Vertaa PF-selostetta

SYMTUZA tabletti, kalvopäällysteinen 800/150/200/10 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 800 mg darunaviiria (etanolaattina), 150 mg kobisistaattia, 200 mg emtrisitabiinia ja 10 mg tenofoviirialafenamidia (fumaraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Symtuza on tarkoitettu aikuisille ja nuorille (vähintään 12-vuotiaille vähintään 40 kg:n painoisille) ihmisen tyypin 1 immuunikatovirusinfektion (HIV-1-infektion) hoitoon.

Genotyyppitestauksen pitää ohjata Symtuzan käyttöä (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus ja antotapa

Hoito aloitetaan HIV‑1-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta.

Annostus

Suositeltu annostus aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille vähintään 40 kg:n painoisille nuorille on yksi tabletti kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä.

Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

Suositeltu annos on yksi Symtuza kalvopäällysteinen tabletti kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä.

Aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneet potilaat

Jos potilas on aiemmin saanut antiretroviraalista hoitoa, mutta hänellä ei ole todettu darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (DRV-RAMeja)* ja potilaan plasman HIV-1 RNA ‑määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4+-solumäärä on ≥ 100 solua x 106/l, potilas voi ottaa yhden Symtuza kalvopäällysteisen tabletin kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

* DRV-RAMt: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Ohjeet, jos annos unohtuu

Jos Symtuza-annos myöhästyy enintään 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilasta tulee kehottaa ottamaan hänelle määrätty Symtuza-annos mahdollisimman pian ruoan kanssa. Jos annoksen myöhästyminen huomataan yli 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, annos tulee jättää väliin ja potilaan tulee jatkaa tavanomaisen annostusaikataulun noudattamista.

Jos potilas oksentaa 1 tunnin kuluessa lääkkeen ottamisesta, hänen pitää ottaa uusi Symtuza-annos mahdollisimman pian ruoan kanssa. Jos potilas oksentaa yli 1 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisen jälkeen, hänen ei tarvitse ottaa uutta Symtuza-annosta ennen kuin seuraavana tavanomaisena lääkkeenottoajankohtana.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Tästä potilasryhmästä on vain rajallisesti tietoa ja siksi varovaisuutta on noudatettava käytettäessä Symtuza-tabletteja yli 65-vuotiaille potilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Symtuza-annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievää (Child–Pugh-luokka A) tai keskivaikeaa (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoimintaa, mutta näiden potilasryhmien Symtuza-hoidossa on oltava varovainen, sillä Symtuza-valmisteen vaikuttavista aineista darunaviiri ja kobisistaatti metaboloituvat maksan kautta.

Symtuza-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child–Pugh-luokka C), joten Symtuza-tabletteja ei saa antaa potilaille, joilla on vaikeaa maksan vajaatoimintaa (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Symtuza-annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaan Cockcroft-Gaultin kaavan mukainen glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFRCG) on ≥ 30 ml/min.

Symtuza-hoitoa ei pidä aloittaa, jos potilaan eGFRCG on < 30 ml/min, sillä Symtuza-tablettien käytöstä tälle potilasryhmälle ei ole tietoja saatavissa (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Symtuza-hoito pitää keskeyttää, jos potilaan eGFRCG hidastuu hoidon aikana alle nopeuden 30 ml/min (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Symtuza-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 3–11 vuoden ikäisten tai alle 40 kg:n painoisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Symtuza-valmistetta ei saa antaa alle 3‑vuotiaille pediatrisille potilaille valmisteen turvallisuutta koskevien huolenaiheiden vuoksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (kaksi Symtuzan vaikuttavista aineista) raskauden aikaisessa käytössä altistus darunaviirille on pieni (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Siksi Symtuza-hoitoa ei pidä aloittaa raskauden aikana, ja jos nainen tulee raskaaksi Symtuzan käytön aikana, pitää siirtyä vaihtoehtoiseen hoitoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Hedelmällisyys, raskaus ja imetys).

Antotapa

Symtuza pitää ottaa suun kautta kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tablettia ei saa murskata.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C).

Samanaikainen hoito seuraavilla lääkevalmisteilla, koska terapeuttinen vaikutus saattaa hävitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset):

  • karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini
  • rifampisiini
  • lopinaviiri/ritonaviiri
  • mäkikuisma (Hypericum perforatum).

Seuraavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö mahdollisten vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittavaikutusten vuoksi (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset):

  • alfutsosiini
  • amiodaroni, dronedaroni, ivabradiini, kinidiini, ranolatsiini
  • kolkisiini, kun sitä käytetään munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset)
  • rifampisiini
  • torajyväjohdokset (esim. dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini, metyyliergonoviini)
  • dapoksetiini
  • domperidoni
  • naloksegoli
  • pimotsidi, ketiapiini, sertindoli, lurasidoni (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset)
  • triatsolaami, midatsolaami suun kautta (varovaisuutta noudatettava käytettäessä parenteraalisesti annettavaa midatsolaamia, ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset)
  • sildenafiili, kun sitä käytetään keuhkoverenpainetaudin hoitoon, avanafiili
  • simvastatiini, lovastatiini ja lomitapidi (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset)
  • dabigatraani, tikagrelori.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Antiretroviruslääkityksen aikaansaaman tehokkaan virussuppression on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Antiretrovirushoitoa aiemmin saaneet potilaat

Symtuza-valmistetta ei saa antaa aiempaa hoitoa saaneille potilaille, joilla on yksi tai useampi darunaviiriresistenssiin liittyvä mutaatio (ks. kohta Farmakodynamiikka) tai jos potilaan HIV-1 RNA ‑määrä on ≥ 100 000 kopiota/ml tai CD4+-solumäärä on < 100 solua x 106/l.

Raskaus

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (800 mg/150 mg) käytössä toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on osoitettu, että altistus darunaviirille on pieni, sillä Cmin-arvon on todettu pienentyneen noin 90 % (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kobisistaattipitoisuus pienenee eikä välttämättä tehosta hoitoa riittävästi. Darunaviirialtistuksen huomattava pieneneminen saattaa johtaa hoidon virologiseen epäonnistumiseen ja lisätä riskiä, että HIV-infektio siirtyy äidistä lapseen. Symtuza-hoitoa ei siksi pidä aloittaa raskauden aikana, ja jos nainen tulee raskaaksi käyttäessään Symtuza-valmistetta, pitää siirtyä vaihtoehtoiseen hoitoon (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Hedelmälisyys, raskaus ja imetys).

Potilaat, joilla on samanaikainen HIV- ja B- tai C-hepatiittivirusinfektio

Potilailla, joilla on krooninen B- tai C-hepatiitti-infektio ja jotka saavat antiretroviruslääkitystä, on lisääntynyt riski saada vaikea-asteisia ja mahdollisesti kuolemaan johtavia maksan haittavaikutuksia.

Symtuza-valmisteen turvallisuutta ja tehoa potilaille, joilla on HIV-1- ja C-hepatiittivirus (HCV) ‑yhteisinfektio, ei ole varmistettu. Tenofoviirialafenamidi tehoaa hepatiitti B ‑virukseen (HBV).

Jos potilas käyttää samaan aikaan viruslääkitystä C-hepatiitin hoitoon, lue myös näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.

HIV- ja HBV-yhteisinfektiota sairastavien potilaiden Symtuza-hoidon lopettaminen saattaa aiheuttaa hepatiitin vaikea-asteisen akuutin pahenemisen. Jos HIV- ja HBV-yhteisinfektiota sairastavien potilaiden Symtuza-hoito lopetetaan, potilasta pitää seurata sekä kliinisesti että laboratoriotutkimuksin vähintään usean kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. B‑hepatiittihoidon aloittaminen saattaa olla aiheellista, jos se on tarkoituksenmukaista. Jos potilaalla on pitkälle edennyt maksasairaus tai kirroosi, hoidon lopettamista ei suositella, koska hepatiitin paheneminen hoidon jälkeen saattaa aiheuttaa maksan dekompensaation.

Symtuza-valmistetta ei saa antaa samanaikaisesti HBV-infektion hoitoon käytettävien tenofoviiridisoproksiilia (esim. fumaraatti- fosfaatti- tai sukkinaattisuolamuodossa), lamivudiinia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Mitokondriovauriot

Nukleosidi- ja nukleotidianalogien on osoitettu in vitro ja in vivo aiheuttavan eriasteisia mitokondriovaurioita. HIV-negatiivisilla imeväisikäisillä, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille kohdussa ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, hyperlipasemia). Nämä haitat ovat usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Kaikkia lapsia, jotka altistuvat kohdussa nukleosidi- tai nukleotidianalogeille, myös HIV-negatiivisia lapsia, on seurattava kliinisesti ja laboratoriotutkimuksin. Heidät on tutkittava myös mahdollisen mitokondrioiden toimintahäiriön havaitsemiseksi, jos havaitaan siihen viittaavia oireita tai löydöksiä. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV-infektion tarttumisen estämiseksi.

Iäkkäät potilaat

Koska vähintään 65-vuotiaiden potilaiden Symtuza-hoidosta on vain vähän tietoa, hoidossa pitää olla varovainen, sillä maksan heikentynyt toiminta, muut samanaikaiset sairaudet ja lääkkeet ovat näillä potilailla yleisempiä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Maksatoksisuus

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän käytön yhteydessä on raportoitu lääkehoitoon liittyvää hepatiittia (esim. akuutti hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti). Darunaviirin ja ritonaviirin kliinisen kehitysvaiheen (N = 3 063) aikana hepatiittia raportoitiin 0,5 %:lla potilaista, jotka saivat antiretroviraalista darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoitoa. Poikkeavuudet maksan toiminnassa, kuten vaikea ja mahdollisesti kuolemaan johtava maksan haittavaikutus, ovat yleisempiä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen B- tai C-hepatiitti. Jos potilas saa samanaikaisesti viruslääkitystä B- tai C-hepatiitin hoitoon, ks. näiden lääkkeiden asianmukaiset valmistetiedot.

Potilaalle on tehtävä asianmukaiset laboratoriokokeet ennen hoidon aloittamista Symtuza-valmisteella, ja potilaan tilaa on seurattava hoidon aikana. Tiheämpää ASAT‑/ALAT-arvojen seurantaa on harkittava, etenkin ensimmäisten Symtuza-hoitokuukausien aikana, jos potilaalla on perussairautena krooninen hepatiitti, kirroosi tai jos potilaan transaminaasiarvot ovat koholla ennen hoitoa.

Jos Symtuza-hoitoa saavalle potilaalle ilmaantuu viitteitä uudesta maksan toimintahäiriöstä tai maksan toimintahäiriön pahenemisesta (kuten kliinisesti merkityksellistä maksaentsyymipitoisuuden suurenemista ja/tai oireita, esim. väsymystä, ruokahaluttomuutta, pahoinvointia, ikterusta, virtsan muuttumista tummaksi, maksan arkuutta, maksan suurentumaa), hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on heti harkittava (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Munuaistoksisuus

Munuaistoksisuuden mahdollisuutta, joka aiheutuu tenofoviirialafenamidin käyttöön liittyvästä pitkäkestoisesta altistumisesta pienille tenofoviiripitoisuuksille, ei voida sulkea pois (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Munuaisten vajaatoiminta

Kobisistaatin on osoitettu vähentävän laskennallista kreatiniinipuhdistumaa, koska kreatiinin erittyminen tubulusten kautta estyy. Tämä laskennallista kreatiniinipuhdistumaa vähentävä vaikutus seerumin kreatiniinipitoisuuteen pitää ottaa huomioon, kun Symtuza-valmistetta annetaan potilaalle, jonka kliinistä hoitoa, mukaan lukien samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden annostusta, ohjaavana tekijänä käytetään laskennallista kreatiniinipuhdistumaa. Ks. lisätietoja kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Potilaat, joilla on muita samanaikaisia sairauksia

Maksan vajaatoiminta

Symtuza-valmisteen tai sen vaikuttavien aineiden turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on jokin vaikea maksasairaus. Tästä syystä Symtuza-valmisteen käyttö vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on vasta-aiheista. Sitoutumattoman darunaviirin pitoisuuden kohoamisen vuoksi Symtuza-valmistetta tulee antaa varoen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Hemofiliapotilaat

HIV-proteaasin estäjähoitoa saaneilla tyypin A tai B hemofiliapotilailla on raportoitu verenvuotojen lisääntymistä, mm. spontaaneja ihohematoomia ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin ylimääräistä hyytymistekijä VIII:aa. Yli puolessa raportoiduista tapauksista HIV-proteaasin estäjähoitoa voitiin jatkaa tai keskeytetty hoito voitiin aloittaa uudelleen. Syy-yhteydestä on viitteitä, vaikka vaikutusmekanismia ei olekaan selvitetty. Siksi hemofiliapotilaille tulee kertoa verenvuotojen lisääntymisen mahdollisuudesta.

Vaikeat ihoreaktiot

Darunaviirin/ritonaviirin kliinisen kehitysvaiheen (N = 3 063) aikana 0,4 %:lla potilaista raportoitiin vaikeita ihoreaktioita, joihin saattaa liittyä kuumetta ja/tai kohonneita transaminaasiarvoja. Lääkeaineihottumaa, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemioireita (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), ja Stevens–Johnsonin oireyhtymää raportoitiin harvoin (< 0,1 %), ja markkinoille tulon jälkeen on raportoitu toksista epidermaalista nekrolyysiä ja akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia. Jos potilaalle ilmaantuu vaikeaan ihoreaktioon viittaavia oireita tai löydöksiä, hoito Symtuza-valmisteella on keskeytettävä välittömästi. Oireita voivat olla, näihin kuitenkaan rajoittumatta, vaikea-asteinen ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun haavaumia, sidekalvotulehdusta, hepatiittia ja/tai eosinofiliaa.

Sulfonamidiallergia

Darunaviirissa on sulfonamidiosa. Symtuza-valmisteen käytössä on oltava varovainen, jos potilaan tiedetään olevan sulfonamideille allerginen.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV‑infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin muita mahdollisia syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä (immuunireaktivaatio-oireyhtymä)

Antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavilla HIV-infektiopotilailla on raportoitu elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymää. Sellaisille HIV-potilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai latentteja opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai pahentaa aikaisempia oireita. Tällaisia oireita on todettu etenkin yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin (tunnettiin aiemmin nimellä Pneumocystis carinii) aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet pitää arvioida ja tarvittaessa hoitaa. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää, on todettu myös herpes simplex‑ ja herpes zoster ‑infektioiden uudelleenaktivoitumista.

Elpyvän immuniteetin yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Opportunisti-infektiot

Symtuza-valmistetta tai muita antiretroviruslääkkeitä käyttäneille potilaille saattaa edelleen kehittyä opportunisti-infektioita tai muita HIV-infektioiden komplikaatioita. Potilaan pitää siksi olla edelleen HIV-infektioon liittyvien sairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin tarkassa kliinisessä seurannassa.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö

Symtuza on tarkoitettu HIV-1-infektion kokonaishoidoksi eikä sitä saa käyttää muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Symtuza-valmistetta ei saa käyttää samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden farmakokinetiikkaa on tehostettava ritonaviirilla tai kobisistaatilla. Symtuza-valmistetta ei saa antaa samanaikaisesti HBV-infektion hoitoon käytettävien tenofoviiridisoproksiilia (fumaraatti-, fosfaatti- tai sukkinaattisuolamuotona), lamivudiinia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Pediatriset potilaat

Symtuza-valmistetta ei saa antaa alle 3-vuotiaille pediatrisille potilaille (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Yhteisvaikutukset

Symtuza-valmisteella ei ole tehty lääkkeiden yhteisvaikutuksia selvittäviä tutkimuksia. Symtuza-valmisteen käytön aikana voi esiintyä samoja yhteisvaikutuksia, joita on todettu Symtuza-valmisteen erillisillä vaikuttavilla aineilla eli darunaviirilla (yhdistelmänä pieniannoksisen ritonaviirin kanssa), kobisistaatilla, emtrisitabiinilla tai tenofoviirialafenamidilla, tehdyissä tutkimuksissa.

Darunaviiri ja kobisistaatti

Darunaviiri on CYP3A:n estäjä, CYP2D6:n heikko estäjä ja P-gp:n estäjä. Kobisistaatin mekanismi perustuu CYP3A:n estoon ja heikkoon CYP2D6:n estoon. Kobisistaatti estää P-glykoproteiinin (P‑gp:n), BCRP:n, MATE1:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n kuljettajia. Kobisistaatin samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat näiden kuljettajien substraatteja, voi suurentaa samanaikaisesti käytettyjen lääkevalmisteiden pitoisuuksia plasmassa. Kobisistaatin ei uskota toimivan CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- tai CYP2C19-estäjänä. Kobisistaatin ei uskota toimivan CYP1A2-, CYP3A4-, CYP2C9-, CYP2C19-, UGT1A1- tai P-gp- (MDR1) -induktorina.

Symtuza-valmisteen ja CYP3A:n välityksellä pääasiassa metaboloituvien lääkevalmisteiden samanaikainen antaminen saattaa lisätä tällaisten lääkkeiden systeemistä altistusta, mikä saattaa voimistaa tai pidentää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia. Symtuza-valmistetta ei saa siksi antaa yhdistelmänä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma on hyvin riippuvainen CYP3A:sta ja joiden lisääntyneeseen systeemiseen altistukseen liittyy vakavia ja/tai hengenvaarallisia tapahtumia (kapea terapeuttinen indeksi) (ks. kohta Vasta-aiheet tai taulukko jäljempänä).

Darunaviiri ja kobisistaatti metaboloituvat CYP3A:n välityksellä. CYP3A:n toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden (esim. efavirentsi, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, rifampisiini, rifapentiini, rifabutiini, mäkikuisma) voidaan olettaa suurentavan darunaviirin ja kobisistaatin puhdistumaa, jolloin darunaviirin ja kobisistaatin pitoisuudet plasmassa pienenevät (ks. kohta Vasta-aiheet ja yhteisvaikutustaulukko jäljempänä).

Symtuza-valmisteen samanaikainen käyttö muiden CYP3A-entsyymiä estävien lääkevalmisteiden (esim. atsoliryhmän sienilääkkeet, kuten klotrimatsoli) kanssa saattaa vähentää darunaviirin ja kobisistaatin puhdistumaa, mikä saattaa suurentaa darunaviirin ja kobisistaatin pitoisuutta plasmassa. Nämä yhteisvaikutukset kuvataan jäljempänä yhteisvaikutustaulukossa.

Toisin kuin ritonaviiri, kobisistaatti ei ole CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- tai UGT1A1-entsyymien indusoija. Jos farmakokinetiikan tehostajaksi vaihdetaan ritonaviirin sijaan kobisistaatti, Symtuza-hoidon ensimmäisten kahden viikon aikana on noudatettava varovaisuutta, etenkin jos samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden annoksia on titrattu tai säädetty käytettäessä ritonaviiria.

Emtrisitabiini

In vitro- ja kliinisten farmakokineettisten yhteisvaikutustutkimusten tulokset osoittavat, että CYP-välitteisten yhteisvaikutusten todennäköisyys on pieni, kun emtrisitabiinia käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Emtrisitabiini ei estänyt in vitro epäspesifisen UGT-substraatin glukuronidaatioreaktiota. Emtrisitabiinin samanaikainen käyttö aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta eliminoituvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa emtrisitabiinin ja/tai samanaikaisesti käytetyn lääkevalmisteen pitoisuutta. Munuaisten toimintaa heikentävät lääkevalmisteet saattavat suurentaa emtrisitabiinipitoisuutta.

Tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirialafenamidin kuljettajaproteiinit ovat P-glykoproteiini (P-gp) ja rintasyövän resistenssiproteiini (BCRP). Lääkevalmisteet, jotka vaikuttavat P-gp:n toimintaan ja BCRP:hen voimakkaasti, voivat saada aikaan muutoksia tenofoviirialafenamidin imeytymisessä. P-gp:n toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden (kuten rifampisiinin, rifabutiinin, karbamatsepiinin ja fenobarbitaalin) odotetaan vähentävän tenofoviirialafenamidin imeytymistä, jolloin tenofoviirialafenamidin pitoisuus plasmassa pienenee. Tämä saattaa johtaa tenofoviirialafenamidin terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen ja resistenssin kehittymiseen. Tenofoviirialafenamidin samanaikaisen antamisen P-gp:tä estävien lääkevalmisteiden (kuten kobisistaatin, ritonaviirin tai siklosporiinin) kanssa odotetaan lisäävän tenofoviirialafenamidin imeytymistä ja suurentavan sen pitoisuutta plasmassa. Ei tiedetä, suurentaisiko tenofoviirialafenamidin samanaikainen käyttö ksantiinioksidaasin estäjien (kuten febuksostaatin) kanssa systeemistä altistusta tenofoviirille.

Tenofoviirialafenamidi ei estä entsyymejä CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 tai CYP2D6 in vitro. Se ei estä entsyymiä CYP3A4 in vivo. Tenofoviirialafenamidi on OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatti in vitro. OATP1B1:n ja OATP1B3:n aktiivisuus saattaa vaikuttaa tenofoviirialafenamidin jakautumiseen elimistössä.

Yhteisvaikutustaulukko

Taulukossa 1 luetellaan Symtuza-valmisteen ja mahdollisesti samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden oletettavat yhteisvaikutukset. Ne perustuvat Symtuza-valmisteen vaikuttavilla aineilla erikseen tai yhdistelmäkäytössä tehtyihin tutkimuksiin tai ne ovat mahdollisia yhteisvaikutuksia.

Symtuza-valmisteen vaikuttavien aineiden yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Darunaviirin yhteisvaikutusprofiili on erilainen sen mukaan, tehostetaanko sen farmakokinetiikkaa ritonaviirilla vai kobisistaatilla, joten darunaviirin ja muiden lääkkeiden samanaikaisesta käytöstä saattaa siksi olla erilaisia suosituksia. Ks. lisätietoja darunaviirin valmisteyhteenvedosta.

Alla oleva lista lääkeaineiden välisistä yhteisvaikutuksista ei ole kattava, ja siksi jokaisen Symtuzan kanssa samanaikaisesti annettavan lääkkeen valmistetiedoista pitää tarkistaa sen metaboliareitti, yhteisvaikutusreitit, mahdolliset riskit ja erityiset toimenpiteet samanaikaiseen käyttöön liittyen.

Taulukko 1. Symtuza-valmisteen erillisten vaikuttavien aineiden ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

YHTEISVAIKUTUKSET JA ANNOSSUOSITUKSET MUIDEN LÄÄKEVALMISTEIDEN KANSSA

Lääkevalmisteet terapeuttisen ryhmän mukaan luokiteltuna

Yhteisvaikutus

Samanaikaista käyttöä koskevat suositukset

ALFA-ADRENOSEPTORIANTAGONISTIT

Alfutsosiini

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan alfutsosiinin pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A4:n estyminen)

Alfutsosiinin ja Symtuza-valmisteen samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

ANESTESIA-AINEET
AlfentaniiliDarunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan alfentaniilin pitoisuuksia plasmassa.Samanaikaisessa käytössä Symtuza-valmisteen kanssa saattaa olla tarpeen pienentää alfentaniiliannosta, ja pidentyneen tai viivästyneen hengityslaman riskiä on tarpeen seurata.

ANTASIDIT

Alumiini-/magnesiumhydroksidi

Kalsiumkarbonaatti

Mekanismiin liittyviä yhteisvaikutuksia ei teoreettisen arvion perusteella oletettavasti esiinny.

Symtuza-valmistetta ja antasideja voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia.

RYTMIHÄIRIÖ- JA SEPELVALTIMOTAUTILÄÄKKEET

Disopyramidi

Flekainidi

Meksiletiini

Propafenoni

Lidokaiini (systeemisesti käytettävä)

Amiodaroni

Dronedaroni

Ivabradiini

Kinidiini

Ranolatsiini

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan näiden rytmihäiriölääkkeiden pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Varovaisuus on aiheellista, ja terapeuttisten pitoisuuksien seuraamista suositellaan, jos tiedot niistä on saatavissa, kun näitä rytmihäiriölääkkeitä käytetään samanaikaisesti Symtuza-valmisteen kanssa.

Symtuza-valmisteen ja amiodaronin, dronedaronin, ivabradiinin, kinidiinin tai ranolatsiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Digoksiini

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan digoksiinin pitoisuuksia plasmassa.

(P‑glykoproteiinin estyminen)

Symtuza-hoitoa saaville potilaille suositellaan aluksi pienintä mahdollista digoksiiniannosta. Digoksiiniannos pitää titrata varovasti halutun kliinisen vaikutuksen saavuttamiseksi ja potilaan kliinistä yleistilaa tulee samanaikaisesti arvioida.

ANTIBIOOTIT

Klaritromysiini

Klaritromysiinin voidaan teoriassa olettaa suurentavan darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Klaritromysiinipitoisuudet saattavat suurentua, jos sitä käytetään samanaikaisesti darunaviirin ja kobisistaatin kanssa.

(CYP3A:n estyminen)

Klaritromysiinin ja Symtuza-valmisteen yhdistelmäkäytössä on oltava varovainen.

Ks. munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annossuositukset klaritromysiinin valmisteyhteenvedosta.

ANTIKOAGULANTIT/ANTITROMBOOTTISET LÄÄKKEET

Apiksabaani

Edoksabaani

Rivaroksabaani

Darunaviirin ja kobisistaatin samanaikainen käyttö näiden antikoagulanttien kanssa saattaa teoreettisen arvion perusteella suurentaa antikoagulanttipitoisuuksia ja siten lisätä verenvuotoriskiä.

(CYP3A:n ja/tai P‑glykoproteiinin estyminen)

Symtuza-valmisteen ja näiden antikoagulanttien samanaikaista käyttöä ei suositella.

Dabigatraani

Tikagrelori

Darunaviirin ja kobisistaatin samanaikainen käyttö dabigatraanin tai tikagrelorin kanssa saattaa teoreettisen arvion perusteella suurentaa antikoagulanttipitoisuuksia.

(CYP3A:n ja/tai P‑glykoproteiinin estyminen)

Symtuza-valmisteen ja dabigatraanin tai tikagrelorin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Muiden sellaisten antitromboottisten lääkkeiden käyttöä, joihin CYP:n estyminen tai induktio ei vaikuta (esim. prasugreeli), suositellaan.

Varfariini

Darunaviiri ja kobisistaatti saattavat teoreettisen arvion perusteella muuttaa varfariinin pitoisuuksia plasmassa.

INR-arvoa (international normalised ratio) suositellaan seuraamaan, kun varfariinia käytetään samanaikaisesti Symtuza-valmisteen kanssa.

EPILEPSIALÄÄKKEET

Karbamatsepiini

Fenobarbitaali

Fenytoiini

Okskarbatsepiini

Epilepsialääkkeiden voidaan teoriassa olettaa pienentävän darunaviirin ja/tai kobisistaatin ja/tai tenofoviirialafenamidin pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n ja/tai P-gp:n induktio)

Symtuza-valmisteen ja näiden epilepsialääkkeiden samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Symtuza-valmisteen ja okskarbatsepiinin samanaikaista käyttöä ei suositella. Käyttöön on harkittava muita vaihtoehtoisia epilepsialääkkeitä.

KlonatsepaamiSymtuzan voidaan teoriassa olettaa suurentavan klonatsepaamin pitoisuuksia.
(CYP3A:n estyminen)
Kliinistä seurantaa suositellaan, kun Symtuza-valmistetta käytetään samanaikaisesti klonatsepaamin kanssa.

MASENNUSLÄÄKKEET

Rohdoslisät

Mäkikuisma

Mäkikuisman voidaan teoriassa olettaa pienentävän darunaviirin ja/tai kobisistaatin ja/tai tenofoviirialafenamidin pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n ja/tai P-gp:n induktio)

Symtuza-valmisteen ja mäkikuisman samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Paroksetiini

Sertraliini

Amitriptyliini

Desipramiini

Imipramiini

Nortriptyliini

Tratsodoni

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan näiden masennuslääkkeiden pitoisuuksia plasmassa.

(CYP2D6:n ja/tai CYP3A:n estyminen)

Aiemmat tiedot ritonaviirilla tehostetusta darunaviirista kuitenkin osoittivat, että näiden masennuslääkkeiden pitoisuudet plasmassa pienenevät (tuntematon mekanismi). Tällainen vaikutus saattaa johtua ritonaviirista.

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan näiden masennuslääkkeiden pitoisuuksia plasmassa.

(CYP2D6:n ja/tai CYP3A:n estyminen)

Jos näitä masennuslääkkeitä käytetään Symtuza-hoidon aikana, potilaan kliinistä seurantaa suositellaan, ja masennuslääkeannosta saattaa olla tarpeen muuttaa.

DIABETESLÄÄKKEET

Metformiini

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan metformiinin pitoisuuksia plasmassa.

(MATE1:n estyminen)

Symtuza-valmistetta käyttävää potilasta pitää seurata tarkoin, ja metformiiniannoksen säätämistä suositellaan.

ANTIEMEETTISET LÄÄKKEET
DomperidoniEi tutkittu.Symtuzan ja domperidonin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista.

SIENILÄÄKKEET

Klotrimatsoli

Flukonatsoli

Itrakonatsoli

Isavukonatsoli

Posakonatsoli

Vorikonatsoli

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan näiden sienilääkkeiden pitoisuuksia plasmassa, ja sienilääkkeet saattavat suurentaa darunaviirin, kobisistaatin ja/tai tenofoviirialafenamidin pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n ja/tai P-gp:n estyminen)

Vorikonatsolin pitoisuudet saattavat suurentua tai pienentyä, jos sitä käytetään yhdessä darunaviirin ja kobisistaatin kanssa.

Hoidossa on oltava varovainen, ja potilaan kliinistä seurantaa suositellaan.

Vorikonatsolin, posakonatsolin tai itrakonatsolin terapeuttisen lääkeainepitoisuuden seurantaa suositellaan.

Jos valmisteiden samanaikainen käyttö on tarpeen, itrakonatsoliannos ei saa olla yli 200 mg/vrk.

Vorikonatsolia ei saa käyttää yhdistelmänä Symtuza-valmisteen kanssa, ellei sen käyttö ole hyöty-riskiarvion perusteella perusteltua.

KIHTILÄÄKKEET

Kolkisiini

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan kolkisiinin pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n ja/tai P‑glykoproteiinin estyminen)

Jos potilaan munuaisten tai maksan toiminta on normaali, kolkisiiniannosta suositellaan pienentämään tai kolkisiinihoito keskeyttämään, jos Symtuza-hoito on tarpeen.

Kolkisiinin ja Symtuza-valmisteen käyttö yhdistelmänä on vasta-aiheista, jos potilaalla on munuaisten tai maksan vajaatoimintaa (ks. kohta Vasta-aiheet).

MALARIALÄÄKKEET

Artemeetteri/lumefantriini

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan lumefantriinin pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Symtuza-valmistetta ja artemeetteria/lumefantriinia voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia, mutta yhdistelmää pitää käyttää varoen, koska lumefantriinialtistus suurenee.

MYKOBAKTEERILÄÄKKEET

Rifampisiini

Rifampisiinin voidaan teoriassa olettaa pienentävän darunaviirin ja/tai kobisistaatin ja/tai tenofoviirialafenamidin pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n ja/tai P-gp:n induktio)

Rifampisiinin ja Symtuza-valmisteen yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Rifabutiini

Rifapentiini

Näiden mykobakteerilääkkeiden voidaan teoriassa olettaa pienentävän darunaviirin ja/tai kobisistaatin ja/tai tenofoviirialafenamidin pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n ja/tai P-gp:n induktio)

Symtuza-valmisteen samanaikaista käyttöä rifabutiinin ja rifapentiinin kanssa ei suositella. Jos näiden käyttö yhdistelmänä on välttämätöntä, rifabutiinin suositusannos on 150 mg kolme kertaa viikossa tiettyinä päivinä viikosta (esim. maanantaisin, keskiviikkoisin ja perjantaisin). Rifabutiiniin liittyvien haittavaikutusten, kuten neutropenian ja uveiitin, tehostettu seuranta on aiheellista, koska altistus rifabutiinille oletettavasti suurenee. Rifabutiiniannoksen pienentämistä tätä enemmän ei ole tutkittu. On muistettava, että annoksesta 150 mg kahdesti viikossa ei välttämättä saada optimaalista rifabutiinialtistusta, mistä voi aiheutua rifamysiiniresistenssin ja hoidon epäonnistumisen riski. Viralliset ohjeistot HIV-infektiopotilaiden sairastaman tuberkuloosin asianmukaisesta hoidosta on otettava huomioon.

Tämä suositus poikkeaa ritonaviirilla tehostettua darunaviiria koskevasta suosituksesta. Ks. lisätietoja darunaviirin valmisteyhteenvedosta.

ANTINEOPLASTISET LÄÄKEAINEET

Dasatinibi

Nilotinibi

Vinblastiini

Vinkristiini

Everolimuusi

Irinotekaani

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan näiden antineoplastisten lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Näiden lääkevalmisteiden pitoisuudet saattavat yhdessä Symtuza-valmisteen kanssa käytettynä suurentua, minkä seurauksena tällaisiin lääkkeisiin tavallisesti liittyvät haittavaikutukset saattavat lisääntyä.

Näiden antineoplastisten lääkeaineiden käytössä yhdistelmänä Symtuza-valmisteen kanssa pitää olla varovainen.

Everolimuusin tai irinotekaanin ja Symtuza-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella.

PSYKOOSILÄÄKKEET/NEUROLEPTIT

Perfenatsiini

Risperidoni

Tioridatsiini

Lurasidoni

Pimotsidi

Ketiapiini

Sertindoli

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan neuroleptien pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n, CYP2D6:n ja/tai P-gp:n estyminen)

Kliinistä seurantaa suositellaan, kun Symtuza‑valmistetta käytetään samanaikaisesti perfenatsiinin, risperidonin tai tioridatsiinin kanssa. Harkitse näitä neuroleptejä samanaikaisesti Symtuza‑valmisteen kanssa käytettäessä neuroleptin annoksen pienentämistä.

Lurasidonin, pimotsidin, ketiapiinin tai sertindolin ja Symtuza-valmisteen yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

BEETASALPAAJAT

Karvediloli

Metoprololi

Timololi

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan näiden beetasalpaajien pitoisuuksia plasmassa.

(CYP2D6:n estyminen)

Kliinistä seurantaa suositellaan, kun Symtuza-valmistetta käytetään samanaikaisesti beetasalpaajien kanssa, ja pienempää beetasalpaajan annosta pitää harkita.

KALSIUMKANAVAN SALPAAJAT

Amlodipiini

Diltiatseemi

Felodipiini

Nikardipiini

Nifedipiini

Verapamiili

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan näiden kalsiumkanavan salpaajien pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Kun näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti Symtuza-valmisteen kanssa, terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia suositellaan seuraamaan kliinisesti.

KORTIKOSTEROIDIT

Budesonidi

Flutikasoni

Prednisoni

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan kortikosteroidien pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Budesonidin tai flutikasonin ja Symtuza-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei mahdollinen hyöty potilaalle ole systeemisten kortikosteroidien haittavaikutusriskiä suurempi.

Samanaikaisessa käytössä Symtuza-valmisteen kanssa systeemisten kortikosteroidivaikutusten, kuten Cushingin oireyhtymän ja lisämunuaisten toiminnan heikentymisen, riski voi kasvaa. Kliinistä seurantaa suositellaan, kun Symtuza-valmistetta käytetään samanaikaisesti kortikosteroidien kanssa.

Deksametasoni (systeeminen)

Deksametasonin (systeemisesti käytettynä) voidaan teoriassa olettaa pienentävän darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n induktio)

Systeemisesti käytettävän deksametasonin ja Symtuza-valmisteen käytössä yhdistelmänä pitää olla varovainen.

ENDOTELIINIRESEPTORIANTAGONISTIT

Bosentaani

Bosentaanin voidaan teoriassa olettaa pienentävän darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n induktio)

Symtuza-valmisteen oletetaan suurentavan bosentaanin pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Bosentaanin samanaikaista käyttöä Symtuza-valmisteen kanssa ei suositella.

TORAJYVÄJOHDOKSET

esim.

Dihydroergotamiini

Ergometriini

Ergotamiini

Metyyliergonoviini

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan torajyväjohdosten pitoisuuksia plasmassa.

Torajyväjohdosten ja Symtuza-valmisteen yhteiskäyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

SUORAVAIKUTTEISET HEPATIITTI C ‑VIRUSLÄÄKKEET

NS3‑4A-proteaasin estäjät

Bosepreviiri

Bosepreviiri saattaa teoreettisen arvion perusteella pienentää darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia plasmassa. Ne saattavat myös vaikuttaa haitallisesti solunsisäiseen aktivaatioon ja tenofoviirialafenamidin kliiniseen tehoon viruksia vastaan. Symtuza saattaa pienentää bosepreviirin pitoisuutta plasmassa.

Bosepreviirin ja Symtuza-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella.

Glekapreviiri/pibrentasviiriDarunaviirin ja kobisistaatin samanaikaisen käytön voidaan teoriassa olettaa suurentavan glekapreviiri- ja pibrentasviirialtistusta.
(P-gp:n, BCRP:n ja/tai OATP1B1/3:n estyminen)
Glekapreviirin/pibrentasviirin käyttöä yhdessä Symtuzan kanssa ei suositella.

Simepreviiri

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan simepreviirin pitoisuuksia plasmassa. Simepreviirin saattaa suurentaa darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuutta plasmassa.

Symtuza-valmisteen ja simepreviirin samanaikaista käyttöä ei suositella.

Daklatasviiri

Ledipasviiri

Sofosbuviiri

Kliinisesti oleellisia yhteisvaikutuksia ei näiden valmisteiden teoreettisen arvion perusteella oletettavasti esiinny.

Symtuza-valmistetta ja sofosbuviiria, sofosbuviirin ja ledispaviirin yhdistelmää tai daklatasviiria voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia.

ROHDOSVALMISTEET

Mäkikuisma (Hypericum Perforatum)

Mäkikuisman voidaan teoriassa olettaa pienentävän huomattavasti altistusta darunaviirille ja kobisistaatille (CYP3A4:n induktio) sekä tenofoviirialafenamidille (P-gp:n induktio).

Näiden lääkevalmisteiden ja Symtuza-valmisteen samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

HMG-COA‑REDUKTAASIN ESTÄJÄT

Atorvastatiini

Fluvastatiini

Pitavastatiini

Pravastatiini

Rosuvastatiini

Atorvastatiini (10 mg kerran vuorokaudessa):
atorvastatiini AUC ↑ 290 % 
atorvastatiini Cmax ↑ 319 % 
atorvastatiini Cmin ei tutkittu 

Rosuvastatiini (10 mg kerran vuorokaudessa):
rosuvastatiini AUC ↑ 93 %
rosuvastatiini Cmax ↑ 277 %
rosuvastatiini Cmin ei tutkittu

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan fluvastatiinin, pitavastatiinin, pravastatiinin, lovastatiinin ja simvastatiinin pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n ja/tai kuljettajaproteiinien toiminnan estyminen)

HMG-CoA-reduktaasin estäjien ja Symtuza-valmisteen samanaikainen käyttö saattaa suurentaa lipidipitoisuuksia pienentävien lääkeaineiden pitoisuutta plasmassa, mikä saattaa johtaa haittavaikutusten, kuten myopatian, ilmaantumiseen.

Jos HMG-CoA-reduktaasin estäjiä ja Symtuza-valmistetta halutaan käyttää, hoito suositellaan aloittamaan pienimmällä annoksella, jota titrataan suuremmaksi haluttuun kliiniseen vaikutukseen saakka hoidon turvallisuutta samalla seuraten.

Lovastatiini

Simvastatiini

Lovastatiinin ja simvastatiinin samanaikainen käyttö Symtuza-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
MUUT LIPIDEJÄ MUUNTAVAT AINEET
LomitapidiSamanaikaisesti käytetyn Symtuzan voidaan teoriassa olettaa suurentavan altistusta lomitapidille.
(CYP3A:n estyminen)
Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

H2‑RESEPTORIN SALPAAJAT

Simetidiini

Famotidiini

Nitsatidiini

Ranitidiini

Mekanismiin liittyviä yhteisvaikutuksia ei teoreettisen arvion perusteella oletettavasti esiinny.

Symtuza-valmistetta voidaan käyttää samanaikaisesti H2-reseptorin salpaajien kanssa eikä annoksen muuttaminen ole tarpeen.

IMMUNOSUPPRESSIIVISET LÄÄKEAINEET

Siklosporiini

Sirolimuusi

Takrolimuusi

Everolimuusi

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan näiden immunosuppressiivisten lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Siklosporiinin samanaikaisen käytön oletetaan suurentavan tenofoviirialafenamidin pitoisuutta plasmassa.

(P-pg:n estyminen)

Immunosuppressiivisen lääkeaineen terapeuttista pitoisuutta pitää seurata Symtuza-valmisteen samanaikaisen käytön aikana.

Everolimuusin ja Symtuza-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella.

INHALOITAVAT BEETA-AGONISTIT

Salmeteroli

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan salmeterolin pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Salmeterolin ja Symtuza-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella. Yhdistelmäkäyttö saattaa suurentaa salmeteroliin liittyvien sydämen ja verisuoniston haittavaikutusten riskiä, joita ovat mm. QT-ajan piteneminen, sydämentykytys ja sinustakykardia.

HUUMAAVAT KIPULÄÄKKEET/OPIOIDIRIIPPUVUUDEN HOITO

Buprenorfiini/naloksoni

Darunaviiri ja kobisistaatti saattavat teoreettisen arvion perusteella suurentaa buprenorfiinin ja/tai norbuprenorfiinin pitoisuuksia plasmassa.

Buprenorfiiniannosta ei välttämättä tarvitse muuttaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti Symtuza-valmisteen kanssa. Potilaan huolellista kliinistä seurantaa kuitenkin suositellaan opiaattihaittojen havaitsemiseksi.

Metadoni

Darunaviiri ja kobisistaatti saattavat teoreettisen arvion perusteella suurentaa metadonin pitoisuuksia plasmassa.

Metadonin pitoisuudet plasmassa pienenivät hieman, kun sitä käytettiin yhdessä ritonaviirilla tehostetun darunaviirin kanssa. Ks. lisätietoja darunaviirin valmisteyhteenvedosta.

Metadoniannosta ei oletettavasti tarvitse muuttaa, kun samanaikainen Symtuza-hoito aloitetaan. Kliinistä seurantaa suositellaan, koska joidenkin potilaiden annosta saattaa olla tarpeen muuttaa ylläpitohoidon aikana.

Fentanyyli

Oksikodoni

Tramadoli

Darunaviiri ja kobisistaatti saattavat teoreettisen arvion perusteella suurentaa näiden kipulääkkeiden pitoisuuksia plasmassa.

(CYP2D6:n ja/tai CYP3A:n estyminen)

Kliinistä seurantaa suositellaan, kun Symtuza-valmistetta käytetään samanaikaisesti näiden kipulääkkeiden kanssa.

ESTROGEENIPOHJAISET EHKÄISYVALMISTEET

Drospirenoni/etinyyliestradioli (3 mg/0,02 mg kerran vuorokaudessa)

drospirenoni AUC ↑ 58 %
drospirenoni Cmax ↑ 15 %
drospirenoni Cmin ei tutkittu

Jos Symtuza-hoidon aikana käytetään estrogeenipohjaisia ehkäisymenetelmiä, käyttöön suositellaan vaihtoehtoista tai lisänä käytettävää ehkäisymenetelmää. Estrogeeneja hormonikorvaushoitoon käyttäviä potilaita pitää seurata kliinisesti estrogeenipuutoksen oireiden havaitsemiseksi.
Kun Symtuzaa käytetään samanaikaisesti drospirenonia sisältävän valmisteen kanssa, suositellaan kliinistä seurantaa mahdollisen hyperkalemian vuoksi.

Etinyyliestradiolietinyyliestradioli AUC ↓ 30 %
etinyyliestradioli Cmax ↓ 14 %
etinyyliestradioli Cmin ei tutkittu 
NoretisteroniDarunaviiri ja kobisistaatti saattavat teoreettisen arvion perusteella muuttaa noretisteronin pitoisuuksia plasmassa.
OPIOIDIANTAGONISTI
NaloksegoliEi tutkittu.Symtuzan ja naloksegolin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista.

FOSFODIESTERAASI TYYPPI 5:N (PDE‑5) ESTÄJÄT

Erektiohäiriöiden hoitoon

Sildenafiili

Tadalafiili

Vardenafiili

Avanafiili

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan näiden PDE-5:n estäjien pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Erektiohäiriöiden hoitoon käytettyjen PDE-5:n estäjien ja Symtuza-valmisteen samanaikaisessa käytössä pitää noudattaa varovaisuutta. Jos Symtuza-valmisteen käyttö samanaikaisesti sildenafiilin, vardenafiilin tai tadalafiilin kanssa on aiheellista, on suositeltavaa, että maksimiannos on enintään yksi 25 mg:n sildenafiilikerta-annos 48 tunnin kuluessa, yksi 2,5 mg:n vardenafiilikerta-annos 72 tunnin kuluessa tai yksi 10 mg:n tadalafiilikerta-annos 72 tunnin kuluessa.

Avanafiilin ja Symtuza-valmisteen yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pulmonaalihypertension hoitoon

Sildenafiili

Tadalafiili

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan näiden PDE-5:n estäjien pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Sildenafiilin turvallista ja tehokasta annosta pulmonaalihypertension hoitoon samanaikaisesti Symtuza-valmisteen kanssa ei ole varmistettu. Sildenafiiliin liittyvien haittavaikutusten (kuten näköhäiriöiden, hypotension, pitkittyneen erektion ja pyörtymisen) vaara saattaa olla suurentunut. Tämän vuoksi Symtuza-valmisteen ja sildenafiilin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista, kun sildenafiilia käytetään pulmonaalihypertension hoitoon (ks. kohta Vasta-aiheet).

Tadalafiilin käyttöä pulmonaalihypertension hoitoon samanaikaisesti Symtuza-valmisteen kanssa ei suositella.

PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT

Dekslansopratsoli

Esomepratsoli

Lansopratsoli

Omepratsoli

Pantopratsoli

Rabepratsoli

Mekanismiin liittyviä yhteisvaikutuksia ei teoreettisen arvion perusteella oletettavasti esiinny.

Symtuza-valmistetta voidaan käyttää samanaikaisesti protonipumpun estäjien kanssa eikä annoksen muuttaminen ole tarpeen.

SEDATIIVISET LÄÄKKEET/UNILÄÄKKEET

Buspironi

Kloratsepaatti

Diatsepaami

Estatsolaami

Fluratsepaami

Midatsolaami (parenteraalisesti käytettynä)

Tsolpideemi

Midatsolaami (suun kautta)

Triatsolaami

Darunaviirin ja kobisistaatin voidaan teoriassa olettaa suurentavan näiden sedatiivisten lääkkeiden/unilääkkeiden pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Kliinistä seurantaa suositellaan, kun Symtuza-valmistetta käytetään samanaikaisesti näiden sedatiivisten lääkkeiden/unilääkkeiden kanssa, ja pienempää sedatiivisten lääkkeiden/unilääkkeiden annosta pitää harkita.

Parenteraalisesti käytettävän midatsolaamin ja Symtuza-valmisteen samanaikaisessa käytössä on oltava varovainen.

Jos Symtuza-valmistetta käytetään samanaikaisesti parenteraalisesti käytettävän midatsolaamin kanssa, tämän on tapahduttava tehohoitoyksikössä tai vastaavissa olosuhteissa, joissa tarkka kliininen seuranta ja hengityslaman ja/tai pitkittyneen sedaation asianmukainen hoito ovat mahdollisia. Midatsolaamiannoksen säätämistä pitää harkita, etenkin jos midatsolaamia annetaan enemmän kuin yksi kerta-annos.

Suun kautta otettavan midatsolaamin tai triatsolaamin ja Symtuza-valmisteen yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

ENNENAIKAISEN SIEMENSYÖKSYN HOITO
DapoksetiiniEi tutkittu.Symtuzan ja dapoksetiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista.
UROLOGISET LÄÄKKEET
Fesoterodiini
Solifenasiini
Ei tutkittu.Käytettävä varoen. Potilasta pitää tarkkailla fesoterodiiniin tai solifenasiiniin liittyvien haittavaikutusten havaitsemiseksi. Fesoterodiinin tai solifenasiinin annoksen pienentäminen voi olla tarpeen.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Darunaviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin tai tenofoviirialafenamidin käytöstä yksinään tai yhdistelmänä raskauden aikana ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (kaksi Symtuzan vaikuttavista aineista) raskauden aikaisessa käytössä altistus darunaviirille on pieni (ks. kohta Farmakokinetiikka), mihin saattaa liittyä lisääntynyt hoidon epäonnistumisen riski ja lisääntynyt riski, että HIV-infektio siirtyy lapseen. Symtuza-hoitoa ei pidä siksi aloittaa raskauden aikana, ja jos nainen tulee raskaaksi Symtuzan käytön aikana, pitää siirtyä vaihtoehtoiseen hoitoon (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Emtrisitabiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Ei tiedetä, erittyvätkö darunaviiri, kobisistaatti tai tenofoviirialafenamidi ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että darunaviiri, kobisistaatti ja tenofoviiri erittyvät rintamaitoon.

HIV:n tartuntariskin ja imeväisikäisillä mahdollisesti ilmenevien haittavaikutusten vuoksi Symtuza-valmistetta saavia äitejä on kehotettava olemaan imettämättä.

Hedelmällisyys

Darunaviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin tai tenofoviirialafenamidin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Vaikutuksia eläinten paritteluun tai hedelmällisyyteen ei esiintynyt (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Symtuza ei eläinkokeiden perusteella oletettavasti vaikuta lisääntymiseen tai hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Potilaille on kerrottava, että Symtuza-hoidon aikana saattaa esiintyä heitehuimausta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Symtuza-valmisteen kokonaisturvallisuusprofiili perustuu satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta vaiheen 2 vertailututkimuksesta GS-US-299-0102 (N = 103 tutkittavaa sai darunaviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää [D/C/F/TAF-hoitoa]) saatuihin tietoihin, kahdesta vaiheen 3 tutkimuksesta TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N = 362 tutkittavaa sai D/C/F/TAF-hoitoa) ja TMC114IFD3013 (EMERALD, N = 763 tutkittavaa sai D/C/F/TAF-hoitoa) saatuihin tietoihin sekä valmisteen vaikuttavien aineiden kaikkiin kliinisistä tutkimuksista ja markkinoille tulon jälkeisestä käytöstä saatuihin tietoihin. Koska Symtuza sisältää darunaviiria, kobisistaattia, emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia, kuhunkin vaikuttavaan aineeseen liittyviä haittavaikutuksia oletetaan esiintyvän.

Aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdyissä vaiheen 2 (GS-US-299-0102) ja vaiheen 3 (AMBER, TMC114FD2HTX3001, viikon 96 analyysi) tutkimuksissa yleisimmin (> 5 %) raportoituja haittavaikutuksia olivat ripuli (22,6 %), päänsärky (13,1 %), ihottuma (12,7 %), pahoinvointi (9,7 %), väsymys (8,0 %) ja vatsakipu (5,8 %).

Suppressoivaa hoitoa saaneilla potilailla (EMERALD-tutkimus TMC114IFD3013, viikon 96 analyysi) yleisimmin (> 5 %) raportoituja haittavaikutuksia olivat ripuli (10,5 %), päänsärky (10,4 %), nivelkipu (7,7 %), vatsakipu (7,5 %), väsymys (5,9 %) ja ihottuma (5,1 %).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 2 haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheysluokan perusteella. Esiintymistiheysluokat määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 2

MedDRA-elinjärjestelmä

Esiintyvyys

Haittavaikutus

Veri ja imukudos

yleinen

anemia

Immuunijärjestelmä

yleinen

(lääkeaine)yliherkkyys

melko harvinainen

elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

yleinen

diabetes mellitus, ruokahaluttomuus, hyperkolesterolemia, suurentunut LDL-pitoisuus, hypertriglyseridemia, hyperlipidemia, dyslipidemia

melko harvinainen

hyperglykemia

Psyykkiset häiriöt

yleinen

epätavalliset unet

Hermosto

hyvin yleinen

päänsärky

yleinen

heitehuimaus

Ruoansulatuselimistö

hyvin yleinen

ripuli

yleinen

oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu, vatsan pingottuneisuus, dyspepsia, ilmavaivat

melko harvinainen

akuutti haimatulehdus, suurentunut haimaentsyymipitoisuus

Maksa ja sappi

yleinen

suurentuneet maksaentsyymiarvot

melko harvinainen

akuutti hepatiittia, sytolyyttinen hepatiittia

Iho ja ihonalainen kudos

hyvin yleinen

ihottuma (mukaan lukien makulaarinen, makulopapulaarinen, papulaarinen, erytematoottinen, kutiseva ihottuma, yleistynyt ihottuma ja allerginen dermatiitti)

yleinen

kutina, nokkosihottuma

melko harvinainen

angioedeema

harvinainen

yleisoireinen eosinofiilinen oireyhtymä (DRESS)a, Stevens–Johnsonin oireyhtymäa

tuntematon

toksinen epidermaalinen nekrolyysia, akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosia

Luusto, lihakset ja sidekudos

yleinen

nivel- ja lihaskipu

melko harvinainen

osteonekroosi

Sukupuolielimet ja rinnat

melko harvinainen

gynekomastiaa

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

yleinen

voimattomuus, väsymys

Tutkimukset

yleinen

suurentunut veren kreatiniinipitoisuus

a Muita haittavaikutuksia, joita on havaittu vain darunaviirin ja ritonaviirin käytössä muissa tutkimuksissa tai markkinoille tulon jälkeen

Joidenkin haittavaikutusten kuvaus

Ihottuma

Ihottuma on yleinen haittavaikutus darunaviirihoitoa saaneilla potilailla. Ihottuma oli useimmiten lievää tai kohtalaista, ilmeni usein hoidon neljän ensimmäisen hoitoviikon aikana ja parani kun hoitoa jatkettiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vaiheen 2/3 tutkimuksissa, joissa oli mukana aiemmin hoitamattomia potilaita, 12,7 %:lle (59/465) Symtuza-hoitoa saaneista potilaista ilmaantui ihottumaa (useimmiten 1. asteen ihottumaa), ja 1,5 % (7/465) potilaista lopetti hoidon ihottuman vuoksi (yhdellä heistä oli ihottumaa ja yliherkkyyttä). Vaiheen 3 tutkimuksessa, jossa oli mukana suppressoivaa hoitoa saaneita potilaita (EMERALD-tutkimus TMC114IFD3013), 5,1 %:lle (39/763) Symtuza-hoitoa saaneista potilaista ilmaantui ihottumaa (useimmiten 1. asteen ihottumaa), mutta yksikään potilas ei lopettanut hoitoa ihottuman vuoksi.

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdyssä vaiheen 3 Symtuza-tutkimuksessa havaittiin viikoilla 48 ja 96 paastotilan lipidiparametrien (kokonaiskolesteroli, suora LDL- ja HDL-kolesteroli sekä triglyseridit) suurenemista lähtötilanteesta (ks. taulukko 3). Lähtötilanteeseen verrattuna todetun suurenemisen mediaani oli viikolla 48 suurempi D/C/F/TAF-ryhmässä verrattuna darunaviiri (DRV) / kobisistaatti (COBI) + emtrisitabiini (F) / tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (TDF) -ryhmään.

Taulukko 3

LipidiparametriLähtötilanteen mediaaniSuureneminen lähtötilanteesta (mediaani)
viikkoon 48 D/C/F/TAFviikkoon 48
D/C + F/TDF
viikkoon 96*
D/C/F/TAF
Kokonaiskolesteroli (mmol/l)4,220,740,270,88
LDL-kolesteroli (mmol/l)2,490,450,130,56
HDL-kolesteroli (mmol/l)1,080,120,040,13
Triglyseridit (mmol/l)1,090,280,160,33
Kaikkien neljän lipidiparametrin p < 0,001 D/C/F/TAF-hoidon vertailussa D/C + F/TDF -hoitoon viikolla 48
* Vertailutietoja ei ole saatavissa viikon 48 jälkeen 

Luuston ja lihasten poikkeavuudet

Kreatiinifosfokinaasiarvon nousua, myalgiaa, myosiittia ja harvinaisissa tapauksissa myös rabdomyolyysia on raportoitu HIV-proteaasin estäjähoidon yhteydessä etenkin, jos samanaikaisesti on käytetty nukleosidisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä (NRTI-lääkkeitä).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aloittaminen vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektiopotilaille voi laukaista tulehduksellisen reaktion oireetonta opportunisti-infektiota tai opportunisti-infektion jäännöstautia kohtaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Verenvuoto hemofiliapotilailla

Antiretroviraalisia proteaasin estäjiä käyttäneillä hemofiliapotilailla on raportoitu spontaanien verenvuotojen lisääntymistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Arvioidun kreatiniinipuhdistuman väheneminen

Kobisistaatin on osoitettu suurentavan seerumin kreatiniinipitoisuutta estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä vaikuttamatta munuaisten glomerulusten toimintaan, joka arvioidaan esimerkiksi käyttämällä kystatiini C:tä (Cyst C) suodatuksen merkkiaineena.

Aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdyssä vaiheen 3 Symtuza-tutkimuksessa seerumin kreatiniinipitoisuus oli suurentunut ja eGFRCG oli pienentynyt hoidon aikana tehdyn ensimmäisen arvion (viikolla 2) yhteydessä ja pysyi vakaana 96 viikon ajan. Viikolla 48 muutokset lähtötilanteesta olivat D/C/F/TAF-hoitoa saaneilla pienempiä kuin niillä, jotka saivat D/C+F/TDF-hoitoa. eGFRCG-arvon muutoksen mediaani oli D/C/F/TAF-hoitoa saaneilla -5,5 ml/min ja D/C+F/TDF-hoitoa saaneilla -12,0 ml/min (p < 0,001). Käytettäessä kystatiini C:tä suodatuksen merkkiaineena CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) ‑kaavalla lasketun glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden muutoksen mediaani oli D/C/F/TAF-hoitoa saaneilla 4,0 ml/min/1,73 m² ja D+C+F/TDF-hoitoa saaneilla 1,6 ml/min/1,73 m² (p < 0,001). Viikolla 96 eGFRCG-arvon muutoksen mediaani oli D/C/F/TAF-hoitoa saaneilla -5,2 ml/min. Käytettäessä kystatiini C:tä suodatuksen merkkiaineena CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) -kaavalla lasketun (N = 22) glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden muutoksen mediaani oli D/C/F/TAF-hoitoa saaneilla +4,4 ml/min/1,73 m².

Pediatriset potilaat

Symtuza-valmisteen turvallisuutta pediatrisille potilaille ei ole tutkittu. Symtuza-valmisteen vaikuttavien aineiden turvallisuutta arvioitiin kuitenkin darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän osalta kliinisessä tutkimuksessa TMC114-C230 (N = 12) ja elvitegraviiria, kobisistaattia, emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia sisältävän yhdistelmävalmisteen osalta tutkimuksessa GS-US-292-0106 (N = 50). Näistä tutkimuksista saadut tiedot osoittivat, että Symtuza-valmisteen vaikuttavien aineiden kokonaisturvallisuusprofiili iältään 12 – < 18 vuoden ikäisten ja vähintään 40 kg:n painoisten pediatristen potilaiden hoidossa oli samankaltainen kuin aikuisilla potilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on myös B‑ ja/tai C-hepatiitti

Symtuza-valmisteen vaikuttavien aineiden käytöstä potilaille, joilla on samanaikainen hepatiitti B- ja/tai C-virusinfektio, on vähän tietoja saatavissa.

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneista aiemmin muuta hoitoa saaneista 1 968 potilaasta 236:lla oli myös B- tai C-hepatiitti. Yhteisinfektiota sairastavilla potilailla maksan transaminaasiarvot olivat lähtötilanteessa todennäköisemmin koholla kuin potilailla, joilla ei ollut kroonista virushepatiittia, ja myös transaminaasiarvojen kohoaminen hoidon aikana oli todennäköisempää. Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin turvallisuutta yhdistelmänä elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa yhdistelmätablettivalmisteena tutkittiin avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS-US-292-1249) noin 70:llä HIV-/HBV-yhteisinfektiota sairastavalla potilaalla, jotka saivat parhaillaan hoitoa HIV-infektioon. Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän turvallisuusprofiili HIV-/HBV-yhteisinfektiota sairastavilla potilailla vaikuttaa tämän suppean kokemuksen perusteella olevan samankaltainen kuin potilailla, joilla on pelkästään HIV-1-infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Yliannostus

Symtuza-valmisteen akuutista yliannoksesta ihmisellä on vähän kokemusta.

Yliannostustapauksessa potilasta täytyy seurata myrkytysoireiden havaitsemiseksi (ks. kohta Haittavaikutukset).

Symtuza-yliannostukseen ei ole olemassa spesifistä vastalääkettä. Symtuza-yliannostusta tulee hoitaa yleisillä tukitoimenpiteillä, mukaan lukien potilaan vitaalitoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu.

Darunaviiri ja kobisistaatti sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin, joten ne eivät todennäköisesti poistu elimistöstä merkitsevässä määrin hemodialyysissä tai peritoneaalidialyysissä. Emtrisitabiinia voidaan poistaa hemodialyysillä, joka poistaa noin 30 % emtrisitabiiniannoksesta 3 tunnin dialyysijakson aikana, joka aloitetaan 1,5 tunnin sisällä emtrisitabiiniannoksen antamisesta. Tenofoviiri poistuu elimistöstä tehokkaasti hemodialyysissä, jolloin sen poistumiskerroin on noin 54 %. Ei tiedetä, voidaanko emtrisitabiinia tai tenofoviiria poistaa elimistöstä peritoneaalidialyysillä.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: J05AR22

Vaikutusmekanismi

Darunaviiri on HIV‑1‑proteaasin dimeroinnin ja katalyyttisen vaikutuksen estäjä (KD = 4,5 x 10-12M). Se estää selektiivisesti HI-viruksen koodaamien gag‑pol-polyproteiinien pilkkomista infektoituneissa soluissa ja estää näin kypsien, infektiivisten virionien muodostumisen.

Kobisistaatti on CYP3A-alaryhmän P450-sytokromien toimintamekanismin estäjä. Kobisistaatin aiheuttama CYP3A-välitteisen metabolian inhibitio lisää sellaisten CYP3A-substraattien (kuten darunaviirin) systeemistä altistusta, joiden biologinen hyötyosuus on pieni ja puoliintumisaika on lyhentynyt CYP3A4-riippuvaisen metabolian takia.

Emtrisitabiini on nukleosidikäänteiskopioijan estäjä (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) ja 2’-deoksisytidiinin nukleosidianalogi. Solujen entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiinitrifosfaatiksi. Emtrisitabiinitrifosfaatti estää HIV:n replikaation yhdistymällä HIV:n käänteiskopioinnin avulla viruksen DNA:han, minkä seurauksena DNA-ketju päättyy.

Tenofoviirialafenamidi on nukleotidikäänteiskopioijan estäjä (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) ja tenofoviirin fosfonoamidaattiaihiolääke (2’‑deoksiadenosiinimonofosfaattianalogi). Tenofoviirialafenamidi pystyy siirtymään soluihin läpäisemällä solukalvon. Koska tenofoviirialafenamidi on stabiilimpi plasmassa ja aktivoituu intrasellulaarisesti katepsiini A:n katalysoiman hydrolyysin ansiosta, tenofoviirialafenamidi konsentroi tenofoviiridisoproksiilia tehokkaammin tenofoviiria perifeerisen veren mononukleaarisoluihin (kuten lymfosyytteihin ja muihin HI-viruksen kohdesoluihin) ja makrofageihin. Tämän jälkeen intrasellulaarinen tenofoviiri fosforyloituu farmakologisesti aktiiviseksi tenofoviiridifosfaattimetaboliitiksi. Tenofoviiridifosfaatti estää HI-viruksen replikaatiota liittymällä viruksen DNA:han HIV:n käänteiskopiojaentsyymin avulla, minkä seurauksena DNA-ketju päättyy.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro

Darunaviirilla, emtrisitabiinilla ja tenofoviirialafenamidilla osoitettiin kahden lääkeyhdistelmän soluviljelmätutkimuksissa additiivinen ja synergistinen vaikutus viruksia vastaan.

Darunaviiri tehoaa HIV-1-laboratoriokantoihin ja kliinisiin isolaatteihin sekä HIV-2-laboratoriokantoihin akuutisti infektoituneissa T-solulinjoissa, ihmisen ääreisveren mononukleaarisoluissa ja ihmisen monosyyteissä/makrofageissa (EC50-arvojen mediaani 1,2–8,5 nM [0,7–5,0 ng/ml]). Darunaviirilla on antiviraalista vaikutusta in vitro useita HIV‑1:n M-alatyypin (A, B, C, D, E, F, G) ja O-alatyypin primaarisia isolaatteja vastaan (EC50-arvot < 0,1–4,3 nM). Nämä EC50-arvot ovat huomattavasti matalampia kuin pitoisuudet, jotka aiheuttavat 50 % solutoksisuuden (87 μM:sta > 100 μM:iin).

Kobisistaatilla ei ole havaittavissa olevaa vaikutusta HIV-1-virusta vastaan eikä se antagonisoi darunaviirin, emtrisitabiinin eikä tenofoviirin antiviraalista vaikutusta.

Emtrisitabiinin antiviraalinen aktiivisuus HIV-1:n laboratorio- ja kliinisiin isolaatteihin arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, MAGI-CCR5-solulinjassa ja perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Emtrisitabiinin EC50-arvot olivat välillä 0,0013–0,64 μM. Emtrisitabiinilla todettiin olevan antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä HIV-1:n linjoja A, B, C, D, E, F ja G vastaan (EC50-arvot olivat 0,007–0,075 μM), ja sillä osoitettiin olevan kantaspesifinen vaikutus HIV-2-virusta vastaan (EC50-arvot olivat 0,007–1,5 μM).

Tenofoviirialafenamidin antiviraalinen vaikutus HIV-1:n alatyypin B laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, primaareissa monosyytti-/makrofagisoluissa ja CD4+-T -lymfosyyteissä. Tenofoviirialafenamidin EC50-arvot olivat 2,0–14,7 nM. Tenofoviirialafenamidilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä kaikkia HIV-1-ryhmiä vastaan (M, N ja O), mukaan lukien alatyypit A, B, C, D, E, F ja G (EC50-arvot vaihtelivat välillä 0,10-12,0 nM), ja sillä osoitettiin olevan kantaspesifinen vaikutus HIV-2-virusta vastaan (EC50-arvot vaihtelivat välillä 0,91–2,63 nM).

Resistenssi

Darunaviiriresistentin viruksen valikoituminen villityypin HIV‑1‑kannasta in vitro kestää kauan (yli 3 vuotta). Valikoituneet virukset eivät pystyneet kasvamaan, kun darunaviiripitoisuus oli yli 400 nM. Näissä oloissa valikoituneissa viruksissa, joiden herkkyys darunaviirille oli alentunut (vaihteluväli: 23–50‑kertainen), todettiin 2–4 proteaasigeenin aminohapposubstituutiota. Virusten heikentynyttä herkkyyttä darunaviirille kokeen näytteessä olleisiin viruksiin ei voitu selittää proteaasin mutaatioiden ilmaantumisella.

HIV-1-proteaasin darunaviiriresistenssiin liittyvät mutaatiot (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L tai M, T74P, L76V, I84V ja L89V) in vivo todettiiin aiempaa antiretroviraalista hoitoa saaneiden potilaiden kliinisistä tutkimustiedoista. Kaikki nämä potilaat olivat aiemmin saaneet hoitoa proteaasin estäjillä.

Heikentynyt herkkyys emtrisitabiinille liittyy M184V/I-mutaatioihin HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä.

HIV-1-isolaatit, joiden herkkyys tenofoviirialafenamidille on heikentynyt, ilmentävät K65R-mutaatiota HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä, minkä lisäksi HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä on havaittu ohimenevästi K70E-mutaatiota. HIV-1-isolaattien, joissa on K65R-mutaatio, herkkyys abakaviirille, emtrisitabiinille, tenofoviirille ja lamivudiinille on hieman heikentynyt.

Resistenssin ilmeneminen HIV-1-infektiota sairastavilla aiemmin hoitamattomilla potilailla ja potilailla, joilla oli virologinen suppressio

Vaiheen 3 tutkimusten TMC114FD2HTX3001 (AMBER), jossa oli mukana aiemmin hoitamattomia potilaita, ja TMC114IFD3013 (EMERALD), jossa mukana olleilla aiemmin hoitoa saaneilla potilailla oli virologinen suppressio, 96 viikon hoidon aikana resistenssi testattiin niiden potilaiden näytteistä, joilla oli todettu tutkimussuunnitelmassa määritelty virologinen epäonnistuminen ja joilla HIV-1 RNA ‑määrä oli ≥ 400 kopiota/ml epäonnistumisajankohtana tai myöhempinä ajankohtina. Symtuza-ryhmissä ilmennyt resistenssi esitetään taulukossa 4. Ei darunaviirihoitoa, ensisijaista proteaasin estäjähoitoa tai havaittuja TDF/TAF-resistenssiin liittyviä mutaatioita.

Taulukko 4. Tutkimuksissa AMBER ja EMERALD (viikko 96) ilmennyt resistenssi

Tutkimus

Hoitoryhmä

Tutkit-tavia,
n

PDVF-tutkit-tavia,
n (%)

PDVF-tutkittavia, joilta resistenssi tutkittiin,
n (%)

Tutkittavia, joilla ilmennyt ≥ 1 RAM, n (%)

Proteaasi

Käänteiskopioija-entsyymi

Ensisijainen proteaasin estäjä tai darunaviiri

TDF-/TAF-hoito

FTC-hoito

TMC114FD2HTX3001

Symtuza

362

15 (4,1)

9 (2,5)

0

0

1

(M184I/V)a

TMC114IFD3013

Symtuza

763

24 (3,1)

4 (0,5)

0

0

0

Vaihe 3 yhteensä

Symtuza

1 125

39 (3,5)

13 (1,2)

0

0

1 (0,1)

a Viikolla 36 havaittu M184M/I/V, FTC-resistenssin mukainen. Tällä tutkittavalla oli seulonnassa K103N-mutaatio, mikä viittaa tartuntaan NNRTI-resistentille kannalle.

DRV = darunaviiri; FTC = emtrisitabiini; PDVF = tutkimussuunnitelmassa määritelty hoidon virologinen epäonnistuminen; RAM = resistenssiin liittyvä mutaatio; TDF = tenofoviiridisoproksiilifumaraatti; TAF = tenofoviirialafenamidi

Ristiresistenssi HIV-1-infektiota sairastavilla aiemmin hoitamattomilla potilailla ja potilailla, joilla oli virologinen suppressio

Emtrisitabiinille resistentti virus, jossa oli M184M/I/V-mutaatio, oli ristiresistentti lamivudiinille, mutta edelleen herkkä abakaviirille, stavudiinille, tenofoviirille ja tsidovudiinille.

Kliiniset tiedot

Potilaat, joiden HIV-1-infektiota ei ollut aiemmin hoidettu

Aiemmin hoitamattomat potilaat satunnaistettiin kaksoissokkotutkimuksessa TMC114FD2HTX3001 (AMBER) kerran päivässä otettavaan joko Symtuza-hoitoon (N = 362) tai darunaviiria ja kobisistaattia vakioannoksina sisältävästä yhdistelmästä ja emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia vakioannoksina sisältävästä yhdistelmästä (F/TDF) koostuvaan yhdistelmähoitoon (N = 363). Virologiseksi vasteeksi määriteltiin < 50 kopiota/ml, joka todettiin snapshot-menetelmällä (ks. taulukko 5).

Yhteensä 725 potilaan iän mediaani oli 34 vuotta (vaihteluväli 18–71), 88,3 % oli miehiä, 83,2 % valkoihoisia, 11,1 % mustaihoisia, 1,5 % aasialaisia. Lähtötilanteessa plasman HIV‑1 RNA ‑pitoisuus oli keskimäärin 4,48 log10 kopiota/ml (keskihajonta = 0,61) ja lähtötilanteen CD4+-solumäärän mediaani oli 453 x 106 solua/l (vaihteluväli 38–1456 x 106 solua/l).

Taulukko 5. Tutkimuksen AMBER virologiset hoitotulokset viikoilla 48 ja 96 (FDA:n Snapshot-algoritmi)

 

Viikko 48

Viikko 96*
 

Symtuza

N = 362

DRV/COBI +F/TDF

N = 363

Symtuza
N = 362

Virologinen vaste, %

 

 

 

HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml

91,4 %

88,4 %

85,1 %

Hoitojen välinen eroa

2,7 (95 %:n luottamusväli: -1,6; 7,1)

-

Virologinen epäonnistuminenb

4,4 %

3,3 %

5,5 %

HIV-1 RNA ≥ 50 kopiota/ml

2,5 %

2,5 %

1,7 %

Lopetti hoidon sen virologisen epäonnistumisen vuoksi

0,3 %d

0

1,4 %d

Lopetti tutkimuslääkkeen käytön muista syistä ja viimeinen saatavissa ollut tieto HIV-1 RNA ‑pitoisuudesta oli ≥ 50 kopiota/ml

1,7 %

0,8 %

2,5 %

Ei virologisia tietojac

4,1 %

8,3 %

9,4 %

Syyt

 

 

 

Tutkimukseen osallistuminen keskeytyi haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi

2,2 %

4,4 %

2,2 %

Lopetti tutkimuslääkkeen käytön muista syistä ja viimeinen saatavissa ollut tieto HIV-1 RNA ‑pitoisuudesta oli < 50 kopiota/ml

1,1 %

2,5 %

5,8 %

Tiedot puuttuvat aikaikkunan ajankohdassa, mutta jatkaa mukana tutkimuksessa

0,8 %

1,4 %

1,4 %

Virologinen vaste (HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml; Snapshot-analyysi) potilaiden osajoukoittain, n/N (%)

 

 

 

Ikä

< 50 vuotta

≥ 50 vuotta

 

299/326 (91,7 %)

32/36 (88,9 %)

 

293/331 (88,5 %)

28/32 (87,5 %)

276/326 (84,7 %)
32/36 (88,9 %)

Sukupuoli

Mies

Nainen

 

292/318 (91,8 %)

39/44 (88,6 %)

 

289/322 (89,8 %)

32/41 (78,0 %)

270/318 (84,9 %)
38/44 (86,4 %)

Etninen tausta

Mustaihoinen

Muu kuin mustaihoinen

 

34/40 (85,0 %)

281/305 (92,1 %)

 

34/40 (85,0 %)

275/309 (89,0 %)

28/40 (70,0 %)
266/305 (87,2 %)

Lähtötilanteen viruskuorma

≤ 100 000 kopiota/ml

> 100 000 kopiota/ml

 

278/303 (91,7 %)

53/59 (89,8 %)

 

265/293 (90,4 %)

56/70 (80,0 %)

260/303 (85,8 %)
48/59 (81,4 %)

Lähtötilanteen CD4+-solumäärä

< 200 solua/mm3

≥ 200 solua/mm3

 

16/22 (72,7 %)

315/340 (92,6 %)

 

25/29 (86,2 %)

296/334 (88,6 %)

16/22 (72,7 %)
292/340 (85,9 %)

CD4+-solumäärän keskimuutos lähtötilanteesta

188,7

173,8

228,8

Perustuu ositteella korjattuun Mantelin-Haenszelin testiin, jossa ositustekijät ovat HIV-1 RNA -pitoisuus (≤ 100 000 tai > 100 000 kopiota/ml) ja CD4+-solumäärä (< 200 tai ≥ 200 solua/µl).

Mukana tutkittavat, joiden HIV-1 RNA ‑pitoisuus ≥ 50 kopiota/ml viikon 48/96 aikaikkunassa; tutkimukseen osallistumisen tutkijan arvioiman tehon puuttumisen tai häviämisen vuoksi varhaisessa vaiheessa keskeyttäneet tutkittavat; muun syyn kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puuttumisen tai häviämisen vuoksi tutkimukseen osallistumisen keskeyttäneet tutkittavat, joiden viruskuorma oli keskeyttämisajankohtana ≥ 50 kopiota/ml.

c Viikon 48 aikaikkuna: Päivä 295 – Päivä 378; Viikon 96 aikaikkuna: Päivä 631 – Päivä 714

Viiden tutkittavan osallistuminen tutkimukseen keskeytettiin tutkijan arvion perusteella (lääkärin päätös) tehoon liittyvistä syistä, ja näistä kolmella viimeinen hoidonaikainen HIV-1 RNA -pitoisuus oli < 50 kopiota/ml.

* Vertailutietoja ei ole saatavissa viikon 48 jälkeen

Muutokset luuntiheysmittauksissa

Symtuza-hoitoon liittyi aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdyssä vaiheen 3 tutkimuksessa TMC114FD2HTX3001 epäolennaisia muutoksia luuntiheysmittauksissa verrattuna vertailuryhmässä (DRV/COBI+F/TDF) DXA-mittauksella todettuun lonkan (prosenttimuutos pienimmän neliön menetelmällä: 0,17 % vs -2,69 %, p < 0,001) ja lannerangan (prosenttimuutos pienimmän neliön menetelmällä: ‑0,68 % vs -2,38 %, p = 0,004) luuntiheyden vähenemiseen 48 viikon hoidon jälkeen. Lonkan ja selkärangan alueen luuntiheysmittauksissa 96 viikon Symtuza-hoidon jälkeen todetut prosenttimuutokset (95 %:n luottamusväli) lähtötilanteesta olivat lonkan osalta -0,26 % (-0,96; 0,45) ja selkärangan alueella -0,93 % (-1,82; -0,05).

Muutokset munuaisten toiminnan mittauksissa

Aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa Symtuza-hoidon vaikutus Cockcroft-Gaultin menetelmällä laskettuun glomerulusten suodatusnopeuteen oli vähäisempi vertailuryhmään (DRV/COBI+F/TDF) verrattuna.

HIV-1-infektioon aiemmin hoitoa saaneet potilaat

Vaiheen 3 tutkimuksessa TMC114IFD3013 (EMERALD) arvioitiin Symtuza-hoidon tehoa HIV‑1-infektiota sairastavilla potilailla, joilla oli virologinen suppressio (HIV-1 RNA ‑pitoisuus alle 50 kopiota/ml). Potilailla oli virologinen suppressio vähintään 2 kuukauden ajan ja heidän viruskuormansa oli yli 50 HIV-1 RNA ‑kopiota/ml enintään kerran tutkimukseen mukaan tuloa edeltävän vuoden aikana. Potilaat otettiin mukaan tutkimukseen, jos jokin muu antiretroviraalinen hoito kuin darunaviirihoito oli aiemmin epäonnistunut. Potilailla ei ollut aiemmin tapahtunut darunaviiria sisältävän hoidon virologista epäonnistumista, ja jos tieto historiallisista genotyypeistä oli saatavissa, potilaalla ei ollut darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita. Potilailla oli säännöllinen antiretroviraalinen hoito (vähintään 6 kuukautta), joka koostui tehostetusta proteaasin estäjästä (joko darunaviiri kerran päivässä tai atatsanaviiri [kumpikin tehostettu ritonaviirilla tai kobisistaatilla] tai lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä) yhdistelmänä emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa. Potilaat joko siirtyivät Symtuza-hoitoon (N = 763) tai jatkoivat aiempaa hoitoa (N = 378) (satunnaistaminen 2:1).

Potilaiden iän mediaani oli 46 vuotta (vaihteluväli 19–78), 82 % oli miehiä, 75,5 % valkoihoisia, 20,9 % mustaihoisia ja 2,3 % aasialaisia. Lähtötilanteen CD4+-solumäärän mediaani oli 628 x 106 solua/mm3 (vaihteluväli 111–1921 x 106 solua/mm3). Tutkimuksen EMERALD viikkojen 48 ja 96 virologiset hoitotulokset esitetään taulukossa 6.

Taulukko 6. Tutkimuksen EMERALD virologiset hoitotulokset viikoilla 48 ja 96

 

Viikko 48

Viikko 96*
 

Symtuza

N = 763

bPI+F/TDF

N = 378

Symtuza
N = 763

Kumulatiivinen tutkimussuunnitelmassa määritelty virologinen rebounda, %

Tutkimussuunnitelmassa määritelty rebound-prosentti

2,5 %

2,1 %

3,1 %

(95 %:n luottamusväli)b

(1,5; 3,9)

(0,9; 4,1)

(2,0; 4,6)

Prosenttiosuuksien ero

0,4 (95 %:n luottamusväli: ‑1,5; 2,2)

-

FDA:n Snapshot-algoritmilla todettu hoitotulos

HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml

94,9 %

93,7 %

90,7 %

Virologinen epäonnistuminenc

0,8 %

0,5 %

1,2 %

Hoitojen välinen erod

0,3 (95 %:n luottamusväli: ‑0,7; 1,2)

 

HIV‑1 RNA ≥ 50 kopiota/ml

0,5 %

0,5 %

0,7 %f

Virologinen epäonnistuminen, johti hoidon lopettamiseen

0

0

0

Virologinen epäonnistuminen, tutkittava lopetti hoidon muusta syystä ja viimeinen tieto viruskuormasta HIV‑1 RNA ≥ 50 kopiota/ml

0,3 %

0

0,5 %

Ei virologisia tietojae

4,3 %

5,8 %

8,1 %

Syyt

 

 

 

Tutkimukseen osallistuminen keskeytyi haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi

1,4 %

1,1 %

2,4 %

Tutkimukseen osallistuminen keskeytyi muusta syystä

2,5 %

4,2 %

5,0 %

Tiedot puuttuvat aikaikkunan ajankohdassa, mutta jatkaa mukana tutkimuksessa

0,4 %

0,5 %

0,8 %

Kumulatiivinen tutkimussuunnitelmassa määritelty virologinen rebound osajoukoittain, %

Ikä

< 50 vuotta

≥ 50 vuotta

 

13/507 (2,6 %)

6/256 (2,3 %)

 

7/252 (2,8 %)

1/126 (0,8 %)

 

18/507 (3,6 %)

6/256 (2,3 %)

Sukupuoli

Mies

Nainen

 

14/623 (2,2 %)

5/140 (3,6 %)

 

7/313 (2,2 %)

1/65 (1,5 %)

 

20/623 (3,2 %)

4/140 (2,9 %)

Etninen tausta

Mustaihoinen

Muu kuin mustaihoinen

 

6/155 (3,9 %)

13/597 (2,2 %)

 

1/82 (1,2 %)

7/293 (2,4 %)

 

7/155 (4,5 %)

17/597 (2,8 %)

Aiempia antiretroviraalisen hoidon epäonnistumisia

0

 ≥ 1

 

16/647 (2,5 %)

3/116 (2,6 %)

 

8/325 (2,5 %)

0/53 (0 %)

 

19/647 (2,9 %)

5/116 (4,3 %)

a 2 peräkkäistä tulosta HIV-1 RNA ≥ 50 kopiota/ml tai jos tutkittavan osallistuminen tutkimukseen keskeytyi tai viikolla 48/96 mistä tahansa syystä, HIV-1 RNA ≥ 50 kopiota/ml (kerran) lähtötilanteen jälkeen (lähtötilanne mukaan lukien)

b Kaksitahoisen Clopper–Pearsonin tarkan testin 95 %:n luottamusväli

c Mukana tutkittavat, joilla ≥ 50 kopiota/ml viikon 48/96 aikaikkunassa; tutkimukseen osallistumisen tutkijan arvioiman tehon puuttumisen tai häviämisen vuoksi varhaisessa vaiheessa keskeyttäneet tutkittavat; muun syyn kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puuttumisen tai häviämisen vuoksi tutkimukseen osallistumisen keskeyttäneet tutkittavat, joiden viruskuorma oli keskeyttämisajankohtana ≥ 50 kopiota/ml.

d Perustuu tehostetulla proteaasin estäjällä (bPI) korjattuun Mantelin-Haenszelin testiin seulonnassa (atatsanaviiri yhdistelmänä ritonaviirin tai kobisistaatin kanssa, darunaviiri yhdistelmänä ritonaviirin tai kobisistaatin kanssa, lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä)

e Viikon 48 aikaikkuna: Päivä 295 – Päivä 378; Viikon 96 aikaikkuna: Päivä 631 – Päivä 714

Näillä tutkittavilla havaittiin viikolla 96 seuraavat viruskuormaa osoittavat arvot: 54 kopiota/ml, 78 kopiota/ml, 111 kopiota/ml, 152 kopiota/ml ja 210 kopiota/ml.
* Vertailutietoja ei ole saatavissa viikon 48 jälkeen

Pediatriset potilaat

Symtuza-valmisteen käytön tueksi antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomien 12 – < 18 vuoden ikäisten ja vähintään 40 kg:n painoisten nuorten potilaiden hoitoon on saatu tietoja kahdesta HIV-1-infektiota sairastavilla pediatrisilla potilailla tehdystä tutkimuksesta (TMC114-C230 ja GS-US-292-0106). Ks. lisätietoja darunaviirin sekä emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistemävalmisteen valmisteyhteenvedoista.

Avoin vaiheen 2 tutkimus (TMC114-C230) tehtiin darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin farmakokinetiikan, turvallisuuden, siedettävyyden ja tehon tutkimiseksi 12 antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomalla HIV-1-infektiota sairastavalla pediatrisella potilaalla, jotka olivat iältään 12 vuodesta alle 18 vuoteen ja painoivat vähintään 40 kg. Nämä potilaat saivat darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää 800/100 mg kerran vuorokaudessa yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa. Virologiseksi vasteeksi määriteltiin plasman HIV-1 RNA ‑viruskuorman väheneminen vähintään 1,0 log10 lähtötilanteesta (ks. taulukko 7).

Taulukko 7. Antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomien nuorten virologinen hoitotulos viikolla 48 (TLOVR-algoritmi)

TMC114-C230

Hoitotulos viikolla 48

Darunaviiri/ritonaviiri

(N = 12)

HIV-1 RNA < 50 kopiota/mla

83,3 % (10)

CD4+-solumäärän prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta (mediaani)

14

CD4+-solumäärän muutos lähtötilanteesta (keskiarvo)b

221

Plasman viruskuorman väheneminen ≥ 1,0 log10 lähtötilanteesta

100 %

a Puuttuvat tiedot korvattu TLOVR-algoritmin mukaisesti.

b Tutkimuksen keskeyttäminen luetaan epäonnistumiseksi. Keskeyttäneille potilaille annettiin laskelmissa muutosarvoksi 0.

Tutkimuksessa GS-US-292-0106 emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin tehoa, turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa tutkimuksessa, jossa 50 nuorta HIV-1-infektiopotilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, sai emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia (10 mg), jotka annettiin elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina. Potilaiden iän mediaani oli 15 vuotta (vaihteluväli 12–17), 56 % oli naisia, 12 % aasialaisia ja 88 % mustaihoisia. Lähtötilanteessa plasman HIV-1 RNA -pitoisuuden mediaani oli 4,7 log10 kopiota/ml, CD4+‑solumäärän mediaani oli 456 solua/mm3 (vaihteluväli 95–1 110) ja CD4+‑solujen prosentuaalisen osuuden mediaani oli 23 % (vaihteluväli 7−45 %). Kaikkiaan 22 %:lla potilaista plasman HIV-1 RNA ‑pitoisuus oli lähtötilanteessa > 100 000 kopiota/ml. 48 viikon kohdalla 92 % (46/50) saavutti HIV-1 RNA ‑pitoisuuden < 50 kopiota/ml, mikä vastasi vasteiden määrää tutkimuksissa, joihin osallistui aikuisia HIV-1-infektiopotilaita, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa. CD4+‑solumäärä oli suurentunut lähtötilanteesta viikolle 48 keskimäärin 224 solua/mm3. E/C/F/TAF-valmisteelle (elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviirialafenamidi) ei todettu ilmaantuvan resistenssiä viikkoon 48 mennessä.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Symtuza-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän HIV-1-infektion hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Symtuza-valmisteen kaikkien vaikuttavien aineiden biologinen hyötyosuus oli verrannollinen samanaikaisesti erillisinä valmisteina annettujen 800 mg:n darunaviiriannosten, 150 mg:n kobisistaattiannosten ja 200/10 mg:n emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmävalmisteannosten kanssa. Bioekvivalenssi varmistettiin terveillä tutkittavilla (N = 96) ruokailun jälkeen annetuilla kerta-annoksilla.

Imeytyminen

Yhden ainoana lääkevalmisteena otetun 600 mg:n darunaviiriannoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli noin 37 %, ja kaksi kertaa vuorokaudessa otettu 100 mg ritonaviiria suurensi sitä noin 82 %:iin. 200 mg:n emtrisitabiinikapselin absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli 93 %.

Terveille tutkittaville suun kautta annetun Symtuza-valmisteen kaikki vaikuttavat aineet imeytyivät nopeasti. Plasman maksimipitoisuuden saavuttamiseen kuluva aika oli darunaviirilla 4,00 tuntia, kobisistaatilla 4,00 tuntia, emtrisitabiinilla 2,00 tuntia ja tenofoviirialafenamidilla 1,50 tuntia annon jälkeen. Symtuza-valmisteen vaikuttavien aineiden biologinen hyötyosuus ei muuttunut, kun valmiste otettiin puolitettuna suun kautta verrattuna tabletin nielemiseen kokonaisena.

Symtuza-valmisteena annetun darunaviirin altistus oli 30–45 % pienempi ja kobisistaatin 16–29 % pienempi paastotilassa verrattuna valmisteen ottamiseen ruokailun jälkeen. Emtrisitabiinin Cmax oli 1,26 kertaa suurempi paastotilassa, kun taas AUC oli paastotilassa ja ruokailun jälkeen verrannollinen. Tenofoviirialafenamidin Cmax oli paastotilassa 1,82 kertaa suurempi, kun taas AUC oli paastotilassa 20 % pienempi kuin ruokailun jälkeen. Symtuza-tabletit pitää ottaa ruoan kanssa. Ruoan tyyppi ei vaikuta Symtuza-altistukseen.

Jakautuminen

Darunaviiri

Darunaviiri sitoutuu plasman proteiineihin noin 95-prosenttisesti. Darunaviiri sitoutuu pääasiassa plasman happamaan α1-glykoproteiiniin.

Laskimoon yksinään annetun darunaviirin jakautumistilavuus oli 88,1 ± 59,0 l (keskiarvo ± keskihajonta), ja se suureni tasolle 131 ± 49,9 l (keskiarvo ± keskihajonta), jos samanaikaisesti käytettiin ritonaviiria annoksena 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Kobisistaatti

Kobisistaatti sitoutuu 97–98-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin, ja plasman ja veren lääkepitoisuuksien keskimääräinen suhde oli noin 2.

Emtrisitabiini

Emtrisitabiinin sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin in vitro oli < 4 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,02−200 μg/ml. Kun huippupitoisuus plasmassa oli saavutettu, plasman ja veren lääkepitoisuuden suhde oli keskimäärin noin 1,0, ja siemennesteen ja plasman lääkepitoisuuden suhde oli keskimäärin noin 4,0.

Tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirin sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin in vitro on < 0,7 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,01−25 μg/ml. Kliinisten tutkimusten aikana kerätyissä näytteissä tenofoviirialafenamidi sitoutui ihmisen plasman proteiineihin ex vivo noin 80-prosenttisesti.

Biotransformaatio

Darunaviiri

In vitro -kokeet ihmisen maksan mikrosomeilla ovat osoittaneet, että darunaviiri metaboloituu pääasiassa hapettumalla. Darunaviiri metaboloituu suuressa määrin maksan CYP-järjestelmän kautta ja lähes pelkästään CYP3A4-isoentsyymin vaikutuksesta. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä [14C]‑darunaviiritutkimuksessa todettiin, että suurin osa plasmassa todetusta darunaviirin ja ritonaviirin (400/100 mg) kerta-annoksen radioaktiivisuudesta oli peräisin alkuperäisestä vaikuttavasta aineesta. Ihmisellä on tunnistettu ainakin kolme hapettumisen kautta muodostunutta darunaviirimetaboliittia. Näiden metaboliittien teho villityypin HIV‑kantaa vastaan oli poikkeuksetta vähintään 10 kertaa heikompi kuin darunaviirin.

Kobisistaatti

Kobisistaatti metaboloituu CYP3A- (pääreitti) ja CYP2D6 (sivureitti) ‑välitteisen hapettumisen kautta eikä se glukuronisoidu. Sen jälkeen kun [14C]‑kobisistaattia oli otettu suun kautta, 99 % verenkierrossa todetusta plasman radioaktiivisuudesta oli muuttumatonta kobisistaattia. Pieniä määriä metaboliitteja havaitaan virtsassa ja ulosteessa eikä niillä ole vaikutusta kobisistaatin tuottamaan CYP3A:n estoon.

Emtrisitabiini

In vitro -tutkimusten mukaan emtrisitabiini ei ole ihmisen CYP-entsyymien estäjä. [14C]‑emtrisitabiinin antamisen jälkeen koko emtrisitabiiniannos erittyi virtsaan (noin 86 %) ja ulosteeseen (noin 14 %). Kolmetoista prosenttia annoksesta erittyi virtsaan kolmena oletettuna metaboliittina. Emtrisitabiinin biotransformaatio käsittää tioliosan hapettumisen, jolloin muodostuu 3’‑sulfoksididiastereomeerejä (noin 9 % annoksesta), ja konjugoitumalla glukuronihapon kanssa muodostuu 2’-O-glukuronidia (noin 4 % annoksesta). Muita metaboliitteja ei ollut tunnistettavissa.

Tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirialafenamidin tärkein eliminaatioreitti ihmisillä on metabolia, jonka osuus suun kautta otetusta annoksesta on > 80 %. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että tenofoviirialafenamidi metaboloituu tenofoviiriksi (päämetaboliitti) katepsiini A:n vaikutuksesta perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (lymfosyytit ja muut HI-viruksen kohdesolut mukaan lukien) ja makrofageissa; ja karboksyyliesteraasi-1:n vaikutuksesta maksasoluissa. In vivo tenofoviirialafenamidi hydrolysoituu solujen sisällä, jolloin muodostuu tenofoviiria (päämetaboliitti), joka fosforyloituu vaikuttavaksi metaboliitiksi, tenofoviiridifosfaatiksi.

Tenofoviirialafenamidi ei metaboloidu in vitro entsyymien CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 tai CYP2D6 välityksellä. Tenofoviirialafenamidi metaboloituu erittäin vähäisesti CYP3A4:n välityksellä. Samanaikainen käyttö kohtalaisesti CYP3A:ta indusoivan efavirentsin kanssa ei vaikuttanut merkittävästi tenofoviirialafenamidialtistukseen. Tenofoviirialafenamidin antamisen jälkeen [14C]-radioaktiivisuudella oli plasmassa ajasta riippuvainen profiili, ja tenofoviirialafenamidia esiintyi runsaimmin ensimmäisten tuntien aikana ja virtsahappona sen jälkeen.

Eliminaatio

Darunaviiri

[14C]‑darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (annos 400/100 mg) jälkeen noin 79,5 % [14C]‑darunaviirista erittyi ulosteeseen ja noin 13,9 % virtsaan. Noin 41,2 % ulosteeseen erittyneestä määrästä ja noin 7,7 % virtsaan erittyneestä määrästä oli muuttumattomassa muodossa olevaa darunaviiria.

Laskimoon annetun pelkän darunaviirin (150 mg) puhdistuma oli 32,8 l/h. Kun samanaikaisesti annettiin myös pieni ritonaviiriannos (100 mg), darunaviirin puhdistuma oli 5,9 l/h. Darunaviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani plasmassa Symtuza-valmisteen antamisen jälkeen oli 5,5 tuntia.

Kobisistaatti

Kun [14C]‑kobisistaattia annettiin suun kautta, 86 % annoksesta erittyi ulosteeseen ja 8,2 % virtsaan. Kobisistaatin terminaalisen puoliintumisajan mediaani plasmassa Symtuza-valmisteen antamisen jälkeen oli 3,6 tuntia.

Emtrisitabiini

Emtrisitabiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta, ja koko annos erittyy virtsaan (noin 86 %) ja ulosteeseen (noin 14 %). Kolmetoista prosenttia emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena metaboliittina. Emtrisitabiinin systeeminen puhdistuma oli keskimäärin 307 ml/min. Suun kautta annetun Symtuza-valmisteen sisältämän emtrisitabiinin terminaalisen eliminaation puoliintumisajan mediaani on 17,2 tuntia.

Tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirialafenamidi eliminoituu pääasiassa tenofoviiriksi metaboloitumisensa jälkeen. Symtuza-valmisteessa otetun tenofoviirialafenamidin terminaalisen eliminaation puoliintumisajan mediaani oli 0,3 tuntia. Tenofoviiri poistuu elimistöstä munuaisten kautta sekä glomerulussuodatuksella että aktiivisella tubulaarisella erityksellä. Tenofoviirin puoliintumisajan mediaani plasmassa on noin 32 tuntia. Muuttumatonta tenofoviirialafenamidia erittyy vain vähän munuaisten kautta; tätä reittiä poistuu virtsaan < 1 % annoksesta. Farmakologisesti aktiivisen metaboliitin tenofoviiridifosfaatin puoliintumisaika perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC) on 150–180 tuntia.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Symtuza-valmisteen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla. Symtuza-valmisteen eri vaikuttavien aineiden farmakokineettiset tiedot kuitenkin osoittavat, että 800 mg:n darunaviiriannoksista, 150 mg:n kobisistaattiannoksista, 200 mg:n emtrisitabiiniannoksista ja 10 mg:n tenofoviirialafenamidiannoksista aiheutuva altistus on aikuisilla samankaltainen kuin vähintään 12‑vuotiailla vähintään 40 kg:n painoisilla nuorilla.

Iäkkäät potilaat

Symtuza-valmisteesta sekä sen erillisistä vaikuttavista aineista on saatavissa vähän iäkkäitä (≥ 65-vuotiaita) koskevia farmakokineettisiä tietoja.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei darunaviirin farmakokinetiikassa ollut kovinkaan suuria ikään (18–75 vuotta) liittyviä eroja HIV-infektoituneilla potilailla (N = 12, ikä ≥ 65 vuotta) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kobisistaattia, emtrisitabiinia tai tenofoviirialafenamidia käytettäessä ≤ 65-vuotiailla ei ole todettu iästä johtuvia kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä eroja.

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että HIV-1-infektoituneiden naisten darunaviirialtistus on hieman korkeampi (16,8 %) kuin miesten. Ero ei ole kliinisesti merkitsevä.

Kobisistaattia, emtrisitabiinia tai tenofoviirialafenamidia käytettäessä ei ole todettu sukupuolesta johtuvia kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä eroja.

Munuaisten vajaatoiminta

Symtuza-valmistetta ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Symtuza-valmisteen (erillisistä) vaikuttavista aineista on farmakokineettisiä tietoja.

Darunaviiri

[14C]‑darunaviirilla ja ritonaviirilla tehdyn massatasetutkimuksen tulokset osoittivat, että noin 7,7 % darunaviiriannoksesta erittyy virtsaan muuttumattomassa muodossa.

Darunaviiria ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, mutta populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFRCG] 30–60 ml/min, N = 20) ei vaikuttanut merkitsevästi darunaviirin farmakokinetiikkaan HIV-infektoituneilla potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kobisistaatti

Kobisistaatin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla ei ollut HIV-1-infektiota, mutta joilla oli vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFRCG] alle 30 ml/min). Kobisistaatin farmakokinetiikassa ei havaittu merkitseviä eroja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja terveiden henkilöiden välillä, mikä on johdonmukaista kobisistaatin vähäisen munuaispuhdistuman kanssa.

Emtrisitabiini

Keskimääräinen systeeminen emtrisitabiinialtistus oli suurempi potilailla, jotka sairastavat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFRCG] < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml), verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia (11,8 μg•h/ml).

Tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirialafenamidin tai tenofoviirin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja terveiden tutkittavien ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFRCG] > 15, mutta < 30 ml/min) sairastavien potilaiden välillä tenofoviirialafenamidin tutkimuksissa. Tenofoviirialafenamidia koskevia farmakokineettisiä tietoja ei ole olemassa potilaista, joiden eGFRCG on < 15 ml/min.

Maksan vajaatoiminta

Symtuza-valmistetta ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Symtuza-valmisteen (erillisistä) vaikuttavista aineista on farmakokineettisiä tietoja.

Darunaviiri

Darunaviiri metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) tehdyssä moniannostutkimuksessa todettiin, että darunaviirin kokonaispitoisuudet plasmassa olivat lievää (Child–Pugh-luokka A, N = 8) ja keskivaikeaa (Child–Pugh-luokka B, N = 8) maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla samaa luokkaa kuin terveillä vapaaehtoisilla. Sitoutumattoman darunaviirin pitoisuudet olivat kuitenkin noin 55 % (Child–Pugh-luokka A) ja 100 % (Child–Pugh-luokka B) korkeammat. Tämän nousun kliinistä merkitystä ei tunneta. Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutuksia darunaviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kobisistaatti

Kobisistaatti metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Kobisistaatin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla ei ollut HIV-1-infektiota, mutta joilla oli keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka B). Kobisistaatin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien ja terveiden henkilöiden välillä. Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child–Pugh-luokka C) vaikutusta kobisistaatin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Emtrisitabiini

Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan vajaatoimintaa. Emtrisitabiini ei kuitenkaan metaboloidu merkittävästi maksan entsyymien välityksellä, joten maksan vajaatoiminnan vaikutuksen pitäisi olla vähäinen.

Tenofoviirialafenamidi

Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei havaittu tenofoviirin farmakokinetiikassa kliinisesti merkityksellisiä muutoksia. Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child–Pugh-luokka C) vaikutusta tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektio

Kliinisistä tutkimuksista saadut farmakokineettiset tiedot ovat riittämättömät, jotta voitaisiin tehdä päätelmiä hepatiitti B- ja/tai C-virusinfektion vaikutuksesta darunaviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin tai tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikkaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (800 mg/150 mg kerran vuorokaudessa) raskauden aikaisessa käytössä altistus darunaviirille on pieni (ks. taulukko 8). Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) keskimääräiset yksilölliset arvot olivat darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmää raskauden aikana käyttäneillä naisilla seuraavat synnytyksen jälkeiseen aikaan verrattuna: toisella raskauskolmanneksella Cmax 49 %, AUC24h 56 % ja Cmin 92 % pienemmät, ja kolmannella raskauskolmanneksella Cmax 37 %, AUC24h 50 % ja Cmin 89 % pienemmät. Myös sitoutumaton fraktio oli pienentynyt huomattavasti, muun muassa Cmin-arvo pieneni noin 90 %. Pienen altistuksen pääasiallinen syy on raskauteen liittyvän entsyymi-induktion seurauksena tapahtuva kobisistaattialtistuksen huomattava väheneminen (ks. jäljempänä).

Taulukko 8

Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokineettiset tulokset, kun darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmää käytettiin osana antiretroviruslääkehoitoa annoksina 800/150 mg kerran vuorokaudessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä synnytyksen jälkeen

Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokinetiikka

Toinen raskauskolmannes

(n = 7)

Kolmas raskauskolmannes

(n = 6)

Synnytyksen jälkeen (6–12 viikkoa)

(n = 6)

Cmax, ng/ml

4 340 ± 1 616

4 910 ± 970

7 918 ± 2 199

AUC24h, ng.h/ml

47 293 ± 19 058

47 991 ± 9 879

99 613 ± 34 862

Cmin, ng/ml

168 ± 149

184 ± 99

1 538 ± 1 344

Kobisistaattialtistus oli raskauden aikana pienempi, mikä saattaa heikentää darunaviiria tehostavaa vaikutusta. Toisella raskauskolmanneksella kobisistaatin Cmax oli 50 %, AUC24h 63 % ja Cmin 83 % pienempi verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan. Kolmannella raskauskolmanneksella kobisistaatin Cmax oli 27 %, AUC24h 49 % ja Cmin 83 % pienempi verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan.

Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin raskauden aikaisesta käytöstä ei ole farmakokineettisiä tietoja saatavissa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Darunaviiri

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Darunaviiri ei vaikuta hedelmällisyyteen eikä alkion varhaisvaiheen kehitykseen eikä darunaviiri ole teratogeeninen pienemmällä altistuksella kuin ihmiselle suositelluista kliinisistä annoksista aiheutuva altistus.

Kun keskenkasvuisille rotille annettiin darunaviiria elinpäiviin 23–26 asti (vastaa ihmisellä alle 2 vuoden ikää), havaittiin kuolleisuuden lisääntymistä, johon joillakin eläimillä liittyi kouristuksia. Nämä löydökset liittyivät maksaentsyymien ja veri-aivoesteen kehittymättömyyteen. Ihmisen veri-aivoesteen ja maksaentsyymien kehittymisnopeuteen liittyvien epävarmuustekijöiden vuoksi Symtuza-valmistetta ei saa käyttää alle 3-vuotiaille lapsipotilaille.

Kobisistaatti

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla ja kaneilla ei kehitystoksisuustutkimuksissa havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Rotilla ilmeni luutumismuutoksia sikiöiden selkärangassa ja rintalastassa annoksella, joka aiheutti emolle huomattavaa toksisuutta.

Kaneilla tehtyjen ex vivo -tutkimusten ja koirilla tehtyjen in vivo -tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että kobisistaatilla on vähäiset mahdollisuudet QT-ajan pidentämiseen ja että se voi hieman pidentää PR-väliä ja heikentää vasemman kammion toimintaa keskimäärin vähintään 10 kertaa suurempina pitoisuuksina kuin ihmisen saama altistus käytettäessä suositeltua 150 mg:n päiväannosta.

Kobisistaatin pitkäaikaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa rotilla on havaittu tälle lajille ominaista tuumorigeenistä potentiaalia, mutta tällä ei katsota olevan vaikutusta ihmisiin. Pitkäaikaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa hiirillä ei havaittu karsinogeenisuutta.

Emtrisitabiini

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta tai lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien, emtrisitabiinilla tehtyjen konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Emtrisitabiini on osoittanut lievää karsinogeenisuutta hiirillä ja rotilla.

Tenofoviirialafenamidi

Rotilla ja koirilla tehdyissä ei-kliinisissä tenofoviirialafenamiditutkimuksissa ilmeni, että luusto ja munuaiset ovat toksisuuden ensisijaiset kohde-elimet. Luustotoksisuus on havaittu pienentyneenä luun mineraalitiheytenä (BMD) rotilla ja koirilla tenofoviirialtistuksilla, jotka olivat vähintään neljä kertaa suurempia kuin Symtuza-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset. Koirien silmissä havaittiin hyvin vähäinen histiosyytti-infiltraatio tenofoviirialafenamidialtistuksen ollessa noin 15 kertaa suurempi ja tenofoviirialtistuksen ollessa noin 40 kertaa suurempi kuin Symtuza-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset.

Tenofoviirialafenamidi ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen tavanomaisissa geenitoksisuusmäärityksissä.

Koska tenofoviirialtistus on rotilla ja hiirillä tenofoviirialafenamidin annon jälkeen pienempi tenofoviiridisoproksiiliin verrattuna, karsinogeenisuustutkimukset ja rotan peri-postnataalinen tutkimus tehtiin vain tenofoviiridisoproksiililla. Karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla ja kaneilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ilmennyt mitään vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen, tiineyteen tai sikiöön liittyviin tekijöihin. Tenofoviiridisoproksiili kuitenkin pienensi poikasten elinkykyisyysindeksiä ja painoa peri-postnataalisessa toksisuustutkimuksessa emolle toksisilla annoksilla.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin

Kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti, nikrokiteinen selluloosa, kolloidinen vedetön piidioksidi.

Tabletin kalvopäällyste

Makrogoli 4000. poly(vinyylialkoholi), osittain hydrolysoitu, talkki, titaanidioksidi, keltainen rautaoksidi

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Ensimmäisen avaamisen jälkeen: 6 viikkoa

Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa ja kuivausaine purkin sisällä. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SYMTUZA tabletti, kalvopäällysteinen
800/150/200/10 mg 30 kpl (1560,08 €)

PF-selosteen tieto

Valkoinen suurtiheyspolyeteenipurkki (HDPE-purkki), jossa on silikageelikuivausainetta (erillisessä pussissa tai purkissa) ja joka on suljettu polypropeenista valmistetulla turvasulkimella (PP-suljin) ja induktiosinettitiivisteellä.

Yksi purkki sisältää 30 tablettia.
Pakkauskoko: yhden purkin kartonkikotelo.

Valmisteen kuvaus:

Keltainen tai kellertävänruskea kapselinmuotoinen tabletti, jonka koko on 22 mm × 11 mm ja jonka toiselle puolelle on painettu ”8121” ja vastakkaiselle puolelle ”JG”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

SYMTUZA tabletti, kalvopäällysteinen
800/150/200/10 mg 30 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AR22

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

03.07.2019

Yhteystiedot

JANSSEN-CILAG OY
Vaisalantie 2
02130 Espoo


020 753 1300
www.janssen.com/finland
jacfi@its.jnj.com
Vain tekstiviestit: 04573 950 730