että proteiineihin sitoutumattoman naprokseenin määrä on näillä potilailla suurentunut.

Tulehduskipulääkkeiden haittavaikutukset, etenkin ruuansulatuskanavan verenvuodot ja perforaatiot, jotka saattavat johtaa kuolemaan, ovat iäkkäillä tavallista yleisempiä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää 60 mg natriumia per tabletti, mikä vastaa 3 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Nomigrin-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Nomigrin-valmisteeseen liittyvät yhteisvaikutukset ovat oletettavasti samoja kuin erillisillä aineosilla.

Ergotamiini ja triptaanit/5-HT₁-reseptoriagonistit

Sumatriptaani

Ergotamiinia sisältävien lääkkeiden on raportoitu aiheuttavan pitkittyneitä vasospastisia reaktioita. Nämä vaikutukset voivat teoriassa olla additiivisia, joten ergotamiinia sisältävien tai ergotamiinijohdannaisten (kuten dihydroergotamiinin tai metysergidin) ja sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmän käyttö 24 tunnin kuluessa toisistaan on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmän ja muiden 5-HT₁-agonistien samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu migreenipotilailla. Koska 5-HT₁-agonistien samanaikaiseen käyttöön liittyy teoriassa suurentunut sepelvaltimospasmin riski, näiden lääkkeiden käyttö 24 tunnin kuluessa toisistaan on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät

Sumatriptaani

Pienellä potilasjoukolla tehdyissä tutkimuksissa MAO:n estäjät pienensivät sumatriptaanisuksinaatin puhdistumaa, mikä lisäsi merkitsevästi systeemistä altistusta. Tästä syystä sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmä on vasta-aiheista MAO:n estäjiä käyttäville potilaille sekä 2 viikon ajan MAO:n estäjähoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät

Sumatriptaani

Sumatriptaanin markkinoille tulon jälkeen on raportoitu joitakin tapauksia, joissa potilaalle on kehittynyt serotoniinioireyhtymä (mm. muuttunutta psyykkistä tilaa, autonomisen hermoston epävakautta ja neuromuskulaarisia poikkeavuuksia) SSRI-lääkkeiden ja sumatriptaanin käytön yhteydessä. Serotoniinioireyhtymää on raportoitu myös triptaanien sekä serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI-lääkkeiden) samanaikaisen käytön jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Naprokseeni

SSRI-lääkkeiden käyttöön yhdessä tulehduskipulääkkeiden kanssa liittyy suurentunut ruuansulatuskanavan verenvuodon riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antikoagulantit

Naprokseeni

Tulehduskipulääkkeiden käyttöä yhdessä antikoagulanttien, kuten varfariinin tai hepariinin kanssa, ei pidetä turvallisena, jollei sitä tehdä lääkärin suorassa valvonnassa, sillä tulehduskipulääkkeet voivat voimistaa antikoagulanttien vaikutusta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Metotreksaatti

Naprokseeni

Varovaisuteen on syytä annettaessa metotreksaattia samanaikaisesti naprokseenin kanssa, koska naprokseenin, kuten muidenkin tulehduskipulääkkeiden, on raportoitu vähentäneen eläinmalleissa metotreksaatin tubulaarista eritystä.

Sydänglykosidit

Naprokseeni

Tulehduskipulääkkeet voivat suurentaa sydänglykosidien pitoisuutta plasmassa, jos niitä käytetään samanaikaisesti sydänglykosidien (kuten digoksiinin) kanssa. Tarkempi seuranta ja digitalisglykosidien annostuksen muuttamien voivat olla tarpeen samanaikaisen tulehduskipulääkehoidon aikana ja sen jälkeen.

Litium

Sumatriptaani

Sumatriptaanin ja litiumin samanaikainen käyttö voi suurentaa serotoniinioireyhtymän vaaraa.

Naprokseeni

Plasman litiumpitoisuuksien seurantaa suositellaan tulehduskipulääkehoitoa lopetettaessa tai aloitettaessa, sillä litiumin pitoisuudet voivat suurentua.

Siklosporiini

Naprokseeni

Kuten muitakin tulehduskipulääkkeitä käytettäessä, siklosporiinin ja naprokseenin samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta, koska munuaistoksisuuden riski on suurentunut.

Takrolimuusi

Naprokseeni

Tulehduskipulääkkeiden ja takrolimuusin samanaikaiseen käyttöön voi liittyä munuaistoksisuuden riski.

Asetyylisalisyylihappo

Naprokseeni

Kliinisen farmakodynaamisen tiedon mukaan pidempään kuin vuorokauden jatkunut naprokseenin samanaikainen käyttö voi heikentää matala-annoksisen asetyylisalisyylihapon vaikutusta verihiutaleiden aktiivisuuteen, ja tämä tila saattaa pysyä useita päiviä naprokseenin käytön lopettamisen jälkeen. Tämän yhteisvaikutuksen kliinistä merkitystä ei tunneta.

Verihiutaleiden aggregaatiota estävät lääkkeet

Naprokseeni

Ruuansulatuskanavan verenvuodon riski suurenee, kun verihiutaleiden aggregaatiota estäviä lääkkeitä käytetään yhdessä tulehduskipulääkkeiden kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kokeellisissa tutkimuksissa on todettu, että klopidogreeli lisää naprokseenin aiheuttamaa verenhukkaa ruuansulatuskanavassa. Sama pätee todennäköisesti kaikkiin tulehduskipulääkkeisiin.

Tulehduskipulääkkeitä ei pidä käyttää yhdessä tiklodipiinin kanssa, koska se lisää verihiutaleiden toiminnan estoa.

Laboratoriotutkimukset

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmän vaikutusta tavanomaisiin kliinisiin laboratoriotutkimuksiin ei ole tutkittu.

Sumatriptaani

Sumatriptaanisuksinaatin ei tiedetä vaikuttavan tavanomaisiin kliinisiin laboratoriotutkimuksiin.

Naprokseeni

Naprokseenihoito suositellaan keskeytettäväksi 48 tuntia ennen lisämunuaisen toimintakokeita, koska naprokseeni saattaa vaikuttaa 17-ketogeenisten steroidien määritysten tuloksiin. Naprokseeni voi vaikuttaa myös virtsan 5-hydroksi-indolyyliasetaattimäärityksiin

Naprokseeni voi vähentää verihiutaleaggregaatiota ja pidentää vuotoaikaa. Tämä vaikutus on otettava huomioon vuotoaikaa määritettäessä.

Raskaus

Naprokseeni

Prostaglandiinisynteesin inhibitiolla voi olla haitallisia vaikutuksia raskauteen ja/tai alkion/sikiön kehitykseen. Epidemiologisten tutkimusten perusteella on viitteitä siitä, että prostaglandiinisynteesi-inhibiittorin käyttö alkuraskauden aikana lisää keskenmenon, sikiön sydämen epämuodostumien sekä gastroskiisin riskiä. Sydän- ja verisuoniepämuodostumien absoluuttinen riski suureni alle 1 %:sta noin 1,5 %:iin. Riskin uskotaan kasvavan lääkkeen annoksen suurenemisen ja käytön pitkittymisen myötä.

Naprokseenin käyttö 20. raskausviikosta alkaen voi aiheuttaa sikiön munuaisten toimintahäiriöstä johtuvaa oligohydramnionia. Tämä voi tapahtua pian hoidon aloittamisen jälkeen, ja se on yleensä korjaantuvaa, kun hoito lopetetaan. Lisäksi on raportoitu valtimotiehyen kuroutumista, kun valmistetta on käytetty toisella raskauskolmanneksella. Tämä oli yleensä korjaantuvaa hoidon lopettamisen jälkeen.

Kaikkien prostaglandiinisynteesi-inhibiittorien käyttö viimeisen raskauskolmanneksen aikana voi altistaa sikiön:

• sydän- ja hengityselimistöön kohdistuvalle toksisuudelle (ennenaikainen valtimotiehyen kuroutuminen/sulkeutuminen ja keuhkovaltimopaineen nousu)
• munuaisten toimintahäiriölle, joka voi johtaa munuaisten vajaatoimintaan ja lapsiveden määrän vähenemiseen (ks. yllä ja alla olevat tiedot).

Prostaglandiinisynteesi-inhibiittorin käyttö raskauden loppuvaiheessa altistaa äidin ja vastasyntyneen:

• verihiutaleiden aggregaation estolle ja mahdollisesti vuotoajan pitenemiselle, mikä voi liittyä pieniinkin annoksiin
• kohdun supistusten heikentymiselle, mikä voi johtaa viivästyneeseen tai pitkittyneeseen synnytykseen.

Sumatriptaani

Sumatriptaanin markkinoillaolon ajalta on kertynyt aineistoa sen käytöstä yli 1 000 naisella ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Vaikka tietoa ei ole riittävästi lopullisten johtopäätösten tekoon, tiedot eivät viittaa synnynnäisten epämuodostumien lisääntyneeseen riskiin. Kokemusta sumatriptaanin käytöstä toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vain vähän.

Sumatriptaani/naprokseeni

Nomigrin-tabletteja ei pidä käyttää raskauden ensimmäisen ja toisen raskauskolmanneksen aikana, ellei käyttö ole ehdottoman välttämätöntä. Jos raskautta yrittävä tai ensimmäisellä/toisella raskauskolmanneksella oleva nainen käyttää Nomigrin-tabletteja, on käytettävä mahdollisimman pientä annosta ja mahdollisimman lyhytkestoisesti. Oligohydramnionin ja valtimotiehyen kuroutuman varalta on harkittava syntymää edeltävää seurantaa, kun naprokseenille on altistuttu useiden päivien ajan raskausviikosta 20 alkaen. Nomigrin-valmisteen käyttö on lopetettava, mikäli oligohydramnion tai valtimotiehyen kuroutuminen todetaan.

Nomigrin on vasta-aiheista kolmannen raskauskolmanneksen aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Imetys

Nomigrin-valmisteen molempien vaikuttavien aineiden, sumatriptaanin ja naprokseeninatriumin, on raportoitu erittyvän ihmisen rintamaitoon. Näiden lääkeaineiden mahdollisten vastasyntyneisiin kohdistuvien haittavaikutusten vuoksi Nomigrin-valmisteen käyttöä imettäville äideille tulisi välttää. Kaikki rintamaito, joka on pumpattu vähintään 12 tunnin aikana hoidon jälkeen, on hävitettävä.

Hedelmällisyys

Kuten muutkin syklo-oksigenaasia tai prostaglandiinisynteesiä estävät lääkkeet, naprokseeni voi heikentää hedelmällisyyttä, eikä sitä suositella naisille, jotka yrittävät tulla raskaaksi. Naprokseenin käytön lopettamista on harkittava, jos naisella on vaikeuksia tulla raskaaksi tai hän on lapsettomuustutkimuksissa.

Vaikutuksista ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn ei ole tehty tutkimuksia. Nomigrin voi aiheuttaa uneliaisuutta ja huimausta, mikä voi vaikuttaa ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Nomigrin-yhdistelmävalmiste sisältää sekä sumatriptaanisuksinaattia että naprokseeninatriumia, joten valmisteen käyttöön voi liittyä samoja haittavaikutuksia kuin näiden lääkeaineiden käyttöön erikseen.

5-HT₁-agonistien, kuten sumatriptaanin, käytön yhteydessä on ilmaantunut vakavia sydäntapahtumia, joista osa on johtanut kuolemaan. Nämä tapahtumat ovat hyvin harvinaisia, ja niitä on raportoitu pääasiassa potilailla, joilla on sepelvaltimotautia ennustavia riskitekijöitä. Tapahtumina on raportoitu sepelvaltimospasmeja, ohimenevää sydänlihaksen iskemiaa, sydäninfarkteja, kammiotakykardiaa sekä kammiovärinää (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tavallisimmat tulehduskipulääkkeiden, kuten naprokseenin, käyttöön liittyvät haittavaikutukset kohdistuvat ruuansulatuskanavaan. Vaikein haittavaikutus on peptinen haava, johon voi liittyä verenvuotoa. Etenkin iäkkäillä tämä on voinut johtaa kuolemaan.

Kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla yleisimmin raportoituja sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmään liittyviä haittavaikutuksia (ilmaantuvuus ≥ 2 %) olivat: huimaus, uneliaisuus, parestesia, pahoinvointi, kuiva suu, dyspepsia, epämukava tunne rinnassa. Sumatriptaani-naprokseenihoidon aikana ei tunnistettu uusia turvallisuuslöydöksiä verrattuna yksittäisten lääkeaineiden osoitettuihin turvallisuusprofiileihin.

Haittavaikutustaulukko

Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Sumatriptaani

*Osa ilmeni potilailla, joilla oli joko ollut aiemmin kouristuskohtauksia tai joilla oli samanaikainen kouristuskohtauksille altistava sairaus. Raportoitu myös potilaista, joilla ei ollut ilmeisiä altistavia tekijöitä.

**Näköhäiriöitä voi ilmetä myös migreenikohtauksen aikana.

***Ilmeni joillakin potilailla, mutta ei ole selvää, liittyykö tämä sumatriptaaniin vai taustalla olevaan sairauteen.

Naprokseeni

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

*) Tulehduskipulääkkeiden käyttöön on raportoitu liittyneen turvotusta, verenpaineen kohoamista ja sydämen vajaatoimintaa.

Kliinisten tutkimusten ja epidemiologisen tiedon perusteella naprokseenin käyttöön (erityisesti suurina annoksina ja pitkään käytettäessä) voi liittyä hieman kohonnut valtimotukosten (kuten sydäninfarktin tai aivohalvauksen) riski.

**) Ruuansulatuskanava: Yleisimmin havaitut haittavaikutukset liittyvät ruuansulatuskanavaan. Haavaumia (ulkuksia), perforaatioita tai ruuansulatuskanavan verenvuotoja voi esiintyä. Nämä voivat joskus olla henkeä uhkaavia, etenkin iäkkäillä potilailla. Pahoinvointia, oksentelua, ripulia, ilmavaivoja, ummetusta, närästystä, vatsakipua, veriulosteita, verioksennuksia, haavaista suutulehdusta ja koliitin tai Crohnin taudin pahenemista on raportoitu naprokseenin käytön jälkeen. Harvemmin on todettu gastriittia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet

Naprokseenin yliannostuksen oireet

Yliannostuksen oireita voivat olla pahoinvointi, oksentelu, mahakivut, uneliaisuus, huimaus, desorientaatio, ripuli, mahaverenvuoto, kouristuskohtaukset (harvoin), ohimenevät muutokset maksan toiminnassa, veren protrombiininiukkuus, apnea ja metabolinen asidoosi.

Sumatriptaanin yliannostuksen oireet

Yli 400 mg:n oraalisilla ja 16 mg;n subkutaanisilla annoksilla ei ole todettu muita haittavaikutuksia kuin mitä kohdassa Haittavaikutukset on mainittu.

Hoito

Naprokseenin yliannostuksen hoito

Potilaita hoidetaan tarvittaessa oireenmukaisesti. Potilaalle annetaan yhden tunnin kuluessa lääkehiiltä imeytymisen estämiseksi ja enterohepaattisen kierron katkaisemiseksi.

Hemodialyysi ei alenna plasman naprokseenipitoisuutta, koska naprokseeni sitoutuu suuressa määrin plasman proteiineihin. Hemodialyysi voi silti olla aiheellista munuaisten vajaatoimintaa sairastavalle potilaalle, joka on ottanut naprokseenia. Hemodialyysillä voidaan nopeuttaa naprokseenin päämetaboliitin 6-O-demetyylinaprokseenin eliminaatiota.

H₂-salpaajaa tai protonipumpun estäjää on harkittava ruuansulatuskanavan komplikaatioiden ehkäisemiseksi. Riittävästä virtsanerityksestä on huolehdittava. Munuaisten ja maksan toimintaa on seurattava tarkkaan. Muut toimet voivat olla aiheellisia potilaan voinnin mukaan.

Sumatriptaanin yliannostuksen hoito

Yliannostustapauksissa potilasta on tarkkailtava vähintään 10 tuntia ja tarvittaessa annettava tavanomaista tukihoitoa. Hemo- ja peritoneaalidialyysin vaikutuksesta plasman sumatriptaanipitoisuuksiin ei ole tietoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Migreenilääkkeet, selektiiviset 5HT₁-reseptoriagonistit, ATC-koodi: N02CC51

Vaikutusmekanismi

Nomigrin on sumatriptaanisuksinaattia ja naprokseeninatriumia sisältävä yhdistelmävalmiste. Molemmat vaikuttavat aineet oletettavasti lievittävät migreenisärkyä farmakologisesti erilaisten mekanismiensa kautta.

Sumatriptaani

Sumatriptaanin on osoitettu olevan spesifinen ja selektiivinen 5-hydroksitryptamiini-1D₁-reseptorin (5HT_1D) agonisti, jolla ei ole vaikutusta muihin 5HT-reseptorien alatyyppeihin (5HT₂–5HT₇).

Vaskulaarisia 5HT_1D-reseptoreja esiintyy pääasiassa kraniaalisissa verisuonissa, ja vasokonstriktio välittyy niiden kautta. Eläimillä sumatriptaani supistaa selektiivisesti kaulavaltimon verenkiertoa, mutta ei vaikuta aivojen verenvirtaukseen. Kaulavaltimo toimittaa verta ekstra- ja intrakraniaalisiin kudoksiin, kuten aivokalvoihin. Näiden suonien laajenemista ja/tai turvotusmuodostusta pidetään migreenin taustamekanismina ihmisillä.

Eläinkokeet viittaavat myös siihen, että sumatriptaani estää kolmoishermon aktiviteettia. Yhdessä nämä molemmat vaikutukset (kraniaalinen vasokonstriktio ja kolmoishermon aktiviteetin esto) saattavat selittää sumatriptaanin migreeniä estävän vaikutuksen ihmisissä.

Naprokseeni

Naprokseeni on tulehduskipulääke, jonka kuumetta alentava vaikutus on osoitettu klassisilla eläinkoemalleilla. Naprokseenin tulehdusta estävät vaikutukset tulevat esiin myös eläimillä, joilta on poistettu lisämunuaiset, mikä osoittaa ettei naprokseenin vaikutus välity aivolisäke-lisämunuaisakselin kautta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Nomigrin-valmisteen teho ennakko-oirein tai ilman niitä esiintyvän migreenin akuuttihoidossa aikuisilla osoitettiin kahdessa keskeisessä, kerta-annoksella ja rinnakkaisryhmillä tehdyssä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (tutkimus 1 ja tutkimus 2), joissa käytettiin vertailuhoitoina lumelääkettä ja kumpaakin yksittäistä vaikuttavaa ainetta (sumatriptaania ja naprokseenia). Näihin kahteen tutkimukseen mukaan otetut tutkittavat olivat pääosin naisia (87 %) ja valkoihoisia (88 %), ja tutkittavien ikä oli keskimäärin 40 vuotta (vaihteluväli: 18–65 vuotta). Tutkittavia ohjeistettiin ottamaan kohtalaista tai vaikeaa kipua aiheuttavan migreenin hoitamiseksi yksi tabletti. Salvage-hoito ei ollut sallittu kahteen tuntiin annoksen ottamisen jälkeen. Rinnakkaisia ensisijaisia päätetapahtumia olivat Nomigrin-valmisteen paremmuus verrattuna lumelääkkeeseen kahden tunnin aikapisteessä annoksen ottamisen jälkeen seuraavien päätetapahtumien osalta: kivun lievittyminen (kivuton tai lievä kipu); fotofobian, fonofobian ja pahoinvoinnin ilmaantuvuus; sekä Nomigrin-valmisteen paremmuus verrattuna kuhunkin yksittäiseen vaikuttavaan aineeseen (sumatriptaaniin ja naprokseeniin), kun arviointiperusteena oli pitkäkestoinen kivuttomuus 24 tunnin aikapisteessä. Tutkittavat arvioivat päänsärkyään ja siiten liittyviä oireita (fotofobiaa, fonofobiaa, pahoinvointia ja oksentelua) kaksi tuntia yhden tutkimuslääkeannoksen ottamisen jälkeen. Päänsäryn lievittymiseksi määriteltiin päänsäryn lievittyminen kohtalaisesta tai vaikeasta kivusta lieväksi kivuksi tai kivuttomaksi. Pitkäkestoiseksi kivuttomuudeksi määriteltiin päänsäryn lievittyminen kohtalaisesta tai vaikeasta kivusta kivuttomaksi kahden tunnin aikapisteessä annoksen ottamisen jälkeen, kun lievä, kohtalainen tai vaikea kipu ei palannut ja kun salvage-hoitoa ei käytetty 24 tuntiin annoksen ottamisen jälkeen.

Yhteenveto tutkimusten 1 ja 2 tuloksista on taulukossa 1. Kummassakin tutkimuksessa niiden potilaiden osuus (%), joiden päänsärky oli lievittynyt kaksi tuntia hoidon jälkeen, oli merkittävästi suurempi Nomigrin-valmistetta 85 mg/500 mg saaneiden ryhmässä (65 % ja 57 %) kuin lumelääkettä saaneiden ryhmässä (28 % ja 29 %). Lisäksi niiden potilaiden osuus (%), jotka olivat ilman muita lääkehoitoja kivuttomia vielä 24 tunnin kuluttua annoksen oton jälkeen, oli merkittävästi suurempi kerta-annoksen Nomigrin-valmistetta saaneiden ryhmässä (25 % ja 23 %) kuin lumelääkettä saaneiden (8 % ja 7 %) tai joko pelkästään sumatriptaania (16 % ja 14 %) tai pelkästään naprokseenia saaneiden ryhmässä (10 %).

Taulukko 1. Niiden aikuispotilaiden osuus (%), joiden kipu oli lievittynyt kahden tunnin aikapisteessä ja jotka olivat pitkään kivuttomia hoidon jälkeen^a

^a P-arvot on ilmoitettu vain ennalta määriteltyjen vertailujen osalta

^b P < 0,05 vs. lumelääke ja 85 mg:n sumatriptaaniannos

^c P < 0,01 vs. lumelääke ja 85 mg:n sumatriptaaniannos ja naprokseeninatrium

Nomigrin-valmisteen annon jälkeen migreeniin liittyviä oireita, kuten fotofobiaa, fonofobiaa ja pahoinvointia, oli ilmennyt kahden tunnin aikapisteessä vähemmän ja salvage-hoidon käyttämisen todennäköisyys 24 tunnin kuluessa ensimmäisestä annoksesta oli pienempi kuin käytettäessä lumelääkettä.

Nomigrin oli tehokkaampi kuin lumelääke riippumatta mahdollisten ennakko-oireiden esiintymisestä, hoitoa edeltäneen päänsäryn kestosta, tutkittavan sukupuolesta, iästä tai painosta tai samanaikaisesta ehkäisytablettien tai yleisten migreenin estolääkkeiden (kuten beetasalpaajien, epilepsialääkkeiden, trisyklisten masennuslääkkeiden) käytöstä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Nomigrin-valmisteen käytöstä migreeniin liittyvän päänsäryn hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmällä tehdyissä yhteisvaikutuksia ja biologista hyötyosuutta selvittäneissä vertailevissa kliinisissä tutkimuksissa Nomigrin-yhdistelmävalmiste ei vaikuttanut merkitsevästi sumatriptaanin ja naprokseenin biologiseen kokonaishyötyosuuteen erikseen annettuihin vaikuttaviin aineisiin verrattuna. Vaihtovuoroisessa tutkimuksessa, johon osallistui 16 tutkittavaa, yhdistelmänä annetun sumatriptaanin ja naprokseenin farmakokineettiset ominaisuudet olivat samankaltaiset migreenikohtauksen ja migreenittömän jakson aikana.

Sumatriptaani

Kun Nomigrin-valmistetta annetaan migreenikohtauksen aikana, sumatriptaanisuksinaatin keskimääräinen huippupitoisuus (C_max) on noin 40 ng/ml ja T_max (mediaani) on 1,5 tuntia (vaihteluväli: 0,5–4,0 tuntia).

Nomigrin-valmisteen annon jälkeen naprokseenilla ei ollut merkitsevää vaikutusta sumatriptaanin farmakokinetiikkaan. Nomigrin-valmisteen annon jälkeen altistus (AUC) sumatriptaanille on suhteessa sumatriptaanin annokseen. C_max on 17 % suurempi kuin annettaessa sumatriptaania (85 mg) yksinään terveille vapaaehtoisille.

Kaksi annosta kahden tunnin välein suurentaa sumatriptaanin C_max-arvon 1,6-kertaiseksi ja AUC-arvoa annosriippuvaisesti Nomigrin-valmisteen kerta-annokseen verrattuna.

Sumatriptaanisuksinaatin biologinen hyötyosuus on noin 14 %, mikä johtuu presysteemisestä (ensikierron) metaboliasta ja osittain epätäydellisestä imeytymisestä.

Naprokseeni

Nomigrin-valmisteen annon jälkeen naprokseenin huippupitoisuus saavutetaan myöhemmin ja C_max on 25 % pienempi kuin annettaessa naprokseenia yksinään terveille vapaaehtoisille. Kun Nomigrin-valmistetta annetaan migreenikohtauksen aikana, naprokseeninatriumin C_max on noin 50 µg/ml ja T_max (mediaani) on 6 tuntia (vaihteluväli: 3–16 tuntia), mikä on kirjallisuuden mukaan noin 3–5,5 tuntia myöhempi kuin naprokseenin kerta-annon jälkeen. Tämä johtuu todennäköisesti sumatriptaanin aiheuttamasta mahalaukun tyhjenemisen hidastumisesta.

Nomigrin-valmisteen annon jälkeen altistuminen (AUC) naprokseenille on suhteessa naprokseeniannokseen.

Nomigrin-valmisteen kerta-annokseen verrattuna kaksi annosta kahden tunnin välein suurentaa naprokseenin huippupitoisuuden (C_max) 1,5-kertaiseksi ja AUC-arvon 1,6-kertaiseksi.

Naprokseeninatrium imeytyy nopeasti ruuansulatuskanavasta, ja sen hyötyosuus in vivo on 95 %.

Anto aterian yhteydessä

Nomigrin-valmisteen ottaminen ruokailun yhteydessä ei vaikuta sumatriptaanisuksinaatin tai naprokseeninatriumin biologiseen hyötyosuuteen, mutta sumatriptaanisuksinaatin T_max saavutetaan noin 0,6 tuntia myöhemmin. Näiden tietojen perusteella Nomigrin voidaan ottaa aterioista riippumatta.

Jakautuminen

Sumatriptaani

Sumatriptaanin sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä (14–21 %), ja keskimääräinen jakaantumistilavuus on 170 litraa.

Naprokseeni

Normaaleja annoksia käytettäessä naprokseenin sitoutuminen plasman proteiineihin on yli 99 %.

Biotransformaatio

Sumatriptaani

Sumatriptaani metaboloituu pääasiallisesti monoamiinioksidaasi-A:n välityksellä. Tärkein metaboliitti, sumatriptaanin indolietikkahappoanalogi, erittyy pääasiassa virtsaan, missä sitä on vapaana happona ja glukuronidikonjugaattina. Sillä ei ole tunnettua 5HT₁- tai 5HT₂-aktiivisuutta. Vähäisempiä metaboliitteja ei ole tunnistettu.

Naprokseeni

30 % naprokseenista muuntuu maksassa (CYP 450 isoentsyymit 1A2, 2C8 ja 2C9) farmakologisesti inaktiiviseksi 6-O-demetyylinaprokseeniksi. Sekä naprokseeni että 6–O–demetyylinaprokseeni metaboloituvat edelleen glukuronidi- tai sulfaattikonjugaateiksi.

Eliminaatio

Sumatriptaani

Sumatriptaanin eliminaation puoliintumisaika on noin 2 tuntia. Keskimääräinen kokonaispuhdistuma on noin 1 160 ml/min ja keskimääräinen munuaispuhdistuma noin 260 ml/min. Ei-renaalisen puhdistuman osuus kokonaispuhdistumasta on noin 80 %, mikä viittaa siihen, että sumatriptaanin eliminaatio tapahtuu pääasiallisesti monoamiinioksidaasi-A:n välittämää oksidatiivista metaboliatietä.

Naprokseeni

Annostuksen suurentuessa erittyminen virtsaan on nopeampaa kuin mitä lineaaristen prosessien perusteella voitaisiin olettaa. Puoliintumisaika plasmassa on noin 11–15 tuntia. Noin 95 % annoksesta erittyy virtsaan, pääasiassa naprokseenina, 6-O-demetyylinaprokseenina tai näiden konjugaatteina.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmän farmakokinetiikkaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole selvitetty varsinaisissa kliinisissä farmakologisissa tutkimuksissa.

Sumatriptaani

Sumatriptaania ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Muu kuin munuaisten kautta tapahtuva puhdistuma on noin 80 % kokonaispuhdistumasta. Sumatriptaania on käytettävä varoen potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Naprokseeni

Naprokseenin farmakokinetiikassa ei havaittu eroja puoliintumisajassa, viitteitä naprokseenin akkumulaatiosta tai vähentyneestä sitoutumisesta proteiineihin munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna tutkittaviin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Koska naprokseeni metaboloituu konjugaateiksi, jotka eliminoituvat pääasiassa munuaisten kautta, on mahdollista, että naprokseenin metaboliitit voivat kumuloitua munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joskaan tämä ei ole kovin todennäköistä käytettäessä sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmää jaksottaisesti esitetyn mukaisesti. Varovaisuutta on kuitenkin syytä noudattaa käytettäessä sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmää munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmä on vasta-aiheista potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Maksan vajaatoiminta

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmän farmakokinetiikkaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole selvitetty varsinaisissa kliinisissä farmakologisissa tutkimuksissa.

Sumatriptaani

Suun kautta annetun sumatriptaanin biologinen hyötyosuus voi suurentua merkittävästi potilailla, joilla on jokin maksasairaus. Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla AUC ja C_max suurenivat noin 80 % terveisiin tutkittaviin verrattuna. Sumatriptaanin farmakokineettinen profiili keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child–Pugh B) osoitti, että näillä potilailla sumatriptaanin pitoisuus plasmassa on suun kautta annetun annoksen (50 mg) jälkeen paljon suurempi kuin terveillä tutkittavilla. Koska sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmä sisältää 85 mg sumatriptaania, sen käyttöä lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville ei suositella. Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmä on vasta-aiheista potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Naprokseeni

Naprokseeni on vasta-aiheista potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta tai aktiivinen maksasairaus (ks. kohta Vasta-aiheet).

Iäkkäät

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmän farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu varsinaisissa kliinisissä farmakologisissa tutkimuksissa.

Sumatriptaani

Sumatriptaanin farmakokineettiset ominaisuudet eivät vaikuta eroavan iäkkäillä potilailla. Sumatriptaanin käyttöä iäkkäille ei kuitenkaan suositella, koska heillä on todennäköisemmin muita samanaikaisia sairauksia, heikentynyt maksan toiminta sekä kardiovaskulaarisia riskitekijöitä.

Naprokseeni

Naprokseenilla tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että vaikka naprokseenin kokonaispitoisuus plasmassa pysyy iäkkäillä potilailla muuttumattomana, sitoutumattoman osan osuus suurenee. Tämän havainnon kliininen merkitys on epäselvä, vaikka on mahdollista, että vapaan naprokseenin pitoisuuden suureneminen voi liittyä joillakin iäkkäillä henkilöillä havaittuun annoksesta riippuvaan haittatapahtumien esiintymisen lisääntymiseen.

Etninen tausta

Etnisen taustan vaikutusta sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmän farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Toistuvan annoksen toksisuus

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmän toistuvan annoksen toksisuutta on tutkittu hiirillä enintään 13 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa. Sumatriptaanin ja naprokseenin toistuvien oraalisten annosten toksisuus hiirillä oli naprokseenin tunnetun toksisuuden kaltaista (kohteena ruuansulatuskanava ja munuaiset). Sumatriptaanin anto ei vaikuttanut toksisuustyyppeihin. Yleisesti ottaen naaraat olivat herkempiä naprokseenille kuin vastaavia annoksia saaneet uroshiiret. Tämä voi liittyä eroihin altistuksessa (C_max), joka oli naarailla yleensä suurempi (~1,5-kertainen) verrattuna vastaavia annoksia saaneisiin uroksiin. Kun naprokseenia annettiin yksinään ja yhdessä sumatriptaanin kanssa, urosrotilla ilmeni kuolemia, kun naprokseeniannos oli ≥ 100 mg/kg/vrk, ja naarailla, kun annos oli ≥ 50 mg/kg/vrk.

Pääasialliset toksisuustyypit kohdistuivat mahaan ja munuaisiin. Mahalaukussa muutoksia ilmeni pääasiassa mahanportin alueella rauhasmahassa (naarailla aina pohjukaissuoleen ja tyhjäsuoleen asti), ja niille oli ominaista eroosio ja haavaumat, joihin liittyi tulehdusta, sekä rauhasten liikakasvu yksilöillä, jotka olivat saaneet suuria annoksia naprokseenia yksinään tai yhdessä sumatriptaanin kanssa. Pääasialliseksi munuaisiin kohdistuvaksi toksisuudeksi tunnistettiin kortikaalinen tubulusdilataatio (kun naprokseenia annettiin yksinään tai yhdessä sumatriptaanin kanssa). Haitaton annos (no observable adverse effect level, NOAEL) oli 100/30 mg/kg/vrk sumatriptaania/naprokseenia, kun naaras- ja uroshiirille annettiin oraalisia annoksia toistuvasti kerran vuorokaudessa. Keskimääräinen altistus (AUC_0‑inf) hiirillä NOAEL-annoksella oli sumatriptaanin osalta 30–38-kertainen ja naprokseenin osalta 0,8–1,4 kertainen sumatriptaania ja naprokseenia sisältävän tabletin yhdestä kerta-annoksesta ihmiselle aiheutuvaan altistukseen verrattuna.

Genotoksisuus

Sumatriptaani ja naprokseeni annettuna erikseen ja yhdessä olivat negatiivisia bakteerien käänteismutaatiotestissä in vitro ja hiiren mikrotumamäärityksessä in vivo. Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmä oli negatiivinen hiiren lymfooman tymidiinikinaasitutkimuksessa in vitro riippumatta siitä, ilmenikö metabolista aktivaatiota. Naprokseeni yksinään ja yhdistelmänä sumatriptaanin kanssa oli positiivinen nisäkässoluilla tehdyssä klastogeenisuusmäärityksessä in vitro riippumatta siitä, ilmenikö metabolista aktivaatiota, mutta sumatriptaani yksinään oli negatiivinen näissä määrityksissä. Kun naprokseenin ja sumatriptaanin yhdistelmää annettiin vapaaehtoisille tutkittaville kahdesti päivässä 7 päivän ajan, ääreisveren lymfosyyteissä ei ilmennyt kromosomipoikkeamia.

Karsinogeenisuus

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmällä ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Oraalisesti annetun sumatriptaanin karsinogeenisuutta arvioitiin hiirillä ja rotilla tehdyissä tutkimuksissa. Sumatriptaanin antoon liittyvästä kasvainten lisääntymisestä ei todettu viitteitä kummallakaan eläinlajilla. Oraalisesti annetun naprokseenin karsinogeenisuutta arvioitiin kahdessa rotilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksessa. Kummassakaan tutkimuksessa ei saatu näyttöä tuumorigeenisuudesta.

Hedelmällisyys

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmän vaikutuksia hedelmällisyyteen ei ole tutkittu eläinkokeissa.

Tutkimuksessa, jossa uros- ja naarasrotille annettiin päivittäin sumatriptaania oraalisesti ennen paritteluaikaa sekä sen aikana, hedelmällisyys laski parittelevien eläinten määrän vähenemisen seurauksena annoksilla 50–500 mg/kg/vrk. Suurin annos, jolla tätä löydöstä ei havaittu, oli 5 mg/kg/vrk tai noin puolet ihmisen oraalisesta annoksesta 100 mg kehon pinta-alan (mg/m²) perusteella laskettuna. Vastaavassa tutkimuksessa, jossa sumatriptaania annettiin ihon alle, ei havaittu viitteitä hedelmällisyyden heikkenemisestä, kun annos oli enintään 60 mg/kg/vrk (suurin tutkittu annos), mikä on noin 6 kertaa ihmisen oraalinen annos 100 mg kehon pinta-alan (mg/m²) perusteella laskettuna. Suurimman siedetyn naprokseeniannoksen oraalisella annolla uros- ja naarasrotille ennen paritteluaikaa ja sen aikana ei ollut vaikutuksia hedemällisyyteen tai lisääntymiskykyyn. Naprokseenin vakaan tilan AUC-arvon arvioitiin olevan noin 0,6–0,8 ihmisen naprokseenialtistuksesta yhden sumatriptaani-naprokseenitabletin jälkeen.

Kehitystoksisuus

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmän kehitystoksisuutta (alkio-/sikiötoksisuutta) on selvitetty vain kaneilla tehdyissä tutkimuksissa.

Naprokseenin sekä sumatriptaanin ja naprokseenin oraalinen anto tiineille kaneille aiheutti emoon kohdistuvaa toksisuutta, sikiön painon pienenemistä sekä resorptioiden kokonaismäärän, varhaisvaiheen resorptioiden ja sikiökuolemien lisääntymistä. Emoon kohdistuva toksisuus ilmeni painon nousun vähenemisenä tai painon vähenemisenä tutkimuslääkejaksojen aikana sekä syödyn ruokamäärän pienemisenä. Sikiöiden paino (kasvu) oli merkitsevästi pienempi kaikilla emolle annetuilla annoksilla. Keskimääräinen resorptioiden kokonaislukumäärä poikuetta kohti, varhaisten resorptioiden lukumäärä poikuetta kohti sekä resorptoitujen sikiöiden lukumäärä poikuetta kohti suurenivat kaikissa annosryhmissä. Kolmen epämuodostumatyypin – häntänikamien yhteensulautuminen, isoloituneiden kammioväliseinän aukkojen sekä yhteisen valtimorungon ja siihen liittyvien sekundaaristen kammioväliseinän aukkojen – ilmaantuvuus lisääntyi hoitoryhmissä. Tässä tutkimuksessa ei tunnistettu NOAEL-arvoa, ja pienintä tarkasteltua yhdistelmäannosta käytettäessä emojen altistus naprokseenille (AUC) oli pienempi tai sama kuin ihmiselle yhdestä sumatriptaani-naprokseenitabletista aiheutuva altistus.

Aiemmissa tutkimuksissa sumatriptaanin oraalinen anto tiineille rotille organogeneesin aikana aiheutti kaulan, rintakehän ja napanuoran verisuonten poikkeavuuksia, alkio-/sikiötoksisuutta, epämuodostumaoireyhtymien ilmaantuvuuden lisääntymistä sekä poikasten eloonjäännin vähenemistä. Suurin annos, jolla tätä löydöstä ei havaittu, oli noin 60 mg/kg/vrk, mikä on noin 6-kertainen ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen 100 mg nähden kehon pinta-alan perusteella (mg/m²). Naprokseenin (25 mg/kg/vrk) oraalinen anto tiineille rotille organogeneesin aikana aiheutti elävänä syntyneiden poikasten lukumäärän pienenemistä, munasolujen tuhoutumisen lisääntymistä (sekä ennen implantaatiota että sen jälkeen) ja kaulakylkiluun esiintymisen lisääntymistä merkittävän maternaalisen toksisuuden seurauksena. Tiineiden emojen altistus naprokseenille vakaassa tilassa oli 0,6–0,8-kertainen verrattuna ihmisen naprokseenialtistukseen yhden sumatriptaani-naprokseenitabletin jälkeen. Naprokseenin pitoisuus plasmassa oli sikiöllä noin 0,6-kertainen emon pitoisuuksiin verrattuna.

Peri- ja postnataalinen lisääntymistoksisuus

Sumatriptaanin ja naprokseenin yhdistelmällä ei ole tehty pre- ja postnataalista kehitystoksisuutta koskevia tutkimuksia.

Sumatripaanin oraaliseen antoon gestaation myöhäisvaiheen ja laktaation aikana liittyi poikasten eloonjäännin vähenemistä. Suurin annos, jolla tätä löydöstä ei havaittu, oli 100 mg/kg/vrk eli noin 10-kertainen ihmisen suurimpaan kehon pinta-alan perusteella (mg/m²) suositeltuun oraaliseen annokseen 100 mg nähden. Naprokseenin oraaliseen antoon gestaation ja laktaation aikana liittyi F1-sukupolven jälkeläisten elinkykyisyyden heikkeneminen ja painon aleneminen, kypsymisen viivästymistä ja elävänä syntyneiden F₂‑poikueiden koon vähäistä pienenemistä. Naprokseenin vakaan tilan AUC-arvon F₀-emoilla arvioitiin olevan noin 0,6–0,8-kertainen verrattuna ihmisen naprokseenialtistukseen yhden sumatriptaani-naprokseenitabletin jälkeen.

Kalsiumvetyfosfaatti

Selluloosa, mikrokiteinen

Kroskarmelloosinatrium

Natriumvetykarbonaatti

Povidoni

Magnesiumstearaatti

Talkki

Päällyste

Hypromelloosi

Titaanidioksidi (E171)

Triasetiini

Indigokarmiinialumiinilakka (E132)

Ei oleellinen.

Purkki: 3 vuotta.

Läpipainopakkaus: 2 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

NOMIGRIN tabletti, kalvopäällysteinen
85/500 mg (L:ei) 9 fol (39,55 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-purkki, jossa on polypropeenista (PP) valmistettu lapsiturvallinen kierrekorkki: 9 tablettia.

Purkissa on piidioksidigeeliä sisältävä säiliö ja PET-jousi.

PVC/Alu/OPA/Alu-läpipainopakkaus: 3 ja 9 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kapselinmuotoinen, keskisininen kalvopäällysteinen tabletti, jonka mitat (pituus, leveys ja paksuus) ovat 19 mm x 10 mm x 7 mm. Tabletin toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä ”85/500”. Toisella puolella ei ole merkintöjä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

NOMIGRIN tabletti, kalvopäällysteinen
85/500 mg 9 fol

• Peruskorvaus (40 %).

N02CC51

17.10.2024