SYMTUZA tabletti, kalvopäällysteinen 800/150/200/10 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 800 mg darunaviiria (etanolaattina), 150 mg kobisistaattia, 200 mg emtrisitabiinia ja 10 mg tenofoviirialafenamidia (fumaraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Symtuza on tarkoitettu aikuisille ja nuorille (vähintään 12-vuotiaille vähintään 40 kg:n painoisille) ihmisen tyypin 1 immuunikatovirusinfektion (HIV-1-infektion) hoitoon.

Genotyyppitestauksen pitää ohjata Symtuza-valmisteen käyttöä (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Hoito aloitetaan HIV‑1-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta.

Annostus

Suositeltu annostus aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille vähintään 40 kg:n painoisille nuorille on yksi tabletti kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä.

Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

Suositeltu annos on yksi Symtuza kalvopäällysteinen tabletti kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä.

Aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneet potilaat

Jos potilas on aiemmin saanut antiretroviraalista hoitoa, mutta hänellä ei ole todettu darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (DRV-RAMeja)* ja potilaan plasman HIV-1 RNA ‑määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4+-solumäärä on ≥ 100 solua x 10⁶/l, potilas voi ottaa yhden Symtuza kalvopäällysteisen tabletin kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

* DRV-RAMt: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Ohjeet, jos annos unohtuu

Jos Symtuza-annos myöhästyy enintään 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilasta tulee kehottaa ottamaan hänelle määrätty Symtuza-annos mahdollisimman pian ruoan kanssa. Jos annoksen myöhästyminen huomataan yli 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, annos tulee jättää väliin ja potilaan tulee jatkaa tavanomaisen annostusaikataulun noudattamista.

Jos potilas oksentaa 1 tunnin kuluessa lääkevalmisteen ottamisesta, hänen pitää ottaa uusi Symtuza-annos mahdollisimman pian ruoan kanssa. Jos potilas oksentaa yli 1 tunnin kuluttua lääkevalmisteen ottamisen jälkeen, hänen ei tarvitse ottaa uutta Symtuza-annosta ennen kuin seuraavana tavanomaisena lääkkeenottoajankohtana.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Tästä potilasryhmästä on vain rajallisesti tietoa ja siksi varovaisuutta on noudatettava käytettäessä Symtuza-tabletteja yli 65-vuotiaille potilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Symtuza-annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievää (Child–Pugh-luokka A) tai keskivaikeaa (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoimintaa, mutta näiden potilasryhmien Symtuza-hoidossa on oltava varovainen, sillä Symtuza-valmisteen vaikuttavista aineista darunaviiri ja kobisistaatti metaboloituvat maksan kautta.

Symtuza-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child–Pugh-luokka C), joten Symtuza-tabletteja ei saa antaa potilaille, joilla on vaikeaa maksan vajaatoimintaa (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Symtuza-annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaan Cockcroft-Gaultin kaavan mukainen glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR_CG) on ≥ 30 ml/min.

Symtuza-hoitoa ei pidä aloittaa, jos potilaan eGFR_CG on < 30 ml/min, sillä Symtuza-tablettien käytöstä tälle potilasryhmälle ei ole tietoja saatavissa (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Symtuza-hoito pitää keskeyttää, jos potilaan eGFR_CG hidastuu hoidon aikana alle nopeuden 30 ml/min (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Symtuza-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 3–11 vuoden ikäisten tai alle 40 kg:n painoisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Symtuza-valmistetta ei pidä käyttää alle 3 vuoden ikäisten pediatristen potilaiden hoitoon valmisteen turvallisuuteen liittyvien seikkojen vuoksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (kaksi Symtuza-valmisteen vaikuttavista aineista) raskauden aikaisessa käytössä altistus darunaviirille on pieni (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Siksi Symtuza-hoitoa ei pidä aloittaa raskauden aikana, ja jos nainen tulee raskaaksi Symtuza-valmisteen käytön aikana, pitää siirtyä vaihtoehtoiseen hoitoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Hedelmällisyys, raskaus ja imetys).

Antotapa

Symtuza pitää ottaa suun kautta kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tablettia ei saa murskata.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C).

Samanaikainen hoito voimakkailla CYP3A:n indusoreilla, kuten alla luetelluilla lääkevalmisteilla, koska terapeuttinen vaikutus saattaa hävitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset):

• karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini
• rifampisiini
• lopinaviiri/ritonaviiri
• mäkikuisma (Hypericum perforatum).

Samanaikainen hoito muun muassa alla luetelluilla lääkevalmisteilla mahdollisten vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittavaikutusten vuoksi (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset):

• alfutsosiini
• amiodaroni, dronedaroni, ivabradiini, kinidiini, ranolatsiini
• kolkisiini, kun sitä käytetään munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset)
• rifampisiini
• torajyväjohdokset (esim. dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini, metyyliergonoviini)
• dapoksetiini
• domperidoni
• naloksegoli
• pimotsidi, ketiapiini, sertindoli, lurasidoni (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset)
• elbasviiri/gratsopreviiri
• triatsolaami, midatsolaami suun kautta (varovaisuutta noudatettava käytettäessä parenteraalisesti annettavaa midatsolaamia, ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset)
• sildenafiili, kun sitä käytetään keuhkoverenpainetaudin hoitoon, avanafiili
• simvastatiini, lovastatiini ja lomitapidi (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset)
• tikagrelori.

Antiretrovirushoitoa aiemmin saaneet potilaat

Symtuza-valmistetta ei saa antaa aiempaa hoitoa saaneille potilaille, joilla on yksi tai useampi darunaviiriresistenssiin liittyvä mutaatio (ks. kohta Farmakodynamiikka) tai jos potilaan HIV-1 RNA ‑määrä on ≥ 100 000 kopiota/ml tai CD4+-solumäärä on < 100 solua x 10⁶/l.

Raskaus

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (800 mg/150 mg) käytössä toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on osoitettu, että altistus darunaviirille on pieni, sillä C_min-arvon on todettu pienentyneen noin 90 % (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kobisistaattipitoisuus pienenee eikä välttämättä tehosta hoitoa riittävästi. Darunaviirialtistuksen huomattava pieneneminen saattaa johtaa hoidon virologiseen epäonnistumiseen ja lisätä riskiä, että HIV-infektio siirtyy äidistä lapseen. Symtuza-hoitoa ei siksi pidä aloittaa raskauden aikana, ja jos nainen tulee raskaaksi käyttäessään Symtuza-valmistetta, pitää siirtyä vaihtoehtoiseen hoitoon (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Hedelmälisyys, raskaus ja imetys).

Potilaat, joilla on samanaikainen HIV- ja B- tai C-hepatiittivirusinfektio

Potilailla, joilla on krooninen B- tai C-hepatiitti-infektio ja jotka saavat antiretroviruslääkitystä, on lisääntynyt riski saada vaikea-asteisia ja mahdollisesti kuolemaan johtavia maksan haittavaikutuksia.

Symtuza-valmisteen turvallisuutta ja tehoa potilaille, joilla on HIV-1- ja C-hepatiittivirus (HCV) ‑yhteisinfektio, ei ole varmistettu. Tenofoviirialafenamidi tehoaa hepatiitti B ‑virukseen (HBV).

Jos potilas käyttää samaan aikaan viruslääkitystä C-hepatiitin hoitoon, lue myös näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.

HIV- ja HBV-yhteisinfektiota sairastavien potilaiden Symtuza-hoidon lopettaminen saattaa aiheuttaa hepatiitin vaikea-asteisen akuutin pahenemisen. Jos HIV- ja HBV-yhteisinfektiota sairastavien potilaiden Symtuza-hoito lopetetaan, potilasta pitää seurata sekä kliinisesti että laboratoriotutkimuksin vähintään usean kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. B‑hepatiittihoidon aloittaminen saattaa olla aiheellista, jos se on tarkoituksenmukaista. Jos potilaalla on pitkälle edennyt maksasairaus tai kirroosi, hoidon lopettamista ei suositella, koska hepatiitin paheneminen hoidon jälkeen saattaa aiheuttaa maksan dekompensaation.

Symtuza-valmistetta ei saa antaa samanaikaisesti HBV-infektion hoitoon käytettävien tenofoviiridisoproksiilia (esim. fumaraatti- fosfaatti- tai sukkinaattisuolamuodossa), lamivudiinia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Mitokondriovauriot

Nukleosidi- ja nukleotidianalogien on osoitettu in vitro ja in vivo aiheuttavan eriasteisia mitokondriovaurioita. HIV-negatiivisilla imeväisikäisillä, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille kohdussa ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, hyperlipasemia). Nämä haitat ovat usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Kaikkia lapsia, jotka altistuvat kohdussa nukleosidi- tai nukleotidianalogeille, myös HIV-negatiivisia lapsia, on seurattava kliinisesti ja laboratoriotutkimuksin. Heidät on tutkittava myös mahdollisen mitokondrioiden toimintahäiriön havaitsemiseksi, jos havaitaan siihen viittaavia oireita tai löydöksiä. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV-infektion tarttumisen estämiseksi.

Iäkkäät potilaat

Koska vähintään 65-vuotiaiden potilaiden Symtuza-hoidosta on vain vähän tietoa, hoidossa pitää olla varovainen, sillä maksan heikentynyt toiminta, muut samanaikaiset sairaudet ja lääkkeet ovat näillä potilailla yleisempiä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Maksatoksisuus

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän käytön yhteydessä on raportoitu hepatiittia (esim. akuutti hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti). Darunaviirin ja ritonaviirin kliinisen kehitysvaiheen (N = 3 063) aikana hepatiittia raportoitiin 0,5 %:lla potilaista, jotka saivat antiretroviraalista darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoitoa. Poikkeavuudet maksan toiminnassa, kuten vaikea ja mahdollisesti kuolemaan johtava maksan haittavaikutus, ovat yleisempiä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen B- tai C-hepatiitti. Jos potilas saa samanaikaisesti viruslääkitystä B- tai C-hepatiitin hoitoon, ks. näiden lääkkeiden asianmukaiset valmistetiedot.

Potilaalle on tehtävä asianmukaiset laboratoriokokeet ennen hoidon aloittamista Symtuza-valmisteella, ja potilaan tilaa on seurattava hoidon aikana. Tiheämpää ASAT‑/ALAT-arvojen seurantaa on harkittava, etenkin ensimmäisten Symtuza-hoitokuukausien aikana, jos potilaalla on perussairautena krooninen hepatiitti, kirroosi tai jos potilaan transaminaasiarvot ovat koholla ennen hoitoa.

Jos Symtuza-hoitoa saavalle potilaalle ilmaantuu viitteitä uudesta maksan toimintahäiriöstä tai maksan toimintahäiriön pahenemisesta (kuten kliinisesti merkityksellistä maksaentsyymipitoisuuden suurenemista ja/tai oireita, esim. väsymystä, ruokahaluttomuutta, pahoinvointia, ikterusta, virtsan muuttumista tummaksi, maksan arkuutta, maksan suurentumaa), hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on heti harkittava (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Munuaistoksisuus

Tenofoviirialafenamidia sisältävien valmisteiden käytön yhteydessä on myyntiluvan myöntämisen jälkeen raportoitu heikentynyttä munuaisten toimintaa, mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta ja proksimaalinen tubulopatia. Munuaistoksisuuden mahdollisuutta, joka aiheutuu tenofoviirialafenamidin käyttöön liittyvästä pitkäkestoisesta altistumisesta pienille tenofoviiripitoisuuksille, ei voida sulkea pois (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). On suositeltavaa, että kaikkien potilaiden munuaisten toiminta arvioidaan ennen Symtuza-hoitoa tai hoitoa aloitettaessa ja että kaikkien potilaiden munuaisten toimintaa myös seurataan hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan. Jos potilaan munuaisten toiminta heikkenee kliinisesti merkittävästi tai ilmenee proksimaalisen tubulopatian merkkejä, Symtuza-hoidon lopettamista on harkittava.

Munuaisten vajaatoiminta

Kobisistaatin on osoitettu vähentävän laskennallista kreatiniinipuhdistumaa, koska kreatiinin erittyminen tubulusten kautta estyy. Tämä laskennallista kreatiniinipuhdistumaa vähentävä vaikutus seerumin kreatiniinipitoisuuteen pitää ottaa huomioon, kun Symtuza-valmistetta annetaan potilaalle, jonka kliinistä hoitoa, mukaan lukien samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden annostusta, ohjaavana tekijänä käytetään laskennallista kreatiniinipuhdistumaa. Ks. lisätietoja kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Potilaat, joilla on muita samanaikaisia sairauksia

Maksan vajaatoiminta

Symtuza-valmisteen tai sen vaikuttavien aineiden turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on jokin vaikea maksasairaus. Tästä syystä Symtuza-valmisteen käyttö vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on vasta-aiheista. Sitoutumattoman darunaviirin pitoisuuden kohoamisen vuoksi Symtuza-valmistetta tulee antaa varoen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Hemofiliapotilaat

HIV-proteaasin estäjähoitoa saaneilla tyypin A tai B hemofiliapotilailla on raportoitu verenvuotojen lisääntymistä, mm. spontaaneja ihohematoomia ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin ylimääräistä hyytymistekijä VIII:aa. Yli puolessa raportoiduista tapauksista HIV-proteaasin estäjähoitoa voitiin jatkaa tai keskeytetty hoito voitiin aloittaa uudelleen. Syy-yhteydestä on viitteitä, vaikka vaikutusmekanismia ei olekaan selvitetty. Siksi hemofiliapotilaille tulee kertoa verenvuotojen lisääntymisen mahdollisuudesta.

Vaikeat ihoreaktiot

Darunaviirin/ritonaviirin kliinisen kehitysvaiheen (N = 3 063) aikana 0,4 %:lla potilaista raportoitiin vaikeita ihoreaktioita, joihin saattaa liittyä kuumetta ja/tai kohonneita transaminaasiarvoja. Lääkeaineihottumaa, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemioireita (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), ja Stevens–Johnsonin oireyhtymää raportoitiin harvoin (< 0,1 %), ja markkinoille tulon jälkeen on raportoitu toksista epidermaalista nekrolyysiä ja akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia. Jos potilaalle ilmaantuu vaikeaan ihoreaktioon viittaavia oireita tai löydöksiä, hoito Symtuza-valmisteella on keskeytettävä välittömästi. Oireita voivat olla, näihin kuitenkaan rajoittumatta, vaikea-asteinen ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun haavaumia, sidekalvotulehdusta, hepatiittia ja/tai eosinofiliaa.

Sulfonamidiallergia

Darunaviirissa on sulfonamidiosa. Symtuza-valmisteen käytössä on oltava varovainen, jos potilaan tiedetään olevan sulfonamideille allerginen.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV‑infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin muita mahdollisia syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä (IRIS)

Antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavilla HIV-infektiopotilailla on raportoitu elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymää. Sellaisille HIV-potilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai latentteja opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai pahentaa aikaisempia oireita. Tällaisia oireita on todettu etenkin yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin (tunnettiin aiemmin nimellä Pneumocystis carinii) aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet pitää arvioida ja tarvittaessa hoitaa. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää, on todettu myös herpes simplex‑ ja herpes zoster ‑infektioiden uudelleenaktivoitumista.

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymän yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Opportunisti-infektiot

Symtuza-valmistetta tai muita antiretroviruslääkkeitä käyttäneille potilaille saattaa edelleen kehittyä opportunisti-infektioita tai muita HIV-infektioiden komplikaatioita. Potilaan pitää siksi olla edelleen HIV-infektioon liittyvien sairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin tarkassa kliinisessä seurannassa.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö

Symtuza on tarkoitettu HIV-1-infektion kokonaishoidoksi eikä sitä saa käyttää muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Symtuza-valmistetta ei saa käyttää samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden farmakokinetiikkaa on tehostettava ritonaviirilla tai kobisistaatilla. Symtuza-valmistetta ei saa antaa samanaikaisesti HBV-infektion hoitoon käytettävien tenofoviiridisoproksiilia (fumaraatti-, fosfaatti- tai sukkinaattisuolamuotona), lamivudiinia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Pediatriset potilaat

Symtuza-valmistetta ei saa antaa alle 3-vuotiaille pediatrisille potilaille (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Symtuza-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Symtuza-valmisteen käytön aikana voi esiintyä samoja yhteisvaikutuksia, joita on todettu Symtuza-valmisteen erillisillä vaikuttavilla aineilla eli darunaviirilla (yhdistelmänä pieniannoksisen ritonaviirin kanssa), kobisistaatilla, emtrisitabiinilla tai tenofoviirialafenamidilla, tehdyissä tutkimuksissa.

Darunaviiri ja kobisistaatti

Darunaviiri on CYP3A:n estäjä, CYP2D6:n heikko estäjä ja P-gp:n estäjä. Kobisistaatin mekanismi perustuu CYP3A:n estoon ja heikkoon CYP2D6:n estoon. Kobisistaatti estää P-glykoproteiinin (P‑gp:n), BCRP:n, MATE1:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n kuljettajia. Kobisistaatin ei uskota toimivan CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- tai CYP2C19-estäjänä. Kobisistaatin ei uskota toimivan CYP1A2-, CYP3A4-, CYP2C9-, CYP2C19-, UGT1A1- tai P-gp- (MDR1) -induktorina.

Symtuza-valmisteen ja CYP3A:n välityksellä pääasiassa metaboloituvien tai P‑gp:n, BCRP:n, MATE1:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n kuljettamien lääkevalmisteiden samanaikainen antaminen saattaa lisätä tällaisten lääkkeiden systeemistä altistusta, mikä saattaa voimistaa tai pidentää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia (ks. kohta Vasta-aiheet tai taulukko jäljempänä).

Symtuza-valmistetta ei saa antaa yhdistelmänä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma on hyvin riippuvainen CYP3A:sta ja joiden lisääntyneeseen systeemiseen altistukseen liittyy vakavia ja/tai hengenvaarallisia tapahtumia (kapea terapeuttinen indeksi).

Symtuza-valmisteen samanaikaisesta käytöstä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla on CYP3A-isoentsyymin muodostama aktiivinen metaboliitti / muodostamia aktiivisia metaboliitteja, saattaa aiheutua tällais(t)en aktiivis(t)en metaboliit(t)i(e)n pienentynyt pitoisuus plasmassa ja siten mahdollisesti niiden terapeuttisen vaikutuksen häviäminen. Nämä yhteisvaikutukset kuvataan yhteisvaikutustaulukossa jäljempänä.

Darunaviiri ja kobisistaatti metaboloituvat CYP3A:n välityksellä. CYP3A:n toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden (esim. efavirentsi, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, rifampisiini, rifapentiini, rifabutiini, mäkikuisma) voidaan olettaa suurentavan darunaviirin ja kobisistaatin puhdistumaa, jolloin darunaviirin ja kobisistaatin pitoisuudet plasmassa pienenevät (ks. kohta Vasta-aiheet ja yhteisvaikutustaulukko jäljempänä).

Symtuza-valmisteen samanaikainen käyttö muiden CYP3A-entsyymiä estävien lääkevalmisteiden (esim. atsoliryhmän sienilääkkeet, kuten klotrimatsoli) kanssa saattaa vähentää darunaviirin ja kobisistaatin puhdistumaa, mikä saattaa suurentaa darunaviirin ja kobisistaatin pitoisuutta plasmassa. Nämä yhteisvaikutukset kuvataan jäljempänä yhteisvaikutustaulukossa.

Toisin kuin ritonaviiri, kobisistaatti ei ole CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- tai UGT1A1-entsyymien indusoija. Jos farmakokinetiikan tehostajaksi vaihdetaan ritonaviirin sijaan kobisistaatti, Symtuza-hoidon ensimmäisten kahden viikon aikana on noudatettava varovaisuutta, etenkin jos samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden annoksia on titrattu tai säädetty käytettäessä ritonaviiria.

Emtrisitabiini

In vitro- ja kliinisten farmakokineettisten yhteisvaikutustutkimusten tulokset osoittavat, että CYP-välitteisten yhteisvaikutusten todennäköisyys on pieni, kun emtrisitabiinia käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Emtrisitabiini ei estänyt in vitro epäspesifisen UGT-substraatin glukuronidaatioreaktiota. Emtrisitabiinin samanaikainen käyttö aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta eliminoituvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa emtrisitabiinin ja/tai samanaikaisesti käytetyn lääkevalmisteen pitoisuutta. Munuaisten toimintaa heikentävät lääkevalmisteet saattavat suurentaa emtrisitabiinipitoisuutta.

Tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirialafenamidin kuljettajaproteiinit ovat P-glykoproteiini (P-gp) ja rintasyövän resistenssiproteiini (BCRP). Lääkevalmisteet, jotka vaikuttavat P-gp:n toimintaan ja BCRP:hen voimakkaasti, voivat saada aikaan muutoksia tenofoviirialafenamidin imeytymisessä. P-gp:n toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden (kuten rifampisiinin, rifabutiinin, karbamatsepiinin ja fenobarbitaalin) odotetaan vähentävän tenofoviirialafenamidin imeytymistä, jolloin tenofoviirialafenamidin pitoisuus plasmassa pienenee. Tämä saattaa johtaa tenofoviirialafenamidin terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen ja resistenssin kehittymiseen. Tenofoviirialafenamidin samanaikaisen antamisen P-gp:tä estävien lääkevalmisteiden (kuten kobisistaatin, ritonaviirin tai siklosporiinin) kanssa odotetaan lisäävän tenofoviirialafenamidin imeytymistä ja suurentavan sen pitoisuutta plasmassa. Ei tiedetä, suurentaisiko tenofoviirialafenamidin samanaikainen käyttö ksantiinioksidaasin estäjien (kuten febuksostaatin) kanssa systeemistä altistusta tenofoviirille.

Tenofoviirialafenamidi ei estä entsyymejä CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 tai CYP2D6 in vitro. Se ei estä entsyymiä CYP3A4 in vivo. Tenofoviirialafenamidi on OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatti in vitro. OATP1B1:n ja OATP1B3:n aktiivisuus saattaa vaikuttaa tenofoviirialafenamidin jakautumiseen elimistössä.

Yhteisvaikutustaulukko

Taulukossa 1 luetellaan Symtuza-valmisteen ja mahdollisesti samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden oletettavat yhteisvaikutukset. Ne perustuvat Symtuza-valmisteen vaikuttavilla aineilla erikseen tai yhdistelmäkäytössä tehtyihin tutkimuksiin tai ne ovat mahdollisia yhteisvaikutuksia.

Symtuza-valmisteen vaikuttavien aineiden yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Darunaviirin yhteisvaikutusprofiili on erilainen sen mukaan, tehostetaanko sen farmakokinetiikkaa ritonaviirilla vai kobisistaatilla, joten darunaviirin ja muiden lääkkeiden samanaikaisesta käytöstä saattaa siksi olla erilaisia suosituksia. Ks. lisätietoja darunaviirin valmisteyhteenvedosta.

Alla oleva lista yhteisvaikutuksista ei ole kattava, ja siksi jokaisen Symtuza-valmisteen kanssa samanaikaisesti annettavan lääkevalmisteen valmistetiedoista pitää tarkistaa sen metaboliareitti, yhteisvaikutusreitit, mahdolliset riskit ja erityiset toimenpiteet samanaikaiseen käyttöön liittyen.

Taulukko 1. Symtuza-valmisteen erillisten vaikuttavien aineiden ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) Symtuza-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Kohtalaisen laajat tiedot (300–1 000 raskaudesta) darunaviirin, kobisistaatin tai tenofoviirialafenamidin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen. Laajat tiedot (yli 1 000 raskaudesta) eivät viittaa emtrisitabiinin epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa darunaviirilla tai emtrisitabiinilla ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Eläinkokeissa kobisistaatilla tai tenofoviirialafenamidilla ei ole havaittu suoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (kaksi Symtuza-valmisteen vaikuttavista aineista) raskauden aikaisessa käytössä altistus darunaviirille on pieni (ks. kohta Farmakokinetiikka), mihin saattaa liittyä lisääntynyt hoidon epäonnistumisen riski ja lisääntynyt riski, että HIV-infektio siirtyy lapseen. Symtuza-hoitoa ei pidä siksi aloittaa raskauden aikana, ja jos nainen tulee raskaaksi Symtuza-valmisteen käytön aikana, pitää siirtyä vaihtoehtoiseen hoitoon (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Emtrisitabiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Ei tiedetä, erittyvätkö darunaviiri, kobisistaatti tai tenofoviirialafenamidi ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että darunaviiri, kobisistaatti ja tenofoviiri erittyvät rintamaitoon. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa darunaviirin todettiin erittyvän maitoon, ja suuret annokset (1 000 mg/kg/vrk) aiheuttivat jälkeläisille toksisuutta.

Imeväisikäisillä mahdollisesti ilmenevien haittavaikutusten vuoksi Symtuza-valmistetta saavia naisia on kehotettava olemaan imettämättä.

On suositeltavaa, etteivät HIV-tartunnan saaneet naiset imetä lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n tarttuminen lapseen.

Hedelmällisyys

Darunaviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin tai tenofoviirialafenamidin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Vaikutuksia eläinten paritteluun tai hedelmällisyyteen ei esiintynyt (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Symtuza ei eläinkokeiden perusteella oletettavasti vaikuta lisääntymiseen tai hedelmällisyyteen.

Symtuza-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että Symtuza-hoidon aikana saattaa esiintyä heitehuimausta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Symtuza-valmisteen kokonaisturvallisuusprofiili perustuu satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta vaiheen 2 vertailututkimuksesta GS-US-299-0102 (N = 103 tutkittavaa sai darunaviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää [D/C/F/TAF-hoitoa]) saatuihin tietoihin, kahdesta vaiheen 3 tutkimuksesta TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N = 362 tutkittavaa sai D/C/F/TAF-hoitoa) ja TMC114IFD3013 (EMERALD, N = 763 tutkittavaa sai D/C/F/TAF-hoitoa) saatuihin tietoihin sekä valmisteen vaikuttavien aineiden kaikkiin kliinisistä tutkimuksista ja markkinoille tulon jälkeisestä käytöstä saatuihin tietoihin. Koska Symtuza sisältää darunaviiria, kobisistaattia, emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia, kuhunkin vaikuttavaan aineeseen liittyviä haittavaikutuksia oletetaan esiintyvän.

Aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdyissä vaiheen 2 (GS-US-299-0102) ja vaiheen 3 (AMBER, TMC114FD2HTX3001, viikon 96 analyysi) tutkimuksissa yleisimmin (> 5 %) raportoituja haittavaikutuksia olivat ripuli (22,6 %), päänsärky (13,1 %), ihottuma (12,7 %), pahoinvointi (9,7 %), väsymys (8,0 %) ja vatsakipu (5,8 %).

Suppressoivaa hoitoa saaneilla potilailla (EMERALD-tutkimus TMC114IFD3013, viikon 96 analyysi) yleisimmin (> 5 %) raportoituja haittavaikutuksia olivat ripuli (10,5 %), päänsärky (10,4 %), nivelkipu (7,7 %), vatsakipu (7,5 %), väsymys (5,9 %) ja ihottuma (5,1 %).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 2 haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheysluokan perusteella. Esiintymistiheysluokat määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 2

Joidenkin haittavaikutusten kuvaus

Ihottuma

Ihottuma on yleinen haittavaikutus darunaviirihoitoa saaneilla potilailla. Ihottuma oli useimmiten lievää tai kohtalaista, ilmeni usein hoidon neljän ensimmäisen hoitoviikon aikana ja parani kun hoitoa jatkettiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vaiheen 2/3 tutkimuksissa, joissa oli mukana aiemmin hoitamattomia potilaita, 12,7 %:lle (59/465) Symtuza-hoitoa saaneista potilaista ilmaantui ihottumaa (useimmiten 1. asteen ihottumaa), ja 1,5 % (7/465) potilaista lopetti hoidon ihottuman vuoksi (yhdellä heistä oli ihottumaa ja yliherkkyyttä). Vaiheen 3 tutkimuksessa, jossa oli mukana suppressoivaa hoitoa saaneita potilaita (EMERALD-tutkimus TMC114IFD3013), 5,1 %:lle (39/763) Symtuza-hoitoa saaneista potilaista ilmaantui ihottumaa (useimmiten 1. asteen ihottumaa), mutta yksikään potilas ei lopettanut hoitoa ihottuman vuoksi.

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdyssä vaiheen 3 Symtuza-tutkimuksessa havaittiin viikoilla 48 ja 96 paastotilan lipidiparametrien (kokonaiskolesteroli, suora LDL- ja HDL-kolesteroli sekä triglyseridit) suurenemista lähtötilanteesta (ks. taulukko 3). Lähtötilanteeseen verrattuna todetun suurenemisen mediaani oli viikolla 48 suurempi D/C/F/TAF-ryhmässä verrattuna darunaviiri (DRV) / kobisistaatti (COBI) + emtrisitabiini (F) / tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (TDF) -ryhmään.

Taulukko 3

Luuston ja lihasten poikkeavuudet

Kreatiinifosfokinaasiarvon nousua, myalgiaa, myosiittia ja harvinaisissa tapauksissa myös rabdomyolyysia on raportoitu HIV-proteaasin estäjähoidon yhteydessä etenkin, jos samanaikaisesti on käytetty nukleosidisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä (NRTI-lääkkeitä).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aloittaminen vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektiopotilaille voi laukaista tulehduksellisen reaktion oireetonta opportunisti-infektiota tai opportunisti-infektion jäännöstautia kohtaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Verenvuoto hemofiliapotilailla

Antiretroviraalisia proteaasin estäjiä käyttäneillä hemofiliapotilailla on raportoitu spontaanien verenvuotojen lisääntymistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Arvioidun kreatiniinipuhdistuman väheneminen

Kobisistaatin on osoitettu suurentavan seerumin kreatiniinipitoisuutta estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä vaikuttamatta munuaisten glomerulusten toimintaan, joka arvioidaan esimerkiksi käyttämällä kystatiini C:tä (Cyst C) suodatuksen merkkiaineena.

Aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdyssä vaiheen 3 Symtuza-tutkimuksessa seerumin kreatiniinipitoisuus oli suurentunut ja eGFR_CG oli pienentynyt hoidon aikana tehdyn ensimmäisen arvion (viikolla 2) yhteydessä ja pysyi vakaana 96 viikon ajan. Viikolla 48 muutokset lähtötilanteesta olivat D/C/F/TAF-hoitoa saaneilla pienempiä kuin niillä, jotka saivat D/C+F/TDF-hoitoa. eGFR_CG-arvon muutoksen mediaani oli D/C/F/TAF-hoitoa saaneilla -5,5 ml/min ja D/C+F/TDF-hoitoa saaneilla -12,0 ml/min (p = < 0,001). Käytettäessä kystatiini C:tä suodatuksen merkkiaineena CKD-EPI (eGFR_{CKD-EPI CystC}) ‑kaavalla lasketun glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden muutoksen mediaani oli D/C/F/TAF-hoitoa saaneilla 4,0 ml/min/1,73 m² ja D+C+F/TDF-hoitoa saaneilla 1,6 ml/min/1,73 m² (p < 0,001). Viikolla 96 eGFR_CG-arvon muutoksen mediaani oli D/C/F/TAF-hoitoa saaneilla -5,2 ml/min. Käytettäessä kystatiini C:tä suodatuksen merkkiaineena CKD-EPI (eGFR_{CKD-EPI CystC}) -kaavalla lasketun (N = 22) glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden muutoksen mediaani oli D/C/F/TAF-hoitoa saaneilla +4,4 ml/min/1,73 m².

Pediatriset potilaat

Symtuza-valmisteen turvallisuutta pediatrisille potilaille ei ole tutkittu. Symtuza-valmisteen vaikuttavien aineiden turvallisuutta arvioitiin kuitenkin darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän osalta kliinisessä tutkimuksessa TMC114-C230 (N = 12) ja elvitegraviiria, kobisistaattia, emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia sisältävän yhdistelmävalmisteen osalta tutkimuksessa GS-US-292-0106 (N = 50). Näistä tutkimuksista saadut tiedot osoittivat, että Symtuza-valmisteen vaikuttavien aineiden kokonaisturvallisuusprofiili iältään 12 – < 18 vuoden ikäisten ja vähintään 40 kg:n painoisten pediatristen potilaiden hoidossa oli samankaltainen kuin aikuisilla potilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on myös B‑ ja/tai C-hepatiitti

Symtuza-valmisteen vaikuttavien aineiden käytöstä potilaille, joilla on samanaikainen hepatiitti B- ja/tai C-virusinfektio, on vähän tietoja saatavissa.

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneista aiemmin muuta hoitoa saaneista 1 968 potilaasta 236:lla oli myös B- tai C-hepatiitti. Yhteisinfektiota sairastavilla potilailla maksan transaminaasiarvot olivat lähtötilanteessa todennäköisemmin koholla kuin potilailla, joilla ei ollut kroonista virushepatiittia, ja myös transaminaasiarvojen kohoaminen hoidon aikana oli todennäköisempää. Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin turvallisuutta yhdistelmänä elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa yhdistelmätablettivalmisteena tutkittiin avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS-US-292-1249) noin 70:llä HIV-/HBV-yhteisinfektiota sairastavalla potilaalla, jotka saivat parhaillaan hoitoa HIV-infektioon. Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän turvallisuusprofiili HIV-/HBV-yhteisinfektiota sairastavilla potilailla vaikuttaa tämän suppean kokemuksen perusteella olevan samankaltainen kuin potilailla, joilla on pelkästään HIV-1-infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Symtuza-valmisteen akuutista yliannoksesta ihmisellä on vähän kokemusta.

Yliannostustapauksessa potilasta täytyy seurata myrkytysoireiden havaitsemiseksi (ks. kohta Haittavaikutukset).

Symtuza-yliannostukseen ei ole olemassa spesifistä vastalääkettä. Symtuza-yliannostusta tulee hoitaa yleisillä tukitoimenpiteillä, mukaan lukien potilaan vitaalitoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu.

Darunaviiri ja kobisistaatti sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin, joten ne eivät todennäköisesti poistu elimistöstä merkitsevässä määrin hemodialyysissä tai peritoneaalidialyysissä. Emtrisitabiinia voidaan poistaa hemodialyysillä, joka poistaa noin 30 % emtrisitabiiniannoksesta 3 tunnin dialyysijakson aikana, joka aloitetaan 1,5 tunnin sisällä emtrisitabiiniannoksen antamisesta. Tenofoviiri poistuu elimistöstä tehokkaasti hemodialyysissä, jolloin sen poistumiskerroin on noin 54 %. Ei tiedetä, voidaanko emtrisitabiinia tai tenofoviiria poistaa elimistöstä peritoneaalidialyysillä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: J05AR22

Vaikutusmekanismi

Darunaviiri on HIV‑1‑proteaasin dimeroinnin ja katalyyttisen vaikutuksen estäjä (KD = 4,5 x 10^-12M). Se estää selektiivisesti HI-viruksen koodaamien gag‑pol-polyproteiinien pilkkomista infektoituneissa soluissa ja estää näin kypsien, infektiivisten virionien muodostumisen.

Kobisistaatti on CYP3A-alaryhmän P450-sytokromien toimintamekanismin estäjä. Kobisistaatin aiheuttama CYP3A-välitteisen metabolian inhibitio lisää sellaisten CYP3A-substraattien (kuten darunaviirin) systeemistä altistusta, joiden biologinen hyötyosuus on pieni ja puoliintumisaika on lyhentynyt CYP3A4-riippuvaisen metabolian takia.

Emtrisitabiini on nukleosidikäänteiskopioijan estäjä (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) ja 2’-deoksisytidiinin nukleosidianalogi. Solujen entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiinitrifosfaatiksi. Emtrisitabiinitrifosfaatti estää HIV:n replikaation yhdistymällä HIV:n käänteiskopioinnin avulla viruksen DNA:han, minkä seurauksena DNA-ketju päättyy.

Tenofoviirialafenamidi on nukleotidikäänteiskopioijan estäjä (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) ja tenofoviirin fosfonoamidaattiaihiolääke (2’‑deoksiadenosiinimonofosfaattianalogi). Tenofoviirialafenamidi pystyy siirtymään soluihin läpäisemällä solukalvon. Koska tenofoviirialafenamidi on stabiilimpi plasmassa ja aktivoituu intrasellulaarisesti katepsiini A:n katalysoiman hydrolyysin ansiosta, tenofoviirialafenamidi konsentroi tenofoviiridisoproksiilia tehokkaammin tenofoviiria perifeerisen veren mononukleaarisoluihin (kuten lymfosyytteihin ja muihin HI-viruksen kohdesoluihin) ja makrofageihin. Tämän jälkeen intrasellulaarinen tenofoviiri fosforyloituu farmakologisesti aktiiviseksi tenofoviiridifosfaattimetaboliitiksi. Tenofoviiridifosfaatti estää HI-viruksen replikaatiota liittymällä viruksen DNA:han HIV:n käänteiskopiojaentsyymin avulla, minkä seurauksena DNA-ketju päättyy.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro

Darunaviirilla, emtrisitabiinilla ja tenofoviirialafenamidilla osoitettiin kahden lääkeyhdistelmän soluviljelmätutkimuksissa additiivinen ja synergistinen vaikutus viruksia vastaan.

Darunaviiri tehoaa HIV-1-laboratoriokantoihin ja kliinisiin isolaatteihin sekä HIV-2-laboratoriokantoihin akuutisti infektoituneissa T-solulinjoissa, ihmisen ääreisveren mononukleaarisoluissa ja ihmisen monosyyteissä/makrofageissa (EC₅₀-arvojen mediaani 1,2–8,5 nM [0,7–5,0 ng/ml]). Darunaviirilla on antiviraalista vaikutusta in vitro useita HIV‑1:n M-alatyypin (A, B, C, D, E, F, G) ja O-alatyypin primaarisia isolaatteja vastaan (EC₅₀-arvot < 0,1–4,3 nM). Nämä EC₅₀-arvot ovat huomattavasti matalampia kuin pitoisuudet, jotka aiheuttavat 50 % solutoksisuuden (87 μM:sta > 100 μM:iin).

Kobisistaatilla ei ole havaittavissa olevaa vaikutusta HIV-1-virusta vastaan eikä se antagonisoi darunaviirin, emtrisitabiinin eikä tenofoviirin antiviraalista vaikutusta.

Emtrisitabiinin antiviraalinen aktiivisuus HIV-1:n laboratorio- ja kliinisiin isolaatteihin arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, MAGI-CCR5-solulinjassa ja perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Emtrisitabiinin EC₅₀-arvot olivat välillä 0,0013–0,64 μM. Emtrisitabiinilla todettiin olevan antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä HIV-1:n linjoja A, B, C, D, E, F ja G vastaan (EC₅₀-arvot olivat 0,007–0,075 μM), ja sillä osoitettiin olevan kantaspesifinen vaikutus HIV-2-virusta vastaan (EC₅₀-arvot olivat 0,007–1,5 μM).

Tenofoviirialafenamidin antiviraalinen vaikutus HIV-1:n alatyypin B laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, primaareissa monosyytti-/makrofagisoluissa ja CD4+-T -lymfosyyteissä. Tenofoviirialafenamidin EC₅₀-arvot olivat 2,0–14,7 nM. Tenofoviirialafenamidilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä kaikkia HIV-1-ryhmiä vastaan (M, N ja O), mukaan lukien alatyypit A, B, C, D, E, F ja G (EC₅₀-arvot vaihtelivat välillä 0,10-12,0 nM), ja sillä osoitettiin olevan kantaspesifinen vaikutus HIV-2-virusta vastaan (EC₅₀-arvot vaihtelivat välillä 0,91–2,63 nM).

Resistenssi

Darunaviiriresistentin viruksen valikoituminen villityypin HIV‑1‑kannasta in vitro kestää kauan (yli 3 vuotta). Valikoituneet virukset eivät pystyneet kasvamaan, kun darunaviiripitoisuus oli yli 400 nM. Näissä oloissa valikoituneissa viruksissa, joiden herkkyys darunaviirille oli alentunut (vaihteluväli: 23–50‑kertainen), todettiin 2–4 proteaasigeenin aminohapposubstituutiota. Virusten heikentynyttä herkkyyttä darunaviirille kokeen näytteessä olleisiin viruksiin ei voitu selittää proteaasin mutaatioiden ilmaantumisella.

HIV-1-proteaasin darunaviiriresistenssiin liittyvät mutaatiot (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L tai M, T74P, L76V, I84V ja L89V) in vivo todettiiin aiempaa antiretroviraalista hoitoa saaneiden potilaiden kliinisistä tutkimustiedoista. Kaikki nämä potilaat olivat aiemmin saaneet hoitoa proteaasin estäjillä.

Heikentynyt herkkyys emtrisitabiinille liittyy M184V/I-mutaatioihin HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä.

HIV-1-isolaatit, joiden herkkyys tenofoviirialafenamidille on heikentynyt, ilmentävät K65R-mutaatiota HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä, minkä lisäksi HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä on havaittu ohimenevästi K70E-mutaatiota. HIV-1-isolaattien, joissa on K65R-mutaatio, herkkyys abakaviirille, emtrisitabiinille, tenofoviirille ja lamivudiinille on hieman heikentynyt.

Resistenssin ilmeneminen HIV-1-infektiota sairastavilla aiemmin hoitamattomilla potilailla ja potilailla, joilla oli virologinen suppressio

Vaiheen 3 tutkimusten TMC114FD2HTX3001 (AMBER), jossa oli mukana aiemmin hoitamattomia potilaita, ja TMC114IFD3013 (EMERALD), jossa mukana olleilla aiemmin hoitoa saaneilla potilailla oli virologinen suppressio, 96 viikon hoidon aikana resistenssi testattiin niiden potilaiden näytteistä, joilla oli todettu tutkimussuunnitelmassa määritelty virologinen epäonnistuminen ja joilla HIV-1 RNA ‑määrä oli ≥ 400 kopiota/ml epäonnistumisajankohtana tai myöhempinä ajankohtina. Symtuza-ryhmissä ilmennyt resistenssi esitetään taulukossa 4. Ei darunaviirihoitoa, ensisijaista proteaasin estäjähoitoa tai havaittuja TDF/TAF-resistenssiin liittyviä mutaatioita.

Ristiresistenssi HIV-1-infektiota sairastavilla aiemmin hoitamattomilla potilailla ja potilailla, joilla oli virologinen suppressio

Emtrisitabiinille resistentti virus, jossa oli M184M/I/V-mutaatio, oli ristiresistentti lamivudiinille, mutta edelleen herkkä abakaviirille, stavudiinille, tenofoviirille ja tsidovudiinille.

Kliiniset tiedot

Potilaat, joiden HIV-1-infektiota ei ollut aiemmin hoidettu

Aiemmin hoitamattomat potilaat satunnaistettiin kaksoissokkotutkimuksessa TMC114FD2HTX3001 (AMBER) kerran päivässä otettavaan joko Symtuza-hoitoon (N = 362) tai darunaviiria ja kobisistaattia vakioannoksina sisältävästä yhdistelmästä ja emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia vakioannoksina sisältävästä yhdistelmästä (F/TDF) koostuvaan yhdistelmähoitoon (N = 363). Virologiseksi vasteeksi määriteltiin < 50 kopiota/ml, joka todettiin snapshot-menetelmällä (ks. taulukko 5).

Yhteensä 725 potilaan iän mediaani oli 34 vuotta (vaihteluväli 18–71), 88,3 % oli miehiä, 83,2 % valkoihoisia, 11,1 % mustaihoisia, 1,5 % aasialaisia. Lähtötilanteessa plasman HIV‑1 RNA ‑pitoisuus oli keskimäärin 4,48 log₁₀ kopiota/ml (keskihajonta = 0,61) ja lähtötilanteen CD4+-solumäärän mediaani oli 453 x 10⁶ solua/l (vaihteluväli 38–1 456 x 10⁶ solua/l).

Muutokset luuntiheysmittauksissa

Symtuza-hoitoon liittyi aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdyssä vaiheen 3 tutkimuksessa TMC114FD2HTX3001 epäolennaisia muutoksia luuntiheysmittauksissa verrattuna vertailuryhmässä (DRV/COBI+F/TDF) DXA-mittauksella todettuun lonkan (prosenttimuutos pienimmän neliön menetelmällä: 0,17 % vs -2,69 %, p < 0,001) ja lannerangan (prosenttimuutos pienimmän neliön menetelmällä: ‑0,68 % vs -2,38 %,
p = 0,004) luuntiheyden vähenemiseen 48 viikon hoidon jälkeen. Lonkan ja selkärangan alueen luuntiheysmittauksissa 96 viikon Symtuza-hoidon jälkeen todetut prosenttimuutokset (95 %:n luottamusväli) lähtötilanteesta olivat lonkan osalta -0,26 % (-0,96; 0,45) ja selkärangan alueella -0,93 % (-1,82; -0,05).

Muutokset munuaisten toiminnan mittauksissa

Aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa Symtuza-hoidon vaikutus Cockcroft-Gaultin menetelmällä laskettuun glomerulusten suodatusnopeuteen oli vähäisempi vertailuryhmään (DRV/COBI+F/TDF) verrattuna.

HIV-1-infektioon aiemmin hoitoa saaneet potilaat

Vaiheen 3 tutkimuksessa TMC114IFD3013 (EMERALD) arvioitiin Symtuza-hoidon tehoa HIV‑1-infektiota sairastavilla potilailla, joilla oli virologinen suppressio (HIV-1 RNA ‑pitoisuus alle 50 kopiota/ml). Potilailla oli virologinen suppressio vähintään 2 kuukauden ajan ja heidän viruskuormansa oli yli 50 HIV-1 RNA ‑kopiota/ml enintään kerran tutkimukseen mukaan tuloa edeltävän vuoden aikana. Potilaat otettiin mukaan tutkimukseen, jos jokin muu antiretroviraalinen hoito kuin darunaviirihoito oli aiemmin epäonnistunut. Potilailla ei ollut aiemmin tapahtunut darunaviiria sisältävän hoidon virologista epäonnistumista, ja jos tieto historiallisista genotyypeistä oli saatavissa, potilaalla ei ollut darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita. Potilailla oli säännöllinen antiretroviraalinen hoito (vähintään 6 kuukautta), joka koostui tehostetusta proteaasin estäjästä (joko darunaviiri kerran päivässä tai atatsanaviiri [kumpikin tehostettu ritonaviirilla tai kobisistaatilla] tai lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä) yhdistelmänä emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa. Potilaat joko siirtyivät Symtuza-hoitoon (N = 763) tai jatkoivat aiempaa hoitoa (N = 378) (satunnaistaminen 2:1).

Potilaiden iän mediaani oli 46 vuotta (vaihteluväli 19–78), 82 % oli miehiä, 75,5 % valkoihoisia, 20,9 % mustaihoisia ja 2,3 % aasialaisia. Lähtötilanteen CD4+-solumäärän mediaani oli 628 x 10⁶ solua/mm³ (vaihteluväli 111–1 921 x 10⁶ solua/mm³). Tutkimuksen EMERALD viikkojen 48 ja 96 virologiset hoitotulokset esitetään taulukossa 6.

Pediatriset potilaat

Symtuza-valmisteen käytön tueksi antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomien 12 – < 18 vuoden ikäisten ja vähintään 40 kg:n painoisten nuorten potilaiden hoitoon on saatu tietoja kahdesta HIV-1-infektiota sairastavilla pediatrisilla potilailla tehdystä tutkimuksesta (TMC114-C230 ja GS-US-292-0106). Ks. lisätietoja darunaviirin sekä emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistemävalmisteen valmisteyhteenvedoista.

Avoin vaiheen 2 tutkimus (TMC114-C230) tehtiin darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin farmakokinetiikan, turvallisuuden, siedettävyyden ja tehon tutkimiseksi 12 antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomalla HIV-1-infektiota sairastavalla pediatrisella potilaalla, jotka olivat iältään 12 vuodesta alle 18 vuoteen ja painoivat vähintään 40 kg. Nämä potilaat saivat darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää 800/100 mg kerran vuorokaudessa yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa. Virologiseksi vasteeksi määriteltiin plasman HIV-1 RNA ‑viruskuorman väheneminen vähintään 1,0 log₁₀ lähtötilanteesta (ks. taulukko 7).

Taulukko 7. Antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomien nuorten virologinen hoitotulos viikolla 48 (TLOVR-algoritmi)

Tutkimuksessa GS-US-292-0106 emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin tehoa, turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa tutkimuksessa, jossa 50 nuorta HIV-1-infektiopotilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, sai emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia (10 mg), jotka annettiin elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina. Potilaiden iän mediaani oli 15 vuotta (vaihteluväli 12–17), 56 % oli naisia, 12 % aasialaisia ja 88 % mustaihoisia. Lähtötilanteessa plasman HIV-1 RNA -pitoisuuden mediaani oli 4,7 log₁₀ kopiota/ml, CD4+‑solumäärän mediaani oli 456 solua/mm³ (vaihteluväli 95–1 110) ja CD4+‑solujen prosentuaalisen osuuden mediaani oli 23 % (vaihteluväli 7−45 %). Kaikkiaan 22 %:lla potilaista plasman HIV-1 RNA ‑pitoisuus oli lähtötilanteessa > 100 000 kopiota/ml. 48 viikon kohdalla 92 % (46/50) saavutti HIV-1 RNA ‑pitoisuuden < 50 kopiota/ml, mikä vastasi vasteiden määrää tutkimuksissa, joihin osallistui aikuisia HIV-1-infektiopotilaita, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa. CD4+‑solumäärä oli suurentunut lähtötilanteesta viikolle 48 keskimäärin 224 solua/mm³. E/C/F/TAF-valmisteelle (elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviirialafenamidi) ei todettu ilmaantuvan resistenssiä viikkoon 48 mennessä.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Symtuza-valmisteen käytöstä HIV-1-infektion hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Symtuza-valmisteen kaikkien vaikuttavien aineiden biologinen hyötyosuus oli verrannollinen samanaikaisesti erillisinä valmisteina annettujen 800 mg:n darunaviiriannosten, 150 mg:n kobisistaattiannosten ja 200/10 mg:n emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmävalmisteannosten kanssa. Bioekvivalenssi varmistettiin terveillä tutkittavilla (N = 96) ruokailun jälkeen annetuilla kerta-annoksilla.

Imeytyminen

Yhden ainoana lääkevalmisteena otetun 600 mg:n darunaviiriannoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli noin 37 %, ja kaksi kertaa vuorokaudessa otettu 100 mg ritonaviiria suurensi sitä noin 82 %:iin. 200 mg:n emtrisitabiinikapselin absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli 93 %.

Terveille tutkittaville suun kautta annetun Symtuza-valmisteen kaikki vaikuttavat aineet imeytyivät nopeasti. Plasman maksimipitoisuuden saavuttamiseen kuluva aika oli darunaviirilla 4,00 tuntia, kobisistaatilla 4,00 tuntia, emtrisitabiinilla 2,00 tuntia ja tenofoviirialafenamidilla 1,50 tuntia annon jälkeen. Symtuza-valmisteen vaikuttavien aineiden biologinen hyötyosuus ei muuttunut, kun valmiste otettiin puolitettuna suun kautta verrattuna tabletin nielemiseen kokonaisena.

Symtuza-valmisteena annetun darunaviirin altistus oli 30–45 % pienempi ja kobisistaatin 16–29 % pienempi paastotilassa verrattuna valmisteen ottamiseen ruokailun jälkeen. Emtrisitabiinin C_max oli 1,26 kertaa suurempi paastotilassa, kun taas pitoisuus-aikakuvaajan alle jäävä pinta-ala (AUC) oli paastotilassa ja ruokailun jälkeen verrannollinen. Tenofoviirialafenamidin C_max oli paastotilassa 1,82 kertaa suurempi, kun taas AUC oli paastotilassa 20 % pienempi kuin ruokailun jälkeen. Symtuza-tabletit pitää ottaa ruoan kanssa. Ruoan tyyppi ei vaikuta Symtuza-altistukseen.

Jakautuminen

Darunaviiri

Darunaviiri sitoutuu plasman proteiineihin noin 95-prosenttisesti. Darunaviiri sitoutuu pääasiassa plasman happamaan α₁-glykoproteiiniin.

Laskimoon yksinään annetun darunaviirin jakautumistilavuus oli 88,1 ± 59,0 l (keskiarvo ± keskihajonta), ja se suureni tasolle 131 ± 49,9 l (keskiarvo ± keskihajonta), jos samanaikaisesti käytettiin ritonaviiria annoksena 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Kobisistaatti

Kobisistaatti sitoutuu 97–98-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin, ja plasman ja veren välinen pitoisuuden keskimääräinen suhde oli noin 2.

Emtrisitabiini

Emtrisitabiinin sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin in vitro oli < 4 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,02−200 μg/ml. Kun huippupitoisuus plasmassa oli saavutettu, plasman ja veren välinen pitoisuuden suhde oli keskimäärin noin 1,0, ja siemennesteen ja plasman välinen pitoisuuden suhde oli keskimäärin noin 4,0.

Tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirin sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin in vitro on < 0,7 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,01−25 μg/ml. Kliinisten tutkimusten aikana kerätyissä näytteissä tenofoviirialafenamidi sitoutui ihmisen plasman proteiineihin ex vivo noin 80-prosenttisesti.

Biotransformaatio

Darunaviiri

In vitro -kokeet ihmisen maksan mikrosomeilla ovat osoittaneet, että darunaviiri metaboloituu pääasiassa hapettumalla. Darunaviiri metaboloituu suuressa määrin maksan CYP-järjestelmän kautta ja lähes pelkästään CYP3A4-isoentsyymin vaikutuksesta. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä [¹⁴C]‑darunaviiritutkimuksessa todettiin, että suurin osa plasmassa todetusta darunaviirin ja ritonaviirin (400/100 mg) kerta-annoksen radioaktiivisuudesta oli peräisin alkuperäisestä vaikuttavasta aineesta. Ihmisellä on tunnistettu ainakin kolme hapettumisen kautta muodostunutta darunaviirimetaboliittia. Näiden metaboliittien teho villityypin HIV‑kantaa vastaan oli poikkeuksetta vähintään 10 kertaa heikompi kuin darunaviirin.

Kobisistaatti

Kobisistaatti metaboloituu CYP3A- (pääreitti) ja CYP2D6 (sivureitti) ‑välitteisen hapettumisen kautta eikä se glukuronisoidu. Sen jälkeen kun [¹⁴C]‑kobisistaattia oli otettu suun kautta, 99 % verenkierrossa todetusta plasman radioaktiivisuudesta oli muuttumatonta kobisistaattia. Pieniä määriä metaboliitteja havaitaan virtsassa ja ulosteessa eikä niillä ole vaikutusta kobisistaatin tuottamaan CYP3A:n estoon.

Emtrisitabiini

In vitro -tutkimusten mukaan emtrisitabiini ei ole ihmisen CYP-entsyymien estäjä. [¹⁴C]‑emtrisitabiinin antamisen jälkeen koko emtrisitabiiniannos erittyi virtsaan (noin 86 %) ja ulosteeseen (noin 14 %). Kolmetoista prosenttia annoksesta erittyi virtsaan kolmena oletettuna metaboliittina. Emtrisitabiinin biotransformaatio käsittää tioliosan hapettumisen, jolloin muodostuu 3’‑sulfoksididiastereomeerejä (noin 9 % annoksesta), ja konjugoitumalla glukuronihapon kanssa muodostuu 2’-O-glukuronidia (noin 4 % annoksesta). Muita metaboliitteja ei ollut tunnistettavissa.

Tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirialafenamidin tärkein eliminaatioreitti ihmisillä on metabolia, jonka osuus suun kautta otetusta annoksesta on > 80 %. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että tenofoviirialafenamidi metaboloituu tenofoviiriksi (päämetaboliitti) katepsiini A:n vaikutuksesta perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (lymfosyytit ja muut HI-viruksen kohdesolut mukaan lukien) ja makrofageissa; ja karboksyyliesteraasi-1:n vaikutuksesta maksasoluissa. In vivo tenofoviirialafenamidi hydrolysoituu solujen sisällä, jolloin muodostuu tenofoviiria (päämetaboliitti), joka fosforyloituu vaikuttavaksi metaboliitiksi, tenofoviiridifosfaatiksi.

Tenofoviirialafenamidi ei metaboloidu in vitro entsyymien CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 tai CYP2D6 välityksellä. Tenofoviirialafenamidi metaboloituu erittäin vähäisesti CYP3A4:n välityksellä. Samanaikainen käyttö kohtalaisesti CYP3A:ta indusoivan efavirentsin kanssa ei vaikuttanut merkittävästi tenofoviirialafenamidialtistukseen. Tenofoviirialafenamidin antamisen jälkeen [¹⁴C]-radioaktiivisuudella oli plasmassa ajasta riippuvainen profiili, ja tenofoviirialafenamidia esiintyi runsaimmin ensimmäisten tuntien aikana ja virtsahappona sen jälkeen.

Eliminaatio

Darunaviiri

[¹⁴C]‑darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (annos 400/100 mg) jälkeen noin 79,5 % [¹⁴C]‑darunaviirista erittyi ulosteeseen ja noin 13,9 % virtsaan. Noin 41,2 % ulosteeseen erittyneestä määrästä ja noin 7,7 % virtsaan erittyneestä määrästä oli muuttumattomassa muodossa olevaa darunaviiria.

Laskimoon annetun pelkän darunaviirin (150 mg) puhdistuma oli 32,8 l/h. Kun samanaikaisesti annettiin myös pieni ritonaviiriannos (100 mg), darunaviirin puhdistuma oli 5,9 l/h. Darunaviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani plasmassa Symtuza-valmisteen antamisen jälkeen oli 5,5 tuntia.

Kobisistaatti

Kun [¹⁴C]‑kobisistaattia annettiin suun kautta, 86 % annoksesta erittyi ulosteeseen ja 8,2 % virtsaan. Kobisistaatin terminaalisen puoliintumisajan mediaani plasmassa Symtuza-valmisteen antamisen jälkeen oli 3,6 tuntia.

Emtrisitabiini

Emtrisitabiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta, ja koko annos erittyy virtsaan (noin 86 %) ja ulosteeseen (noin 14 %). Kolmetoista prosenttia emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena metaboliittina. Emtrisitabiinin systeeminen puhdistuma oli keskimäärin 307 ml/min. Suun kautta annetun Symtuza-valmisteen sisältämän emtrisitabiinin terminaalisen eliminaation puoliintumisajan mediaani on 17,2 tuntia.

Tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirialafenamidi eliminoituu pääasiassa tenofoviiriksi metaboloitumisensa jälkeen. Symtuza-valmisteessa otetun tenofoviirialafenamidin terminaalisen eliminaation puoliintumisajan mediaani oli 0,3 tuntia. Tenofoviiri poistuu elimistöstä munuaisten kautta sekä glomerulussuodatuksella että aktiivisella tubulaarisella erityksellä. Tenofoviirin puoliintumisajan mediaani plasmassa on noin 32 tuntia. Muuttumatonta tenofoviirialafenamidia erittyy vain vähän munuaisten kautta; tätä reittiä poistuu virtsaan < 1 % annoksesta. Farmakologisesti aktiivisen metaboliitin tenofoviiridifosfaatin puoliintumisaika perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC) on 150–180 tuntia.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Symtuza-valmisteen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla. Symtuza-valmisteen eri vaikuttavien aineiden farmakokineettiset tiedot kuitenkin osoittavat, että 800 mg:n darunaviiriannoksista, 150 mg:n kobisistaattiannoksista, 200 mg:n emtrisitabiiniannoksista ja 10 mg:n tenofoviirialafenamidiannoksista aiheutuva altistus on aikuisilla samankaltainen kuin vähintään 12‑vuotiailla vähintään 40 kg:n painoisilla nuorilla.

Iäkkäät potilaat

Symtuza-valmisteesta sekä sen erillisistä vaikuttavista aineista on saatavissa vähän iäkkäitä (≥ 65-vuotiaita) koskevia farmakokineettisiä tietoja.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei darunaviirin farmakokinetiikassa ollut kovinkaan suuria ikään (18–75 vuotta) liittyviä eroja HIV-infektoituneilla potilailla (N = 12, ikä ≥ 65 vuotta) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kobisistaattia, emtrisitabiinia tai tenofoviirialafenamidia käytettäessä ≤ 65-vuotiailla ei ole todettu iästä johtuvia kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä eroja.

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että HIV-1-infektoituneiden naisten darunaviirialtistus on hieman korkeampi (16,8 %) kuin miesten. Ero ei ole kliinisesti merkitsevä.

Kobisistaattia, emtrisitabiinia tai tenofoviirialafenamidia käytettäessä ei ole todettu sukupuolesta johtuvia kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä eroja.

Munuaisten vajaatoiminta

Symtuza-valmistetta ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Symtuza-valmisteen (erillisistä) vaikuttavista aineista on farmakokineettisiä tietoja.

Darunaviiri

[¹⁴C]‑darunaviirilla ja ritonaviirilla tehdyn massatasetutkimuksen tulokset osoittivat, että noin 7,7 % darunaviiriannoksesta erittyy virtsaan muuttumattomassa muodossa.

Darunaviiria ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, mutta populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFR_CG] 30–60 ml/min, N = 20) ei vaikuttanut merkitsevästi darunaviirin farmakokinetiikkaan HIV-infektoituneilla potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kobisistaatti

Kobisistaatin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla ei ollut HIV-1-infektiota, mutta joilla oli vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFR_CG] alle 30 ml/min). Kobisistaatin farmakokinetiikassa ei havaittu merkitseviä eroja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja terveiden henkilöiden välillä, mikä on johdonmukaista kobisistaatin vähäisen munuaispuhdistuman kanssa.

Emtrisitabiini

Keskimääräinen systeeminen emtrisitabiinialtistus oli suurempi potilailla, jotka sairastavat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFR_CG] < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml), verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia (11,8 μg•h/ml).

Tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirialafenamidin tai tenofoviirin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja terveiden tutkittavien ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFR_CG] > 15, mutta < 30 ml/min) sairastavien potilaiden välillä tenofoviirialafenamidin tutkimuksissa. Tenofoviirialafenamidia koskevia farmakokineettisiä tietoja ei ole olemassa potilaista, joiden eGFR_CG on < 15 ml/min.

Maksan vajaatoiminta

Symtuza-valmistetta ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Symtuza-valmisteen (erillisistä) vaikuttavista aineista on farmakokineettisiä tietoja.

Darunaviiri

Darunaviiri metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) tehdyssä moniannostutkimuksessa todettiin, että darunaviirin kokonaispitoisuudet plasmassa olivat lievää (Child–Pugh-luokka A, N = 8) ja keskivaikeaa (Child–Pugh-luokka B, N = 8) maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla samaa luokkaa kuin terveillä vapaaehtoisilla. Sitoutumattoman darunaviirin pitoisuudet olivat kuitenkin noin 55 % (Child–Pugh-luokka A) ja 100 % (Child–Pugh-luokka B) korkeammat. Tämän nousun kliinistä merkitystä ei tunneta. Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutuksia darunaviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kobisistaatti

Kobisistaatti metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Kobisistaatin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla ei ollut HIV-1-infektiota, mutta joilla oli keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka B). Kobisistaatin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien ja terveiden henkilöiden välillä. Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child–Pugh-luokka C) vaikutusta kobisistaatin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Emtrisitabiini

Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan vajaatoimintaa. Emtrisitabiini ei kuitenkaan metaboloidu merkittävästi maksan entsyymien välityksellä, joten maksan vajaatoiminnan vaikutuksen pitäisi olla vähäinen.

Tenofoviirialafenamidi

Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei havaittu tenofoviirin farmakokinetiikassa kliinisesti merkityksellisiä muutoksia. Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child–Pugh-luokka C) vaikutusta tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektio

Kliinisistä tutkimuksista saadut farmakokineettiset tiedot ovat riittämättömät, jotta voitaisiin tehdä päätelmiä hepatiitti B- ja/tai C-virusinfektion vaikutuksesta darunaviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin tai tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikkaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (800 mg/150 mg kerran vuorokaudessa) raskauden aikaisessa käytössä altistus darunaviirille on pieni (ks. taulukko 8). Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) keskimääräiset yksilölliset arvot olivat darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmää raskauden aikana käyttäneillä naisilla seuraavat synnytyksen jälkeiseen aikaan verrattuna: toisella raskauskolmanneksella C_max 49 %, AUC_24h 56 % ja C_min 92 % pienemmät, ja kolmannella raskauskolmanneksella C_max 37 %, AUC_24h 50 % ja C_min 89 % pienemmät. Myös sitoutumaton fraktio oli pienentynyt huomattavasti, muun muassa C_min-arvo pieneni noin 90 %. Pienen altistuksen pääasiallinen syy on raskauteen liittyvän entsyymi-induktion seurauksena tapahtuva kobisistaattialtistuksen huomattava väheneminen (ks. jäljempänä).

Taulukko 8

Kobisistaattialtistus oli raskauden aikana pienempi, mikä saattaa heikentää darunaviiria tehostavaa vaikutusta. Toisella raskauskolmanneksella kobisistaatin C_max oli 50 %, AUC_24h 63 % ja C_min 83 % pienempi verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan. Kolmannella raskauskolmanneksella kobisistaatin C_max oli 27 %, AUC_24h 49 % ja C_min 83 % pienempi verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan.

Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin raskauden aikaisesta käytöstä ei ole farmakokineettisiä tietoja saatavissa.

Darunaviiri

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Darunaviiri ei vaikuta hedelmällisyyteen eikä alkion varhaisvaiheen kehitykseen eikä darunaviiri ole teratogeeninen pienemmällä altistuksella kuin ihmiselle suositelluista kliinisistä annoksista aiheutuva altistus.

Kun keskenkasvuisille rotille annettiin darunaviiria elinpäiviin 23–26 asti (vastaa ihmisellä alle 2 vuoden ikää), havaittiin kuolleisuuden lisääntymistä, johon joillakin eläimillä liittyi kouristuksia. Nämä löydökset liittyivät maksaentsyymien ja veri-aivoesteen kehittymättömyyteen. Ihmisen veri-aivoesteen ja maksaentsyymien kehittymisnopeuteen liittyvien epävarmuustekijöiden vuoksi Symtuza-valmistetta ei saa käyttää alle 3-vuotiaille lapsipotilaille.

Kobisistaatti

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla ja kaneilla ei kehitystoksisuustutkimuksissa havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Rotilla ilmeni luutumismuutoksia sikiöiden selkärangassa ja rintalastassa annoksella, joka aiheutti emolle huomattavaa toksisuutta.

Kaneilla tehtyjen ex vivo -tutkimusten ja koirilla tehtyjen in vivo -tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että kobisistaatilla on vähäiset mahdollisuudet QT-ajan pidentämiseen ja että se voi hieman pidentää PR-väliä ja heikentää vasemman kammion toimintaa keskimäärin vähintään 10 kertaa suurempina pitoisuuksina kuin ihmisen saama altistus käytettäessä suositeltua 150 mg:n päiväannosta.

Kobisistaatin pitkäaikaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa rotilla on havaittu tälle lajille ominaista tuumorigeenistä potentiaalia, mutta tällä ei katsota olevan vaikutusta ihmisiin. Pitkäaikaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa hiirillä ei havaittu karsinogeenisuutta.

Emtrisitabiini

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta tai lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien, emtrisitabiinilla tehtyjen konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Emtrisitabiini on osoittanut lievää karsinogeenisuutta hiirillä ja rotilla.

Tenofoviirialafenamidi

Rotilla ja koirilla tehdyissä ei-kliinisissä tenofoviirialafenamiditutkimuksissa ilmeni, että luusto ja munuaiset ovat toksisuuden ensisijaiset kohde-elimet. Luustotoksisuus on havaittu pienentyneenä luun mineraalitiheytenä (BMD) rotilla ja koirilla tenofoviirialtistuksilla, jotka olivat vähintään neljä kertaa suurempia kuin Symtuza-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset. Koirien silmissä havaittiin hyvin vähäinen histiosyytti-infiltraatio tenofoviirialafenamidialtistuksen ollessa noin 15 kertaa suurempi ja tenofoviirialtistuksen ollessa noin 40 kertaa suurempi kuin Symtuza-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset.

Tenofoviirialafenamidi ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen tavanomaisissa genotoksisuusmäärityksissä.

Koska tenofoviirialtistus on rotilla ja hiirillä tenofoviirialafenamidin annon jälkeen pienempi tenofoviiridisoproksiiliin verrattuna, karsinogeenisuustutkimukset ja rotan peri-postnataalinen tutkimus tehtiin vain tenofoviiridisoproksiililla. Karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla ja kaneilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ilmennyt mitään vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen, tiineyteen tai sikiöön liittyviin tekijöihin. Tenofoviiridisoproksiili kuitenkin pienensi poikasten elinkykyisyysindeksiä ja painoa peri-postnataalisessa toksisuustutkimuksessa emolle toksisilla annoksilla.

Tabletin ydin

Kroskarmelloosinatrium
Magnesiumstearaatti
Mikrokiteinen selluloosa
Kolloidinen vedetön piidioksidi

Tabletin kalvopäällyste

Makrogoli 4 000
Poly(vinyylialkoholi), osittain hydrolysoitu
Talkki
Titaanidioksidi (E171)
Keltainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Ensimmäisen avaamisen jälkeen: 6 viikkoa

Säilytä alkuperäispakkauksessa ja kuivausaine purkin sisällä. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Tabletit säilyvät alkuperäispakkauksen ulkopuolella enintään 7 päivää, jonka jälkeen käyttämättömät tabletit pitää hävittää. Alkuperäispakkauksen ulkopuolella säilytettyjä tabletteja ei saa laittaa takaisin purkkiin.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SYMTUZA tabletti, kalvopäällysteinen
800/150/200/10 mg (L:ei) 30 kpl (1557,07 €)

PF-selosteen tieto

Valkoinen suurtiheyspolyeteenipurkki (HDPE-purkki), jossa on silikageelikuivausainetta (erillisessä pussissa tai purkissa) ja joka on suljettu polypropeenista valmistetulla turvasulkimella (PP-suljin) ja induktiosinettitiivisteellä.

Yksi purkki sisältää 30 tablettia.
Pakkauskoot: yhden purkin tai kolmen purkin kartonkikotelo.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Keltainen tai kellertävänruskea kapselinmuotoinen tabletti, jonka koko on 22 mm × 11 mm ja jonka toiselle puolelle on painettu ”8121” ja vastakkaiselle puolelle ”JG”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SYMTUZA tabletti, kalvopäällysteinen
800/150/200/10 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

J05AR22

07.03.2023